Dra. Dra. Zaida Araujo G.Zaida Araujo G.CCáátedra de Inmunologtedra de Inmunolog ííaa

Escuela de Medicina Escuela de Medicina ““ JosJos éé MarMaríía Vargasa Vargas ””Junio Junio -- 20182018

• Inmunodeficiencia• Síndrome Inmunoproliferativo

• Autoinmunidad• Hipersensibilidad

Clasificación de Gell y Coombs

Ann Intern Med. 2003 Oct 21;139(8):683-93.Delayed drug hypersensitivity reactions.Pichler WJ 1.

AbstractImmune reactions to small molecular compounds, such as drugs, can cause a variety of diseasesinvolving the skin, liver, kidney, and lungs. In many drug hypersensitivity reactions, drug-specificCD4+ and CD8+ T cells recognize drugs through their alphabeta T-cell receptors in an MHC-dependent way. Drugs stimulate T cells if they act as haptens and bind covalently to peptides orif they have structural features that allow them to interact with certain T-cell receptors directly. Immunohistochemical and functional studies of drug-reactive T cells in patients with distinctforms of exanthema reveal that distinct T-cell functions lead to different clinical phenotypes. In maculopapular exanthema, perforin-positive and granzyme B-positive CD4+ T cells kill activatedkeratinocytes, while a large number of cytotoxic CD8+ T cells in the epidermis is associated withformation of vesicles and bullae. Drug-specific T cells also orchestrate inflammatory skinreactions through the release of various cytokines (for example, interleukin-5, interferon) andchemokines (such as interleukin-8). Activation of T cells with a particular function seems to leadto a specific clinical picture (for example, bullous or pustular exanthema). Taken together, thesedata allow delayed hypersensitivity reactions (type IV) to be further subclassified into T-cell reactions, which through the release of certain cytok ines and chemokinespreferentially activate and recruit monocytes (type IVa) , eosinophils (type IVb), orneutrophils (type IVd). Moreover, cytotoxic functions b y either CD4+ or CD8+ T cells (typeIVc) seem to participate in all type IV reactions.

Clasificación de Pichler, WJ

Hipersensibilidad Alérgeno Microorganismo Aloantígeno A utoantígeno

Tipo I Rinitis alérgica

Tipo IIAnemia

hemolítica por fármacos

Reacción transfusional

Miastenia Gravis

Tipo III Alveolítisextrínseca

Glomerulonefritispost-

estreptocóccicaLES

Tipo IV Dermatitis por contacto

Infecciones por micobacterias

Rechazo a trasplantes

Diabetes Tipo 1

-Respuesta inmunitaria mediada por células, donde la última célula efectora es el fagocito mononuclearresultante de un estado específico de inmunidad celular T.

- La HR frente a la mayor parte de los antígenos proteicos puede transferirse de forma adoptiva mediante células T CD4+ sensibles al antígeno.

-La pérdida de la HR es indicativo de una función de células T deficiente.

-Respuesta inmunitaria mediada por células, donde la última célula efectora es el fagocito mononuclearresultante de un estado específico de inmunidad celular T.

- La HR frente a la mayor parte de los antígenos proteicos puede transferirse de forma adoptiva mediante células T CD4+ sensibles al antígeno.

-La pérdida de la HR es indicativo de una función de células T deficiente.

HipersensibilidadHipersensibilidad RetardadaRetardada (HR)(HR)Hipersensibilidad tipo IV o Tard ía (DTH)

• El daño tisular es producto de macrófagos activados (hidrolasas, radicales oxígeno, óxido nítrico y citocinas proinflamatorias)

• Las células endoteliales vasculares de las lesiones, pueden expresar MHC II y moléculas de adhesión elevadas.

• Las reacciones crónicas producen fibrosis por incremento de citocinas y factores de crecimiento.

MDL-LII-FQMDL-LII-FQ

HipersensibilidadHipersensibilidad RetardadaRetardada (HR)(HR)Hipersensibilidad tipo IV o Tard ía (DTH)

• Los linfocitos T dañan reacciones DTH ódirectamente atacando células blanco.

• Sus reacciones se deben a células Th1 efectoras, antígeno-específicas.

• Linfocitos T; CD4+ y CD8+, activan macrófagos (IFN- γ) e inducen inflamación (TNF-α).

• Los T CD8+ citolíticos matan directamente células blanco (MHC I).

