dr n. med. marcin kosmalski
DESCRIPTION
Cele i zadania farmakologii klinicznej. Znaczenie farmakologii klinicznej w biotechnologii. Podstawowe parametry farmakokinetyczne. Uwarunkowania genetyczne terapii. Dr n. med. Marcin Kosmalski. Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 1: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/1.jpg)
Cele i zadania farmakologii klinicznej.Znaczenie farmakologii klinicznej w biotechnologii. Podstawowe parametry farmakokinetyczne. Uwarunkowania genetyczne terapii.Dr n. med. Marcin KosmalskiKlinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii
KlinicznejUniwersytet Medyczny w ŁodziUwaga – prezentacja zawiera podstawowe elementy
wykładu.
![Page 2: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/2.jpg)
Plan wykładu1. Farmakologia Kliniczna
a) wiele definicji na wstępie b) farmakolog kliniczny – kto to taki ?c) cele i zadania tego przedmiotu d) czy farmakologia jest nam potrzebna ?
2. Farmakokinetyka a) potrzebna gałąź medycyny b) losy leku w organizmiec) podstawowe pojęcia
3. Farmakogenetyka
![Page 3: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/3.jpg)
DefinicjeFarmakologia: nauka o środkach leczniczych (lekach) oraz ich wpływie
na organizmpharmakon – lek/trucizna + logos - nauka
Lek: środek leczniczy, któremu nadano odpowiednią postać i który stosuje się w zapobieganiu, rozpoznawaniu bądź leczeniu chorób ludzi i zwierząt
pochodzenie roślinne, tkanki i narządy zwierzęce, preparaty galenowe
Farmakoterapia: nauka o zastosowaniu terapeutycznym leków
Farmakologia kliniczna: nauka o metodach badania i działania leków na człowieka zdrowego i chorego i ich praktycznym zastosowaniu
farmakogenetyka, farmakologia rozwojowa, pediatryczna, geriatryczna,
chronofarmakologia, patofarmakologiareceptura, toksykologia
![Page 4: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/4.jpg)
Farmakolog kliniczny
Jest to medycznie wykwalifikowany praktyk, który uczy, prowadzi badania kliniczne, politykę ramową, a także udziela informacji i porad na temat działania oraz właściwego stosowania leków u ludzi i wprowadzania tej wiedzy do praktyki klinicznej.
![Page 5: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/5.jpg)
Farmakologia kliniczna Druga połowa XX wieku
• farmakologia doświadczalna i inne…• 1952 Gold
Eksplozja leków (Modell) • co rok około 60 nowych leków
Patologia polekowa • talidomid
Skuteczność stosowanych leków• patients noncompliance • clinicians noncompliance
![Page 6: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/6.jpg)
Działy farmakologii klinicznej
Farmakokinetyka kliniczna Terapia monitorowana Interakcje leków Farmakogenetyka Farmakologia kliniczna niektórych grup wiekowych Farmakologia kliniczna leków stosowanych w
poszczególnych jednostkach chorobowych Farmakologia społeczna Farmakoekonomika Farmakoepidemiologia
![Page 7: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/7.jpg)
Cele farmakologii klinicznej
Dążenie do zwiększenia bezpieczeństwa i skuteczności leczenia farmakologicznego
Poprawa opieki nad pacjentem (farmakoterapia indywidualizowana) (maksymalizacja skuteczności i bezpieczeństwa)
Praca badawcza (badania kliniczne)
Dydaktyka (studenci i lekarze)
Praca usługowa- informacje o lekach- planowanie badań- poradnictwo
- analizy farmakokinetyki i farmakodynamiki
![Page 8: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/8.jpg)
Cele i zadania farmakologii klinicznej
a) poprawianie opieki nad pacjentem przez stosowanie bardziej bezpiecznych i skutecznych leków
b) rozszerzanie wiedzy o działaniu leków i ich właściwym stosowaniu u chorych na podstawie prowadzonych badań naukowych
c) dydaktyka
d) świadczenie usług w klinikach( analizy z zakresu farmakokinetyki, farmakodynamiki, dostarczanie informacji o leku, poradnictwo dotyczące planowania badań nad lekiem, w dziedzinie farmakoterapii.
