Dra. Marcia Fuzaro Terra CardialDra. Marcia Fuzaro Terra Cardial Departamento de Ginecologia e Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMABCObstetrícia da FMABCSetor de PTGI e ColposcopiaSetor de PTGI e Colposcopia Diretora da SOGESP e ABG- SPDiretora da SOGESP e ABG- SP

Prevenção do câncer do T.G.I.

CARCINOMA DO COLO UTERINOHISTÓRICOHISTÓRICO

1880 – Abordagem cirúrgica do câncer de colo -50% de mortalidade.

1900 - Wertheim e Schauta desenvolvem técnica cirúrgica radical

1920 - radioterapia substitui a cirurgia-persistem complicações

CARCINOMA DO COLO UTERINO

HISTÓRICOHISTÓRICO

GEORGE PAPANICOLAOU GEORGE PAPANICOLAOU (1883-1962) E ANDROMACHE(1883-1962) E ANDROMACHE GEORGE PAPANICOLAOU GEORGE PAPANICOLAOU (1883-1962) E ANDROMACHE(1883-1962) E ANDROMACHE

ESTUDANDO EM COBAIAS DESENVOLVE CITOLOGIA HORMONAL.

COMPARA ESTUDO EM HUMANOS

-1954-PUBLICA “ ATLAS DE CITOLOGIA EXFOLIATIVA”

Citologia

Colheita: fundo de saco,paredes vaginais, ecto e endocérviceInformação ao citologista sobre a idade, tempo de menopausa e uso ou não de TRHFixaçãoPreparo para a colheita

TÉCNICA DO EXAME

48 horas antes do exame , evitar:

Relações sexuais

Duchas vaginais

Cremes vaginais

48 horas antes do exame , evitar:

Relações sexuais

Duchas vaginais

Cremes vaginais

TÉCNICA DO EXAME

CITOLOGIA

1947 – Ayre (Canadá) introduz espátula para citologia

TÉCNICA DO EXAME

COLETA DOS FORNICES VAGINAIS E VAGINA

TÉCNICA DO EXAME

COLETA ECTOCERVICAL JUNÇÃO ESCAMO-COLUNAR

TÉCNICA DO EXAMECOLETA ENDOCERVICAL

TÉCNICA DO EXAME

V ECT END

TÉCNICA DO EXAME

Fixação com álcool absoluto ou Carbovax ( spray)

TÉCNICA DO EXAME

Aplicação da solução de lugol (Schiller) Aplicação da solução de lugol (Schiller)

BETHESDABETHESDA

•1988 - Dezembro, Workshop com finalidade de 1988 - Dezembro, Workshop com finalidade de termologia diagnostica uniforme, para facilitar a termologia diagnostica uniforme, para facilitar a comunicação entre o patologista e o clínicocomunicação entre o patologista e o clínico

Inclui Diagnóstico descritivoInclui Diagnóstico descritivo

Avalia se o espécime é adequadoAvalia se o espécime é adequado

Adequação do espécimeAdequação do espécime

•Esfregaço satisfatórioEsfregaço satisfatório

•Esfregaço satisfatório mas limitado por ...Esfregaço satisfatório mas limitado por ...

•Esfregaço não satisfatório para avaliaçãoEsfregaço não satisfatório para avaliação

Papanicolaou - Bethesda

Classe I –normalClasse II –Inflamat.Classe II-HPV }Classe III-suspeita

III A- D.leve (NICI)III B- D. moderada (NICII) }IIIC- D.grave (NICIII) }

Classe IV- Ca ”in situ” (NICIII) }

Ausência de alter.Reativa-reparativaLIE - BG(lesão intra-epitelial escamosa de baixo grau)LIE –AG(lesão intra-epitelial escamosa de alto grau

Reativa-Reparativa

LIE - Baixo Grau

História Natural do Câncer de Colo do Útero e Lesões Precursoras

( RICHART & BARRON – 1969) 7 anos10 anos

Ca invasor

Reativo NIC I NIC III

LIE de alto grau – NIC III

LIE alto grau – tipo sincício

Carcinoma de Células escamosas

Classe V

Classificar Atypical Squamous Cells (ASC) como “Significado Indeterminado (ASC-US)” ou “Impossibilidade de Excluir HSIL (ASC-H)”

Nos casos de diagnostico de ASC com limitação de interpretação por fatores tecnicos, o mesmo deve ser referido no laudo.