MDL-LII-FQMDL-LII-FQ

HipersensibilidadHipersensibilidad RetardadaRetardada (HR)(HR)Hipersensibilidad tipo IV o Tard ía (DTH)

1. Por Contacto: 48 a 72 Horas

2.- Tuberculina: 48 a 72 Horas.

3.- Granulomatosa: 21 a 28 Días.

1. Por Contacto: 48 a 72 Horas

2.- Tuberculina: 48 a 72 Horas.

3.- Granulomatosa: 21 a 28 Días.

-Máxima expresión a las 48 a 72 horas.

-Presenta un aspecto macroscópico (eritema e induración).

-Presenta un aspecto microscópico de infiltrado de células mononucleares principalmente.

-Se transfiere de manera pasiva a través de linfocitos T viables.

-Máxima expresión a las 48 a 72 horas.

-Presenta un aspecto macroscópico (eritema e induración).

-Presenta un aspecto microscópico de infiltrado de células mononucleares principalmente.

-Se transfiere de manera pasiva a través de linfocitos T viables.

Enfermedad Antígeno diana Efectos

Diabetes mellitus tipo IProteínas de las células beta del páncreas(posiblemente insulina, Glutamatodecarboxilasa)

•Insulitis•Destrucción de células beta

Esclerosis múltipleProteínas de los oligodendrocitos(proteína básica de la mielina)

•Enfermedad desmielinizante•Inflamación perivascular•Parálisis•Lesiones oculares

Artritis reumatoideAntígenos en la membrana sinovial(posiblemente colágeno tipo II)

•Artritis crónica•Destrución del cartílago y hueso articular

Algunas neuropatíasperiféricas

Antigenos de la Célula de Schwann •Neuritis•Parálisis

Tiroiditis de Hashimoto Antígeno de la Tiroglobulina•Hipotiroidismo•Bocio•Timitis folicular

Enfermedad de Crohn Desconocido•Inflamación crónica del Íleon y colon

Dermatitis de contactoQuímicos ambientales, p.Ej. Hiedravenenosa,níquel

•Dermatitis usualmente con comezón de corta duración

test de Mantoux* (diagnóstico)

Tuberculina•Induración de la piel indica exposición a TBC

A menos que se especifique en cada celda, la referencia por defecto es:1* - El test de Mantoux no fue tomado de1

Dermatitis por contacto

Hipersensibilidad IV

• Las células de Langerhans internalizan y procesan el antígeno y se lo presentan a células T antígeno-específicas.

• Las citocinas producidas por células de piel inmunocompetentes (queratinocitos, células de Langerhans, células T) reclutan células T y macrófagos.

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Sistema Inmunitario Cutáneo

TMc

Mc

CL

QC

QCperivasculardérmica

unidad

infiltrado

epidermis

sangre

CélulaPrecursora

epitelio

linfático

CD inmaduras

CD maduras

ganglio linfático

Presentación y Activación de la Respuesta Inmunitaria Adaptativa: Células T

Citocinas de la inmunidad adaptativaCitocinas de la inmunidad adaptativaCitoquinas Origen celular Efectos biológicos

IL-2

Linfocitos T Proliferación, síntesis de proteínas y de anticuerpos.

IL-4

Linfocitos T CD4+ (TH2), Mastocitos

Cambio de isotipo a IgE, diferenciación de TH2, inhibición de la activación mediada por IFN- γ

IL-5 Linfocitos T CD4+ (TH2) Proliferación de linfocitos B, síntesis de IgA, activación de eosinófilos

Interferón- γ(IFN- γ)

Linfocitos T (TH1), Linfocitos T CD8+, NK

Activación de macrófagos, cambios de isotipos a IgG, diferenciación a TH1.

Linfotoxina(LT)

Linfocitos T Activación de neutrófilos

Factor de crecimiento transformador - β(TGF- β )

Linfocitos T, Macrófagos Inhibición de la proliferación de linfocitos T y B, síntesis de IgA, inhibición de macrófagos

InteraccionesInteracciones LeucocitoLeucocito --EndotelioEndotelio

Inyección Intradérmica de PPD Inyección Intradérmica de PPD Reacción Intradérmica Positiva Reacción Intradérmica Positiva

• Bacilo aerobio, no formador de esporas e intracelular estricto.

• Acido-resistente.• Tipos de antígenos:

– Citoplasmáticos.– De pared.

