dpni en pratique - collegebvh.org
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Alexandra BenachiHôpital Antoine Béclère. Clamart‐France
DPNI en pratique
42ème Colloque National des Biologistes des HôpitauxStrasbourg, 1‐4 octobre 2013
ACNBH
ODPC N°1495
DECLARATION D’INTERETDANS LE CADRE DE MISSIONS DE FORMATION
REALISEES POUR L’ACNBH
42ème Colloque National des Biologistes des HôpitauxStrasbourg, 1‐4 octobre 2013
Pr Alexandra BenachiExerçant au CHU Antoine Béclère, Université Paris Sud déclare sur l’honneur
ne pas avoir d'intérêt, direct ou indirect (financier) avec les entreprises pharmaceutiques, du diagnostic ou d’édition de logiciels susceptible de modifier mon jugement ou mes propos, concernant le DMDIV et/ou le sujet présenté.
Diagnostic prénatal
• Quels prélèvements?– Biopsie de trophoblaste (11SA)– Amniocentèse (15SA)– Sang fœtal
• Quels risques?– Fausse‐couche– Prématurité– Hémorragie– Infection
1% Fausse‐couche
ADN fœtal circulant et grossesse
Etat des lieux
• Dépistage de la T21– Information des patientes sur la pathologie et leur risque individuel de T21
– Offrir un test de dépistage avec une bonne sensibilité afin de sélectionner un groupe à risque
– Offrir à ce groupe un test invasif avec caryotype qui, avec une précision (proche) de 100%, détecte ou exclu une T21
– Dans certains pays qPCR ou FISH seuls
Verweij EJ, Ultrasound Obstet Gynecol, 2012
Dépistage de la trisomie 21• Depuis 1997• Juillet 2009
– Mesure de la CN entre 11+0 et 13+6 SA– Marqueurs sériques du 1er T
entre 11+0 et 13+6 SA• ß‐hCG libre• PAPP‐A
Dépistage combinéSeuil 1/250Détection environ 86% de diagnostic de T 21 pour un taux de faux positif de 5%Moins de fausse‐couche IMG plus précoce
Anomalies découvertes sur marqueurs avec risque >1/250
Anomalies chromosomiques détectéesMarqueurs sériques avec risque >=1/250
1er trimestre Séquentiels intégrés
2ème trimestre Test inconnu Total
Trisomie 21 532 54 185 29 800
Trisomie 18 34 3 3 2 42
Trisomie 13 18 0 6 2 26
Syndrome de Turner et syndromes associés 34 5 10 3 52
Syndrome de Klinefelter et syndromes associés 12 3 10 1 26
Trisomie X 17 0 6 0 23
47 XYY et Autres dysgonosomies 10 2 4 1 17
Triploïdies 16 0 3 0 19
Autres anomalies déséquilibrées 64 4 25 3 96
Total anomalies déséquilibrées 737 71 252 41 1101
Anomalies a priori équilibrées 57 15 70 12 154
Nombre total de caryotypes effectués 8912 2063 9928 1272 22175
3,6%
4,9%
Rapport ABM, 2012
Nombre total de marqueurs sériques: 679491Taux >1/250: 4,5% (mais environ 25% de ces patientes décline le
prélèvement)
Prélèvements effectués: 22175 3,1 % de faux positifs
Fausse‐couche théoriques: 110‐220VPP du dépistage 1/20
Trisomie 21: 800 (3,6%)Autres anomalies que T 21, 13 et 18: 208 (0,2%)
Dépistage de la T21
Rapport ABM, 2012
Etat des lieux Auteurs Type d’études N T21 Se/SP Pas de
résultatTechnique
Palomaki 2011 Multicentrique 1971 212 98,6/99,8 0,8% MPS
Ehrich 2011 Prospective 480 39 100/99,7 6,4% MPS
Chiu 2011 Evaluation 753 86 100/97,9 ? MPS
Bianchi 2012 Prospective 532 89 100/100 5,8% MPS
Ashoor 2012 Cas/Témoins 400 50 100/100 1% Targeted MPS
Norton 2012 Prospective 3228 81 100/99,97 4,6% Targeted MPS
Dan 2012 Prospective 11105 143 100/99,96% 1,5% MPS
Nicolaides 2012 Prospective 2049 8 100/99,9% 4,9% Targeted MPS
Fairbrother 2013 Prospective 289 0 100/? 1,4% MPS
Population à risque Mixte Population générale
Laboratoire Type de test Terme mini
Résultat Chromosomes étudiés
Sequenom (USA) Whole genome (MaterniT21 Plus) 12SA POS/NEG 13.18.21.X.Y
Verinata (USA) Whole genome (Verifi) 12SA POS/NEG 13.18.21.X.Y
Lifecodexx (Allemagne) Whole genome (Praenatest) 12SA POS/NEG 13.18.21
Natera (USA) Targeted (Panorama) 11SA Risque 13.18.21.X.Y
Arioso (USA) Targeted (Harmony) 12SA Risque 13.18.21.X.Y
Diagnostic non invasif des aneuploïdies par MPS: quels laboratoires ?
