Dr. Gülfem E. ÇelikAnkara Üniversitesi Tıp Fakültesi

Astımda Endotipler ve Tedavisi

Bu konu ile ilişkili çıkar çatışması yoktur

Sunum planıSunum planı

• Astım heterojenitesi içinde endotiplerin yeri• Endotipler ve tedavisi• Günlük pratikte endotipleme için gereken

yaklaşımlar

Astımı daha iyi tanımlamakAstımı daha iyi tanımlamak

Hastayı daha iyi tanımak Daha etkin tedavilere öncelik vermek Yeni tedavi seçenekleri için zemin

oluşturması

• Fenotipler astımlı hastaların gözlenen ortak özellikleri doğrultusunda oluşturdukları gruplardır.

• Spesifik bir patofizyolojik mekanizması olan ve fonksiyonel davranış gösteren

• Tedaviye benzer yanıt gösteren gruplar

Endofenotip “Endotip”

1.Epidemiyoloji

2.Akciğer fizyolojisi

3.Genetik

4.Histopatoloji

5.Biomarker’lar

6.Klinik özellikler

7.Tedaviye cevap

Kayakçı astımı/okul öncesi çağı astımı JACI 2011

Erken Başlangıç Nötrofilik

Allerjik Astım

(hafif-ağır)

Allerjik bronko

pulmoner mikozis

Geç başlangıç, kadın

Eozinofili az

Geç başlangıçAspirin

duyarlılığı±

Eozinofilik Obez

Allerjik AstımAllerjik Astım

• Erken başlangıçlı fenotipin alt grubu

• Epidemiyoloji: Sıklıkla çocukluk başlangıçlı, çocukluk allerjisi var

• Klinik: Allerjen maruziyeti ile ilişkili semptomlar,yüksek oranda eşlik eden rinit

• Genetik: SPN• Patoloji: Eozinofiller/düz kas

hipertrofisi• Biomarker: Deri testi pozitif/

spesifik IgE pozitifMekanizma: Th2 tipi inflamasyon

Allerjik Astım TedavisiAllerjik Astım Tedavisi

Kortikosteroidler Anti-IgE (omalizumab) (ağır astım) Allerjen spesifik immünoterapi (Hafif

astım) Il-4/IL-13 inhibitörleri (pitrakinra)

Pitrakinra Pitrakinra (IL-4/IL13 (IL-4/IL13 antagonist)antagonist)

• IL4Rα’ya bağlanıyor. • IL-4, IL-13 yolaklarını engelliyor.• İnsan çalışması: Hafif ve orta astımlılarda hem

inhaler hem de sc verildiğinde allerjenle oluşan geç faz cevabını engelliyor

• Hayvan çalışması: Allerjenle oluşan BHR yi önlüyor. Havayolu eozinofilisi üzerine etkisi sınırlı

• İnsan çalışmaları devam ediyor

Astımda allerjen spesifik Astımda allerjen spesifik immünoterapiimmünoterapi

• Allerjen maruziyeti ile semptom olan ve bu klinik ile uyumlu allerji testi sonucu olması

• Tedaviye yetersiz yanıt/yan etki/ hasta isteği• Allerjen maruziyetinin azaltılamaması• Standart uygun allerjen ekstratının bulunması

• Astımın kontrol altında olması (FEV1≤%70 in altına yapılmaması)

• Ağır astımda kontrendike (ölümcül!!)• Günlük pratikte sıklıkla persistan rinitle birlikte olan

hafif astımlı olgulara yapılmış

Astımda Allerjen spesifik Astımda Allerjen spesifik immünoterapi etkinlikimmünoterapi etkinlik

Klinik semptomlar/ilaç kullanımı üzerine etki Doğal seyri etkilemesi

Yeni duyarlılık gelişimin engellenmesi Semptom progresyonunun engellenmesi Allerjik rinitli Allerjik rinitli çocuklarda astım gelişimine karşı

koruyucu

Metaanaliz Metaanaliz sonuçlarısonuçları

Compalati E et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2009; 102: 22-28