ASC não deve exceder 5% do total das citologias com taxa de ASC:SIL inferior a 2:1 ou 3:1 em rastreamentos na população geral.

BETHESDA BETHESDA 20012001

CLASSESPapanicolaou1954

DESCRIÇÃO

GRADAÇÃO NIC

Richart 1969

SISTEMA BETHESDA 1988

I Normal Normal Normal

IIInflamatória

AtipiaReativa/Reparativa

Displasia acentuadaLIE de alto grau (HSIL)ou(LIEAG)

IV Carcinoma in situ

V Câncer invasivo Câncer invasivo Câncer invasivo

Displasia leve NIC I LIE de baixo grau (LSIL)ou(LIEBG)

Displasia moderada

I I I NIC II

NIC III

10 anos10 anos

ASC US /ASC-HAGC

Aspectos Citológicos na Mulher Climatérica

Climatério sem TH e sem preparo :

Cuidado com sinais de hiper-estrogenismo !

Hipoestrogenismo: cuidado com Falso positivo citológico (ASC-US, ASC-H, LIE BG por descamação de células basais e para-basais)

ASC-US

Atrofia

Classificar Atypical Glandular Cells (AGC)

BETHESDA BETHESDA 20012001

AGC

AGU - AIS

CARCINOMA SEROSO PAPILAR DE OVÁRIO

Pesquisa de DNA HPV

Hibridização “in situ”

PCR

Captura híbrida

Diagnóstico do HPVBiologia MolecularPCR

                                     

                            

                                         

11. Desnaturação do Espécime. Desnaturação do Espécime22. Hibridização com sonda de RNA. Hibridização com sonda de RNA3.3. Captura de Híbridos Captura de Híbridos44. Reação com o conjugado. Reação com o conjugado55. Amplificação do sinal dos Híbridos por Quimioluminescência. Amplificação do sinal dos Híbridos por Quimioluminescência

Detecção de HPV por Captura Híbrida

O teste DNA-HPV deve ser utilizado em duas situações:

- FDA aprovou recentemente o teste DNA HPV em associação com citologia em mulheres com idade superior a 30 anos. Orienta não realizar em idade inferior a esta, pois é mais freqüente haver DNA HPV, porém é transitório portanto o resultado pode não ser significante podendo trazer mais confusão que benefícios.

- O teste DNA HPV é ainda usado em citologias levemente anormais para determinar se mais testes ou tratamento serão necessários.

A C S - 2003

Alterações citológicas e colposcópicas

ASC-US –repetir exame em 6 meses,com reposição estrogênica

ASC- H – Colposcopia imediata

AGC –pesquisar canal endocervical, endométrio, ovário ... - realizar US transvaginal

Alterações colposcópicas

Epitelio aceto branco

Mosaico

Pontilhado

Vasos atípicos

Área iodo-negativa

Queratose( Miscelânia)

Colposcopia

Colposcopia – Teste de Schiller

Diagnóstico Histopatológico

LIE Baixo grau –NIC I

Conduta expectante

Conduta excisional

se persistir por dois anos

LIE Alto grau

Conização:

Fria- se suspeita de invasão ou AGC

CAF –atenção a canal

Cone laser

PREVENÇÃO DO CÂNCER DE COLO

HPV

Causa câncer

????

