NIEKORZYSTNE INTERAKCJE LEKÓW

W FARMAKOTERAPII BÓLU

Dr Jarosław Woroń

W FARMAKOTERAPII BÓLU

Zakład Farmakologii Klinicznej KatedryFarmakologii CM UJ Kraków

Uniwersytecki Ośrodek Monitorowania i BadaniaNiepożądanych Działań Leków

Oddział Kliniczny Leczenia Bólu

LEKI PRZECIWBÓLOWE – JAK DZIAŁAJĄ?

NLPZPARA-

CETAMOLMETAMIZOL NEFOPAM TRAMADOL

hamują COX

hamująekspresjęindukowanejNOS

hamują NF

hamuje COX-3izoformęcyklooksygenazywystępującą wOUN

hamuje syntezę

hamuje COX-2i COX-3, nasilasyntezęsubstancjiprzeciw-bólowych,

hamujewychwytzwrotnyserotoniny inoradrenalinyw układzie

działa poprzezreceptoryopioidowei hamujewychwyt zwrot-ny serotoninyhamują NF

kappa B

hamująadhezję iagregacjęleukocytów

aktywizująukład

lipoksyny A

hamuje syntezętlenku azotu

aktywujeserotoniner-gicznykomponentukładuantynocycep-tywnego

bólowych,hamuje zwrotnewchłanianieadenozyny wOUN -zmniejszanapięcie mięśnigładkich

w układzieantynocyceptywnymzstępującym

siła działaniaprzeciw-bólowegostanowi 40-60%działaniaprzeciwbólo-wego morfiny

ny serotoninyi noradrenalinyw układzieantynocycep-tywnymzstępującym

Preferencyjneinhibitory COX-1

Aspiryna Preferencyjneinhibitory COX-2

Leki przeciwbólowepozbawione działania

przeciwzapalnego

PODZIAŁ NIESTEROIDOWYCHLEKÓW PRZECIWBÓLOWYCH

IndometacynaKetoprofen

Lekio podobnymdziałaniu na

COX-1 i COX-2

NaproksenIbuprofenPiroksykamDiklofenakNabumeton

inhibitory COX-2

NimesulidMeloksykam

Selektywneinhibitory COX-2

CelekoksybWaldekoksybEtorikoksybParekoksybLumirakoksyb

ParacetamolMetamizolNefopam

czę

sto

tliw

ość

wystę

po

wa

nia

10 20 30 40 50 60 70 80 90 wiek (lata)

wystę

po

wa

nia

Ryzyko wystąpienia niekorzystnychinterakcji w zależności od ilości

stosowanych leków

58%

82%

60

80

100

Ris

ko

fe

ve

nt

(%)

13%

0

20

40

2 drugs 5 drugs 7+ drugs

Ris

ko

fe

ve

nt

(%)

Fulton & Allen,2005

STOSOWANIE NLPZ A USZKODZENIEGÓRNEGO ODCINKA PRZEWODU

POKARMOWEGO

Do istotnych powikłań ze strony górnegoodcinka przewodu pokarmowegoodcinka przewodu pokarmowegodochodzi u:

1/20 osób stosujących NLPZ w wiekudo 60 roku życia

1/7 powyżej 60 roku życia

RYZYKO WYSTĄPIENIA KRWAWIENIAZ PRZEWODU POKARMOWEGO W NASTĘPSTWIE

STOSOWANIA NLPZ(wg Goldstein, Digestion 2004, 69, 25)

NSAID Odds ratio

Ibuprofen 2,0Ibuprofen 2,0

Diklofenak 4,2

Naproksen 9,1

Indometacyna 11,3

Piroksykam 13,7

Ketoprofen 23,7

STOSOWANIE NLPZczęstość powikłań (/100 chorych/rok)

wiek powyżej 65 roku życia + choroba wrzodowa w wywiadzie 28%

powikłanie choroby wrzodowej w przeszłości 18,8%

ciężka postać reumatoidalnego zapalenia stawów 14,3%

Laine. DDW 2001

ciężka postać reumatoidalnego zapalenia stawów 14,3%

choroba wrzodowa w wywiadzie 13,5%

stosowanie h2-blokerów 8,8%

wiek powyżej 65 roku życia 8,6%

stosowanie steroidów 5,7%

Gastrotoksyczność NLPZ nasilają

• Inne równocześnie stosowane NLPZ – łączenie NLPZ jestbłędem. Brak synergizmu działania terapeutycznego, natomiastsynergizm działań niepożądanych.

• Glikokortykosteroidy – synergiczny efekt ulcerogenny

• Bifosfoniany

• Doustne leki przeciwzakrzepowe – wzrost ryzyka krwawieńz górnego odcinka przewodu pokarmowegoz górnego odcinka przewodu pokarmowego

• Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny – hamują wychwytzwrotny serotoniny przez płytki krwi.

• Spironolakton – hamuje procesy włóknienia, które towarzyszągojeniu uszkodzeń górnego odcinka przewodu pokarmowego.U osób stosujących łącznie spironolakton i leki ulcerogenneryzyko uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowegojest 7,3 razy wyższe w porównaniu do grupy kontrolnej (BMJ2006, 333, 330)

• Mukolityki – depolimeryzują śluz.

