VAI TRÒ CỦA STATIN TRONG PHÒNG NGỪA BIẾN CỐ TIM MẠCHPHÒNG NGỪA BIẾN CỐ TIM MẠCH
Lê Thị Thu Trang
BS Khoa Khám bệnh – BV Lão khoa TW
55%
Bệnh tim mạch
U ác tính
Đái tháo đường*
55%55% bệnh nhân đái tháo đường tử vong do
nguyên nhân bệnh tim mạch
13%
13%55%
Khác
Viêm phổi/ Cúm
Bệnh mạch máu não
Geiss LS, et al. In: Diabetes in America. 2nd ed. NIH Publication No. 95-1468. 1995:223-257* Không có nguyên nhân nào khác ghi nhận trong giấy chứng tử vong
13%
10%
4%
5%
YẾU TỐ NGUY CƠ BMV TRONG UKPDSYẾU TỐ NGUY CƠ BMV TRONG UKPDS
Baseline N=2.693
Hàng đầu LDL-C <0.0001
Thứ 2 HDL-C 0.0001
Vị trí Biến số giá trị P
Turner et al for the UKPDS. BMJ. 1998;316:823-828.
Thứ 2 HDL-C 0.0001
Thứ 3 HbA1c 0.0022
Thứ 4 HA tâm thu 0.0065
Thứ 5 Hút thuốc 0.056
YYếếuu ttốố nguynguy ccơơ ccủủaa nhnhồồii máumáu ccơơ timtim9 9 YYếếuu ttốố nguynguy ccơơ đđạạii didiệệnn chocho 90% 90% trtrườườngng hhợợpp
Yếu tố nguy cơ Odds ratio PAR
RLLM (tỉ lệ ApoB/ ApoA1 cao sv thấp) 3.25 49.2
Hút thuốc 2.87 35.7
Đái tháo đường 2.37 9.9
Tăng huyết áp 1.91 17.9Tăng huyết áp 1.91 17.9
Stress 2.67 32.5
Béo phì vùng bung 1.62 20.1
Uống rượu, > 2x/wk 0.91 6.7
Trái cây và rau củ 0.70 13.7
Tập thể dục 0.86 12.2
PAR=Population Attributable Risk Yusuf S et al. INTERHEART Study investigators. Lancet 2004;September 3
Pan-Asia CEPHEUS Còn 60% bệnh nhân VN RLLM được điều trị
chưa đạt LDL-C mục tiêu
n = 7281
Euro J Cardio Prevention and Rehabilitation 2011;0:1-14
% bệnh nhân đạt LDL-C mục tiêu
(CEPHEUS = The CEntralized Pan-asia survey on tHEUnder-treatment of hypercholeSterolemia)
Pan-Asia CEPHEUS
Còn 72.4% bệnh nhân Việt Nam nguy cơ rất cao được điều trị
không đạt LDL-C mục tiêu
%
Euro J Cardio Prevention and Rehabilitation 2011;0:1-14
Tỉ lệ đạt LDL-C mục tiêu theo phân tầng nguy cơ tim mạch
64.1% trường hợp không thay đổi thuốc và liều điều trị
64,18,5
23,93,5 Same drug (n=4562)
same drug but dose increased (n=607)
Thay đổi thuốc điều trị hạ lipid máu so với lần khám đầu tiên
64,1Changed drug once or twice (n=1702)
Changed drug several times (n=246)
Euro J Cardio Prevention and Rehabilitation 2011;0:1-14
Khuyến cáo điều trị ngày càng tích cực hơnKhuyến cáo điều trị ngày càng tích cực hơn
NCEP ATP I 1988
NCEP ATP II 1993
NCEP ATP III 2001
Updated NCEP ATP III 2004
AHA/ACC Update 2006
Các khuyến cáo trước đây về điều trị rối loạn lipid máu của Hoa Kỳ
AHA/ACC Update 2013
FraminghamMRFITLRC-CPPTCoronary Drug ProjectHelsinki HeartCLAS