Solo Semente Condições

Solo

ZT –célula metaplásica

Microfissuras

Semente HPV

Baixo Risco

e Alto Risco

Vírus DNA 8000 nucleotídeos

Genoma circular

 

Oncogênese

HPV

S S

E3 E2L1

L2

E4

E5

E6

E7 E1

LCR

LCR- Genoma -

HPV

( Forma Integrada)

(Forma Episomal)

E8

• >100 tipos identificados>100 tipos identificados22

• ~30 afetam a genitalia~30 afetam a genitalia2,32,3

– ~15 ALTO RISCO*~15 ALTO RISCO*,2,3,2,3,,

• Os tipos de HPV 16 e 18 Os tipos de HPV 16 e 18 presentes na maioria dos presentes na maioria dos cânceres cervico-uterinos em cânceres cervico-uterinos em todo o mundo.todo o mundo.44

– Tipos BAIXO RISCOTipos BAIXO RISCO****

• HPV 6 e 11 associados com HPV 6 e 11 associados com

maior freqüência com verrugas maior freqüência com verrugas

genitais externas.genitais externas.33

1.Howley PM, Lowy DR. En: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197–2229.2. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, y cols. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. 4. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, y cols. Int J Cancer.2004;111:278–285.

HPVHPV o Víruso Vírus

Penetração da semente no solo

Inoculação(Fase 0): Microtrauma- vírions na camada basal, atravessam a membrana citoplasmática

Spectrum of Changes in Cervical Squamous Epithelium Caused by HPV

Infection

*CIN = cervical intraepithelial neoplasia

Adapted from Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med. 2003;349:1555–1564.

Normal Normal CervixCervix

HPV Infection/HPV Infection/CIN* 1CIN* 1

CIN 2 / CIN 3 /CIN 2 / CIN 3 /Cervical CancerCervical Cancer

Penetração da semente no solo

Período de incubação (fase 1): 15 d - 8 m

Fase Precoce (fase 2): início da resposta imune adquirida – regressão ou f. expressão ativa

Fase Tardia (fase 3): remissão ou recidiva

HPV- Infecção -

Oncogênese

- Produtiva

- Transformante

HPVOncogênese

Infecção

Produtiva

Cofatores

Integração no genoma da cél. hospedeira

NCII III M.I. Ca Invasor

- Infecção Transformante -

31%

39%

11%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

12-18 meses

6-12 meses

1-6 meses

INFECÇÃO POR HPV E SISTEMA IMUNEINFECÇÃO POR HPV E SISTEMA IMUNE

Ho et al. NEJM 328:423-8, 1998.

% H

PV

(-)

ap

ós t

este

(+

)

Eliminação do HPV

-

Oncogênese

INFECÇAO HPV

Alto Risco

Alta Carga viral

Integrada

Persistente

Permissividade celular

Condições imunológicas/ genéticas propícias

Estimativa mundial do diagnóstico relatado do HPV

Foco em Doença Cervical e Verruga Genital Câncer Cervical : 0.493 milhões em20021

LIE- AG: 10 milhões2

LIE-BG: 30 milhões2

Verruga Genital: 30milhões3

HPV

tipo

onc

ogên

ico

Infecção por HPV sem amormalidades citológicas detectáveis: 300 milhões2

1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74–108. 2. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1–22. 3. World Health Organization. WHO Office of Information. WHO Features. 1990;152:1–6.

HPV

tipo

não

ono

ncog

ênic

o

Mecanismos de prevenção

Secundária:

-Citologia

- Colposcopia

- Histopatologia

- DNA HPV

Primária : Vacina contra o HPV

HPV Genotype (%) in cancer of cervix in World

53,5%70,7%77,4%80,3%

HPV types 53,5

2,3

2,2

1,4

1,3

1,2

1,0

0,7

0,6

0,5

0,3

1,2

4,4

2,.6

17,2

6,7

2,9

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

X

Outros

82

73

68

39

51

56

59

35

58

52

33

31

45

18

16

MUÑOZ N et al. Int J Cancer; 111: 278–85, 2004.

HPV Vaccine

Gardasil Gardasil ®® Merk Sharp Dome Merk Sharp Dome

(HPV 6,11,16,18)(HPV 6,11,16,18)

0,2 , 6 month0,2 , 6 month

Cervarix ® Glaxo Smith Kline (HPV 16,18,31,45) 0, 1 , 6 month

CERVARIX - Vacina GSK

VLPs dos HPVs 16 e 18 no substrato celular de Spodoptera frugipera Sf-9 e Trichoplusia ni Hi-5.