SCIT güvenlik

•1959-1984 46 ölüm (Lockey RF. JACI 1987)

•1985-1989 17 ölüm (Reid. JACI 1993)

•1985-1993 0.6692 ölüm / 1 milyon enjeksiyon

(Turkeltaub P. FDA Med Bull 1994)Doz hatasıEnjeksiyon arası süreYetersiz müdahaleKontrol altında olmayan astım**

Erken Başlangıç Nötrofilik

Allerjik astım

Allerjik bronko

pulmoner mikozis

Geç başlangıç, kadın

Eozinofili az

Geç başlangıçAspirin

duyarlılığı±

Eozinofilik Obez

Geç başlangıçlı eozinofilik Geç başlangıçlı eozinofilik astım astım • Eozinofilik fenotipin alt grubuEozinofilik fenotipin alt grubu

• Epidemiyoloji: Erişkin yaş başlangıçlıKlinik: Sıklıkla sinüzit/nazal polip eşlik eder, aspirin duyarlılığı±

• Biomarker: Balgam ve kan eozinofili • Genetik: ?• Patoloji: Kan ve akciğerde eozinofili• Tedavi:

• Kortikosteroid (steroid bağımlılığı olabilir)• Mepalizumab (anti-IL-5)• Anti-lökotrien

Aspirin Duyarlı AstımAspirin Duyarlı Astım• 30 lu yaşlarda rinit• Daha sonraki yıllarda kronik

rinosinüzit/nazal polip• Takiben astım ve analjezik

duyarlılığı• Astım sıklıkla ağır seyirlidir• Tekrarlayan nazal cerrahi

gerekebilir

Astımda analjezik duyarlılığıAstımda analjezik duyarlılığı

• COX-1 inhibitörü olan bir NSAİİ kullanımı sonrası– 15 dakika- 3 saat içinde gelişen– Değişen şiddette aşağıdaki semptomların bir veya bir

kaçının olması• Hırıltılı solunum, nefes darlığı• Burun akıntısı, tıkanıklık, hapşırma• Gözlerde sulanma, kaşıntı, kızarma• Hipotansiyon, deri belirtisi (nadir)

– Diğer COX-1 inhibitörleri ile de gelişebilir

Risk grupları kimlerdir?Risk grupları kimlerdir?

Hafif astım: %10

Ağır astım: %30-40

Ağır astım+kronik rinosinüzit/nazal polip: %70

Aspirin Duyarlı Astım: Aspirin Duyarlı Astım: PatobiyolojiPatobiyoloji

• Araşidonik asit yolağında patoloji:– COX-1 enzim inhibisyonu– PGE2 azalması– Sisteinil lökotrien artışı

• Hakim inflamatuar patoloji:– Yoğun eozinofilik inflamasyon

Aspirin Duyarlı Astım Aspirin Duyarlı Astım tedavisitedavisi

• Korunma– Tüm COX-1 inhibitörlerinden uzak durma

• Emniyetli ağrı kesici önerme– Parasetamol (500 mg a dek)– COX-2 inhibitörleri (meloksikam/nimesulide) (ilaç provokasyon testi sonrası)

• Nazal polipin tedavisi– KBB konsultasyonu

• Astımın tedavisi– Rehberlerde önerilen tedavi– Aspirin desensitizasyonu

Aspirin Desensitizasyonu: Aspirin Desensitizasyonu: EndikasyonEndikasyon

Aspirin duyarlılığı olup

Optimum tedaviye rağmen yakınmaları

kontrol altına alınmayan ağır astım

Cerrahi yaklaşıma karşın tekrarlayan nazal

polip

Proflaktik kullanım için gerekmesi: KAH, felç

Aspirin DesensitizasyonuAspirin Desensitizasyonu Etki Etki

OLGULARIN %87’SİNDE ETKİLİ SONUÇ

Astımda daha iyi kontrol Daha az hastane ve acil servis başvurusuOral steroid dozunda düşmeSemptomlarda belirgin düzelme