STOSOWANIE NLPZ U PACJENTÓWZ PRZEBYTĄ CHOROBĄ WRZODOWĄ

wykonanie testu na Helicobacter pylori

ograniczyć do minimum czas stosowania ograniczyć do minimum czas stosowaniaNPLZ

u pacjentów z dużym ryzykiem owrzodzeńpodczas terapii NPLZ stosować leki zgrupy Inhibitorów Pompy Protonowej

NIEBEZPIECZEŃSTWO STOSOWANIANLPZ U OSÓB W PODESZŁYM WIEKU

NLPZ PROSTAGLANDYNY

zatrzymanie redukcja zależnej

-

wzrost ryzykazaostrzenia

niewydolnościkrążenia

wzrost oporuobwodowego

zatrzymaniewody w

organiźmie

redukcja zależnejod jonów

prostaglandynwazodilatacji

NLPZ A RYZYKONADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO

Wzrost średniego ciśnienia tętniczegozwiązany z długotrwałą terapią NLPZwynosi 5 mmHg

(Frishman, Am. J. Cardiol., 2002)(Frishman, Am. J. Cardiol., 2002)

W badaniach obserwacyjnych wykazanozwiększenie ryzyka rozpoczęcia leczeniahipotensyjnego u osób leczonych NLPZ

(Gurwitz, JAMA, 1994, 272)

NLPZ A RYZYKO NIEWYDOLNOŚCIKRĄŻENIA

Współczynnik prawdopodobieństwa (iloraz szans)wystąpienia niewydolności krążenia

(populacja pacjentów w wieku >76 lat)

choroby serca NLPZwspółczynnik

choroby serca NLPZwspółczynnik

prawdopodobieństwa

1

2,1

10,4

Page J, Henry D, Arch. Int. Med. 2000, 160, 777

+++

CHOROBY WSPÓŁISTNIEJĄCE – NAJWAŻNIEJSZYCZYNNIK RYZYKA HOSPITALIZACJI Z POWODU

DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH U PACJENTÓWPOWYŻEJ 60 ROKU ŻYCIA

• choroby nerek RR 1,93

• powikłana cukrzyca RR 1,91

• choroby wątroby RR 1,85

• choroby reumatyczne RR 1,65• choroby reumatyczne RR 1,65

• przewlekłe choroby płuc RR 1,61

• niewydolność serca RR 1,56

• Mechanizmy indukowania ADR

• interakcje leków

• uszkodzenie ważnych życiowo narządówwpływających na farmakokinetykę leków

(Zhang, BMJ, 2009, 338, 2752)

STOSOWANIE NLPZ U PACJENTÓW ZNIEWYDOLNOŚCIĄ KRĄŻENIA ZWIĘKSZA

RYZYKO ZGONU

Ryzyko względne wystąpienia zgonu z powoduzaostrzenia niewydolności krążenia dla pacjentówstosujących NLPZ wynosi

• Rofekoksyb 1,70• Rofekoksyb 1,70

- Celekoksyb 1,75

- Ibuprofen 1,37

- Diklofenak 2,08

- Naproksen 1,22

- inne NLPZ 1,28

(Gislason et al., Arch. of Int. Med. 2009, 169, 104)

PODWÓJNA BLOKADA UKŁADU RENINA-ANGIOTENSYNA JEST NIEWSKAZANA

(KOJARZENIE ACEI + SARTANY)

↑ Kreatynina

↑ Konieczność dializ

↑ ryzyka uszkodzenia nerek u pacjentówstosujących równocześnie NLPZstosujących równocześnie NLPZ

U pacjentów z niewydolnością serca

↑ ryzyka hipotensji

↑ ryzyka uszkodzenia nerek

↑ hiperkaliemii

(Messerli, I Am Coll of Cardiology, 2009, 53, 468))

zmniejszają efekt działania

• inhibitorów konwertazyangiotensyny

• sartanów

nasilają działanie

• doustnych lekówprzeciwcukrzycowych

• sulfonamidów

NLPZ

• sartanów

• diuretyków pętlowych

• leków beta adrenolitycznych

• przeciwpłytkowych dawekaspiryny

• sulfonamidów

• doustnych lekówprzeciwzakrzepowych

• lekówprzeciwpadaczkowychsilnie wiążących sięz białkami krwi

Niekorzystne interakcje ACEI – NLPZw praktyce klinicznej

NLPZ osłabiają działanie ACEI

silniejszy efekt

indometacyna

słabszy efekt

ibuprofenindometacynanaproksen

ibuprofensulindak

NLPZ + ACEI = upośledzenie filtracji kłębuszkowej

wydalaniepochodne sulfonylomocznika

metforminadigoksyna

NIEKORZYSTNE INTERACKJE NLPZ Z LEKAMISTOSOWANYMI W FARMAKOTERAPII CHORÓB

UKŁADU SERCOWO-NACZYNIOWEGO

Mechanizm interakcji – zahamowanie zależnychod prostaglandyn mechanizmów działania lekówkrążeniowych.

Największe ryzyko interakcji – pacjenci przyjmującyACEI, beta blokery, diuretyki.

