durerea 3_repere fiziologice

8/13/2019 Durerea 3_REPERE FIZIOLOGICE

1/25

ALGEZIOLOGIE GENERAL

REPERE FIZIOLOGICE

A. INTRODUCEREPentru producerea durerii fizice i realizarea percepiei acesteia se parcurg o serie de

etape, i anume:a) etapa periferic ("sensibilizarea periferic") tisular;

b) etapa de transmisie prin structuri specializate;c) etapa de integrare i organizare a durerii n plan temporo-spaial cu sau fr

contientizare i cu participarea funciei de atenie, concentrare, memorie i afecti-emoional!

B. ETAPA PERIFERIC

e desfoar dup urmtorul algoritm:

#! producerea leziunii tisulare prin stimuli mecanici, termici, c$imici, ariaii e%treme alemusculaturii netede!&! eliberarea de substane algogene i $iperalgeziante!

'! stimularea nociceptorilor superficiali sau profunzi, dup caz!

13 13

Percepia durerii

CORTEXNUCLEI

SUBCORTICALI

TRUNCHICEREBRAL

MDUVASPINRII

SEGMENT PERIFERICfactori de sensibilizare(algogeni sau proalgogeni)

nociceptor

inhibiie

descendent

colaterale

(controlde poart

STIMUSTIMUL

influene

si!patice


2/25


SUBSTANE IMPLICATE N PROCESUL ALGEZIC

CATEGORIA DENUMIREA OBSERVAIImine erotonina (* +)

oradrenalina

+istamina

.%trem de acti! /mplicat n modulareadescendent a durerii probabil prin implicareatuturor subtipurilor de receptori!/mplicat n modularea descendenta a dureriiprobabil prin intermediul receptorilor alfa&!0ai puin acti, implicat mai ales n senzaia deprurit

Peptideopioide endogene

.n1efaline2eta-endorfine3inorfine

3eriai din precursorii biologic inactii produi ncorpul neuronal i transportai n terminaiileneuronale!3istribuite larg n 4 dar n special nlocurile asociate cu durerea!unt agoniti endogenipentru receptorii opioizi(miu, delta i 1appa)!uefect in$ibitor!

minoacizi

europeptide

cetilcolina (c$)5lutamatspartat

525licina

6actorul de cretere neroas (56)Peptidul legat genetic de calcitonin(457P)

ransmitor rapid al durerii!Prezente n esuturi lezate, determin$iperalgezie!ctioneaz pe receptorii 03 i nunumai!/mplicate n dezoltare, memorizare i

plasticitate neuronal!u efect in$ibitor si moduleaz comportamentulgenerat de stimulii neto%ici!ntagoniti ai acestorsubstane produc durere la stimuli normalnealgogeni!

cioneaz central i periferic8inine a$i1inine

ubstana P (receptor 8#)

euro1inina (receptor 8&)

euro1inina 2 (receptor 8')2radi1inine (receptor 2# i 2&)

4olecisto1ininangiotensina //9%itocinomatostatin/P

ransmitor lent al dureriie gsete n toate cile nociceptie, mai ales lanielul ganglionilor spinali dorsali i n fibrele4!.liberarea sa induce semne inflamatorii!

Puternic algogene, acioneaz i prin eliberare deprostaglandine! e cupleaz cu un receptor specificcuplat cu proteina 5!7ecent, a fost sintetizat un antagonistcompetiti,icatibant, cu proprieti analgezice!e gasesc n ganglionii spinali, cornul posterior itracturile spinale implicate n durere!Pot fi implicaten perceperea durerii iscerale!eziunile neroasepot duce la depleia acestor substane la nielulcornului dorsal!

Prostaglandine .6

eucotriene (oritatea stimulilor dureroi, termici i mecanici rezult dinactiarea nociceptorilor polimodali care sunt inerai de fibre de tip 4! cest tip de fibre sunt

1" 1"


3/25


inestigate n modele e%perimentale de durere frecent utilizate e%perimental (placa fierbinte,"tail-flic1" etc!)!

3ac ns este prezent i un proces inflamator, aceste fibre sunt supuse i unei agresiunic$imice, deenind foarte sensibile la stimulii mecanici, termici, c$imici! 3atorit perturbrilorasculare din inflamaie, o parte din substane trec din s?nge in zona inflamat (3ra@, #AAB)!

Cesuturile lezate genereaz metabolii (e%! P), actieaz "cascada prostaglandinic",

determin acumularea bradi1ininei, eliberarea de substan P i de peptid legat genetic decalcitonin (457P) (ultimele dou fiind eliberate c$iar de fibrele 4 ca urmare a "refle%ului dea%on"), aceste substane constituind dup 3ic1enson (#AA=), "supa inflamatorie", numit dupali autori i "supa periferic"!