Angiographic trials (FATS, POSCH, SCOR, STARS, Omish, MARS)Meta-analyses (Holme, Rossouw)
4SWOSCOPSCARELIPIDAFCAPS/TexCAPS
HPSPROVE-ITASCOT-LLAPROSPERALLHAT-LLT
TNTIDEAL
RCTs analysis
KHUYẾN CÁO NCEP ATP III 2004 & ESC/EAS 2011 LDL-C là mục tiêu chính
Bước 1Điều trị LDL-C
Bước 2Bước 2Non-HDL
Bước 3HDL-C
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA2001;285:2486-2497
European Heart Journal 2011; 32: 1769-1818
Khuyến cáo điều trị rối loạn lipid máu ESC / EAS 2011LDL-C là mục tiêu điều trị nền tảng
Statin là lựa chọn đầu tay trong điều trị RLLM
European Heart Journal 2011; 32: 1769-1818
Thang điểm SCORE
High-risk chart Low-risk chart
Khuyến cáo Mức độ khuyến cáo
Mức độ bằng chứng
Tài liệu tham khảo
Bệnh nhân NGUY CƠ BTM RẤT CAO (đã có bệnh mạch vành, ĐTĐ type 2, type 1 có tổn thương cơ quan đích, bệnh thận mãn từ vừa đến nặng, hoặc điểm SCORE ≥ 10%), mục tiêu LDL-C <1,8 mmol/L (70mg/dL) và/hoặc giảm được ≥
I A 15,32,33
ESC 2011: PHÂN TẦNG NGUY CƠ TIM MẠCH
C <1,8 mmol/L (70mg/dL) và/hoặc giảm được ≥ 50% mức LDL-C nền khi không đạt được mục tiêu trên
A
Bệnh nhân NGUY CƠ BTM CAO (có những YTNC riêng lẻ tăng hoặc điểm 5% ≤ SCORE ≤ 10%), mục tiêu LDL-C là <2,5 mmol/L (100 mg/dL)
IIa A 15,16,17
Bệnh nhân NGUY CƠ BTM TRUNG BÌNH (1% ≤ SCORE ≤ 5%), mục tiêu LDL-C là <3,0 mmol/L (115 mg/dL)
IIa C -
Khuyến cáo CVD 2012
NGUY CƠ TRUNG BÌNH VÀ THẤP:LDL-C < 3 mmol/L (<115mg%)
NGUY CƠ CAO:LDL-C < 2.5 mmol/L (<100mg%)
NGUY CƠ RẤT CAO: LDL-C < 1.8 mmol/L
Tương tự ESC 2011
NGUY CƠ RẤT CAO: LDL-C < 1.8 mmol/L (<70mg%) and/or ≥ 50% LDL –C reduction
LựaLựa chọnchọn statinstatin theotheo hiệuhiệu quảquả giảmgiảm LDLLDL--CC
Liệu pháp satin cường độ cao
Liệu pháp satin cường độ trung bình
Liệu pháp satin cường độ thấp
LDLLDL––C ↓ ≥50% C ↓ ≥50% LDLLDL––C ↓ 30% to <50% C ↓ 30% to <50% LDLLDL––C ↓ <30% C ↓ <30%
Atorvastatin (40†)–80 mg Rosuvastatin 20 (40) mg
Atorvastatin 10 (20) mg Rosuvastatin (5) 10 mg Simvastatin 20–40 mg‡
Pravastatin 40 (80) mg
Simvastatin 10 mg Pravastatin 10–20 mg Lovastatin 20 mg Fluvastatin 20–40 mg Pravastatin 40 (80) mg
Lovastatin 40 mg Fluvastatin XL 80 mg Fluvastatin 40 mg bid Pitavastatin 2–4 mg
Fluvastatin 20–40 mg Pitavastatin 1 mg
Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2013: doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002. Available at: http://content.onlinejacc.org/article.aspx?articleid=1770217. Accessed November 13, 2013.