![Page 9: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/9.jpg)
Farmakokinetyka a farmakodynamika
Farmakodynamika: nauka o zmianach czynności organizmu pod wpływem leku oraz o mechanizmach działania leku
Farmakokinetyka: nauka o losach leku w organizmie, czyli o zmianach stężenia leku we krwi i tkankach organizmu jako wypadkowej wchłaniania, dystrybucji, przenikania do tkanek, metabolizmu i wydalania
Farmakokinetyka kliniczna: dyscyplina nauk mająca na celu wykorzystanie farmakokinetyki do bezpiecznego i skutecznego kierowania leczeniem indywidualnego pacjenta
![Page 10: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/10.jpg)
Zdania farmakokinetyki klinicznej ustalenie schematu dawkowania (dobór dawki leku,
sposobu podawania, przedziału czasu między podaniem kolejnych dawek) dla indywidualnego pacjenta na podstawie danych farmakokinetycznych
modyfikacja ustalonego schematu dawkowania, w razie potrzeby, oparta na badaniu stężenia stosowanego leku w płynach organizmu
konsultacja farmakokinetyczna, pomagająca w ustaleniu przyczyny braku skuteczności leku lub wystąpienia objawów niepożądanych
![Page 11: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/11.jpg)
Zdania farmakokinetyki klinicznej
Farmakoterapia indywidualizowana:
odmienności fizjologiczne (stan fizyczny pacjenta, wiek, płeć, genotyp, ciąża, sposób odżywiania się…)
odmienności patologiczne (rodzaj choroby)
interakcje leków
![Page 12: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/12.jpg)
LADME
Farmakokinetyka – losy leku w organizmie
Uwalnianie z postaci leku (liberation)
Wchłanianie (absorption)
Dystrybucja (dystribution)
Metabolizm, biotransformacja (metabolism, biotransformation)
Wydalanie (excretion)
![Page 13: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/13.jpg)
UwalnianieRozpad postaci, w której lek został wprowadzony (np. tabletki, kapsułki lub drażetki), uwolnienie jego cząsteczek i ich rozpuszczenie w płynach ustrojowych
Etapy: 1. Rozpad postaci leku2. Rozpuszczenie substancji leczniczej3. Dyfuzja leku do miejsca wchłaniania
Przebieg tych procesów zależy głównie od czynników technologicznych
Dostępność farmaceutyczna leku
![Page 14: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/14.jpg)
Rozpad postaci leku im mniejsze elementy tym lepiej rozpuszczalne i lepiej
wchłanialne
proces zależy od czynników farmakotechnicznych (technologia produkcji leków)
stopień rozpadalności wpływa na szybkość rozpuszczania
różnice pomiędzy firmami
![Page 15: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/15.jpg)
Wchłanianie Definicja:
Procesy związane z przejściem leku z miejsca podania do krążenia ogólnego
Drogi wchłaniania leków: skóra, płuca, błony śluzowe (jama ustna, żołądek, jelita, odbytnica, oskrzela, drogi rodne, drogi moczowe), tkanka podskórna i mięśniowa
Drogi podawania leków:a) doustna, dożylna, podskórna, domięśniowa, wziewna b) doodbytnicza (stopień wchłaniania ograniczony, duże różnice międzyosobnicze
wchłaniania, częściowe ominięcie efektu pierwszego przejścia)c) donosowa (uwaga na działanie ogólne)d) podjęzykowa (łatwość wchłaniania przy dobrym ukrwieniu, niewielka powierzchnia)e) na skórę (uwaga na większy stopień wchłaniania u niemowląt i osób starszych)f) do worka spojówkowego (uwaga na działanie ogólne)
![Page 16: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/16.jpg)
Wchłanianie
TKANKI I NARZĄDY
Najczęściej przez przewód pokarmowy po podaniu doustnym
żyła wrotna
żyły wątrobowe
EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA
![Page 17: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/17.jpg)
Wchłanianie
Czynniki warunkujące wybór drogi podania leku:
- właściwości fizykochemiczne leku - oczekiwany początek działania leku- docelowe miejsce działania leku - stan ogólny pacjenta- wiek pacjenta
![Page 18: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/18.jpg)
Wchłanianie
Przyczyny ograniczenia i opóźnienia wchłaniania leku:
adsorpcja leku - pektyny kompleksowanie – tetracykliny i jony wapniowe z mleka wytrącanie leku – neuroleptyki fanotiazynowe wiązanie z białkiem pokarmowym – sulfonamidy, glikozydy
nasercowe konkurencja składników pokarmowych z lekiem – aminokwasy i
L-Dopa zmiana pH treści pokarmowej
Na czczo
![Page 19: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/19.jpg)
Efekt pierwszego przejścia
First pass effect - intensywność metabolizowania leku
w czasie pierwszego przepływu przez wątrobę
Może wykluczyć doustną drogę podawania leku lub sprawić, że dawka podawana doustnie jest dużo większa niż równoważna jej dawka podawana dożylnie
Drogi podania:– doustna– do tętnicy wątrobowej lub żyły wrotnej– doodbytnicza (częściowo)
![Page 20: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/20.jpg)
Efekt pierwszego przejścia
Przykłady leków, które charakteryzują efekt pierwszego przejścia:
acebutolol, propranolol, metoprolol, labetalol nifedypina, werapamil, diltiazem, nifedypina nitrogliceryna kwas acetylosalicylowy, paracetamol petydyna, morfina, nalokson lidokaina cyklosporyna chlorpormazyna metoklopramid hydrokortyzon alprenolol, amitryptylina, chlormetiazol, doksepina, dwuazotan izosorbidu,
fenacetyna, fluorouracyl, hydralazyna, imipramina, izoprenalina, metylfenidat, nortryptylina, pentazocyna, prazosyna, propoksyfen, salicylamid
![Page 21: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/21.jpg)
Transport leków przez błony biologiczne
dyfuzja bierna (najwięcej leków, stała dyfuzji, stała dysocjacji)
transport przez tworzenie par jonowych
transport konwekcyjny (przenikanie przez pory)
transport przenośnikowy (aktywny i ułatwiony)
pinocytoza
![Page 22: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/22.jpg)
Dostępność biologiczna (F)(biodostępność)
Ułamek dawki substancji leczniczej, który dostaje się w formie aktywnej farmakologicznie do krążenia ogólnego po podaniu pozanaczyniowym oraz szybkość, z jaką ten proces zachodzi
Dla leków niewchłaniających się z miejsca podania lub wychwytywanych przed dotarciem do krążenia ogólnego wartość tego ułamka jest zbliżona do zera
![Page 23: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/23.jpg)
Parametry określające dostępność biologiczną
droga podania (po podaniu dożylnym = 1 (100%)
właściwości fizykochemiczne preparatu – warunkują szybkość i ilość substancji czynnej uwolnionej z postaci leku
(rozpuszczalność, lipofilność, stopień zjonizowania, masa cząsteczkowa, substancje pomocnicze)
stan fizjopatologiczny organizmu (zmiany pH lub motoryki przewodu pokarmowego, choroby przewodu pokarmowego lub wątroby)
efekt pierwszego przejścia
interakcje pomiędzy lekami lub lekiem i treścią pokarmową w miejscu wchłaniania
![Page 24: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/24.jpg)
Parametry określające dostępność biologiczną
Wielkość powierzchni pod krzywą zmiany stężenia leku we krwi(AUC – area under the curve)
Maksymalne stężenie leku we krwi (C maks)
Czas, po którym zostaje osiągnięte stężenie maksymalne (t maks)
![Page 25: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/25.jpg)
Oceniane parametry farmakokinetyczne
Cmax - stężenie maksymalne
T- Cmax - czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego
Stężenie leku w osoczu
Czas ~
AUC (Area under the Curve) - pole pod krzywą stężenia leku we krwi zależne od czasu
T- Cmax
Cmax
AUC
![Page 26: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/26.jpg)
Oceniane parametry farmakokinetyczne
Stężenie leku w osoczu
Czas ~
Cmax
MTC – Minimal Toxic Concentration(minimalne stężenie toksyczne)
MEC – Minimal Effective Concentration(minimalne stężenie terapeutyczne)
MTC
MEC
zakres stężeń terapeutycznych
![Page 27: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/27.jpg)
Dostępność biologiczna
Bezwzględnaporównanie badanego leku podanego pozanaczyniowo z tym samym lekiem podanym donaczyniowo
EBA =
Względnaporównanie preparatu badanego z preparatem standardowym o znanej dostępności biologicznej
EBA =
EBA - Extend of Bioavailability
D iv. x AUC po.D po. x AUC iv.