– De secreción.

www.ratsteachmicro.com

Pulmonar 1

Tuberculosis primaria

Periodo de

Tuberculosis secundaria

Latencia

1-Fuente: Kasper, Braunwald, Fauci, Hauser, Longo, Jameson (2005).Harrison: Principios de Medicina Interna.16ma edición, Chile: Mc Graw Hill Interamericana

2-Fuente: http://members.dcsi.net.au/eseneye/homepage4.htm

Complejo de Ghon 2

Extrapulmonar

Ganglionar

Miliar o diseminada

Cutánea

Meníngea

Ósea

Articular

Ocular

“If the number ofvictims which a disease claims is themeasure of itssignificance, then alldiseases, particularlythe most dreadedinfectious diseases, such as bubonicplague, Asiaticcholera etc., mustrank far behindtuberculosis”

Robert Koch 1882

Neglected diseases: under-funded researchand inadequate health interventions

Can we change this reality?WHO/TDR 2003

• TB como problema de salud pública re-emergente mundial

• 8 millones de caso anualmente

• Causa más frecuente de muerte por agente infeccioso

• 3 millones de muertes al año

• 95% de los casos en países en desarrollo

19911991--20012001

ANUAL DEATHS 3 MillionANUAL DEATHS 3 Million

Estimated Rate of Incidence ofTuberculosis in Latin America 2002

Estimated rate of incidence per 100,000 people

> 85 >50- 84 25-49 <24Bolivia

Dom. Rep.

Ecuador

Guyana

Haiti

Honduras

Peru

Bahamas

Belice

Brazil

Guatemala

El Salvador

Nicaragua

Panama

Paraguay

Surinam

Argentina

Colombia

Mexico

Uruguay

Venezuela

Costa Rica

Chile

Cuba

Canada

USA

West Indies

Puerto Rico

Jamaica

Trinidad & Tobago

2000: 6.089

2001: 6.110

2002: 5.971

2003: 6.501

2004: 5.987

2005: 6.600

2006: 6.400

2007: 6.200

2000: 6.0892000: 6.089

2001: 6.1102001: 6.110

2002: 5.9712002: 5.971

2003: 6.5012003: 6.501

2004: 5.9872004: 5.987

2005: 6.6002005: 6.600

2006: 6.4002006: 6.400

2007: 6.2002007: 6.200

TNFα, IL-1, IFNγ IL-12, IL-15, IL-18

Estimulaciónde células productoras

de IFNγ

IFNγ

Respuesta de células Tantígeno-específicas

TNFα, IFNγGranulisinas, Perforinas

IL-6, Complemento

IL-8, MCP-1, MIP-1a, RANTES

Formación de GranulomaFormación de Granuloma

Control del crecimiento o eliminación del baciloControl del crecimiento o eliminación del bacilo

MHC, CD1, CD80, IL-12, IL-18, TNFα, IL-1

Iniciación de la respuestainmunitaria adaptativa

Iniciación de la respuestainmunitaria adaptativa

Citocinas AutocrinasCitocinas Autocrinas

Respuesta agudaRespuesta aguda

QuimiocinasQuimiocinas

Mφ

NK

T

epidermis

dermis

Mo

ag

Mo

..

.

granuloma

gangliolinfático

endoteliovascular

IL-4

mastocito

IFN-γ

NK

Mo

IL-12

T memoria

QC CLGM-CSF

IL-1TNF-α

quimiocinas

QC

T

Inyección tuberculinaMantoux

Prueba de TuberculinaMantoux

InteraccionesInteracciones LeucocitoLeucocito --EndotelioEndotelio

Reacciones granulomatosas

• Hay un balance entre inmunidad protectora y daño a tejido tisular, mediado por células T dirigidas hacia antígeno insoluble.

• Un ejemplo es la lepra tuberculoide.• La persistencia del antígeno conduce a la

diferenciación de macrófagos a células epite-lioides y a fusión para formar células gigantes.

• La reacción granulomatosa lesiona tejidos.

MDL-LII-FQMDL-LII-FQ

Formación de Granulomas

• La formación de granulomas deriva de la activación de macrófagos por células T y es dependiente del factor de necrosis tumoral (TNF).

MDL-LII-FQMDL-LII-FQ

Granuloma en Tuberculosis(pulmón)

Lepra Tuberculoide

1. Pruebas cutáneas.

2.- Pruebas de Parche.

3.- Pruebas in vitro: Transformación linfocitaria, medición de la producción de citocinas.

1. Pruebas cutáneas.

2.- Pruebas de Parche.

3.- Pruebas in vitro: Transformación linfocitaria, medición de la producción de citocinas.

PPDPPD

The tuberculin skin test

Induration is read after48 to 72 hours