0ai mult, din #AAD, E$ite i colab! au demonstrat i participarea cii lipoo%igenazice nprocesul inflamator ! oate aceste substane au rol n actiarea i sensibilizarea terminaiilorneroase, determin?nd asodilataie i e%traazare plasmatic, efecte care or duce la durere,edem i creterea temperaturii locale!

1# 1#

SP

TROMBOCIT

MASTOCIT

TROMBOCIT

K+

ATP

BK

H

5HT

SP

BK

H

5HT

SP

PG


4/25


cderea p+-ului are un efect algogen direct proporional! stfel, durerea ncepe s fieperceput la un p+ de =,& i atinge ma%imul la un p+ de ',&! e pare c modificrile de p+ i$ipo%ia faorizeaz eliberarea iFsau acumularea de produi endogeni ce stimuleaz terminaiileneroase i asele sanguine din zon (substane asoneuroactie)! Gn mod asemntor ar acionai celelalte tipuri de stimuli algogeni (+ulic )!

SINTEZA KININELORSINTEZA KININELOR

! "#!$e%

,raumatism;eziune

.ndoto%ina

,raumatism;eziune

.ndoto%ina

! e"u&uri:

Supra'aa e!d(&e)ia)*

6actor H//

6actor H// actiat Pre1alli1reina HK

ADIKININA

.nzime

proteoliticePre1alli1reina

Kallik!i"a

Kallik!i"a

LKALLIDINA

a toate acestea se adaug i datele oferite de 3ra@ i colab! (#AAB) i Eat1ins (#AA*),care demonstreaz implicarea cito1inelor, a factorului de cretere neroas (56) i acatecolaminelor, ceea ce ofer o imagine asupra comple%itii procesului algogen la niel

periferic!9 sc$em a procesului de generare a senzaiei dureroase :

1$ 1$


5/25


c$aible i c$midt (#AII) au introdus n algeziologie conceptul de nociceptori "tcui"("silent" nociceptor)! cest tip de nociceptori au fost identificai n diferite esuturi, la ariatespecii animale! 3in punct de edere anatomic, sunt o clas de neuroni primari afereni amielinicicare n mod normal nu rspund la stimulare e%cesi mecanic sau termic! .i ns dein actii(sensibili) n prezena unor factori c$imici sau inflamatori, produc?nd descrcri dureroase

iolente c$iar n timpul unor micri normale! ceti nociceptori constituie obiectul unor intensecercetri!

4ascada prostaglandinic:

1% 1%

Fa#$%i #a! i"&l'!"(!a)* "%#i#!+$%ii

Fac&(ri e)i+eraidi! ce)u)e)e i,u!e&cito'ine&en'efaline&endorfine

Fac&(ri -a"cu)ari%&'inineT&o*id nitric

&+T,

Le.iu!e &i"u)ar*%&bradi'ininaT&-&prostanoizi

NGF

S&i,u)i ,eca!ici /i &er,ici

I!')ue!e "i,pa&ice&.,/&noradrenalina&prostanoizi&+T,

neuro'inina+

neuro'inina

0

2,

4I,

Fi+ra C

Recep&(rip()i,(da)i

2alanina

A$e!i !eur($e!i%

&neuro'inine&galanina&so!atostatin


6/25


3up Eall (#AA=), algogeneza n periferie s-ar produce n urmtoarea ordine :

B.2. ROLUL MASTOCITULUI N PROCESUL ALGEZIC

3ac implicarea metaboliilor acidului ara$idonic i peptidelor este cert i amnunitstudiat, se cunoate mai puin rolul mastocitelor n procesul algezic!

e cunosc pn n prezent numeroi factori care pot determina degranularea mastocitar

precum i substanele rezultate din acest proces :

15 15

IICCOOSSAANNOOIIZZII

F%,&%li+i-! .!./a"a!

cid arahidonic

INS

.ndopero%izi

PG E0PG D

0 T1

PG I0 PG F0

P%,$a2la"-i"!L!'#%$i!"!

3R4 455

-iHETELTB

5

4orticosteroizi

leziuni

actiarea receptorilor

proinflamatori

F%,&%lia)!

4icloo%igenaza #* lipoo%igenaza* lipoo%igenaza

#& lipoo%igenaza

+

-


7/25


3ac rolul unor substane eliberate prin degranulare mastocitar (luate indiidual) estedoedit, e%ist mai puine informaii n legtur cu factorul de cretere a nerilor (56)! 56este sintetizat predominant de 1eratinocite (&, =), dar i de fibroblati, mastocite i celule gliale!