Najmniejsze ryzyko – pacjenci leczeniantagonistami wapnia

(Hypertension, 2005, 1, 1)

SKOJARZENIE SZCZEGÓLNIE NIEBEZPIECZNE

ACEI + DIURETYK + NLPZ

Ryzyko niewydolności nerek

Czynniki ryzyka:Czynniki ryzyka:

obecne zaburzenia wydolności nerek

pacjenci powyżej 70 r. ż.

1. Heerdink E R i wsp Arch. Int. Med., 1998, 158, 1108

2. Thomas M i wsp, MJA, 2000, 172, 184

3. Boyd W i wsp, MJA 2000, 173, 274

Interakcja farmakokinetyczna jest przyczynąwzrostu ryzyka uszkodzenia górnego

odcinka przewodu pokarmowegou pacjentów stosujących SSRI i NLPZ

SSRI hamują wychwytzwrotny serotoniny

SSRI (fluoksetyna,fluwoksamina, paroksetyna,zwrotny serotoniny

przez płytki krwifluwoksamina, paroksetyna,

sertralina) hamują aktywnośćCYP 2C9, który metabolizuje

większość stosowanychw praktyce klinicznej NLPZ

(Zuliko DF, Br J Clin Pharmacol 2005, 59, 118)

KOJARZENIE NLPZ A RYZYKOWYSTĄPIENIA DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH

Krwawienie z przewodu pokarmowego

OR 2,04 vs 3,5OR 2,04 vs 3,5

Hepatotoksyczność OR 6,0

Nefrotoksyczność OR 7,7

(Clinard F i wsp. European J. of Clin. Pharmacol. 2004, 60, 279)

NLPZ a choroby układu krążenia(Patrignani et al., Heart 2008, 94;395)

wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego jestefektem podawania wszystkich NLPZ z wyjątkiemaspiryny

NLPZ antagonizują działanie aspiryny

wydaje się, że stosunkowo bezpieczny w tejpopulacji jest naproksen

stosowanie diklofenaku wiąże się z większymryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych niż wprzypadku stosowania rofekoksybu

wzrost ryzyka powikłań sercowo-naczyniowychdla ketoprofenu i ibuprofenu jest umiarkowany

Interakcje Antagonizm

WZROST RYZYKA WYSTĄPIENIADZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH

W FARMAKOTERAPII

Interakcjefarmakokinetyczne

Sumowanie działańniepożądanych

Brak synergizmuterapeutycznego,

wzrost ryzykadziałań

niepożądanych(polipragmazja)

Antagonizmfarmakodymaniczny

NIEKORZYSTNA INTERAKCJAASPIRYNA + IBUPROFEN

Jednoczesne podanie Aspiryny (81mg) iIbuprofenu (400 mg) może zmniejszaćskuteczność Aspiryny stosowanej wewtórnej prewencji zawału mięśniawtórnej prewencji zawału mięśniasercowego.

Aby ograniczyć ryzyko tej interakcjiibuprofen powinien być przyjmowany 8godzin przed lub 30 minut po podaniuaspiryny

(Reactions, 2006, 1119)

Krwawienia związane z SRI – opisy przypadków

1. Calhoun J.W., Calhoun D.D.: Prolonged bleeding time in a patient treated with

- wybroczyny- plamica- krwawienie z nosa- krwawienie z dróg rodnych- krwawienie z przew. pok.

Wg WHO International DrugWg WHO International DrugSurveillance Program:Surveillance Program:

Do lipca 1998 zarejestrowanoDo lipca 1998 zarejestrowano35123512 przypadkówprzypadków krwawieńkrwawień

związanych z SSRIzwiązanych z SSRI (Yue QY, 1998)(Yue QY, 1998)

Pawełczyk T. Rabe-Jabłońska J. Psychiatria i Psychologia Kliniczna. 2006;5(3):151-7

1. Calhoun J.W., Calhoun D.D.: Prolonged bleeding time in a patient treated withsertraline. Am J Psychiatry 1996; 153 (3): 443.

2. Cooper T.A., Valcour V.G., Gibbons R.B., i wsp.: Spontaneous ecchymoses due toparoxetine administration. Am J Med 1998; 104 (2): 197-8.

3. Gunzberger D.W., Martinez D.: Adverse vascular effects associated with fluoxetine.Am J Psychiatry 1992; 149 (12): 1751.

4. Ottervanger J.P., Stricker B.H., Huls J., i wsp.: Bleeding attributed to the intake ofparoxetine. Am J Psychiatry 1994; 151 (5): 781-2.

5. Tielens J.A.: Vitamin C for paroxetine- and fluvoxamine-associated bleeding. Am JPsychiatry 1997; 154 (6): 883-4.

6. Vandel P., Vandel S., Kantelip J.P.: SSRI-induced bleeding: two case reports. Therapie2001; 56 (4): 445-7.

Krwawienia związane z SSRI – badania epidemiologiczne

Reeves RR., Wise PM, Cox SK, Journal of Psychosocial Nursing. 2007;45(4):15-21

Autorzy , rok Plan badania Wnioski

de Abajo andMontero ,1999

Dane z populacyjnejbazy danych

SSRI zwiększają umiarkowanie ryzyko KzPP. Ryzyko to znaczniewzrasta przy jednoczesnym podawaniu ASA lub NSAID

