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AVANCES EN EL AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LATRATAMIENTO DE LANEFROPATÍA LUPICANEFROPATÍA LUPICA

Dr. Jorge Vega StiebDr. Jorge Vega Stieb

Cátedra de NefrologíaCátedra de Nefrología. .

Escuela de Medicina.U. De Valparaíso.Escuela de Medicina.U. De Valparaíso.

Hospital Naval A. Nef y G. FrickeHospital Naval A. Nef y G. Fricke. .

Viña del MarViña del Mar

Compromiso del riñón en LESCompromiso del riñón en LES

• Al momento del Dg. del LES cerca de un 50% tiene un examen de orina alterado.

• La Bp renal muestra alteraciones en > 90% de los pacientes con LES.

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Tienen mayor riesgo Tienen mayor riesgo de nefritis lúpica de nefritis lúpica

al comienzo de la enfermedadal comienzo de la enfermedad

• Los hombres• Los jóvenes < de 33 años al diagnóstico.• Los americanos no europeos

(afro- americanos, afro-caribeños, asiáticos, hispanos)

Nueva clasificación de la Nueva clasificación de la nefropatía lúpica (2003)nefropatía lúpica (2003)

Internacional Society of NephrologyInternacional Society of Nephrology

andand

Renal Pathology SocietyRenal Pathology Society Working GroupWorking Group

on the Classification of Lupus Nephritison the Classification of Lupus Nephritis

Weening J, Kidney Int. 2004; 65: 521Weening J, Kidney Int. 2004; 65: 521--3030

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66 Clases DiferentesClases Diferentes

• Clase I

• Clase II• Clase III

• Clase IV

• Clase V• Clase VI

6 Clases Diferentes

• Clase I : n.l. mesangial mínima

• Clase II : n.l. proliferativa mesangial• Clase III : n.l. focal

• Clase IV : n.l. difusa (segmentaria o global)

• Clase V : n.l. membranosa• Clase VI : n.l. esclerosante avanzada

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Clase I : n.l. mesangial mínima

• El riñón a la M.O. es normal

• La IF y/o ME muestra depósitos inmunes en el mesangio.

• Es la forma mas temprana y leve de la nefropatía lúpica.

Clase II : n.l. proliferativa mesangial

• La MO muestra hipercelularidadmesangial y/o expansiónde la matriz mesangial.

• Clínicamente se manifiesta por:

hematuria y/o proteinuria.

• Hipertensión arterial : rara vez

• Insuficiencia renal : casi nunca

• Síndrome nefrótico : casi nunca.

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Clase III : n.l. focal

• Compromiso de < 50% de los glomérulos a la MO.

• Por lesiones activas o inactivas.• Compromiso global o segmentario.

• Lesiones endocapilares o extracapilares.

• A menudo hay depósitos subendotelialesy en el mesangio (IF y ME).

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Actividad Actividad versusversus CronicidadCronicidad

LESIONES ACTIVASLESIONES ACTIVAS

• Proliferación glomerular• Presencia de PMN

• Necrosis fibrinoide/cariorexis

• Crecientes celulares

• Depósitos hialinos

• Monocitos en glomérulos

LESIONES ACTIVASLESIONES ACTIVAS

Hipercelularidad

•Presencia de PMN

•Necrosis fibrinoide

•Kariorexis•Crecientes celulares/fibrocelulares

•Asas de alambre

•Trombos hialinos

•Monocitos en glomérulos

•Rotura de la GBM

LESIONES CRONICASLESIONES CRONICAS

•Glomeruloesclerosis•Adherencias glomerulares

•Crecientes fibrosas

Clase III : n.l. focal(sub tipos)

• Clase III (A): n.l. proliferativa focal

• Clase III (A/C): n.l. focal proliferativa y esclerosante.

• Clase III ( C ) : n.l. focal esclerosante.

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Cuadro clínico (Clase III)

• Hematuria y proteinuria en casi todos los pacientes.