Ds x AUCbDb x AUCs
s – preparat standardowy b – preparat badany
![Page 28: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/28.jpg)
Ocena biorównoważności
Stężenie leku w osoczu
Czas ~
AUC preparatu badanego / AUC preparatu referencyjnego zakres wartości prawidłowych → 80-120%
T - C max
CmaxCmax
T - C max
![Page 29: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/29.jpg)
Dystrybucja
Proces rozmieszczania leku w płynach i tkankach organizmu
Czynniki warunkujące dystrybucję: szybkość przepływu krwi przez poszczególne tkanki i narządy
(pojęcie kompartmentu)
szybkość transportu przez błony biologiczne
różnice pH między osoczem a tkanką
czynniki związane z lekiem (wielkość cząsteczek, stopień wiązania z białkami osocza i tkanek, rozpuszczalność i właściwości fizykochemiczne)
![Page 30: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/30.jpg)
Kompartment
Definicja kompartmentu:jest to kinetycznie jednolity obszar zespołu tkanek lub narządów, w których lek lub jego metabolit jest rozmieszczony w sposób jednorodny i w których procesy farmakokinetyczne są funkcją stężenia leku lub jego metabolitów
Modele kompartmentowe: są to układy (obszary ) organizmu oddzielone od siebie
błonami, przez które leki i jego metabolity przechodzą z określoną szybkością
![Page 31: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/31.jpg)
Modele farmakokinetyczne
Model jednokompartmentowynajprostszylek niezwłocznie po podaniu zostaje równomiernie rozmieszczony w dostępnej przestrzeni dystrybucji
Model dwukompartmentowyrozmieszczanie leku do przestrzeni dystrybucyjnych zachodzi z różną prędkością
Model wielokompartmentowy
![Page 32: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/32.jpg)
Kompartment
Kompartment centralnyosocze oraz tkanki i narządy dobrze ukrwione (wątroba, płuca, nerki, mózg, serce, gruczoły wydzielania wewnętrznego)
Kompartment obwodowy (tkankowy)tkanki i narządy gorzej lub słabo ukrwione(tkanka tłuszczowa, skóra, mięśnie, tkanka kostna)
![Page 33: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/33.jpg)
Objętość dystrybucji (Vd)
Hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w której lek w stanie stacjonarnym miałby podobne stężenie jak we krwi
Objętość organizmu do której dociera lek
Vd bezwzględna - wyrażana w litrach Vd względna – wyrażana w litrach/kilogram
![Page 34: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/34.jpg)
Objętość dystrybucji (Vd)
Vd =
A – ilość leku w organizmie (mg)
C – stężenie leku we krwi (mg/l)
AC
![Page 35: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/35.jpg)
Objętość dystrybucji (Vd)znaczenie praktyczne
Vd = 5l - dystrybucja ograniczona jest do krwi
Vd = 10-20l - przenikanie leku do płynu pozakomórkowego (ECF)
Vd = 25-35l - przenikanie leku do płynu wewnątrzkomórkowego (ICF)
Vd = 40l - rozmieszczanie we wszystkich płynach organizmu
Vd > 100l - lek silnie kumuluje się w tkankach
![Page 36: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/36.jpg)
Dlaczego ???