Dunn i wsp.,2000

Badanie kohortoweretrospektywne

SSRI nie zwiększają istotnie KzPP w porównaniu z innymi lekami

Van Walraven iwsp., 2001

Badanie kohortoweretrospektywne

LPD o wysokim powinowactwie do transportera 5-HT znaczniezwiększają ryzyko KzPP

Dalton i wsp.,2003

Badanie kohortoweretrospektywne

SSRI zwiększają ryzyko KzPP. Ryzyko to znacznie wzrasta przyjednoczesnej terapii NSAID lub ASA w małej dawce

1. Krwawienia z przewodu pokarmowego (KzPP):

2003 retrospektywne jednoczesnej terapii NSAID lub ASA w małej dawce

Autorzy , rok Plan badania Wnioski

Layton i wsp. 2001 prospektywneobserwacyjne

Na poziomie populacyjnym istnieją dowody wskazujące naumiarkowany wzrost ryzyka KWR w czasie leczenia SSRI

Movig i wsp., 2003 Badanie kohortoweretrospektywne

SSRI nasilają intensywność krwawienia w czasie operacjiortopedycznych i zwiększają prawdopodobieństwo transfuzji

Meijer i wsp. 2004 Badanie kliniczno-kontrolne

Istnieje wprost proporcjonalna zależność pomiędzy nasileniemkrwawienia a powinowactwem do transportera 5-HT

2. Nieprawidłowe krwawienia wszelkiego rodzaju (KWR):

3. Krwawienia śródczaszkowe ? (de Abajo i wsp. 2000, Bak i wsp. 2002)

Mechanizm powikłań krwotocznych SSRI– budowa i funkcja płytek krwi

D – ziarnistościgęste:

MTS – systemmikrotubuliDTS – DenseTubular System(produkcja TXA)OCS – OpenCanalicular System

gęste:- Ca2+; PO4

3-;

--SerotoninaSerotonina- ADP

a - Ziarnistości alfa:BA – fibrynogen, fibronektyna, trombospondyna, vWF;PDGF, albumin, IgA, IgG, beta-tromboglobulina,kininogen, prekalikreina, alfa2-antyplazmina

Serotonina – jedna z substancjipromujących agregację płytek krwi

m. in. 5-HT indukuje proces zmiany kształtu trombocytówPSC (Platelet Shape Change)*

5-HT rec. 5HT2A Ca2+

`

* - Holmson H. Platelet energy and metabolism, In Kaplan, KL ed. Hemostasis andthrombosis: basic principles and clinical practice. Philadelphia: Lippincott, 1994:524-45

Działanie SSRI z perspektywy szczeliny synaptycznej

Presynaptyczneneurony 5-HT

Presynaptyczneneurony 5-HT

Postsynaptyczne docelowe neurony 5-HT

5-HT1 5-HT2 5-HT35-HT1 5-HT2 5-HT3

Postsynaptyczne docelowe neurony 5-HT

wzrost neurotransmisjiserotonergicznejTransporter 5-HTSSRIserotonina

Działanie SSRI – spojrzenie z perspektywy wnętrza płytki(Serebruany i wsp., Circulation. 2003)

transporter 5-HT

serotonina

SSRI

Rec. 5HT2A

SSRI- ↓ zawartość 5-HT w

ziarnistościach gęstych płytek- ↑ gęstość transportera 5HT

↓ gęstości rec. 5HT2A

↓ czułości rec. 5HT2A

↓ odpowiedzi na aktywacjęrec. 5HT2A

↓ mobilizacja Ca2+ wodpowiedzi na akt. 5HT2A

Grupy pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawień

Chorzy zaniedbani, niedożywieni, z zespołem zależności alkoholowej (niedobór witaminy B12, kwasu foliowego)

Pacjenci z przewlekłym zapaleniem i marskością wątroby (niedobór czynników krzepnięcia zależnych odwitaminy K, hipersplenizm, splenomegalia)

Adolescenci (częste infekcje, stosowanie NLPZ, małopłytkowość śródinfekcyjna, używanie substancjipsychoaktywnych zwiększona częstość krwawień do oun)

Pacjenci w podeszłym wieku

Chorzy z wywiadem przebytego nie pourazowego krwawienia np.: z przewodu pokarmowego

wg George’a 1998 oraz Meijera i wsp. 2004

Chorzy z wywiadem przebytego nie pourazowego krwawienia np.: z przewodu pokarmowego

Chorzy z wrodzonymi i nabytymi skazami krwotocznymi oraz zaburzeniami hematologicznymi, rozsianyminowotworami naciekającymi szpik kostny

Pacjenci przyjmujący leki zwiększające ryzyko krwawień i upośledzające czynność płytek krwi:- NLPZ- kwas acetylosalicylowy- leki przeciwkrzepliwe (acenokumarol, heparyna w tym drobnocząsteczkowa),- glikokortykosteroidy- cytostatyki- Leki psychotropowe: neuroleptyki atypowe, w tym klozapina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne,SSRI i inne leki działające serotoninergicznie, kwas walproinowy.

