dr. a. lütfü orhan kocaeli-derince eah, kardiyoloji...

Dr. A. Lütfü ORHAN Kocaeli-Derince EAH, Kardiyoloji Kliniği

Dr. A. Lütfü ORHAN Kocaeli-Derince EAH, Kardiyoloji Kliniği

NSTEACS ve ANTİKOAGÜLAN TEDAVİ

İstanbul Girişimsel Kardiyoloji

Günleri

9 Haziran 2012 İstanbul

NSTEACS ve Antikoagülan Tedavi

• NSTEACS Patofizyoloji • Genel Prensipler • Antikogülan Ajanların Sınıflaması • Kanıtlar • Araştırmalar-Öneriler • Kılavuzlar • Sonuç

Hospitalizations in the U.S. Due to ACS

Acute Coronary Syndromes*

1.57 Million Hospital Admissions - ACS

UA/NSTEMI† STEMI

1.24 million Admissions per year

0.33 million Admissions per year

*Primary and secondary diagnoses. †About 0.57 million NSTEMI and 0.67 million UA. Heart Disease and Stroke Statistics – 2007 Update. Circulation 2007; 115:69–171.

NSTEMI

Presentation

Working Dx

ECG

Cardiac Biomarker

Final Dx NQMI Qw MI

UA

Unstable Angina

Ischemic Discomfort Acute Coronary Syndrome

Myocardial Infarction

ST Elevation No ST Elevation

Non-ST ACS

Libby P. Circulation 2001;104:365, Hamm CW, Bertrand M, Braunwald E, Lancet 2001; 358:1533-1538; Davies MJ. Heart 2000; 83:361-366. Anderson JL, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50:e1-e157, Figure 1. Reprinted with permission.

NSTEACS Tedavisinde Genel Prensipler

• Risk Değerlendirmesi • Antiiskemik Tedavi • Antiplatelet Tedavi • Antikoagülan Tedavi • Konservatif /Girişimsel Strateji Tercihi • Girişim Zamanlaması • Hastane İçi İzlem • Taburculuk Sonrası Tedavi ve İzlem Planı

KOAGÜLASYON KASKADI

Antikogülan Ajanların Sınıflaması

ACS tedavisinde kullanılan 3 sınıf Ajan: Amaç:Trombin oluşumunu ve/veya aktivitesinin inhibisyonu • Heparin (UFH, LMWH):İndirekt Trombin inhibitörü olarak Antitrombin ile

kompleks oluşturarak etki ederler.

• Direkt Trombin İnhibitörleri (bivalirudin, hirudin, lepirudin, Desirudin,Argatroban, Ximelagatran, Dabigatran...):

• İndirekt FXa İnhibitörü (Fondaparinux): Sentetik Heparin pentasakkarid yapısında, Antitrombin ile kompleks oluşturarak FXa’yı nötralize eder.

• Direkt FXa İnhibitörleri (apixaban, rivaroxaban, otamixaban)???

Antikogülan Ajanların Sınıflaması Heparin (UFH, LMWH): • UFH, Antitrombin kompleksi oluşturduktan sonra etkin.

Pıhtı içindeki trombine bağlanamaz. Pıhtıya bağlı trombinler de özellikle fibrinolitik ajanlarla pıhtının parçalanması sonrası trombojenik uyaran olarak rol oynayabilirler. HIT göreceli olarak sıktır. Artmış platelet aggregasyonu ve rebound etkisi???

• LMWH, FXa’yı nötralize eder, fakat trombin üzerine etkisi daha azdır. aPTT takibi gerektirmez, HIT daha azdır, etkisi daha iyi öngörülebilir. Renal yetersizlikte doz ayarlaması gerekir.

Antikogülan Ajanların Sınıflaması

DTI (Bivalirudin, hirudin, argatroban, efegatran,inogatran):

• Kofaktör olarak AT’ ne gereksinim duymazlar, • Pıhtıya bağlı trombini inhibe edebilirler, • Dolaşımdaki inhibitörlerden etkilenmezler, • Trombositleri aktive etmezler, • HIT’ e neden olmazlar, • Renal yetersizlikte doz ayarlaması gerekir.

Antikogülan Ajanların Sınıflaması İndirekt FXa İnhibitörü (Fondaparinux, İdraparinux, idrabiotaparinux):

• Uzun etkili, • HIT’ e neden olmazlar, • Direkt etkisini geri döndüren ajan yoktur, • Renal yetersizlikte, GFR 20 ml/dk altında olanlarda CI.

