Vacunas Antimeningocócicas frente al serogrupo B:
situación actual
María Garcés Sánchez Pediatra de AP.
Investigadora adscrita al CSISP Instituto de Vacunas de Valencia
Neisseria Meningitidis
Diplococo Gram negativo Polisacáridos capsulares: 13 serogrupos
A, B, C, W135 e Y los más frecuentes Proteínas de la membrana externa
(OMPs) : Class 2 or 3 OMP (PorB gene) determinan el serotipo y class 1 OMP (PorA gene) determina el serosubtipo.
Neisseria Meningitidis
Reservorio y Fuente de infección: exclusivamente humanos (enfermos y portadores sanos (8-20%)), siendo estos últimos la principal fuente de infección.
Fragilidad del germen fuera del organismo humano: única vía de difusión es contagio directo.
Periodo de incubación entre 2 y 10 días.
Factores Implicados en la Patogenia de la Enfermedad Meningocócica
Virulencia de las diferentes cepas o grupos clonales de Meningococo
El Reservorio Humano y la dinámica de la exposición a meningococo (transmisión, adquisición y estado de portador)
Susceptibilidad del huesped
Impacto de la Infección Meningocócica
Incidencia mundial estimada de meningitis, sin epidemia: 1.000.000 casos al año, con más de 200.000 fallecidos
N meningitidis es la responsable de más de un tercio de estas meningitis
A pesar de los tratamientos, la tasa de mortalidad global se mantiene entre el 10-15%
¿Situación epidemiológica en Europa?
EU-IBIS Network. Invasive Neisseria meningitidis in Europe 2006 Health Protection Agency, London 2006. Available from www.euibis.org
Enfermedad Meningocócica Invasora: todos los serogrupos
FEMS Microbiol Rev 31 (2007) 3–14
EU-IBIS Network. Invasive Neisseria meningitidis in Europe 2006 Health Protection Agency, London 2006. Available from www.euibis.org
EU-IBIS Network. Invasive Neisseria meningitidis in Europe 2006 Health Protection Agency, London 2006. Available from www.euibis.org
EU-IBIS Network. Invasive Neisseria meningitidis in Europe 2006 Health Protection Agency, London 2006. Available from www.euibis.org
90%
Situación epidemiológica en España
Tasa de incidencia de Enfermedad Meningocócica por serogrupos. España
Porcentaje de cambio respecto a la temporada prevacunal 1999-2000
Red Nacional de Vigilancia Epidemiológica BES vol16 2008
El mayor descenso respecto a la era prevacunal se ha producido en los menores de 10 años : -95%
Porcentaje de cambio respecto a la temporada prevacunal 1999-2000
9th EMGM Meeting. Aurelia Convention Centre, Rome, Italy, 30th May - 1st June 2007. Dr Cano-Portero and Dr Vazquez Moreno. National Centre of Epidemiology, National Centre of Microbiology Disponible en: http://euibis.org/documents/emgm_07_pdfs/spain.pdf
Incidencia de enfermedad
Meningocócica por serogrupo B
EU-IBIS Network. Invasive Neisseria meningitidis in Europe 2006 Health Protection Agency, London 2006. Available from www.euibis.org
Epidemiology of invasive meningococcal disease (IMD) in Europe, 2007 Ida Czumbel, Anna Jansson, Lucia Pastore Celentano, Andrew Amato Gauci European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), Stockholm, Sweden
Tasa de notificación (x 100.000) y distribución de serotipos. Europa 2007