Lifestyle modification remains a critical component of ASCVD risk reduction, both prior to and in concert with the use of cholesterol lowering drug therapies.
Statins/doses that were not tested in randomized controlled trials (RCTs) reviewed are listed in italics†Evidence from 1 RCT only: down-titration if unable to tolerate atorvastatin 80 mg in IDEAL‡Initiation of or titration to simvastatin 80 mg not recommended by the FDA due to the increased risk of myopathy, including rhabdomyolysis.
Hướng dẫn mới về điều trị Cholesterol
của Hiệp Hội Tim Mạch Hoa Kỳ
nhằm giảm nguy cơ bệnh tim mạch do xơ vữa
Confidential – for internal use only – Not to be used for promotional purposesPlease see full prescribing information available with this presentation.
(2013 ACC/AHA Guideline)
16
Hướng dẫn ACC/AHA2013 xác định 4 nhóm bệnh nhân hưởng lợi ích từ statin
Simvastatin
Lovastatin
Atorvastatin
PravastatinFluvastatin
NênNên chọnchọn loạiloại Statin Statin nàonào??
Atorvastatin
Rosuvastatin
1. Hiệu quả
2. An toàn
Change in L
DL-C
(%
)
–30
–20
–10
10 mg 20 mg 40 mg 80 mg
0
STELLAR
Cải thiện tích cực các chỉ số lipid gây xơ vữa
Chậm tiến triển
mảng xơ vữa
Ath
ero
scle
rotic
eve
nts
Statin outcomes trials
Giảm đáng kể biến cốtim mạch
Lựa chọn statinC
hange in L
DL
–60
–50
–40
MERCURY I – 2004
ECLIPSE – 2008
VOYAGER – 2010
LUNAR – 2012
ASTEROID – 2006
METEOR – 2007
COSMOS – 2009
LDL-C
Ath
ero
scle
rotic
eve
nts
JUPITER
2008 – 2010
TIÊU CHÍ 1:
CẢI THIỆN TÍCH CỰC CÁC CHỈ SỐ LIPID GÂY XƠ VỮA
20
VOYAGERTăng tỉ lệ bệnh nhân nguy cơ cao có LDL-C nền >160mg/dL (4.1 mM/L) đạt mức LDL-C mục tiêu<100 mg/dL (2.6 mM/L)
Rosuvastatin Atorvastatin SimvastatinDose (mg)
Nicholls SJ et al. Am J Cardiol 2010; 105: 69–76Adapted by permission from Elsevier Inc.
VOYAGER: phân tích gộp 37 NC lâm sàng ngẫu nhiên trên 32258 BN, khảo sát hiệu quả kiểm soát lipid của RSV so với ATV và SIM
VOYAGERTăng tỉ lệ bệnh nhân nguy cơ cao có LDL-C nền ≤160mg/dL (4.1mM/L) đạt mức LDL-C mục tiêu<100 mg/dL (2.6mM/L)
Baseline LDL-C level (mg/dL):<130 130–160
†
†
NA
Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin
NANANA
Dose (mg)
†Represents less than 10 patients. NA=no data available
Nicholls SJ et al. Am J Cardiol 2010; 105: 69–76
Adapted by permission from Elsevier Inc.