History of anticoagulant therapy

1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010

Anticoagulant in spoiled sweet clover (K.P. Link)

First clinical use of 4-hydroxycoumarin

Warfarin mechanism elucidated (J. Suttie)

Warfarin dosing/INR

Warfarin clinical trials

Oral thrombin and Xa

Heparin discovered by medical student (McLean)

Clinical use of heparin

Requirement for plasma cofactor discovered (K. Brinkhous)

Cont infusion of heparin; aPTT monitoring

LMWH (J. Hirsch)

LMWH trials

Fondaparinux trials

NSTEACS ve Antikoagülan Tedavi Kanıtlar:

• UFH ve LMWH ile plasebo karşılaştırmalı çalışmalara

dayanır.

Heparin + ASA vs. ASA in ACS B

B

B

B

B

B

B

0.1 1 10

RR: Death/MI

ASA Alone 68/655=10.4%

Heparin + ASA 55/698 = 7.9%

Summary Relative Risk 0.67 (0.44-0.1.02)

Theroux

RISC

Cohen ‘90

ATACS

Holdright

Gurfinkel

Oler et al. JAMA 1996;276:811-6


Kanıtlar: UFH vs. LMWH (Enoxaparin) • ESSENCE Trial • TIMI 11B Trial • A to Z Trial • SYNERGY • ACUTE II • INTERACT

Nadroparin: FRAXIS çalışmasında kanama artışı ! Tinzaparin:EVET çalışmasında Enoxaparin daha iyi! Dalteparin:FRIC, FRISC II çalışmalarında UFH’ e benzer, uzun süreli tedavi yararsız, kanama fazla! Enoxaparin konservatif stratejinin seçildiği hastalarda tercih edilebilir.

NSTEACS ve Antikoagülan Tedavi Kanıtlar: DTIs (Bivalirudin) vs. Heparin

• ACUITY: Daha az kanama • ISAR-REACT 4 Trial: Daha az kanama • REPLACE 2:Daha az kanama • ISAR-REACT 3 Trial: Daha az kanama

Girişimsel işlem yapılan hastalardaki deneyim fazla, Switch işlemi mümkün (ACUITY, SWITCH III)…

NSTEACS ve Antikoagülan Tedavi Kanıtlar:

FXa inhibitörü vs. Heparin

• OASIS-5: Daha az kanama fakat kateter trombozunda artış! • FUTURA/OASIS 8 Trial: Fonda+ UFH (50-85 U/kg) PCI

yapılan hastalarda etkin ve güvenli, • SWITCH III Trial: Fonda+ UFH veya Fonda+ Bivalirudin

ile kateter trombozu saptanmadı. Konservatif stratejinin seçildiği kanama riski yüksek

bulunan hastalarda tercih edilebilir…

NSTEACS ve Antikoagülan Tedavi ACC/AHA Kılavuzu: • Girişimsel strateji seçilen NSTEACS hastalarında; UFH,

Enoxaparin (LOE A) veya Bivalirudin, Fondaparinux (LOE B) öneriliyor. Hemen angiografi planlanan hastalarda ise Bivalirudin veya UFH öneriliyor.

• Konservatif stratejinin seçildiği hastalarda ise Enoxaparin ve

Fondaparinux UFH’e göre daha öncelikli olarak öneriliyor.

NSTEACS ve Antikoagülan Tedavi ESC Kılavuzu: • Girişimsel strateji seçilen orta-yüksek riskli NSTEACS

hastalarında; Fondaparinux, Enoxaparin, UFH veya Bivalirudin öneriliyor. Hemen angiografi planlanan çok yüksek riskli hastalarda ise UFH veya Bivalirudin öneriliyor.

• Konservatif stratejinin seçildiği hastalarda ise sırasıyla Fondaparinux, Enoxaparin ve UFH tercihi öneriliyor.


SONUÇ-1: • Tanı konulduktan sonra mümkün olduğunca erken

başlanmalı, • Konservatif stratejinin seçildiği hastalarda Fonda veya

Enoxa klinik tecrübe, erişilebilirlik ve maliyete göre tercih edilmeli,

• Erken girişimsel stratejinin seçildiği ve kateter girişiminin olası 4-48 saat içinde yapılacağı hastalarda UFH, Enoxa, Fonda ve Bivalirudin etkin olmakla beraber Enoxa ile kanamanın fazla olma olasılığı, Fonda alanlarda ek olarak UFH veya Bivalirudin gerektiği unutulmamalı,

• Acil girişimsel strateji gerektiren hastalarda UFH veya bivalirudin tercih edilmeli.