Vacina bivalente com volume de 0,5mL contém: 20 μg de cada um dos VLPs de HPV 16 e 18 associados ao adjuvante AS04 :

500 μg hidróxido de alumínio 50 μg de 3-desacilato monofosforil lipídio A.

Efeitos Adversos leves como dor local, edema e eritema (~placebo) e sintomas gerais : fadiga, queixas gastrintestinais, prurido e erupções.

Vacina contra HPV oncogênico

Proteína L1 recombinante

• Auto-arranjo em estrutura espacial

• Morfologicamente idênticos aos vírus intactos

• Não infectantes (não contém material genético, não replicam)

• Produzida em baculovírus

Composição:• 20 µg L1 HPV-16• 20 µg L1 HPV- 18• 500 µg Al(OH)3• 50 µg MPL

AS 04

HARPER, DM et al. The Lancet, 367:1247-1255, 2006.

GARDASIL is a trademark of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA.*VLP = Virus-like particle. 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:271–278.

GARDASIL™

Merck’s Quadrivalent HPV L1 VLP Vaccine1

Tipos 6, 11, 16, 18) L1 VLPVLPs em Saccharomyces cerevisiaeAluminum adjuvante 225 μg por dose

- 20μg de HPV-6, 40 μg de HPV-11 40 μg de HPV 16 20 μg de HPV-18

0.5 mL volume3 doses em 6 meses

Vacina Anti HPV

Acs mantém-se por anos

Quem vacinar?

9 a 26 anos (mulheres)

Meninos

Mulheres até 45 anos

Risco de Aquisição do HPV Após a Primeira Relação Sexual

1. Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H et al. BJOG 2002;109:96–98. 2. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol 2003;157:218–226, com permissão da Oxford University Press.

Risco cumulativo de infecção pelo HPV no colo do útero em adolescentes do sexo Risco cumulativo de infecção pelo HPV no colo do útero em adolescentes do sexo feminino com apenas um parceiro sexualfeminino com apenas um parceiro sexual1 1

Meses desde a primeira relação sexual

0

20

40

60

70

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56

Estudo em estudantes universitárias2

N= 603

Ris

co c

umul

ativ

o de

infe

cção

pel

o H

PV (

%)

Adaptado de Winer e cols.2

Ris

co c

umul

ativ

o de

infe

cção

pel

o H

PV (

%)

36 45 6024120

Meses desde a primeira relação sexual

0

10

40

50

70

60

30

20

N= 242

Adaptado de Collins e cols.1

46% HPV+ em 3anos

Projected Age-Specific Prevalence

of HPV: Duke Model*,1

Adapted from Myers, et al.*Cohort of women age 15 to 85 yearsLSIL = low-grade squamous intraepithelial lesionsHSIL = high-grade squamous intraepithelial lesions

1. Myers ER, McCrory DC, Nanda K, Bastian L, Matchar DB. Am J Epidemiol. 2000;151:1158–1171.

45 55 65 75

0

0.05

0.1

0.15

0.2

352515Age

0.30

0.25

Pre

vale

nce

LSIL

HSIL

HPV

GARDASIL™ Phase III Adolescent Immunogenicity Substudy:

Neutralizing Anti-HPV GMTs* at Month 7

GARDASIL is a trademark of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA.*GMT = geometric mean titers

0

500

1000

1500

Anti-HPV 6 (HPV 6 mMU/mL)

Females 10–15 Years of Age Males 10–15 Years of Age Females 16–23 Years of Age

0

500

1000

1500

Anti-HPV 11 (HPV 11 mMU/mL)

0

2000

4000

6000

8000

Anti-HPV 16 (HPV 16 mMU/mL)

0

500

1000

1500

Anti-HPV 18 (HPV 18 mMU/mL)

Prevenção

Condon

Citologia aos 20 anos ou ao iniciar a vida sexual ativa