Patomechanizm ZS

• Najprawdopodobniej związanyjest z hiperstymulacją receptorów5-HT2A i 5-HT1A

• Obserwowano u pacjentów wkażdym wieku włącznie znoworodkami i osobami wnoworodkami i osobami wpodeszłym wieku

• Może być następstwem interakcjilekowych, występujących przyłączeniu dwóch lub więcej lekówo działaniu serotoninergicznym

• Opisywany także poprzedawkowaniu leków w celachsamobójczych

Przyczyny ZS

1. Interakcje lekowea) Farmakodynamiczne

(leki zwiększająceprzekaźnictwoserotoninergiczne)

a) Farmakokinetyczne(środki hamująceaktywność CYP2D6 i3A4: np.: ritonavir, sokgrejpfrutowy)

Leki zwiększające dostępność synaptyczną 5-HTGillman K, Biol Psychiatry 2006;59:1046-1051

Grupa Leki

Selektywne i nieselektywneinhibitory wychwytu zwrotnegoserotoniny

SSRI, sibutramina (SNRI)SNRI: wenlafaksyna, duloksetyna, milnacipranTLPD: klomipramina, imipraminaLeki przeciwbólowe: tramadol, petydyna, fentanyl,metadon, meperydynaLeki przeciwprzeziębieniowe (OTC): dekstrometorfan,chlorfeniramina

grejpfrutowy)2. Nieumyślne i umyślne

przedawkowanie leków

Prekursory 5-HT Dodatki dietetyczne zawierające L-Tryptofan i5-hydroxytryptofan

Agoniści rec, 5HT1 LSD, dihydroergotamina, bromokryptyna,buspiron, sumatryptan, ondansetron

Środki uwalniające 5HT zmagazynów

Amfetaminy, MDMA

Inhibitory MAO Fenelzyna, tranylcypromina, nialamid, izoniazid,iproniazid, izokarboksazydPargylina, seleginina, clorgylina, furazolidon,prokarbazyna, linezolid, Moklobemid

Inne Dziurawiec, walproiniany, sole litu

AntybiotykiTuberkulostatyki

SPALeki OTC

Leki przeciwmigrenoweŚr. odchudzającePrzeciwwymiotne

Ryzyko ZS a farmakoterapia

WNIOSKI:WNIOSKI:

HunterHunter AreaArea ToxicologyToxicology Service (HATS) Newcastle, AustraliaService (HATS) Newcastle, Australia

Prof. Whyte iProf. Whyte i wspwsp..

Prospektywna baza danych klinicznych o zatruciach od 1987 rokuProspektywna baza danych klinicznych o zatruciach od 1987 roku

2222 zatrucia środkami serotoninergicznymi,2222 zatrucia środkami serotoninergicznymi, wspólna metodologiawspólna metodologia

1. Ryzyko ZS wzrasta wraz z powinowactwem do transportera serotoniny1. Ryzyko ZS wzrasta wraz z powinowactwem do transportera serotoniny

2. Ryzyko ZS przedawkowaniu (dane z HATS):2. Ryzyko ZS przedawkowaniu (dane z HATS): SSRI ~SSRI ~ 15%15%,, klomipraminyklomipraminy ~~ 5%5% (antagonizm wobec rec. 5HT(antagonizm wobec rec. 5HT2A2A)) wenlafaksynywenlafaksyny ~~ 30%30% SSRI+RIMASSRI+RIMA ((MoklobemidMoklobemid) ~) ~ 50%50% MirtazapinaMirtazapina,, trazodontrazodon,, metylfenidatmetylfenidat -- nie obserwowanonie obserwowano serotoninergicznychserotoninergicznych

ON ani ZS przy przedawkowaniu (istnieją opisy kazuistyczne)ON ani ZS przy przedawkowaniu (istnieją opisy kazuistyczne)

((GillmanGillman KK BiolBiol Psychiatry 2006;59:1046Psychiatry 2006;59:1046--51)51)

Obraz kliniczny ZS

Charakterystyczna triada objawów:1. Zmiana stanu psychicznego2. Zaburzenia wegetatywne3. Objawy nerwowo-mięśniowe

Zlewne potyPobudzenie

Szerokie źrenice

(Boyer BW, NEJM 2005;352(11):1112-20)

Wzmożoneodruchy

(k.d. bardziej)

Drżenie(k.d. bardziej)

Klonus stopy(k.d. bardziej)

Niestabilność wegetatywnazwykle wzrost RR lub wahania

Tachykardia

Przyspieszonaperystaltyka,

biegunka

Obraz kliniczny ZS zależy od nasilenia zatrucia serotoniną

Niepokój Zmiana stanupsychicznego

NiepokójKlonus

(przetrwały)Hypertermia

>41 st. C

(Boyer BW. NEJM 2005;352(11):1112-20)

Drżenie Klonus

(indukowany)Drżenie

Wzmożonenapięcie

mięśniowe

Objawy ZSumiarkowane

Zagrażającyżyciu ZS

(Boyer BW, NEJM 2005;352(11):1112-20)

Obraz kliniczny – cd.