krew stanowiąca około 4,3% masy ciała (3-5 l)
płyn pozakomórkowy około 23% masy ciała ( 10-20l)
płyn zewnątrzkomorkowy około 34% masy ciała (25-30l)
![Page 37: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/37.jpg)
Objętość dystrybucji (Vd) wykorzystanie praktyczne
Obliczanie dawki nasycającej
Ld =
Ld – Loading doseCt – stężenie terapeutyczneBW – masa ciała w kgF – dostępność biologiczna
Vd x Ct x BWF
![Page 38: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/38.jpg)
Wiązanie leku z białkami
Odwracalny proces powstawania kompleksu lek-białko
Znaczenie kliniczne ma wówczas, gdy stopień wiązania leku z białkami jest większy niż 80%
![Page 39: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/39.jpg)
Wiązanie leku z białkami
Lek związany z białkami: jest nieaktywny farmakologicznie nie może przechodzić przez błony biologiczne nie ulega metabolizmowi nie może się wydalać
Zmniejszenie stopnia wiązania leku skutkuje: wzrostem siły działania leku skróceniem czasu działania leku
![Page 40: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/40.jpg)
Wiązanie leku z białkami
Czynniki warunkujące stopień wiązania z białkami:
stężenie leku (wysycenie miejsc wiążących już w zakresie stężeń terapeutycznych dla
salicylanów, fenylbutazonu, kwasu walproinowego, prednizolonu)
powinowactwo leku do miejsc wiążących
stężenie białek (wydolność nerek, wątroby, wiek, stan odżywienia itp...)
obecność substancji egzogennych (leki, trucizny środowiskowe) i endogennych (kwasy tłuszczowe, bilirubina, mocznik, hormony)
pH osocza (spadek wiązania np. barbituranów z białkami w kwasicy)
![Page 41: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/41.jpg)
Wiązanie leku z białkami
Przykłady leków o dużym stopniu wiązania z białkami:
Pochodne kumaryny Fenylobutazon Salicylany Sulfonamidy Penicyliny
![Page 42: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/42.jpg)
Metabolizm
Szereg procesów biochemicznych, których głównym celem jest unieczynnienie leku oraz ułatwienie jego eliminacji z organizmu
Procesy te zachodzą głównie z udziałem różnych układów enzymatycznych zawartych w wątrobie, przewodzie pokarmowym, płucach, nerkach, w obrębie skóry i innych tkankach
![Page 43: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/43.jpg)
Metabolizm
Procesy I fazy:- Utlenianie (przy udziale cytochromu P-450)
- Redukcja- Hydroliza
Procesy II fazy:- Sprzęganie z kwasem glukuronowym, siarkowym i glicyną- Acetylacja- Alkilacja
![Page 44: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/44.jpg)
Metabolizm
Procesy I fazy prowadzą do:- inaktywacji leku macierzystego- aktywacji proleku do czynnej farmakologicznie postaci
(enalapril)
- powstania metabolitu aktywnego farmakologicznie(imipramina)
- powstania metabolitu toksycznego(paracetamol)
Procesy II fazy prowadzą zwykle do powstania związków nieczynnych farmakologicznie
![Page 45: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/45.jpg)
Czynniki wpływające na metabolizm
Wiek pacjenta:- Noworodki – niedojrzały układ mikrosomalny
- Małe dzieci – przyspieszony metabolizm- Chorzy w wieku podeszłym – zmniejszenie aktywności enzymów
mikrosomalnych
Płeć (mężczyźni metabolizują szybciej)
Stany chorobowe (niewydolność krążenia, marskość wątroby)
Interakcje lekowe
Czynniki genetyczne
![Page 46: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/46.jpg)
Izoenzymy cytochromu P-450
Najważniejsze: CYP 1A2CYP 2C9CYP 2C19CYP 2D6CYP 2E1CYP 3A4
Czynniki warunkujące aktywność izoenzymów:- polimorfizm genetyczny- indukcja i inhibicja
![Page 47: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/47.jpg)
Wpływ leków na izoenzymy cytochromu P-450
Znaczenie kliniczne indukcji i inhibicji
zmiana siły działania stosowanego induktora / inhibitora i innych stosowanych jednocześnie leków