Polip nüksünde gecikmeSinüs enfeksiyonu sıklığında azalma

Aspirin Desensitizasyonu: Aspirin Desensitizasyonu: YöntemYöntem

Düşük dozdan başlanır

Belirli bir süre beklenir

Tolere edildikçe doz en çok 2 katına

artırılır

İşlem bittikten sonra ilaç düzenli

kullanılır

2-5 gün ara verilirse tolerans kaybolur

Ankara Üniversitesi Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi deneyimiTıp Fakültesi deneyimi

N 26

Yaş (yıl) 37.5±1.3

Cinsiyet (K/E) 20/6

Hastalık süresi (yıl) 13.8±2.6

Ortalama oral steroid dozu:(n=5)

20 ±4 mg metilprednizolon

Polipektomi sayısı 7.2 ±0.7

Desensitizasyon endikasyonu Aspirin duyarlılığı bulunanAğır astım: 5 olguNüks nazal polip: 21 olgu

Desensitizasyon süresi Minimum: 4 ayMaksimum: 40 ay

Desen.öncesi

(son 6 ay)

Desen.sonrası(son 6 ay)

Astım atak sayısı 6 1.4

Hastaneyeyatış sayısı

4.5 0

Sinüs enfeksiyonu 6.5 2

Erken Başlangıç Nötrofilik

Allerjik astım

Allerjik bronko

pulmoner mikozis

Geç başlangıç, kadın

Eozinofili az

Geç başlangıçAspirin

duyarlılığı±

Eozinofilik Obez

Allerjik Bronkopulmoner Allerjik Bronkopulmoner AspergillozisAspergillozis

Astım

++Aspergillus duyarlılığının gösterilmesi

– Deri testi pozitifliği (prick/intradermal)– Spesifik IgE pozitifliği

+

Total IgE yüksekliği (≥ 1000 ng/ml)Santral bronşektazi ± 1 KU/L=2.4 ng/ml

ABPA ABPA “Allerjik Bronkopulmoner mikozis”“Allerjik Bronkopulmoner mikozis”

Aspergillus dışı küf mantarları da etkili olabilir Candida Curvularia Helmintosporium Mucor

Astımlıların %1-2 sinde Ağır astımlıların %2-14 ünde Kistik fibroziste %10

ABPA PatobiyolojiABPA Patobiyoloji Aspergillus inhalasyonunu takiben lokal ve

sistemik inflamasyon İmmün mekanizmalar:

Tip I Tip 3 Tip4b

T ve B hücre aktivasyonu Nötrofil ve eozinofil göçü : Doku

hasarı/bronşektazi

ABPA-TedaviABPA-TedaviAMAÇ: Alevlenmeleri azaltmak, bronş destrüksiyonunu azaltmakSistemik steroid Akut faz: İlk 2 hafta 0.5 mg/kg/gün prednizolon Sonraki 2-2.5 ay: Aynı dozda steroid günaşırı Sonrasında 15 günde bir 2.5 mgr.lık azaltmalar ile bir kaç ay içinde

steroid tedavisi sonlandırılır.AMAÇ: Fungus eradikasyonuAnti-fungal tedavi Itracanazol; 200 mg, 2X1 12 ay

PPI kullanımına dikkat KCFT kontrolü

Tedavi MonitorizasyonuTedavi Monitorizasyonu Klinik semptomlar Solunum fonksiyon testleri Total IgE düzeyi

Tedavi öncesiTedavi sonrası 6-8 haftada bir kontrol edilir

Eozinofili (varsa)

Tedavi düzenlemesiTedavi düzenlemesi

Remisyon Tedavi ile 6-12 haftalık süreçte total IgE

düzeyinin %35-60 a düşmesi Alevlenme

Semptomlarda artış (öksürük, balgam, dispne)

SFT de obstrüksiyonun artması Total IgE nin bazale (remisyondaki en düşük

değer) göre %100 artması

Total IgEkU/L

Tedavi

Mart 586 30mg/gün steroid

Nisan 53230mg/gün aşırı

Mayıs 318

Haziran 281

Temmuz 248 15 gün ara ile 2.5mg doz azaltımı

Eylül 180 7.5mg/gün

Ekim 148 15 gün 5mg, 15 gün 2.5 mg kullanılıp kesildi

ABPA da Anti-IgE tedavisiABPA da Anti-IgE tedavisi

• Bazı olgularda steroid tedavi kesilemiyor • Sistemik steroid tedavinin yan etkileri ortaya çıkmış• Anti-fungal tedavi etkisiz• Potansiyel tedavi: Anti-IgE

