Alteraciones Genéticas y

Malformaciones

Dr. Daniel Martin Navarrete

CERPO

Centro de Referencia Perinatal Oriente

Facultad de Medicina, Universidad de Chile

Genética

Aproximadamente 1 de cada 150 RN presentan alguna alteración genética

Alteraciones cromosómicas son mas frecuentes en embarazos precoces

2/3 abortos

½ abortos del primer trimestre

5% de los FMIU

Genética

Aproximadamente 5-7 % de las muertes infantiles

Alteraciones genéticas son mas común en abortos recurrentes y anomalías congénitas

Genética

Cariograma

Cultivo: 7- 14 días • Células fetales de la piel, tracto digestivo y urinario

Sensibilidad 5-10 Mb

Gold standard?

Ventajas: • Todas los tipos de alteraciones numéricas • Mosaicos

Desventajas: • Tiempo de respuesta • Mosaicos bajos

Hibridación genómica comparativa (aCGH)

Detecta alteraciones de 50-200 Kb

Alto numero de enfermedades simultaneas

Deleciones y duplicaciones

Hibridación genómica comparativa (aCGH)

No detecta translocaciones balanceados ni inversiones

Permite células no vivas

No detecta mosaicos <10 %

No detecta mutaciones puntuales

Detecta variantes no patológicas

Hibridación in situ (FISH)

Detección de mosaicos

Detección de: trisomía, traslocaciónes y microdeleciones

Rápido resultado

Diagnóstico Prenatal

PCR y MLPA

Test de screening debe confirmarse con cariograma

Rapidez

Automatización

No es necesario que se encuentre en metafase

ACOG Practice Bulletin: Prenatal Diagnostic Testing for Genetic Disorders.

Number 162. May 2016

Se plantea la realización de array como primera línea en malformaciones múltiples

Array agrega un 6 % de diagnostico frente al cariograma a fetos con anomalías congénitas con cariograma normal

Si malformación es característica de una aneuploidía se sugiere la realización de cariograma c/s FISH antes de array

Es de elección en FMIU

Society for Materno-Fetal Medicine 2016

¿ A quienes ?

Recomienda el asesoramiento genético a todas las embarazadas

Aumento de riesgo

Edad materna avanzada

Edad paterna avanzada

Portadores de translocaciones balanceadas

Portadores de trisomía

RN previo con malformación

Portadores de enfermedades genéticas

Hijo previo de con trisomía

Anomalía estructural

Cardiopatías y Genética

12-14 % Cardiopatías Congénitas en Recién Nacidos 8-12% Cromosomopatias

Trisomía 21 (5-7 % CC)

22q11 3 % CC

20-33% Cardiopatías Congénitas en Fetos

Cardiopatías y Genética

Existen estudios que muestran diferencias de incidencia de cc en diferentes grupos étnicos

Canfield MA, Honein MA, Yuskiv N, Xing J, Mai CT, Collins JS, et al. National estimates and race/ethnic-specific variation of selected birth defects in the United States, 1999– 2001. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2006; 76:747–56

Asociación con consanguinidad y endogamia

Cardiopatías y Genética

Existe una subestimación de la heredabilidad dado :

Mayor frecuencia de abortos

Menor fecundidad de afectados

Disminución de cantidad de hijos en familias con un hijo afectado

Genética y cardiopatías

Un mismo gen se puede asociar a diferentes cardiopatías congénitas

La misma cardiopatía congénita puede ser secundario a diferentes alteraciones genéticas

Cromosómicas

Trisomía 21 y cardiopatías

Sindrome de Turner

• 20-50 % presentara cardiopatía congénita

• Predominio defectos izquierdos

• 50% Válvula aortica bicúspide

• 15-20 % Coartación de la aorta

• Estenosis valvular aortica- Hipoplasia VI- Dil raíz Ao

• Se han descrito defectos del sistema venoso: drenaje venoso anómalo, vena cava superior izq.

Trisomía 18

Mas del 90% presentara CC

Las cardiopatías asociadas

Comunicación septales ventricular

Displasia nodular polivalvular

Tetralogía de Fallot

Otras 10%

Doble tracto Salida ventrículo der

Lesiones obstructivas izq

Trisomía 13

Aproximadamente el 4,7% de las CC se asocian con trisomía 13

Series llegan a 100% de CC en los casos de T13

Anomalías

Defectos Septales Auriculares- Ventriculares

Displasia nodular polivalvular

Tfallot-T arterioso

Agenesia de la valvular pulmonar

Cardiopatías asociadas a 22q11.2

Síndrome de Williams-Beuren

Prevalencia de 1/10.000 RNV Autosómica dominante deleción del brazo largo del cromosoma 7 (7q11.23) de

1.5 MB. Abarca más de 20 genes incluyendo el gen de la elastina

(arteriopatía generalizada) Anomalías cardiacas frecuentes

Estenosis supravalvular aórtica 75%. Estenosis de las ramas pulmonares 50% Defectos septales ventriculares y atriales 10% Anomalías de la válvula mitral 10-40%

Síndrome de Noonan

Autosómico dominante por mutaciones en genes de la vía de señales RAS-ERK. PTPN11, SOS1 y KRAS

Facies característica, estatura baja, anomalías del tórax, anomalías cardiacas, defectos en la coagulación (FXI, Fvw y pláquetas)

Anomalías cardiacas en el 80%-90% de los casos Estenosis de la válvula pulmonar

Cardiomiopatia hipertrofica

Defectos septales (CIA OS)

TF

Canal AV parcial

Sindrome de Alagille

Autosómico dominante

Delecion 20p12

JAG1

Aproximadamente el 90 % presentara anomalías cardiacas

Hipoplasia de las arterias pulmonares

Tetralogía de Fallot

Estenosis valvular pulmonar

Defectos septales

Canal AV

Canal AV

Corresponde al 5% de las CC de la infancia

Es la CC más frecuentemente diagnosticada en la vida fetal (15-20%).