INFORME ANUAL DEL SISTEMA DE INFORMACIÓN MICROBIOLÓGICA 2009 Abril 2010 Centro Nacional de Epidemiología
INFORME ANUAL DEL SISTEMA DE INFORMACIÓN MICROBIOLÓGICA 2009 Abril 2010 Centro Nacional de Epidemiología
¿Qué pasa con el Serogrupo B?:
Hasta el momento no disponemos de prevención efectiva para la Enfermedad Meningocócica producida por el serogrupo B
Vacunas Frente al Serogrupo B
1972 Desarrollo de vacunas basadas en la Cápsula: Polisacáridos Capsulares
1ª Fase:
Polisacárido de membrana del Meningococo B (polímero de ácido polisiálico - NANM): Poco inmunogénico, por su similitud
estructural a un glucopéptido neural humano, incluso tras padecer la enfermedad
Riesgo teórico de autoinmunidad inducida La conjugación con proteínas transportadoras
no aumenta el poder inmunogénico
Obstáculos para conseguir una vacuna frente a Meningococo B
La cápsula de Men B tiene un polisacárido capsular similar a un polímero presente en la
adhesina del tejido nervioso humano
tolerance Tolerancia tolerance Auto-inmunidad
Men B tiene muchos serotipos (proteínas membrana externa)
Desarrollo de la vacuna MenB : Limitaciones de los intentos convencionales
Capsular PS simple PS conjugado PS modificado y conjugado
Auto-antígeno, riesgo de autoinmunidad Auto-antígeno, baja respuesta
El polisacárido B no es inmunógeno en los seres humanos
Desarrollo de vacunas de Antígenos Bacterianos NO Capsulares
2ª Fase:
FEMS Microbiol Rev 31 (2007) 3–14
Desarrollo de la vacuna MenB : Limitaciones de los intentos convencionales
Capsular PS simple
Auto-antígeno, riesgo de autoinmunidad Auto-antígeno, baja respuesta
No-Capsular Convencional
OMV Cubana, Noruega OMP Multivalente recombinante (RIVM) Transferrin-binding proteins Antígenos de superficie H.8, NspA
Variabilidad antigénica Protección solamente contra la cepa homóloga (OMV)
N Engl J Med, Vol. 344, No. 18 May 3, 2001
Lancet Infect Dis 2010; 10: 112–24
Acs con Capacidad Bactericida Sérica
Problema: gran variabilidad genética y antigénica
Las cepas de meningococo tienen capacidad para cambiar su genoma y adaptar sus estructuras de superficie al entorno, mediante varios mecanismos genéticos ; intercambian material genético cuando coexisten en la nasofaringe de los portadores.
Las proteínas (Por A y Por B) de la membrana externa bacteriana tienen regiones que SON ANTIGÉNICAMENTE VARIABLES.*
*Bai X, Borrow R. Genetic shifts of Neisseria meningitidis serogroup B antigens and the quest for a broadly cross-protective vaccine.Expert Rev Vaccines. 2010 Oct;9(10):1203-1217
Limitaciones de las vacunas Men B basadas en la OMV
Gran número de serosubtipos deberían agregarse a una vacuna basada en la OMV dado el porcentaje de enfermedad esporadica de N. Meningitidis serogrupo B en los EE.UU.
Primeras vacunas con las vesículas de la membrana externa (OMV)
1987-89: Vacuna Cubana 1988-1991: Vacuna Noruega 1991: Vacuna de Nueva Zelanda
Vacuna Cubana: PS memC + OMV (B:4.P1.19,15)
-Utilizada ampliamente en Cuba. -Experiencia publicada en Brasil y otros países de Sudamérica -Tecnología utilizada por GSK para desarrollo de vacuna menB
Vacuna Noruega: OMV (clase 1, 3 y 5)+ Al + Thiomersal
-Tecnología utilizada por Novartis para control de epidemia de Nueva Zelanda.
