Einleitung und/oder Erhaltung des Schlafs
Zentral dämpfende Pharmaka
Sedativa
Anxiolytika
Hypnotika
Dämpfung der psychischen Reaktionsbereitschaft und verminderte Aktivität
Beseitigung von Spannungs- und Angstzuständen
Benzodiazepine und andere BenzodiazepinagonistenBarbiturateDicarbamate (Meprobamat)Thiazolderivate (Clomethiazol)Aldehyde (Chloralhydrat) Piperidindione (Thalidomid, Gluthetimid, Methyprylon)H1 Antihistaminika (Hydroxyzin) Azaspirone (Buspiron)
Angstkonditionierung(fear conditioning)
Phelps and LeDoux, 2003
Angstreaktion
Serotonin und Amygdala
Pace-Schott, 2002
Schlafzyklen
Hobson, 2002
Schlafregulation
Acetylcholin GABA NA/5-HT/Histamin
Saper et al, 2001
Sakurai, 2007
Orexine
γ-AminobuttersäureGABA
GABA-A Rezeptoren
200pA1sec
GABA (3µM)
GABA + Mdz+ Flumazenil (20µM)
GABA + Midazolam (3µM)
GABA-A Rezeptoren und Sedativa
Felicia Popovici, 2008
Rho et al, 1996
Rho et al, 1997
GABA (log Konzentration)
Ani
onen
stro
m (%
)0
20
40
60
80
100
Benzodiazepine:
GABA alleine oder mit Antagonist
GABA mit Agonist
GABA mit inversem Agonist
Agonist (log Konzentration)
Ani
onen
stro
m (%
)
0
20
40
60
80
100
GABA
Barbiturat
Meprobamat
Clomethiazol
GABA-A Rezeptor Modulation
Hauptangriffsorte für Sedativa im Gehirn
GABA-A Rezeptoren
AnxiolysisMyorelaxation
Myorelaxation
Agonisten-D
osis
Sedation
Muskelrelaxation
Anxiolyse
Antikonvulsion
Narkose
Benzodiazepine: Wirkungen
Schlafinduktion, anterogradeA
mnesie
Ant
agon
iste
n-D
osis
Benzodiazepine: unerwünschte Wirkungen
Agonisten-D
osis
Paradoxe Reaktionen
Reaktionsminderung
Schläfrigkeit, Apathie
Atemdepression (nicht –lähmung!)
Abhängigkeit
Keine Effekte außerhalb des ZNS, geringe ToxizitätUnspezifisch: Kopfschmerzen, Schwindel, Nausea, Tachykardie,
Mundtrockenheit, Leberfunktionsstörungen, allergische Reaktionen
Toleranz
Benzodiazepine: Langzeitwirkungen
Entzugssymptomatik:Unruhe, Nervosität, Schlafstörungen, Delirien, Krämpfe, erhöhte Licht-
und Geräuschempfindlichkeit, Paraesthesien, Dysaesthesien
affektive Verflachung, Einschränkung der kognitiven Leistungsfähigkeit, Dysarthrie,
Ataxie, Muskelschwäche
REM
Rebound
Die Therapie sollte mit einer ausreichenden, aber möglichst niedrigen Dosierung erfolgen.
Die Arzneimittel sollten nur für begrenzte Zeit (bis zu zwei, maximal vier Wochen) verabreicht werden.
Schon in oder wenigstens nach der ersten Therapiewoche sollte man eine Dosisreduktion in Erwägung ziehen.
Patienten mit einer Abhängigkeitsanamnese sollten von einer Therapie ausgeschlossen werden.
Bei mangelnder Compliance (z.B. eigenmächtige Dosisüberschreitung) sollte die Therapie schnellst möglich beendet werden.
Nach länger dauernder Therapie (> 4 Wochen) ist dieselbe immer ausschleichend zu beenden: Je länger die Therapie, desto länger die Ausschleichphase.
Benzodiazepine: Vorsichtsmaßnahmen
Benzodiazepine: Interaktionen
Myasthenia gravis, kardiorespiratorischeInsuffizienz, Abhängigkeitsanamnese, Intoxikation
mit zentral dämpfenden Substanzen
Benzodiazepine: Kontraindikationen
Die Wirkung aller Sedativa wird durch alle anderen zentral dämpfenden Substanzen (z.B. Ethanol) potenziert. Benzodiazepinesind alleine verabreicht ungefährlich, können in Kombination mit
anderen Sedativa aber zu einer Atemlähmung führen.Benzodiazepine werden durch CYP3A4 und CYP2C19 metabolisiert.