VOYAGER: phân tích gộp 37 NC lâm sàng ngẫu nhiên trên 32258 BN, khảo sát hiệu quả kiểm soát lipid của RSV so với ATV và SIM
VOYAGER: Hiệu quả trên LDL-C - phân nhóm Đái tháo đường
-20
-10
0
tru
ng
bìn
hs
o b
an
đầ
u
5
Rosuvastatin
10 20 40Liều dùng (mg) 8010 20 40 8010 20 40
Atorvastatin Simvastatin
n=3373 n=1076 n=768 n=2286 n=1455 n=356 n=602 n=14n=41 n=827 n=173 n=32
- 27
Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases (2012) 22, 697-703
-60
-50
-40
-30
Ph
ần
tră
mth
ay
đổ
iL
DL
-C
tru
ng
- 40
- 45
- 51
- 56
- 36
- 42
- 47
- 50
- 27
- 34
- 40
- 47
Rosuvastatin giúp giảm LDL-C hiệu quảở liều tương đương hoặc thấp hơn các statin khác
Weng TC. et al. J Clin Pharm Ther. 2010; 35: 139-151Mukhtar RY. et al. Int J Clin Pract. 2005; 59(2):239-252
Cải thiện rõ rệt các thông số LDL-C & HDL-CM
g/d
LM
g/d
L
Nissen SE et al. JAMA 2004;291:1071-1080.
N= 507 BN
TIÊU CHÍ 2:
LÀM CHẬM TIẾN TRIỂN MẢNG XƠ VỮA
26
HDLHDL--CC>7.5%>7.5%
LDLLDL--CC<87.5mg/<87.5mg/dLdL(2.2mmol/l)(2.2mmol/l)
Nicholls SJ et al. JAMA 2007;297:499–508.
Thể tích Thể tích mảng xơ mảng xơ vữa giảm vữa giảm >>55%%
““ĐiềuĐiều trịtrị StatinStatin làmlàm thoáithoái triểntriển xơxơ vữavữa mạchmạch vànhvành khikhi giảmgiảm tíchtíchcựccực LDLLDL--C < 87.5mg/C < 87.5mg/dLdL vàvà tăngtăng HDLHDL--C C hơnhơn 7.5%” 7.5%”
1.5
Me
dia
n c
ha
nge
in a
the
rom
a v
olu
me in
th
e
10
mm
se
gm
en
t w
ith m
ost
dis
ea
se (
%)
Me
dia
n c
ha
nge
in p
erc
en
t a
the
rom
a v
olu
me
(%
)
Thay đổi PAV (trung vị)
Thay đổi TAV (trung vị) ở phân đoạn bệnh nặng nhất
Rosuvastatin đẩy lùi và làm chậm tiến triển xơ vữa mạch vành
Rosuvastatin 40 mg
*p<0.001 vs. baseline, PAV percent atheroma volume, TAV total atheroma volume
Me
dia
n c
ha
nge
in a
the
rom
a v
olu
me in
th
e
10
mm
se
gm
en
t w
ith m
ost
dis
ea
se (
%)
-9.1*
Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13):1556-1565.
Me
dia
n c
ha
nge
in p
erc
en
t a
the
rom
a v
olu
me
(%
)
-0.79*
N= 507 BN
50
HDL-CLDL-C
140.2↓
82.9
47.1↓
55.2
3.12↓
1.5
mg/dL mg/dL0(%)
-1
Tổng thể tích mảng xơ vữa
(%)Tỉ số LH
Baseline↓
Follow-up
Lumen Area
Baseline
Rosuvastatin giúp chậm tiến triển mảng xơ vữa - Bằng chứng trên người Châu Á
Circ J 2009; 73(11): 2110-2117
+19.8
-38.6-47.5
-50
0
p<0.0001
p<0.0001
p<0.0001
1.5
P value: Student t-test n=126
-4
-2
-3
-5- 5.1%
p<0.0001
Me
an
% C
ha
ng
e
Me
an
% C
ha
ng
e Plaque Area
Plaque Area
Lumen Area
Follow up (76 tuần)
TIÊU CHÍ 3:
GIẢM ĐÁNG KỂ BIẾN CỐ TIM MẠCH
30
Ý nghĩa quan trọng của việc giảm LDL Cholesterol qua các nghiên cứu của Statin
1 mmol/L(40 mg/dL)
Cholesterol Treament Trialist Collaboration-Lancet 2010;376: 1670-81