• Algunos con síndrome nefrótico, hipertensióny/o elevación de la creatinina.

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Clase IV: n.l. difusa

• Mas del 50%de los glomérulos afectados a la MO.

• Hay depósitos subendoteliales en la fases activas de la enfermedad (ME).

• Hay lesiones proliferativas, necrotizantes y formación de crecientes.

• Pueden ser segmentarias o globales (>50% tiene lesiones S o G)

• Clases IV-S y IV-G (A, A/C, C)

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Cuadro clínico (Clase IV)

• Es la forma mas frecuente y severa de n.l.

• La forma G es mas frecuente que la S.

• Hematuria y proteinuria casi siempre.

• S. nefrótico, insuficiencia renal e hipertensión arterial muy frecuentes.

• Típicamente hay hipocomplementemia y anticuerpos anti DNA (fase activa)

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Clase V: n.l. membranosa

• Engrosamiento difuso de la membrana basala la MO.

• Depósitos inmunes subepitelialesen la ME.

• Pueden haber alteraciones mesangiales.

• Puede ser aisladao combinadacon clase III o IV.

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Cuadro clínico (Clase V)

• Afecta al 10 a 20% de los pacientes.

• El síndrome nefrótico es la presentación mas frecuente.

• Puede haber hematuria e hipertensión.

• La creatinina usualmente es normal o levemente elevada.

Clase VI: n.l. esclerosante avanzada

• Esclerosis global > 90% de los glomérulos.• Refleja una etapa avanzada de las Clases III,

IV o V.

• Hay una IRC lentamente progresiva (no hay actividad clínica) con un sedimento blando.

• Su diagnóstico es útil para no emplear inmunosupresión.

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Otras formas de nefritis lúpica(no glomerulares)

••Nefritis tubuloinsterticialNefritis tubuloinsterticial

••Enfermedad vascularEnfermedad vascular

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Tratamiento de la nefritis lúpica

• Terapia no inmunológica• Terapia inmunológica

(inmunosupresores)

Terapia no inmunológica

• T. Antihipertensiva (Objetivo: < 130/80 mmHg)

• T. Anti-proteinúrica (IECA/ARA II)(Objetivo: < 500 mg/dia)

• T. Anti-hiperlipémica (estatinas)(Objetivo: Colesterol LDL < 100 mg/dl)

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TERAPIA INMUNOLOGICATERAPIA INMUNOLOGICA

No requiere terapia específica

(buen pronóstico renal)

Nefritis Lúpica MesangialNefritis Lúpica Mesangial(Clase I o II)

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• El pronóstico es variable(casos con remisión espontánea)

• La terapia óptima es incierta.• Proteinuria no nefrótica asintomáticaProteinuria no nefrótica asintomáticaProteinuria no nefrótica asintomáticaProteinuria no nefrótica asintomática

(no se recomienda dar inmunosupresores)

• Síndrome Nefrótico

(4-6 meses CsA 3-5 mg/dia + PDN)

• S. Nefrótico severo o con SCr >>> >>>

o asociado a Clases III o IV

(terapia = nefritis proliferativas)

Nefritis lúpica membranosaNefritis lúpica membranosaClase V (10-20%)

Terapia clásica de laTerapia clásica de lanefritis lúpica nefritis lúpica III o IV severaIII o IV severa

Esquema del NIHEsquema del NIH

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Inducción

• 6 meses de pulsos deCiclofosfamida e.v.(0.75 –1.0 g/m2 en SF en 30 a 60 minutos

con o sin

• 6 meses de pulsos de MPDN 0.5 - 1.0 gr e.v.... seguido de PDN 1 mg/kg oral por < 8 semanas,

bajando progresivamente hasta la mínima dosis.Mantención

• Ciclofosfamida en pulsos c /3 meses por 2años + PDN oral.