Indukcja: → osłabienie siły działania i skrócenie czasu działania w
przypadku metabolitów nieaktywnych lub mniej aktywnych→ wzrost siły działania w przypadku metabolitów bardziej
aktywnych→ możliwość działania toksycznego innych stosowanych
jednocześnie leków w przypadku odstawienia induktora po uprzedniej korekcji ich dawki
![Page 48: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/48.jpg)
Wpływ leków na izoenzymy cytochromu P-450
Inhibitory
Cymetydyna PropranololErytromycynaDoustne leki antykoncepcyjneCiprofloksacynaSok z grapefruita
Induktory
Alkohol etylowyBarbituranyNikotynaRifampicyna
![Page 49: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/49.jpg)
Wydalanie
Procesy związane z usuwaniem leku z organizmu przez:
nerki (większość leków) z żółcią (makrolidy, glikozydy) ze śliną (fenytoina) z powietrzem wydychanym (alkohol, środki znieczulenia
ogólnego) z potem (witamina B1)
![Page 50: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/50.jpg)
Wydalanie przez nerki
Wydalanie przez nerki obejmuje:
przesączanie kłębuszkowe (brak wpływu rozpuszczalności leków)
wydzielanie kanalikowe(proces czynny)
wchłanianie zwrotne(silne wchłanianie leków lipofilnych)
![Page 51: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/51.jpg)
Wydalanie przez nerki
Poprzez zmianę pH moczu można wpłynąć na proces wydalania leków przez nerki
Alkalizacja moczu w celu przyspieszenia wydalania leków o charakterze słabych kwasów (ASA, barbiturany, sulfonamidy)
Zakwaszanie moczu w celu przyspieszenia wydalania leków o charakterze słabych zasad(kodeina, morfina, chinina)
![Page 52: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/52.jpg)
Klirens leku
Objętość osocza całkowicie oczyszczonego z leku w jednostce czasu przez narząd eliminujący ten lek z organizmu
Pozwala dostosować dawkę leku do określonej sytuacji klinicznej
Cl = K x Vd Cl =DAUC
Cl – klirens leku K – stała eliminacji
![Page 53: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/53.jpg)
Stała eliminacji
Określa szybkość usuwania określonej porcji leku z kompartmentu centralnego jako konsekwencji metabolizmu i wydalania
Pozwala ustalić wielkość dawki podtrzymującej
K =
K – stała eliminacjiCl – klirens lekuVd – objętość dystrybucji
ClVd
![Page 54: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/54.jpg)
Stężenie stacjonarne
Stan równowagi pomiędzy ilością leku wprowadzanego do organizmu i przez niego wydalanego
Uwarunkowane głównie przez podawanie kolejnych dawek leku oraz klirens leku
Spadek klirensu może stwarzać ryzyko przedawkowania!!!
Jest ono osiągane po 4-5 okresach t½ od podania pierwszej dawki
![Page 55: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/55.jpg)
Biologiczny okres półtrwania (t½)
Czas, po upływie którego stężenie leku we krwi zmniejsza się o połowę
Pozwala określić odstępy dawkowania leków
t½ = t½ =0,693
K0,693 x VdCl
![Page 56: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/56.jpg)
Biologiczny okres półtrwania
Czynniki warunkujące biologiczny okres półtrwania: czynniki genetyczne
płeć
wiek
wydolności układu krążenia, wątroby i nerek
stan enzymów mikrosomalnych wątroby
![Page 57: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/57.jpg)
FarmakokinetykaLiniowa - szybkość poszczególnych procesów
farmakokinetycznych jest proporcjonalna do stężenia leku, a wykres tej zależności ma charakter liniowy
Nieliniowa - szybkość procesów farmakokinetycznych zmienia się wraz ze zmianą stężenia leku w sposób nieliniowy
Modele farmakokinetyczno-farmakodynamiczne – nowoczesna metoda rozpatrująca dane dotyczące zarówno farmakokinetyki jak i farmakodynamiki. Umożliwia ilościową analizę związku między dawką, stężeniem a efektem działania leku.