SONUÇ-2: • Başlangıçta medikal tedavi ile izlemi planlanan ancak sonrasında

PCI yapılması düşünülen hastalarda: • Eğer UFH başlanmışsa sheath takılmasını takiben ACT 250-300 sn

olacak şekilde ek UFH bolus olarak verilmeli, GP inhibitörü varlığında ACT 200-250 sn olacak şekilde bolus doz yapılmalı,

• Enoxaparin’in 2 veya daha fazla doz uygulamasını takiben 8 saat içinde PCI gerçekleştirilirse ek doz gerekmez, 8 saat’den sonra veya tek dozu takiben PCI gerçekleştirilirse;

ek 0.3mg/kg I.V Enoxaparin bolus yapılması gerekir.

• Fondaparinux başlanmışsa ACT 200-250 sn olacak şekilde 50-85 U/kg UFH bolus doz yapılmalı veya standart bivalirudin dozu başlanmalı.


SONUÇ-3: DOZLAR • UFH: IV bolus 60-70 U/kg ve 12-15 U/kg/saat olarak idame,

hedef aPTT 50-75 sn olacak şekilde, • Enoxaparin: 1mg/kg SC/12 saat, GFR 30 ml/dk altında

olanlarda günde tek doz, • Fondaparinux: 2.5 mg/kg SC/24 saat, GFR 30 ml/dk altında

olanlarda CI, • Bivalirudin:IV bolus 0.1 mg/kg ve 0.25 mg/kg infüzyon, PCI

uygulanırsa 0.5 mg/kg ek bolus ve infüzyonun 1.75 mg/kg’ a yükseltilmesi.


SONUÇ-4: SÜRE • PCI uygulanan hastalarda işlem komplike olmamışsa

sonrasında antikoagülan tedavi kesilebilir, • Devam eden iskemi veya tekrarlayan iskemi varlığında,

Yüksek sistemik veya venöz tromboemboli riski varlığında devam edilebilir,

• DAP tedavinin PCI’dan hemen önce verilebildiği durumlarda bivalirudin girişim sonrası 4 saat süreyle verilebilir,

• Konservatif strateji ile izlenen hastalarda UFH 2-5 gün süreyle, Bivalirudin 0.25 mg/kg infüzyon olarak 72. saate kadar, Enoxaparin ve Fondaparinux hospitalizasyon süresince, 8 güne kadar kullanılabilir.

Copyright ©2011 American College of Cardiology Foundation. Restrictions may apply.

Wright, R. S. et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:e215-e367

Management After Diagnostic Angiography in Patients With UA/NSTEMI

NSTEACS ve Antikoagülan Tedavi Arayışlar- Yenilikler-Gelecek Mevcut Antikoagülan ajanların kısıtlılıkları; • Değişken Farmakokinetik ve Farmakodinamik Profilleri, • Fibrine bağlı trombini inhibe edememeleri, • HIT gelişme riski, • Etkilerinin geç başlaması, • İlaç etkileşimleri, • Monitörizasyon ve doz titrasyonu gereksinimi, • Direnç-yanıtsızlık, hipersensitivite, • Kanama….

Thrombin Rebound IV Heparin Kesilmesi Sonrası

14 12 10 8 6 4 2 0

0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0

Prothrombin Fragm

ent F1.2 Fi

brin

opep

tide

A

Time 0 3 Hr 6 Hr 10 Hr 24 Hr

Fibrinopeptide A Prothrombin Fragment F1.2

Miller, et al Circulation. 1993;88:I-202


KANAMA

TROMBOZ

NSTEACS ve Yeni Antikoagülan Ajanlar

APIXABAN WITH ANTIPLATELET THERAPY AFTER ACUTE CORONARY SYNDROME

The APPRAISE-2 trial

• Subjects: 7392 high risk patients with recent acute coronary syndrome

• Intervention: Apixaban (5 mg bid) vs placebo, plus standard antiplatelet therapy

• Method: Randomized double-blind trial • Primary outcome: recurrent ischemic events (cardiac

death, MI or ischemic stroke) • Outcome: study terminated prematurely because of

increased bleeding in apixaban arm

NEJM 2011; 365:699

Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome The APPRAISE-2 trial

NEJM 2011; 365:699

Cardiac death, MI or stroke occurred in 7.5% of patients on apixaban and 7.9% of patients on placebo