Experiencias con vacunas OMV
La vacunas OMV proporcionan buenos títulos bactericidas contra la cepa homóloga en todas las edades con títulos ausentes o bajos contra cepas heterólogas en niños Respuestas bactericidas (porcentaje)
Cepa Vacuna Noruega Vacuna Cubana
Lactantes Niños Adultos Lactantes Niños Adultos
Chilena 12 35 60 10 31 37
Cubana 2 24 46 90 78 67
Noruega 98 98 96 31 41 56
Tappero et al, JAMA, 1999
Experiencia en BRASIL Grupo estudio y edad Casos Efectividad vacunal (IC95%)
Todos los casos
< 24 meses 34 -37 (<-100-73)
24-47meses 43 47 (-72-84)
>47meses 35 74 (16-92)
Casos seguros
< 24 meses 27 5 (<-100-83)
24-47meses 38 53 (-79-88)
>47meses 28 73 (2-93)
B:4:P1.15 < 24 meses 13 -56 (<-100-86)
24-47meses 18 47(<-100-97)
>47meses 8 No estimable
• Ausencia de efecto sobre portadores nasofaríngeos
• Respuesta inmune de corta duración. Vacuna Cubana
Desarrollo por GSK+ Instituto Finlay:
• Adición de cepa neozelandesa y supresión de polisacárido meningo C
• Cepa cubana: B:4:P1.19,15 • Cepa neozelandesa: B4:P1.7b-2,4
• Desarrollo clínico en Bélgica y España (Proof of concept)
Desarrollo de la vacuna Cubana
> REACTOGENICIDAD QUE VACUNA CONTROL
Brote hiperagudo en NZ (5400 casos) Un sólo serotipo B causa el 85 % de todos los casos
Nueva Zelanda
Nº casos
• Cepas de N. meningitidis B:4:P1.7b,4 (NZ 98/254)
• OMVs se adsorben al adyuvante Al(OH)3
0.5 ml por dosis 3 Dosis a intervalos de 6 semanas Intramuscular
Vacuna ‘a medida’ para Nueva Zelanda
Campaña de Vacunación NZ:
Inicio de campaña vacunal en Julio 2004 Vacunación con 3 dosis. Un millón de
vacunados de 6 meses a 20 años. 87% recibieron al menos una dosis. 80%
completaron la pauta. 2 años de duración (julio 2004 – junio 2006). Población de mayor riesgo vacunada primero
(maoríes e indígenas del pacífico).
Resultados campaña de vacunación
80% de eficacia en prevenir casos de enfermedad por meningococo B (90% en maories, 70% indígenas del pacífico).
Tasa de infección 5 veces superior en niños no inmunizados que en vacunados
Seguridad: más reactógena por el adjuvante (AlOH), pero sin reacciones adversas graves tras 600.000 dosis
La manipulación genética de las vesículas de la membrana externa del meningococo B.*
Son versiones mutantes estabilizadas de cepas nativas o salvajes.
En ensayos clínicos fase I han demostrado seroconversión de 4 títulos y actividad bactericida.
* Keiser PB, et al. A phase 1 study of a group B menigococcal native outer membrane vesicle vaccine made from a strain with deleted lpxL2 and synX and stable expression of opcA.Vaccine.2010 Oct 8;28 (43):6970-6 Walter Reed Army Institute of Research, USA
Vacunas de OMV recombinantes
Vacunas de OMPs (Porinas, monovalentes y hexavalentes)
Buena respuesta de anticuerpos bactericidas, pero escasa en menores de 2 años
Sólo confiere protección para las cepas homólogas a la proteína incluída, no protección heteróloga
No adecuada para la prevención de la enfermedad esporádica, si útil para epidemias
No-Capsular Convencional
Cuban, Norwegian OMV vaccines Multivalent recombinant OMP vaccine (RIVM) Transferrin-binding proteins H.8, NspA surface antigens
Variabilidad antigenica Protección solamente contra la cepa homologa (OMV)
Selección de Antígenos Bacterianos mediante Vacunología Reversa
3ª Fase:
Desarrollo de vacunación convencional que no ha proporcionado una vacuna universal
para el meningococo del grupo B
Test Convalescent
sera
Antigen selection
5-15 Years
Cultivate Microorganism
Clone genes
Test immunogenicity
Purify components
Identify components
Vaccine
5-15 years
Vacunas mediante técnica de Vacunología Inversa
Descubrimiento de nuevas proteínas con potencial inmunológico (Ag de neisseria derivados del genoma) para desarrollo de nuevas vacunas
Genoma completo del grupo B Neisseria meningitidis (cepa MC58)
Descubrimiento de antígenos para vacunas
Lancet Infect Dis 2010; 10: 112–24
Otros: NHBA O Neisserial heparin binding antigen=GNA2132
¿Son antígenos que tienen escasa variabilidad entre cepas?