Algunos autores han planteado su preocupación sobre el uso de la terapia propuesta por el NIHen todos los pacientes con nefritis lúpica proliferativa

por estos motivos:

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1.- Hay casos de nefritis lúpica proliferativa diagnosticada por biopsia que son clínicamente leves, por lo cual una terapia tan agresiva no parece justificarse.

2.- El uso de CF ev en dosis altas es muy tóxico:

- Sobre el 25% desarrollan herpes zoster.

- Sobre el 26% desarrolla una infección severa

- Sobre el 52% de las mujeres con riesgo desarrollan una falla ovárica.

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3.- Un meta-análisis reciente de

todos los estudios randomizados en nefritis lúpica no demostraron que un tratamiento prolongado con CF e.v. fuera superior en términos de pronóstico renal y sobrevida, que otros regímenes de citotóxicos orales o ev.

Bansal VK et al. Am J Kidney Dis 1997; 29: 193-9

Toxicidad de la CiclofosfamidaToxicidad de la Ciclofosfamida

• Supresión en la médula ósea.

• Cistitis hemorrágica y cáncer vesical.

• Infecciones oportunistas.

• Aumento del riesgo de Cáncer en general.

• Falla gonadal prematura

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NUEVAS EVIDENCIAS...

... de la utilidad de terapias diferentes.

Primera evidencia...

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Efficacy Efficacy of of Mycophenolate Mycophenolate Mofetil in patients Mofetil in patients with Diffuse with Diffuse Proliferative Proliferative Lupus NephritisLupus Nephritis

Chan TM et al

Hong Kong- Guangzhou Nephrology Study GroupNEJM 2000; 343:1156-1162

Grupo 1(n=21)

Grupo 2Grupo 2(n=21)(n=21)

MMF 1 gr x 2 veces/dia ++PDN 0.8 mg/kg/dia

CF 2.5 mg/kg/dia oral ++PDN 0.8 mg/kg/dia

66MesesMeses

PDN se redujo 5 mg/dia cada 2 semanas (hasta los 20 mg)luego, 2.5 mg/dia cada 2 semanas (por 1 mes)

luego 2.5 mg/dia cada 4 semanashasta llegar a 10 mg/dia hasta el 6º mes

21

Grupo 1(n=21)

Grupo 2Grupo 2(n=21)(n=21)

MMFMMF ½½dosis ++PDN 10 mg/dia

CFCF STOP, cambio porAZA 1.5 mg/kg/dia ++

PDN 10 mg/dia77--1212

MesesMeses

Después de los 12 mesesambos grupos siguieron

con AZATIOPRINA 1-1.5 mg/kg/dia

DURACION DEL ESTUDIODURACION DEL ESTUDIO12 meses12 meses

RESULTADOSRESULTADOS

NO HUBO DIFERENCIAS ENTRE LOS GRUPOS (salvo amenorrea)

•Remisión completa © o parcial (P)•Tiempo en alcanzar remisión © o P

•Tiempo en aparición de recaída

•Fracasos de tratamiento •Recaídas

•Fallecimientos

•Infecciones

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Grupo 1(n=33)

Grupo 2Grupo 2(n=31)(n=31)

EXTENSION POREXTENSION POR63 63 MesesMeses

Chan TM. JASN 2005; 16:1076-1084

ResultadosResultados• 90% lograron la remisión P o C en ambos

grupos durante la inducción.• La función renal se mantuvo en ambos grupos en

forma similar.

• El tiempo libre de recaídafue similar.• Hubo 4 ESRD o Muerte en el grupo c/ CF y

ninguna en los c/ MMF. (p= 0.06)• Hubo menosinfeccionesen los c/ MMF

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Evidencia dos...

Europeos diseñaron un estudio Europeos diseñaron un estudio corporativo...corporativo...