Umiarkowany ZS1. Objawy wegetatywne:Temp. 38,5-40 st. C, tachykardia,wzrost RRSzerokie źreniceŻywa perystaltyka, biegunka,nudności, wymiotyZlewne poty

Zagrażający życiu ZS1. Objawy wegetatywne:Temp. 41+ st. C, znacznatachykardia, znaczny wzrost RR inagłe spadki RR, zagrażającywstrząs2. Objawy nerwowo-mięśniowe:Wzmożone napięcie mięśniwe i

(Boyer BW. NEJM 2005;352(11):1112-20)(Robinson DS. Primary Psychiatry 2006;13(8):36-38)

Zlewne potyPrawidłowy kolor skóry2. Objawy nerwowo-mięśniowe:Wzmożone odruchy ścięgniste,indukowany klonus (szczególniew k.d.), klonus gałek ocznych3. Stan psychiczny:Pobudzenie, nieznacznieprzyspieszona mowa, wzmożonareaktywność na bodźceBadania dodatkowe: leukocytoza,wzrost CPK (nieznaczny)

Wzmożone napięcie mięśniwe isztywność mięśni (większe wk.d.)3. Stan psychiczny:Zespół majaczeniowyBadania dodatkowe: zasadowicametaboliczna, wzrost CPK,aminotransferaz, kreatyniny

Powikłania:Rabdomioliza, mioglobinuria,

niewydolność nerek, DIC, ARDS

Różnicowanie ZS

Oparte na wywiadzie dotyczącym przyjmowanych leków i objawach klinicznych

1. Zatrucie cholinolitykamiEkspozycja na środki owadobójcze lub cholinolityki, suche śluzówki, suchazaczerwieniona skóra, osłabiona perystaltyka, brak zaburzeń napięciamięśniowego i odruchów ścięgnistych

2. Złośliwy zespół neuroleptycznyLeczenie antagonistą rec. Dopaminowych w wywiadzie, powolny rozwój (kilka

Boyer BW. NEJM 2005;352(11):1112-20

Leczenie antagonistą rec. Dopaminowych w wywiadzie, powolny rozwój (kilkadni do tygodni), hiporefleksja (osłabienie odruchów), źrenice bez zmian,sztywność mięśni typu „rury ołowianej” we wszystkich grupach mięśniowych,osłupienie, mutyzm

3. Hypertermia złośliwaRozwija się 30min do 24 godzin po podaniu anastetyku wziewnego lubsukcynylocholiny, osłabienie perystaltyki, hyporefleksja

4. Schorzenia oun: zapalenie mózgu i opon m-r, guzy, choroby naczyniowe5. Choroby układowe: SLE6. Zespół odstawienia alkoholu etylowego lub leku uspokajającego, zatrucia SPA

Postępowanie w ZS

1. Odstawienie lekuserotoninergicznego

2. Terapia wspierająca

Cele leczenia: płyny infuzyjne i.v.tlenoterapia zapewniająca saturację >93%

monitorowanie EKG

Sedacja:- BDZ p.o., i.v. niezależnie od nasilenia ZS

(kontrola pobudzenia, zmniejszeniedrżenia i nestabilności wegetatywnej,

3. Kontrola pobudzenia

4. Kontrola niestabilnościwegetatywnej

5. Obniżanie temperatury

drżenia i nestabilności wegetatywnej,

- przeciwskazane długotrwałe fizycznezabezpieczenie (skurcz izometrycznymięśni rabdomioliza)

W umiarkowanych i ciężkich ZS (OIOM):Antagoniści rec. 5-HT2A:- Cyproheptadyna 12-32 mg/d p.o.

(wiąże 85-95 rec. 5-HT2A)Neuroleptyki działające antagonistycznie

na rec. 5HT2A- Olanzapina 10 mg s.l.- Chlorpromazyna 50-100 mg i.m.

Boyer BW. NEJM 2005;352(11):1112-20

Postępowanie w ZS – cd.

1. Odstawienie lekuserotoninergicznego

2. Terapia wspierająca

Cele leczenia: Ciężkie postacii ZS OIOM

HipotoniaWynikająca z przedawkowania IMAO

presory (NA, adrenalina, fenylefryna)

Hipertonia (efekt ZS lub presorów) Krótko działające LBA (esmolol) Nitroprusydek sodowy

Ograniczanie aktywności mięśniowej sedacja (BZD, LPP)

3. Kontrola pobudzenia

4. Kontrola niestabilnościwegetatywnej

5. Obniżanie temperatury

sedacja (BZD, LPP)Ciężkie postaci ZS temp>41,1°C OIOM Znieczulenie ogólne, zwiotczenie(środki niepolaryzujące), intubacjadotchawicza, unikać sukcynylocholiny(ryzyko zab. rytmu przy hyperkaliemiizwiązanej z rabdomiolizą)

Brak wskazań do stosowania: śr. przeciwgorączkowych propranololu (długo działający LBA iantagonista 5-HT1A) – ryzyko hipotonii bromokryptyny, dantrolenu (ryzyko zgonu)Boyer BW. NEJM 2005;352(11):1112-20

Rokowanie w ZS, zaobieganie

Większość objawów ZS ustępuje w ciągu 24 godzin po odstawieniu lekuserotoninergicznego

Przy stosowaniu środków o długim t½ okres ustępowania objawów może byćdłuższy (np. fluoksetyna)

W razie wystąpienia hipertermii >= 41 st. C ROKOWANIE ZŁE !

Unikanie polipragmazji !