Phân tích gộp-26 nghiên cứu có đối chứng-170,000 bệnh nhân có và không có ĐTĐ
10%Tử vong chung
20%Tử vong do bệnh mạch
vành
24%Biến cố mạch
vành chính
15%Đột quỵ
Rosuvastatin 20 mg (N=8901)Rosuvastatin 20 mg (N=8901)MIMI
StrokeStroke
Unst AnginaUnst Angina
CABG/PTCACABG/PTCA
CV DeathCV Death
44--week week runrun--inin
Không BMV/ĐTĐ
Nam>50, nữ>60
LDL thấp <130 mg/dL
hsCRP ≥ 2 mg/LPlacebo (N=8901)Placebo (N=8901)
Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin
Các yếu tố nguy cơ khác:
• THA
• Hút thuốc lá
• Tiền sử gia đình BMV sớm
Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207
Mục tiêu chính: Xác định liệu điều trị lâu dài với rosuvastatin 20mg có làm giảm tỉ lệ biến cốtim mạch chính đầu tiên so với placebo trên BN có LDL-C thấp đến bình thường nhưng có nguycơ tim mạch gia tăng được xác định bởi mức CRP tăng
Nghiên cứu JUPITER: kết quả
Hiệu quả trên LDL-C, HDL-C, TG và hsCRP
-10
0
10 LDL-C HDL-C TG hsCRP
Ph
ần
tră
m t
ha
y đ
ổi s
o v
ới
trư
ớc
4%
17%
p<0.001
-60
-50
-40
-30
-20
Ph
ần
tră
m t
ha
y đ
ổi s
o v
ới
trư
ớc
đ
iều
trị
(%
)
50%
17%
37%
p<0.001
p<0.001
p<0.001
Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207
Giá trị trung vị:LDL-C: 108 55mg/dL vs 110mg/dLHDL-C: 49 52mg/dL vs 50mg/dLTG: 118 99mg/dL vs 119mg/dLhsCRP: 4.2 2.2mg/L vs 4.3 3.5mg/L
GiảmGiảm 4444% % biếnbiến cốcố timtim mạchmạch chínhchính
Tiêu chí chính
0
-10
-20
tươn
gđ
ối
(%
)
NMCT Đột quỵ
Tái tưới máu
Mạch vành Đau thắt ngực
Tử vong chung
-20%
-44%
Thời gian theo dõi trung vị 1.9 năm
P<0.00001
Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195–207
-30
-40
-50
-60
Tỉlệ
giả
mn
gu
ycơ
tươn
g
-54%
-48%-46%
-41%
-20%
P=0.0002
P=0.002P<0.0001
P=0.09
P=0.02
Tần xuất cộng dồn của kết cục chính theo mức rối loạn glucose huyết đói nền(Cumulative Incidence of the Primary Endpoint According to
Baseline IFG Status)
Rối loạn Glucose huyết đói Glucose đói bình thường
0.1
0
Placebo
0.1
0HR 0.69 (0.49-0.98), p=0.037
JUPITER JUPITER –– DữDữ liệuliệu củacủa Subgroup Subgroup cócó rốirối loạnloạn glucose glucose huyếthuyết đóiđói(Impaired Fasting Glucose Impaired Fasting Glucose --IFG)IFG)
HR 0.51 (0.40-0.67), p<0.0001
0 1 2 3 4
0.0
00.0
20.0
40.0
60.0
8
Cum
ula
tive I
ncid
ence
Placebo
Rosuvastatin
0 1 2 3 4
0.0
00.0
20.0
40.0
60.0
8
Cum
ula
tive I
ncid
ence
Placebo
Rosuvastatin
Theo dõi (năm) Theo dõi (năm)
Pradhan A et al. Circulation 2009; 120 (Suppl): S500; Abs 1425
49%
31%
TIÊU CHÍ 4:
AN TOÀN
36
Tính dung nạp tiếp tục được khẳng định trên 17802 bệnh nhân từ nghiên cứu Jupiter
Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195–207
5
6
7
8