Dosis bajas versus altasDosis bajas versus altas

de Ciclofosfamidade Ciclofosfamida

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Immunosuppressive Therapy Immunosuppressive Therapy in in Lupus NephritisLupus Nephritis

The EuroEuro--Lupus Nephritis TrialLupus Nephritis Trial , a randomized Trial of Low-Dose Versus High-Dose Intravenous

Cyclophosphamide

Houssiau Houssiau F.A. et alF.A. et al

Arthritis Arthritis & & Rheumatism Rheumatism 20022002

46: 212146: 2121--2131 2131

90 pacientes con nefritis lúpicaRp: a todos

• 3 pulsos de 750 mg de metilprednisolona

• Prednisona0.5 mg/kg/dia por 4 semanas

• Reducción de 2.5 mg PDN cada 2 semanas• Mantención de PDN 5 a 7.5 mg/dia hasta los 30

meses de su inclusión.

++

25

• 6 pulsos mensuales +

• 2 trimestrales

• CF 0.5 mg/m2 inicial

• Incrementos de 250 mg (según WBC dia 14)

• Dosis Máxima 1.500 mg

6 pulsos cada 15 dias

CF 0.5 gramos c/u (fija)

Dosis alta de Ciclofosfamida(n=46)

Dosis baja de Ciclofosfamida(n=44)

6 pulsos mensuales ++2 trimestrales

CFCF 0.5 gr/m2 inicialIncrementos de 250 mg

(según WBC dia 14)Dosis Máxima 1.500 mg

6 pulsos cada 15 dias

CFCF 0.5 gramos c/u (fija)Dosis acumu lada 3 gramos

AZATIOPRINA2 mg/kg/dia

2 semanas post ultimadosis de CF

por 30 meses

Aspectos analizados:Aspectos analizados:

• Fracasos del tratamiento • Remisión de la nefropatía• Reactivación de la nefropatía • Falla renal terminal • Infecciones graves • Toxicidad gonadal • Toxicidad en medula ósea • Muertes

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ConclusionesConclusiones

• No hay mas fallas terapéuticas con D bajas• La respuesta inicial no difiere entre usar D

bajas y D altas• La probabilidad de alcanzar la remisión es

similar entre los grupos.• Hubo menos infecciones con DB (p=0.20)• Estos datos cuestionan la practica actual de

usar el esquema del NIH.

Evidencia tres...Evidencia tres...

27

Sequential TherapiesSequential Therapiesforfor ProliferativeProliferative Lupus Lupus

NephritisNephritis

Contreras G. et alNEJM Marzo 2004

350: 971-980.

Pulsos mensuales de Ciclofosfamida ( 4Pulsos mensuales de Ciclofosfamida ( 4--7)7)(0.5 - 1.0 g/m2)

MANTENCIONPulsos de Ciclofosfamida

0.5-1.0 g/m2c/ 3 meses

Azatioprina1 - 3 mg/kg/dia

Micofenolato500 a 3000 mg

por dia

Prednisona < 0.5 mg/kg/dia (inicial) por 1 a 3 años

++

INDUCCIONINDUCCION

28

ResultadosResultados

• La mortalidad y la IRC fueron menores en los que NO recibieron CF.

• Las recaídasfueron menores en los c/ MMF

• La incidencia de hospitalizaciones, amenorrea e infecciones fueron MENORES en los con AZA y MMF.

ConclusionesConclusiones

La inducción con CF e.v. seguida de terapia de

mantención con AZA o MMF es mas eficazy menos

riesgosaque con CF e.v.

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Evidencia cuatro...Evidencia cuatro...

Mycophenolate Mycophenolate Mofetil Mofetil or or Intravenous Intravenous

Cyclophosphamide Cyclophosphamide for Lupus for Lupus NephritisNephritis

Ginzler E, Appel G et alNEJM Nov 24, 2005

353: 2219-2228

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Características principales

• Estudio multicéntrico (19), randomizado, controlado y abierto entre 1999 y 2003.

• 140pacientes con n.lúpica activa, clases III, IV y V.