Zapobieganie:

Rokowanie:

Unikanie polipragmazji !W razie konieczności stosowania wielu leków uważne nadzorowanie

możliwych interakcji lekowych np. przez korzystanie z programówkomputerowych wspomagających decyzje kliniczne (Personal Digital

Assistant)

Zachowanie 14 dniowej przerwy pomiędzy stosowaniem leków hamującychmonoaminooksydazę A (szczególnie nieodwracalnych inhibitorów MAO) a

włączaniem SSRI (IMAO/RIMA SRI)(ZS obserwowano nawet po 5 tyg. Od odstawienia SRI o długim t½)

Najczęstsze niekorzystne interakcje SSRIz innymi równocześnie stosowanymi lekami

Fluoksetynamakrolidy

azolowe leki

Fluwoksaminatramadoldiltiazem

Sertralinametadondiltiazem

Paroksetynaklarytromycynadoustne środkiazolowe leki

przeciwgrzybiczecisapriddiltiazemtramadolnefopam

diltiazemciprofloksacyna

werapamil

diltiazemciprofloksacyna

doustne środkiantykoncepcyjne

(Woroń et al. , Drug Safety 2007, 60. 945)

HAMOWANIE AKTYWNOŚCI IZOENZYMÓWCYTOCHROMU P450 PRZEZ SSRI, SNRI A RYZYKOWYSTĄPIENIA NIEKORZYSTNYCH INTERAKACJI

LEK CYP 1A2 CYP 2C9 CYP 2C19 CYP 2D6 CYP 3A4

escitalopram

citalopram 0 0 0 + 0

fluoksetyna + ++ ++ +++ ++fluoksetyna + ++ ++ +++ ++fluwoksamina +++ ++ +++ + ++paroksetyna + + + +++ +sertralina + + + ++ +wenlafaksyna 0 0 0 ++ 0

PORÓWNANIE WPŁYWU HAMUJĄCEGO LEKÓWPRZECIWDEPRESYJNYCH NA AKTYWNOŚĆ

METABOLICZNĄ IZOENZYMÓW CYTOCHROMU P450A RYZYKO NIEKORZYSTNYHCH INTERAKCJI LEKÓW

SSRI SNRIwenlafaksyna

CYP 2D6

TLPDCYP 2C19CYP 2D6CYP 2D6 CYP 2D6

fluoksetynaCYP 2D6CYP 2C9CYP 3A4

fluwoksaminaCYP 1A2CYP 2C19CYP 2C9CYP 3A4

paroksetynaCYP 2D6

CYP 1A2TLPDhaloperidoltrifluoperazynateofilina

CYP 2C9diklofenakibuprofenketoprofenmeloksykamnaprosken

CYP 2C9kodeinaDHCmorfinabuprenorfinatramadolmetadon

CYP 3A4haloperidolBDAZbuprenorfinakodeinafentanylpetydynatramadol

INDUKTORY IZOENZYMÓW CYTOCHROMU P450,A WZROST RYZYKA

NIEKORZYSTNYCH INTERAKCJI LEKÓWW MEDYCYNIE PALIATYWNEJ

1A2 2A41A2karbamazepina

OmeprazolEsomeprazolLansoprazol

2C9karbamazepina

fenobarbital

2C19karbamazepina

fenytoinafenobarbital

kwas walproinowy

2D62A4

karbamazepinaokskarbazepina

fenobarbitaldeksametazon

metyloprednizolonprednizonmetadon

wyciągi z dziurawca

Metabolizm NLPZ przy udzialeizoenzymów cytochromu P450

LEK izoenzym metabolizujący

Celekoksyb 2C9

Diklofenak 2C9, 2C19, 3A4Diklofenak 2C9, 2C19, 3A4

Meloksykam 2C9, 3A4

Indometacyna 2C9, 2C19

Naproksen 2C9, 1A2

Piroksykam 2C9

Jeżeli istnieje konieczność stosowaniakoanalgetyków, należy unikać

trójpierscieniowych leków przeciwdepresyjnych

efektantycholinergiczny

efekt alfa-1-adrenolityczny

hipotoniaantycholinergiczny

retencja moczu

zaburzenia rytmu serca

majaczenie

zaburzenia poznawcze

działanieprzeciwhistaminowe (H1)

nadmierna sedacja

zawroty głowy

ryzyko upadku

hipotonia

STOSOWANIE METAMIZOLUA RYZYKO AGRANULOCYTOZY

LEKWZGLĘDNE RYZYKO

NEUTROPENII (95% Cl)

Holenderskie badanie kohortowe prowadzonew szpitalach w latach 1987 - 1990

NEUTROPENII (95% Cl)

leki przeciwtarczycowe 114,8 (60,5 – 218,6)

NLPZ 2,5 (1,3 – 4,9)

paracetamol 2,4 (1,1 – 4,9)

salicylany 3,6 (1,3 – 9,3)

metamizol 26,4 (4,4 – 111, 1)

(Klauw, Arch. Int. Med. 1999, 159, 369)

AGRANULOCYTOZA NEUTROPENIA

Współczynniki raportowania wybranychhematologicznych działań niepożądanych(Proportional Reporting Ratio – PRR) dlanienarkotycznych leków przeciwbólowych obliczonena podstawie danych z bazy raportów działańniepożądanych WHO dla leków dostępnych w Polsce