Se asocia Anomalías cromosómicas en 35-50% Trisomía 21 75%

Clasificación

Canal AV completo Canal AV parcial (CIA OP).

Defectos septales ventriculares

Corresponde al defecto cardíaco congénito más común en los niños con una incidencia de 1.35 a 50 por cada 1000 RNV.

Representa entre 25-30 % de las CC en la infancia

7-10% de las CC de la vida fetal.

Asociación a síndrome genéticos y cromosomopatías entre un 10 a 35% en la vida fetal. Perimembranosas 30-40 % CIV de gran tamaño

CIV

Tetralogía de Fallot

Tetralogía de Fallot

Representa 8-12% de todas las CC de la infancia

Baja tasa de detección prenatal representando 3-7% de las

cardiopatías detectadas antenatalmente.

Se asocia en un 25-30% a anomalías cromosómicas. Microdeleción 22q11.2 da cuenta del 16.6% de las TF. 15% de las T21 tienen TF

Se clasifica en tres grupos según la afección del tracto de salida

derecho TF con estenosis variable de la válvula pulmonar (60-65%) TF con atresia pulmonar (30-35%) TF con agenesia de válvula pulmonar (5-10%)

Holoprosencefalia

Multifactorial

Genética

Alteración del cariograma 24-45 % 73% Trisomía 13

Se conocen 13 genes asociados con HPE, entre ellos Sonic Hedgehog (SHH) que es responsable de 3,7% de todos los casos de HPE y de 17% de los casos familiares

Winter TC, Kennedy AM, Woodward PJ. Holoprosencephaly: a survey of the entity, with embryology and fetal imaging. Radiographics. 2015 Jan-Feb;35(1):275-90

Nazer J., Cifuentes L Cortez A. ECLAMC: 41 años de vigilancia de la holoprosencefalia en Chile. Período 1972-2012. Rev Med Chile 2015; 143: 874-879

Defectos de la Fosa Posterior

Porcentaje de aneuploidias

Malformación Dandy Walker 16 % (Estadísticamente significativo)

Megacisterna Magna 0 %

Quiste de la bolsa de Blake 5.16%

Hipoplasia vermis 6.2 %

Systematic review and meta-análisis of isolated

posterior fossa malformations on prenatal

ultrasound: Nomenclature, diagnostic accuracy and

associated anomalies.

D Angelo et al . Ultrasound Obstet Gynecol 2015

Defectos del tubo neural

Defectos del tubo neural

Fisura Palatina

La frecuencia de alteraciones cromosómicas fue un 50 % con anomalías asociadas versus 0.9 como aislada

La prevalencia de alt genéticas fue 5.8 % en casos de bilateralidad

Trisomía 13 y 18 los mas frecuentes

A systematic review of associated structural and chromosomal defects in oral clefts: when is prenatal genetic analysis indicated?

Maarse W, Rozendaal AM, Pajkrt E, Vermeij-Keers C, Mink van der Molen AB, van den Boogaard MJ. J Med Genet. 2012 Aug;49(8):490-8

Hernia diafragmática Congénita

Aproximadamente 10-20 % presentara alteración cromosómica

La mayoría corresponde a 18, 13 y 21

Otros síndromes

Monosomia X

Tetrasomia 12

Poliploidias

Trisomia parcial 5 y 20

Hernia Diafragmatica Congénita

La mayor prevalencia es el la trisomía 18 ( aprox 2-5% de las CHD)

Menos del 1 % de los casos corresponde a Trisomía 13

Hernia diafragmática

Congénita

Derrame pleural

Derrame pleural

Atresia esofagica

Atresia duodenal

Gastrosquisis

Mastroiacovo et al encontró una prevalencia de 1.2 % de alt genéticas ( 3322 gastrosquisis analizadas)

Trisomia 21 0.06 %

Trisomia 18 0.4 %

Trisomia 13 0.4 %

Alt cr sexuales 0.1 % Gastroschisis and associated defects: an international study.

Mastroiacovo P, Lisi A, Castilla EE, Martínez-Frías ML, Bermejo E, Marengo L, Kucik J, Siffel C, Halliday J, Gatt M, Annerèn G, Bianchi F, Canessa MA, Danderfer R, de Walle H, Harris J, Li Z, Lowry RB, McDonell R, Merlob P, Metneki J, Mutchinick O, Robert-Gnansia E, Scarano G, Sipek A, Pötzsch S, Szabova E, Yevtushok L.

Am J Med Genet A. 2007 Apr 1;143A(7):660-71

Displasia renal Multiquistica

Se ha encontrado hasta un 10 % de asociación con aneuploidías mayormente trisomía 18

Su presentación aislada no se ha encontado asociación

Update on Multicystic Dysplastic Kidney Cardona-Grau D, Kogan BA . Urol Rep. 2015 Oct;16(10):67

Pie Bot

Conclusiones

El uso del aCGH ha mostrado una mayor detección de anomalías genéticas que el cariograma

El aCGH es de elección en malformaciones múltiples y FMIU

Se deberá analizar dependiendo de cada anomalía congénita la realización del estudio genético

Se debe considerar si la alteración es único o múltiple