Major bleeding occurred in 1.3% of patients on apixaban and 0.5% of patients on placebo

Conclusion: Apixaban increased major bleeding events but did not significantly reduce recurrent ischemic events

Rivaroxaban ATLAS-ACS 2 TIMI 51 Trial • All patients received low dose ASA with either:

Rivaroxaban 2.5 mg twice daily or • Rivaroxaban 5 mg twice daily

Groups were stratified based on clopidogrel use Large number of patients from Eastern Europe (40%); however

North America data were independently consistent/significant • Results

Primary Endpoint (CV Death, MI or CVA) • Both doses better than placebo

TIMI Major Bleeding • Rivaroxaban 2.5 mg BID vs Placebo: HR = 3.46 (2.08-5.77) • Rivaroxaban 5 mg BID vs Placebo: HR = 4.47 (2.71-7.36)

Intracranial Hemorrhage • Rivaroxaban 2.5 mg BID vs Placebo: HR = 2.83 (1.02-7.86) • Rivaroxaban 5 mg BID vs Placebo: HR = 3.74 (1.39-10.07)

• Summary Improved outcomes but 3-fold increased risk of major bleeding

New Engl J Med 2012;366:9-19.

RIVAROXABAN WITH ANTIPLATELET THERAPY AFTER ACUTE CORONARY SYNDROME

• ATLAS-ACS 2 TIMI 51 Trial • Subjects: 15526 patients with recent ACS • Intervention: 2.5 or 5 mg rivaroxaban twice daily vs placebo • All received ASA ± clopidogrel or ticlopidine • Primary end point: death from cardiovascular causes, MI, or stroke

NEJM 2012; 366:9

Results: • Significant reduction in

cardiovascular events with both doses of rivaroxaban

• 2.5 mg bid dose reduced overall mortality (2.9% vs 4.5%)

• Major bleeding more frequent with rivaroxaban (2.1% vs 0.6%); 2.5 mg bid dose safer

APPRAISE-2 vs. ATLAS-ACS 2 TIMI 51

FARKLI SONUÇLAR??? APPRAISE-2 ‘de • Daha yaşlı hastalar, • STEMI fazla, • Daha yüksek doz, • İnme ve TIA öyküsü pozitif…

NEJM 2011; 365:699

*Primary efficacy end point=death/MI/urgent revascularization/ bailout GP IIb/IIIa-inhibitor use up to 7 days

Otamixaban, mg/kg/h

End point Heparin+ eptifibatide

0.035 0.070 0.105 0.140 0.175

Primary efficacy end point* (%)

6.2 7.2 4.6 3.8 3.6 4.3

TIMI major or minor bleeding not related to CABG (%)

2.7 1.6 1.6 3.1 3.4 5.4

SEPIA-ACS1 TIMI 42: Major results

Sabatine MS et al. Lancet 2009; available at: http://www.thelancet.com.

Otamixaban, mg/kg/h

Outcome Heparin+ eptifibatide

0.070 0.105 0.140

Death/MI (%) 4.9 2.8 2.6 2.7

TIMI major bleeding (%)

1.8 1.8 3.4 2.6

SEPIA-ACS1 TIMI 42: Effect on death/MI and major bleeding

Sabatine MS et al. Lancet 2009; available at: http://www.thelancet.com.


• Otamixaban (direct PE FXa inhibitor) is being tested for superiority against

UFH+eptifibatide in the ongoing phase III TAO study in 10930 patients with unstable angina/non-

ST segment elevation myocardial infarction scheduled to undergo an early invasive strategy [ClinicalTrials.gov, NCT01076764].

PAR 1 Antagonistleri

Arayışlar- Yenilikler-Gelecek Protease-Activated Receptor 1 (PAR-1) antagonist

(Trombin Reseptör Antagonistleri)

• Vorapaxar (TRACER) • Atopaxar (J LANCELOT, LANCELOT-ACS):

PAR 1 Antagonistleri


• İdeal Antikoagülan Arayışı • Öngörülebilir farmakodinamik ve farmakodinamik yanıt, • Geniş törepatik pencere, • Minimum İlaç-ilaç veya besin etkileşimi, • Rutin monitörizasyon gerektirmemesi, • PO/PE kullanım kolaylığı, • Uygun antidote, • Non-antikoagülan yan etkilerinin az olması, • Minimum Kanama, • Uygun maliyet, • Birçok klinik alanda kullanım olanağı,

Teşekkürler !

dr. a. lütfü orhan kocaeli-derince eah, kardiyoloji...

Documents