LEKAGRANULOCYTOZA

(PRR)NEUTROPENIA

(PRR)

kwasacetylosalicylowy

2,15 0,17

ibuprofen 2,66 0,22

metamizol 56,42 6,69

paracetamol 2,25 0,63

INTERAKCJE PARACETAMOLU

• warfaryna – wzrost ryzyka krwawień

• leki hamujące izoenzym CYP 1A2, którymetabolizuje paracetamol mogą zwiększaćhepatotoksyczność paracetamolu –amiodaron, ciprofloksacyna, fluwoksamina,amiodaron, ciprofloksacyna, fluwoksamina,tiklopidyna

• doustne środki antykoncepcyjne nasilająglukuronidację paracetamolu, skracającbiologiczny okres półtrwania

• paracetamol zmniejsza działanie moczopędnediuretyków

KOJARZENIE LEKÓW PRZECIWBÓLOWYCH

NLPZ + NLPZ – NIE

NLPZ + PARACETAMOL – TAKNLPZ + TRAMADOL, NEFOPAM,

SŁABE OPIOIDY – TAKPARACETAMOL + TRAMADOL, NEFOPAM*,

SŁABE OPIOIDY – TAK

INTERAKCJE FLUPIRTYNY (KATADOLON)

Flupirtyna nasila depresyjne działanie na OUNleków uspokajających, nasennych oraz alkoholu.Nasila także działanie leków zmniejszającychnapięcie mięśniowe.

Flupirtyna w 84% wiąże się z białkami krwii dlatego może wypierać z połączeń z białkami innerównocześnie stosowane leki (np. niesteroidowerównocześnie stosowane leki (np. niesteroidoweleki przeciwzapalne, doustne antykoagulanty, lekihipoglikemizujące – pochodnesulfofenylomocznika, diazepam)

W przypadku jednoczesnego stosowaniaflupirtyny z innymi lekami, których metabolizmodbywa się w wątrobie, należy kontrolowaćaktywność enzymów wątrobowych. Nie zaleca sięjednoczesnego stosowania flupirtynyz paracetamolem oraz karbamazepiną

OPIOIDY A KOBIETY

• nudności i wymioty indukowane przez opioidywystępują częściej u kobiet i mają większenasilenie

• kobiety są bardziej narażone na występowaniedepresji oddechowej podczas stosowaniadepresji oddechowej podczas stosowaniaopioidów w stosunku do mężczyzn (różnice wewrażliwości na stężenie CO2 i hipoksję)

• częściowi antagoniści receptora kappa(nalbufina, pentazocyna) wywołują silniejszy efektanalgetyczny u kobiet (istnienie 2 wariantów allelireceptora 1 dla melanokortyny)

(wg Postgrad. Med. J. 2008, 84, 121)

GENETYCZNIE UWARUNKOWANY WOLNYMETABOLIZM CYP 2D6 A RYZYKO

WYSTĄPIENIA DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH

• 7-10% populacji to wolni metabolizerzyCYP 2D6

• wzrost ryzyka działań niepożądanych

• zmniejszenie skutecznościprzeciwbólowej np. kodeina

(Foster et al. Pain Practice 2007, 7, 352 )

GENETYCZNIE UWARUNKOWANY WOLNYMETABOLIZM CYP 2D6, A RYZYKO

WYSTĄPIENIA DZIAŁAŃ NIEPOŻĄDANYCH

leki przeciwbólowe

kodeina

HDCoksykodon

buprenorfinamorfina

tramadol

metadon

CYP 2D6

metabolizujemirtazapinahaloperidol

metoklopramidondansetron

hamowany przezmetoklopramid

haloperidollewomepromazyna

prometazyna

HDC buprenorfina tramadol

INTERAKCJE TRAMADOLU

CYP 2D6TRAMADOL

t1/2 5 – 6 h

O-demetylotramadol

t1/2 7 h

Metoklopramid Powinowactwo doMetoklopramidBupropionFluoksetynaParoksetyna

Powinowactwo do

receptorów

Działa silniej niż lekmacierzysty

serotonina – SSRI, TLPD, LPP, mirtazapina, wenlafaksyna

Karbamazepina metabolizm tramadolu

t

C

CExtensive metabolizer (normal)

Poor metabolizer

t

CPoor metabolizer

niekorzystneinterakcje

leków

INTERAKCJE MORFINY

Metabolizm ekstensywny 2D6, 3A4

leki tłumiące funkcje OUN – spadek ciśnienia krwi,sedacja, śpiączka, bezdech

INTERAKCJE FENTANYLUINTERAKCJE FENTANYLU

Metabolizm CYP 3A4 – inhibitory CYP 3A4

fentanyl

adrenolityki – wzrost ryzyka wystąpienia bradykardii

leki tłumiące OUN – spadek ciśnienia krwi, sedacja,śpiączka, bezdech

INTERAKCJE METADONU

Fenytoina, Fenobarbital, Karbamazepina

metabolizm metadonu

działania, wzrost ryzyka wydłużenia odstępu QTw zapisie EKGw zapisie EKG

KlonidynaErytromycyna, KlarytromycynaCiprofloksacynaFluwoksaminaSertralinaKetokonazol, Itrakonazol