N=16

Günlük yaşamda endotiplerGünlük yaşamda endotipler

Anamnez Başlangıç yaşı Allerji ile uyumlu öykü, aile ve bireysel atopi öyküsü Sık balgam çıkarma, ateş, halsizlik Alevlenme özelliği Eşlik eden analjezik duyarlılığını değerlendir Eşlik eden kronik rinosinüzit/nazal polip varlığını değerlendir Sistemik semptomlar (özellikle ağır astım)

Fizik inceleme Detaylı KBB, deri, nörolojik ve kardiak muayenesinin yapılması

Laboratuar Tam kan sayımı (periferik eozinofili) Hava yolu reversibilitesi (özellikle geç) Allerjik değerlendirme

Allerji deri testleri (prick/intradermal) Spesifik IgE (özellikle mantar karışımı, aspergillus)

Total IgE (ağır astım veya mantar duyarlığı varsa)

Görüntüleme Toraks tomografi (ağır astım veya klinik şüphe)

Paranazal sinüs tomografi (klinik şüphe durumunda)

Günlük yaşamda endotiplerGünlük yaşamda endotipler

• Uyumlu allerjik hikaye ve deri testi,ailede atopi hikayesi: Allerjik astım

• Astım, sık atak, kronik rinosinüzit, eozinofili :Geç yaşta başlayan persistan eozinofilik astım

• Astım, sık atak, kronik rinosinüzit, eozinofili , aspirin duyarlılığı: Aspirin duyarlı astım

• Astım, fungal duyarlılık ve yüksek total IgE, eozinofili±: ABPA

• Nonallerjik astım, ağır, fiks hava yolu obstrüksiyonu: Nötrofilik astım

• İleri yaşta başlamış, obez kadın hasta, sıklıkla nonatopik, semptomatik ancak HYO az: Obezite ile ilişkili astım

Günlük yaşamda endotiplerGünlük yaşamda endotipler

• 43 yaşında kadın hasta• 15 yıldır kliniğimizde takipte• Allerjik astımı ve allerjik riniti mevcut (polen duyarlılığı)

– Medikal tedavi

• Klinik seyir sırasında ortaya çıkan durumlar:– Kronik rinosinüzit (3 kez opere)– Aspirin duyarlılığı– Steroid bağımlı astım (3 yıl)

• Aspirin desensitizasyonu (2007-2008)• Sistemik steroid yavaş azaltılarak 1 yıl içinde kesilebildi.

• Sistemik steroidin 1. kesilmesi:– Sistemik steroid kesildiktan 1 ay sonra halsizlik,

yorgunluk, öksürük şikayetleri ile geldi– Periferik eozinofili: %11, sistemik belirti yok, Toraks

BT: normal, kalp, nörolojik ve dermatoloji muayenesi normal

– Sistemik steroid tekrar başlanıp azaltılarak kesildi.

• Sistemik steroidin 2. kez kesilmesi:– 2. kesilmede eozinofil %22, periferik nöropati ve deri

bulguları çıktı: Churg strauss sendromu– Halen sistemik steroid kullanıyor

SonuçAstımda hastaların hangi grup (ların) içinde olduğu önem taşır.

Bu durum hastaları daha iyi sınıflama ve spesifik tedavi etme şansı verir.

Günlük pratikte hastalarda mümkün olduğunca endotip değerlendirmesi yapılması daha etkin tedavi şansı doğurur.

Günlük pratik için farklı endotiplerde duyarlılığı yüksek biomarker ların tanımlanmasına gereksinim vardır

Klinik araştırmalarda özellikle farklı endotiplerde hastalar dahil edilerek gruba özgü sonuçlar elde edilmeye çalışılmalıdır.