Dépistage ou Diagnostic Non Invasif ?
DépistageTest offert à une population sans risque connu
DiagnosticTest offert à une population avec des symptômes ou à risque
Ce n’est pas la précision (sensibilité et spécificité) du test qui en fait un test de dépistage ou de diagnostic
En dépistage on privilégie la sensibilité (identifier correctement ceux qui ont la maladie) et en diagnostic la spécificité (identifier ceux qui n’ont pas la maladie)
Dépistage ou Diagnostic?
Tout dépend‐Du risque accepté ‐De la prévalence de l’anomalie dans la population étudiée ‐De la nécessité d’un test de contrôle
Une spécificité à 99% = 1 faux positif /100
Prévalence de la T21 dans les populations
générales=1/400 et à risque 1/40
Actuellement une amniocentèse est indispensable
DPNI et T21– Test supplémentaire améliorant l’évaluation du risque– En remplacement de l’actuel test de dépistage– En remplacement de l’actuel test diagnostic– En remplacement des deux– Test intermédiaire entre évaluation du risque et diagnostic invasif pour les patientes à haut risque
Avec une sensibilité de 100%, spécificité à 99,7%, et une prévalence à 1/500, la VPP d’un test sera environ de 40%
Echographie ou DPNI?
Echographie + DPNI
L’échographie T1 est indispensable
Echographie ‐ Datation‐Multiples‐Morphologie ‐ Col
‐ Placenta‐ Doppler
Répartition des caryotypes et des anomalies déséquilibrées selon l’indication du
prélèvement
Indications de prélèvement
2008 2009 2010 2011
Caryotypes fœtauxAnomalies
déséquilibréesCaryotypes
fœtauxAnomalies
déséquilibréesCaryotypes
fœtauxAnomalies
déséquilibréesCaryotypes
fœtauxAnomalies
déséquilibrées
N % N % N % N % N % N % N % N %Anomalies chromosomiques parentales 745 0,9% 43 1,1% 788 1,0% 79 2,0% 793 1,4% 55 1,4% 826 1,8% 89 2,2%
Antécédent pour le couple de grossesse avec caryotype anormal
1886 2,3% 28 0,7% 1640 2,1% 38 0,9% 1654 3,0% 39 1,0% 1623 3,6% 31 0,8%
Signes d'appel échographiques avec clarté nucale augmentée de façon isolée avant 13Sa+6j
4951 5,9% 853 21,6% 5359 6,8% 937 23,3% 4307 7,8% 1147 29,0% 3628 8,1% 1119 28,2%
Autres signes d'appel échographiques 12117 14,5% 1659 42,0% 12140 15,3% 1647 41,0% 12017 21,6% 1516 38,3% 11404 25,3% 1508 38,0%
Signes d'appel biologiques total : risque >=1/250 34513 41,3% 621 15,7% 33135 41,9% 616 15,3% 28199 50,7% 989 25,0% 22175 49,2% 1101 27,7%
Autre 1482 1,8% 37 0,9% 1665 2,1% 44 1,1% 1983 3,6% 52 1,3% 2002 4,4% 57 1,4%
Age maternel isolé ou sans motif médical 27884 33,4% 707 17,9% 24378 30,8% 655 16,3% 6615 11,9% 159 4,0% 3385 7,5% 66 1,7%
Total 83596 3948 79105 4016 55568 3957 45043 3971
Rapport ABM, 2012
Ne seront pas détectés
• Les anomalies chromosomiques sans manifestation échographiques– 0,2 % d’anomalies autres
que T21,18,13
• Les triploïdies• Certaines mosaïques• Microdélétions et
duplications
Seront détectés
• Les anomalies confinées au placenta
• Les mosaïques maternelles
• Les tumeurs maternelles• Les vanishing twins
Risque > 1/250 et CN< 95eP
BT ou Amnio
Résultat
Suivi
DPNI
Pas de résultat
Négatif
Suivi
Résultatpositif
Anomalies échographiques
Population des 2‐4 %: quel risque?
2‐4%
As a result of the initial experience with NIPT, Obstetrics and Gynecology of Atlanta now offers NIPT as a first‐line screening test to patients with singleton pregnancies of at least 10weeks gestational age. Patients are scheduled for a follow‐up visit 2weeks after their NIPT to review their results and receive counseling. If at the 2‐week follow‐up visit an NIPT result is not available, patients are advised to undergo conventional FTS.
Prenat Diagn 2013
As a result of the initial experience with NIPT, Obstetrics and Gynecology of Atlanta now offers NIPT as a first‐line screening test to patients with singleton pregnancies of at least 10weeks gestational age. Patients are scheduled for a follow‐up visit 2weeks after their NIPT to review their results and receive counseling. If at the 2‐week follow‐up visit an NIPT result is not available, patients are advised to undergo conventional FTS.