Vorsicht mit Hemmern der CYP3A4 (z.B. Erythromycin, Clarithromycin, Ciprofloxacin, Ketoconazol, Grapefruitsaft) und CYP2C19 (z.B. Omeprazol, Ticlopidin, Ketoconazol, Fluoxetin,
Felbamat, Topiramat).
Benzodiazepine: Strukturen
Nitrazepam
Triazolam
Midazolam
Clobazam
Flumazenil
Andere Benzodiazepinagonisten
Zolpidem Zopiclon
Benzodiazepine: Metabolismus
HWZ (h) Metabolit HWZ (h) Wirkdauer Gruppe Zolpidem 2 - - < 4 ultrakurz Triazolam 2-4 α-Hydroxytriazolam 2 < 6 Midazolam 2-4 α-Hydroxymidazolam 2 < 6 Oxazepam 8 - - < 16 kurz Temazepam 11 - - < 20 Lorazepam 14 - - < 24 Alprazolam 12 α Hydroxyalprazolam 6 < 30 mittel Nitrazepam 20 - - < 35 Clonazepam 23 - - < 40 Diazepam 43 Nordazepam, Oxazepam 60 > 48 lang Flurazepam 1 Hydroxyethylflurazepam, 60 > 48 Desalkylflurazepam
Benzodiazepine: Einteilung
Barbiturate: Wirkungen
MuskelrelaxationAnxiolyseSchlafinduktionAntikonvulsionNarkose
Dosis
Sedation
Enzyminduktion,verringerter Metabolismus im ZNS, Spasmolyse, ADH-Sekretion
Barbiturate: unerwünschte Wirkungen
Dosis
Paradoxe Reaktionen
Reaktionsminderung,Schläfrigkeit, Apathie,Hyperalgesie, Sprachstörungen, Verwirrtheit,Hypotonie
Atemlähmung!!!
Abhängigkeit
Hohe Toxizität!!!10-fache Überdosierung ev. letal
Toleranz
Barbiturate: Interaktionen
Akute intermittierende Porphyrie(Induktion der δ−Aminolävulinsäure-Synthetase)
Barbiturate: Kontraindikationen
Durch Enzyminduktion gesteigerter Abbau anderer Arzneimittel:z.B. Antiepileptika, Cumarine, VitK, VitD, Kontrazeptiva.
Durch Enzymkonkurrenz verminderter Abbau anderer Arzneimittel:z.B. trizyklische Antidepressiva.
Die Wirkung aller Sedativa wird durch alle anderen zentral dämpfenden Substanzen (z.B. Ethanol) potenziert.
Histamin im Gehirn
Yanai and Tashiro, 2007
Gyrus cinguliFrontotemporalAmygdalaHippocampus
AntihistaminikaÄltere Vertreter mit ausreichender ZNS-Penetration:
z.B. Clemastin, Diphenhydramin, Dimenhydrinat, Hydroxyzin, Meclozin, Promethazin, Doxepin
diese Substanzen vereinen H1-, Muskarin-, und D2-Rezeptor blockierende Eigenschaften
daher neben sedativ/hypnotischer auch antiemetische Wirkung
aber keine Muskelrelaxation
UAW: Übelkeit, Schwindel, Müdigkeit, Reaktionsverzögerung, selten paradoxe Reaktionen
Keine Abhängigkeit oder Entzug, aber Potenzierung der Ethanolwirkung
Anxiety - Angsterkrankungen
Gross et al, 2004
Gross et al, 2004
Pathologie der Angsterkrankungen
Pharmakologie der Angsterkrankungen
akut - Benzodiazepinechronisch - Azaspirone, SSRIs, Mianserin, Mirtazapin, Venlafaxin
Gross et al, 2004
5-HT1A Agonisten und SSRIs
Blier et al, 2003
Azaspirone
Buspiron(Gepiron, Tandospiron)
Ipsapiron
Partielle 5-HT1A Agonisten
Anxiolytische Wirkung nach mehreren Tagen bis Wochen
Keine sedativ/hypnotische Wirkung oder Muskelrelaxation
Übelkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Nervosität, Schlafstörung
Keine Abhängigkeit oder Entzug, keine Potenzierung der
Ethanolwirkung