¿Son antígenos que inducen una respuesta bactericida adecuada frente a la mayoría de las cepas relevantes clínicamente?
Las proteínas seleccionadas para el proyecto genómico muestran un bajo grado de variabilidad
Mediante la Vacunología Reversa se han identificado de forma rápida una serie de antígenos previamente desconocidos, y muy conservados entre los distintos serotipos de Meningococo B.
La vacuna definitiva es probable que deba estar constituida por un cóctel de antígenos.
Novartis MnB
Por A es de la cepa de Nueva Zelanda. GNA 1870= LP2086 o fHbp (sólo la subfamilia B). GNA2132= NHBA (neisserial heparin binding antigen). NadA= Adhesina A.
Vacuna LP2086 (Pfizer) Ensayos clínicos Fase III en adolescentes.
Plan de presentación a la EMEA en el año 2012
Antígeno LP2086 (GNA 1870 ó fHbp)
• LP2086: lipoproteína de la membrana externa que se encuentra en > de 1500 aislamientos del meningococo B recogidos de las cepas circulantes por todo el mundo.
• LP2086 se expresa en superficie.
• LP2086 se une al factor H evitando que se desencadene la activación del complemento por la vía alternativa.
Existen 2 subfamilias de la lipoproteína LP2086: Subfamilia A Subfamilia B
* Se ha incluido un miembro de cada subfamilia en la vacuna en investigación.
rLP2086 Capacidad de inducir actividad bactericida para ambas familias
- meningococcal B rLP2086 vaccine, 6108K2-2000 , Evaluating Safety, Tolerability, and Immunogenicity of Meningococcal B Vaccine in Healthy Infants,Phase 1/Phase 2
- MnB rLP2086 ,6108A1-500 , Safety, Immunogenicity and Tolerability of Meningococcal Group B Vaccine in Healthy Adults ,Phase 1 ,Completed - meningococcal B rLP2086 vaccine candidate ,6108A1-1003,Safety and Blood Collection Study of meningococcal B rLP2086 Vaccine in Adults ,Phase 1/Phase2,Recruiting
Capsular PS simple
Auto-antígeno, riesgo de autoinmunidad Auto-antígeno, baja respuesta
No-Capsular Convencional
Cuban, Norwegian OMV vaccines Multivalent recombinant OMP vaccine (RIVM) Transferrin-binding proteins H.8, NspA surface antigens
Variabilidad antigenica Protección solamente contra la cepa homologa (OMV)
No-Capsular Basada en
genoma
Descubrir y probar un panel de genes Potencial para vacunas ampliamente protectoras Inmunogenicidad aumentada
?
Desarrollo de la vacuna MenB :
Por el momento han demostrado respuesta inmune bactericida en los ensayos clínicos
El meningogoco del serogrupo B es la causa más frecuente de enfermedad meningocócica en los paises del “primer mundo”
La ausencia de inmunogenicidad al polisacárido capsular del grupo B no ha permitido, por el momento, disponer de una vacuna universal
Las vacunas no capsulares, basadas en OMV han mostrado su efectividad para situaciones epidémicas por su respuesta a cepas homólogas
Los antígenos obtenidos mediante vacunología reversa presentan un alto potencial para el desarrollo de vacunas protectoras.
Dos son las vacunas candidatas que están finalizando sus ensayos clínicos en la actualidad (Vacuna de 5 componentes + OMV y vacuna basada en la proteína vinculante del factor H (fPbp))
Una vez que estas vacunas reciban autorización será fundamental evaluar su efectividad, así como la persistencia de anticuerpos, amplitud de cobertura vacunal y habilidad para producir inmunidad de grupo mediante la modificación de la portabilidad nasofaríngea
¡Gracias!