![Page 58: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/58.jpg)
Farmakokinetyka liniowa
Stężenie leku w osoczu
Podana dawka leku
zależność stężenia leku w osoczu od podanej dawki
D1 D2
C1
C2
![Page 59: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/59.jpg)
Farmakokinetyka liniowa
Szybkość procesów farmakokinetycznych
Stężenie leku w osoczu
zależność szybkości procesów farmakokinetycznych
od stężenia leku w osoczu
![Page 60: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/60.jpg)
Charakterystyka procesów przebiegających według kinetyki liniowej
t½, Vd, Cl jest stały, niezależny od dawki
AUC jest proporcjonalne do dawki
stężenie w stanie stacjonarnym jest proporcjonalne do dawki
![Page 61: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/61.jpg)
Farmakokinetyka nieliniowa
Stężenie leku w osoczu
Podana dawka leku
zależność stężenia leku w osoczu od podanej dawki
D1
D2
C1
C2
![Page 62: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/62.jpg)
Farmakokinetyka nieliniowa
Szybkość procesów farmakokinetycznych
Stężenie leku w osoczu
zależność szybkości procesów farmakokinetycznych
od stężenia leku w osoczuwysycenie enzymów i białek transportujących!!!
![Page 63: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/63.jpg)
Charakterystyka procesów przebiegających według kinetyki nieliniowej
szybkość procesów eliminacji nie jest proporcjonalna do stężenia leku
t½ ulega wydłużeniu wraz ze wzrostem dawki
AUC i stężenie w stanie stacjonarnym nie jest proporcjonalne do ilości leku
![Page 64: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/64.jpg)
Zagrożenia wynikające z kinetyki nieliniowej
! niewielkie zmiany dawkowania mogą prowadzić do ujawnienia działania toksycznego
! eliminacja i osiągnięcie stanu stacjonarnego mogą wydłużać się w sposób nieoczekiwany
![Page 65: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/65.jpg)
Leki podlegające prawom kinetyki nieliniowej
salicylany fenytoina prednizolon dikumarol teofilina winkrystyna TLPD (po przedawkowaniu)
![Page 66: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/66.jpg)
Farmakogenetyka
Definicja: (pharmacogenetics) – dział farmakologii klinicznej zajmujący się wpływem genotypu i fenotypu człowieka na działanie i losy leków w organizmie
Główny cel: zapewnienie pomocy w podawaniu i dawkowaniu chorym takich leków, których stosowanie stwarza największe prawdopodobieństwo odniesienia korzyści terapeutycznych i najmniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia reakcji niepożądanych
Cel dodatkowy: zastosowanie w badaniach nad nowymi lekami
![Page 67: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/67.jpg)
Farmakogenetyka
polimorfizm genu dla enzymu lub genów regulacyjnych
zmiana ilości lub aktywności enzymu
zmiana w zakresie działania leków
konsekwencje kliniczne
![Page 68: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/68.jpg)
Farmakogenetyka
Rodzaje enzymopatii genetycznych: ilościowe (brak lub niedobór enzymu) jakościowe (zaburzenia syntezy)
Odmienna reakcja na leki jako wynik: zmian farmakodynamiki → zmieniony wpływ leków na organizm zmian farmakokinetyki → zmieniony wpływ organizmu na losy leków
Konsekwencje enzymopatii: zmniejszona aktywność lub brak enzymu metabolizującego lek występowanie enzymów atypowych (różne postaci cholinoesterazy) obecność enzymów, które fizjologicznie nie występują (np. esteraza
atropinowa)
![Page 69: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/69.jpg)
Farmakogenetyka
Najczęstsze enzymopatie uwarunkowane genetycznie:
niedobór transferazy glukuronianowej różna aktywność acetylotransferazy niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej niedobór reduktazy methemoglobinowej niedobór lub nietypowe postacie cholinesterazy zaburzenia syntezy porfiryn różna aktywność izoenzymów CYP450
![Page 70: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/70.jpg)
Farmakogenetyka
Konsekwencje kliniczne:
objawy przedawkowania leku po małych dawkach leku
brak efektu terapeutycznego na skutek zbyt szybkiej dezaktywacji leku lub zmniejszonej zdolności aktywacji proleku
bardzo rzadki lub niezwykły objaw niepożądany
toksyczność w wyniku idiosynkrazji
wpływ na częstość występowania niektórych chorób, zwłaszcza niektórych typów nowotworów
![Page 71: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/71.jpg)
Farmakogenetyka
Niedobór transferazy glukuronianowejzmniejszona zdolność do powstawania rozpuszczalnych w wodzie i nieaktywnych
biologicznie mono- i diglukuronianów, a w konsekwencji objawy toksyczne po podaniu leków wydalających się tym sposobem:
leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (paracetamol…) chemioterapeutyki (sulfonamidy…) leki wpływające na OUN (opioidy…) hormony (glikokortykosteroidy…) witaminy (witamina K…) inne (probenecyd…)
Leczenie – fenobarbital
![Page 72: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/72.jpg)
Farmakogenetyka
Niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowejzaburzenie metabolizmu glukozy w krwinkach czerwonych – hemoliza po
podaniu leków takich jak:
leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (salicylany…) chemioterapeutyki (sulfonamidy…) pochodne chinoliny (chinidyna…) inne (probenecyd…)
![Page 73: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/73.jpg)
Farmakogenetyka
Niedobór reduktazy methemoglobinowejmethemoglobinemia po podaniu leków takich jak:
leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (paracetamol) chemioterapeutyki (sulfonamidy…) pochodne chinoliny (chinidyna…) inne (sole bizmutu…)
![Page 74: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/74.jpg)
Farmakogenetyka
Różna aktywność acetylotransferazyzmniejszona aktywność → zmniejszenie stopnia metabolizmu izoniazydu →
objawy zapalenia wielonerwowego po podaniu zwykłych dawekzapobieganie: witamina B6
Niedobór lub nietypowe postacie cholinesterazyprzedłużenie działania zwiotczającego po podaniu suksametonium
(Chlorsuccilin)
Zaburzenia syntezy porfirynporfiria wątrobowa po podaniu barbituranów, anksjolityków, opioidów,
sterydów, sulfonamidów, leków przeciwgrzybiczych
![Page 75: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/75.jpg)
FarmakogenetykaRóżna aktywność izoenzymów CYP450
polimorfizm dotyczący CYP2D6 (sparteiny-debryzochiny) leki antyarytmiczne, neuroleptyki, opioidy
polimorfizm dotyczący CYP2C19 (mefenytoiny) barbiturany, diazepam, omeprazol
Polimorfizm dotyczący CYP2C9 warfaryna, diklofenak, ibuprofen, naproksen, glipizyd, losartan, fenytoina
![Page 76: Dr n. med. Marcin Kosmalski](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110105/56814c3a550346895db940bb/html5/thumbnails/76.jpg)
Diagnostyka profilu farmakogenetyczngo
Wskazanie: objawy sugerujące enzymopatie genetyczne
Badanie fenotypu: ocena stosunku stężeń substancji testowanej (metabolizowanej przez dany enzym) i jej metabolitów – pośrednia informacja o aktywności enzymów
Współczynnik metaboliczny = ilość substancji macierzystejilość metabolitów
Badanie genotypu: badanie DNA limfocytów krwi obwodowej
(MR – metabolic ratio)