Prenat Diagn 2013
Paris, le 29 janvier 2013
Evaluation des coûts
Song K, J Mater Fetal Neonat Med, 2013
‐99%
‐95%
Répartition des caryotypes et des anomalies déséquilibrées selon l’indication du
prélèvement
Indications de prélèvement
2008 2009 2010 2011
Caryotypes fœtauxAnomalies
déséquilibréesCaryotypes
fœtauxAnomalies
déséquilibréesCaryotypes
fœtauxAnomalies
déséquilibréesCaryotypes
fœtauxAnomalies
déséquilibrées
N % N % N % N % N % N % N % N %Anomalies chromosomiques parentales 745 0,9% 43 1,1% 788 1,0% 79 2,0% 793 1,4% 55 1,4% 826 1,8% 89 2,2%
Antécédent pour le couple de grossesse avec caryotype anormal
1886 2,3% 28 0,7% 1640 2,1% 38 0,9% 1654 3,0% 39 1,0% 1623 3,6% 31 0,8%
Signes d'appel échographiques avec clarté nucale augmentée de façon isolée avant 13Sa+6j
4951 5,9% 853 21,6% 5359 6,8% 937 23,3% 4307 7,8% 1147 29,0% 3628 8,1% 1119 28,2%
Autres signes d'appel échographiques 12117 14,5% 1659 42,0% 12140 15,3% 1647 41,0% 12017 21,6% 1516 38,3% 11404 25,3% 1508 38,0%
Signes d'appel biologiques total : risque >=1/250 34513 41,3% 621 15,7% 33135 41,9% 616 15,3% 28199 50,7% 989 25,0% 22175 49,2% 1101 27,7%
Autre 1482 1,8% 37 0,9% 1665 2,1% 44 1,1% 1983 3,6% 52 1,3% 2002 4,4% 57 1,4%
Age maternel isolé ou sans motif médical 27884 33,4% 707 17,9% 24378 30,8% 655 16,3% 6615 11,9% 159 4,0% 3385 7,5% 66 1,7%
Total 83596 3948 79105 4016 55568 3957 45043 3971
Rapport ABM, 2012
9259489739
8359679105
55568
45043
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000
90000
100000
2006 2007 2008 2009 2010 2011
N
Nombre de femmes ayant fait un prélèvement pour caryotype fœtal
Rapport ABM, 2012
2014
Mise au pointEvaluation technique et économique
PHRCSTIC
CNAMHAS3 ans 2 ans
Diagnostic de Rh D
STIC 2007 2011
2013?
Impact of non‐invasive fetalRhD genotyping on management costs of rhesus‐D negative patients: results of a French pilot study
Benachi A, Costa JM. Eur J Obstet Gynecol, 2012
Saisine Février 2007
2013 2016 2018
Etude SEHDA*
*SEquençage à Haut Débit et Aneuploïdies (projet SEHDA)
Titre long : Diagnostic non invasif des aneuploïdies fœtales chez les patientes à haut risque par analyse de l’ADN fœtal circulant dans le plasma maternel au cours de la grossesse
26 CPDPN+ Belgiqueet Monaco
907 patientes
Partenariat
CERBA•Transfert technologique•Acquisition compétence en bioinformatique•Mise au point technologique permanente•Tests faits en France•Accessibilité territoriale•Evaluation sur 850 patientes à risque•Suivi des issues
Protocole de recherche
SAFE 21•Technique mise au point sur faible effectif (PHRC SEQ 21)•Transfert d’une technologie réalisée dans un labo non agréé DPN•Essai randomisé•Possibilité test à grande échelle?
Prestataire de Service
Hôpital Américain de Paris
•Conseil génétique à Paris•Envoi tubes aux USA•Résultats 10j
Hopital Américain
NeckerSAFE 21
Si bras prélèvement
CERBANov 2013
Patiente françaiseOctobre 2013
Belgique
LondresAriosa
Suisse
Allemagne
EspagneRep. Tchèque
• Dépistage de la T21 en France depuis 1997• Politiques de dépistage mises en œuvre au nom du bien être des individus
• Prise en charge collectivement par l’assurance maladie
• Le DPNI améliore la qualité du dépistage en diminuant le nombre de gestes invasifs et le nombre de pertes fœtales d’enfants sains
• Tant qu’un prélèvement de contrôle est nécessaire ne sera pas un test diagnostic
• Non Invasive Prenatal Testing (NIPT)• Pourrait remplacer les marqueurs sériques
– En détectant plus de T21– Si possible avant 13SA– En générant 90% en moins de prélèvements inutiles car moins de
faux positif– Mais au prix d’une perte d’information et d’un coût élevé– Facile à expliquer (pas certain…)
Nécessité de mettre en place ce test en France afin d’éviter une inégalité d’accès aux soins
Nature Reviews Genetics, 2009