% bệnh nhân ngừng nghiên cứu do tác dụng ngoại ý
An toàn của các statin: Kết luận từ chương trình nghiên cứu GALAXY
0
1
2
3
4
Rosuvastatin Simvastatin Pravastatin(n=8475) (n=3119) (n=1278)
Atorvastatin(n=6397)
10–40 mg10–80 mg10–80 mg5–40 mg
2.7% 2.7%2.4%
2.6%
Shepherd J et al. Cardiology 2007; 107: 433–443
Ảnh hưởng của statin trên gan qua phân tích của NLA
0.37
1Reference group: Atorvastatin
Cerivastatin
Fluvastatin
Nghiên cứu quan sát trên 473.343 bệnh nhân được điều trị với statin trong thực tế lâm sàng
Nguy cơ ảnh hưởng trên gan của các statin là TƯƠNG ĐƯƠNG nhau
0.64
Ảnh hưởng trên gan khi điều trị với statin và khi phối hợp statin với chất ức chế CYP3A4
Cziraky M, Willey V, McKenney J et al. Am J Cardiol 2006; 97 (8, Suppl 1):61C-68C
0.53
0.69
0.74
0.92
1.05
1.77
Fluvastatin
Lovastatin
Pravastatin
Rosuvastatin
Simvastatin
Fenofibrate
0.53 (0.3–0.95)p=0.034
Use of CYP3A4 inhibitors
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0.69 (0.5–0.94)p=0.02
Ảnh hưởng của statin trên thận qua phân tích của NLA
0.62
1Reference group: Atorvastatin
Cerivastatin
Fluvastatin
Nghiên cứu quan sát trên 473.343 bệnh nhân được điều trị với statin trong thực tế lâm sàng
Nguy cơ ảnh hưởng trên thận của các statin là TƯƠNG ĐƯƠNG nhau
0.71
Ảnh hưởng trên thận khi điều trị với statin và khi phối hợp statin với chất ức chế CYP3A4
Cziraky M, Willey V, McKenney J et al. Am J Cardiol 2006; 97 (8, Suppl 1):61C-68C
0.58
1.01
1.34
1.31
1.24
2.29
Fluvastatin
Lovastatin
Pravastatin
Rosuvastatin
Simvastatin
Fenofibrate
0.58 (0.44–0.77)p=0.000
Use of CYP3A4 inhibitors 2.29 (1.62–3.23)p=0.000
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
1.31 (1.08–1.59)p=0.000
Statin có gây đái tháo đường mới mắc không?
February 28th, 2012
Thông tin về tác dụng ngoại ý:Thông tin về nguy cơ những tác dụng ngoại ý không nghiêm trọng hoặc ảnh hưởng về thần kinh (mất trí nhớ, lẫn,…) và các báo cáo tăng đường máu và HbA1c đã được thêm vào thông tin kê toa của statin. Tuy nhiên, FDA tiếp tục khẳng định lợi ích trên tim mạch của statin lớn hơn nhiều so với nguy cơ
KếtKết luậnluận Bệnh tim mạch hiện là gánh nặng sức khỏe chính yếu
và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới Các khuyến cáo NCEP ATP III 2004 và ESC 2011 đã
khẳng định LDL-C là mục tiêu điều trị hàng đầu vàStatin là lựa chọn đầu tay trong điều trị rối loạn lipidmáumáu
Khuyến cáo ACC/AHA 2013 khẳng định statin có lợiích làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch trên 4 nhómbệnh nhân, và lợi ích này vượt trội hơn nguy cơ bị cáctác dụng ngoại ý
Lựa chọn statin nên dựa vào chứng cứ giảm LDL-C, giảm biến cố tim mạch và an toàn