• Se excluyeron aquellos con: ClCr < 30 ml/min y/o SCr > 3.0 mg/dl

MMF(n=71)

Ciclofosfamida(n=69)

MMF 500 mg c/12 h por 2 semanas,

luego 750 c/12 horas,hasta llegar a 3 g/dia.

Pulsos mensuales de CF 0.5 g/m2 hasta

llegar a 1.0 gr/m2

6 meses

Cambio al régimen alternativo a las 12 semanassi no había respuesta

End point primario : remisión completaa 24 semanasEnd point secundario: remisión parciala 24 semanas

PDNPDN1 mg/kg/dia

inicial,bajando10-20%

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ConclusionesConclusiones

• El MMF, por 6 meses, fue mas efectivoque la CF e.v. en inducir la remisión de la nefritis lúpica.

• El MMF tuvo menos efectos secundariosque el uso de CF e.v.

Recomendaciones Recomendaciones actuales según la actuales según la

evidencia disponible...evidencia disponible...

INDUCCIONINDUCCION

MANTENCIONMANTENCION

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Terapia de InducciónTerapia de Inducción

• Ciclofosfamida y MPDN en pulsos mensuales por 6 meses +

PDN oral. O

• Micofenolato oral 2 a 3 g/dia + PDN oral por 6 meses.

Terapia de MantenciónTerapia de Mantención

• Micofenolato 1 a 2 g/dia x 18-24 meseso

• Azatioprina 2 mg/kg/dia x 18-24 mesesO

• Ciclofosfamida pulsos c/3 meses hasta la remisión completa por 1 año

(+) (+) • PDN en la dosis mínima requerida para el

control de síntomas extrarenales

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Otras terapias...Otras terapias...

•• Tacrolimus + MMFTacrolimus + MMF•• Gamaglobulina Gamaglobulina humanahumana•• TransplanteTransplante autólogo de células troncalesautólogo de células troncales•• PlasmaféresisPlasmaféresis•• Dosis inmunoablativas de CiclofosfamidaDosis inmunoablativas de Ciclofosfamida•• AnticuerposAnticuerpos anti CD20 (Rituximab)anti CD20 (Rituximab)•• Bloqueo de citoquinas (Ac anti ILBloqueo de citoquinas (Ac anti IL--10)10)• LJP 394 (abetimus sodium)

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La incidencia de enfermedades

cardiovasculares en pacientes con LES

es 10 a 50veces

la de la población general

El riesgo de infarto El riesgo de infarto en mujeres con en mujeres con LESLES eses

entre entre 2020--3939 años es años es 1616 veces y veces y entre entre 3535--4444 años es años es 5050 vecesveces

el de una mujer sin LES.el de una mujer sin LES.

¿Cual es la razón?¿Cual es la razón?

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Factores de riesgoFactores de riesgocardiovascular en LEScardiovascular en LES

• Hipertensión arterial• Diabetes Mellitus 2• Obesidad• Enfermedad renal crónica• Hiper-homocisteinemia• Menopausia precoz• Uso de corticoides• Hiperlipidemia .......

Factores de riesgoFactores de riesgocardiovascular en LEScardiovascular en LES

•• Inflamación crónicaInflamación crónica (secreción crónica de (secreción crónica de citoquinas inflamatorias) citoquinas inflamatorias)

•• Anticuerpos antifosfolípidos.Anticuerpos antifosfolípidos.•• Anticuerpos anti LDL oxidadasAnticuerpos anti LDL oxidadas..•• Alteración de la fibrinolisis.Alteración de la fibrinolisis.•• Activación endotelial por anticuerposActivación endotelial por anticuerpos•• Disfunción endotelial.Disfunción endotelial.•• Ateroesclerosis prematuraAteroesclerosis prematura..

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Causas de muerte en LESCausas de muerte en LES

• 1. Enfermedades cardiovasculares

• 2. Actividad lúpica

• 3. Infecciones

FIN