0astocitele (la unele specii animale - mastocitele peritoneale de obolan), e%prim pesuprafaa membranei celulare receptori tirozin-1inazici (r8), cu afinitate crescut pentru 56(I)! eon i colab (A) #n #AAB, au artat c mastocitul nsui sintetizeaz, depoziteaz ielibereaz 56 biologic acti, n cantiti releante fiziologic!

Gn esuturile lezate sau n care se dezolt fenomene inflamatorii, cantitatea de 56crete peste nielul normal (', #*, #=)! 56 este un agent degranulant al mastocitelor n prezenafosfatidilserinei i a deriailor lisil ai acesteia (*)! Procesul de degranulare necesit prezena de4a e%tracelular (##) i nu este dependent de e%istenacelulelor care leag /g5 i /g. (#&)!

3iagrama sc$ematic a posibilelor mecanisme pentru consecinele senzoriale 56-dependente i 56-independente! 4reterea nielelor de 56 poate determina $iperalgezietermic i mecanic (Akopian A.N., Abson N.C. and Wood J.N.,1996)!

4reterea nielului 56 are dou efecte ma>ore asupra terminaiilor neuronilor senzitiicare inereaz esuturile respectie! Primul efect se datoreaz aciunii degranulante a 5616 16

MACROFAGFIBROBLAS

MASTOCIT

0ERATINOCIT

TNF1 IL

R!2la! a,#!"-!"$*a !#!+$%il% BK4

AFERENANOCICEPTIV6

8//. 8//95.

1inine1alicreina

NGF

.ferensimpatic

1alicreina

*-+,+istamina

Ra+i- L!"$


8/25


asupra mastocitelor cu eliberare de mediatori care sensibilizeaz i stimuleaz terminaiileperiferice ale fibrelor 4! l doilea efect se datoreaz stimulrii directe de ctre 56 aterminaiilor periferice ale fibrelor senzitie ce conduc impulsurile algice!

Gn ceea ce priete e%primarea canalelor i receptorilor implicai n actiareanociceptorilor, modularea actiitii 56 asupra neuronilor senzoriali deine o int atracti

pentru dezoltarea medicamentelor analgezice! 4unoscnd relaia timp-aciune a 56, se pare c

eenimentele rapide implic modificarea canalelor prin mecanisme cum ar fi fosforilarea! .stedocumentat bine c 56 determin "reglarea ascendent" a flu%ului de ioni transportat prin

canalele de aJHi n neuronii senzoriali (eeniment concordant cu rolul acestor canale ndeterminarea pragului de actiare precum i transmitere a informaiei nociceptie (#)!

-au realizat modele e%perimentale care s reproduc inflamaia i algezia care oacompaniaz, la animalele de laborator! stfel, $iperalgezia care urmeaz administrrii 56 estefoarte asemntoare cu cea care nsoete fenomenele inflamatorii tisulare (#B)! 56 produce$iperalgezie termic i mecanic al crei mecanism poate fi e%plicat prin implicarea a dou etapedistincte i anume: a) $iperalgezia termic imediat care deine eident la 'D minute dupadministrarea sistemic de 56 i care se produce prin stimularea i degranularea mastocitelor;

b) o etap ce implic actiarea receptorilor 03!nimalele de laborator cu mastocite depletizate de mediatori prin administrarea

prealabil a unor ageni degranulani ai mastocitelor nu dezolt $iperalgezie termic n primele' ore dup utilizarea 56 e%ogen (#')!

eKin i colab! au realizat e%perimente pe obolani aduli crora li s-a administrat osingur doz, sistemic, de 56 (# microgram intraperitoneal)! ceast administrare determininstalarea $iperalgeziei termice n ctea minute, $iperalgezie care dureaz ctea zile! 3easemeni, apare i o $iperalgezie mecanic! nimalele pretratate cu compusul BIFBD, care producedegranularea mastocitelor i cu antagoniti ai receptorilor serotoninici (/4 &D*-A'D i0.+/9.P/), au dezoltat de asemenea o $iperalgezie termic 56 indus dar debutul afost ntrziat cu mai mult de ' ore! Gn prezena /4 &D*-A'D i a 0et$iotepin-ului, componenta

precoce a $iperalgeziei 56 induse, a fost inersat, animalele rspunznd la stimulii termici cuo $ipoalgezie iniial! Gn timp ce aceste rezultate indic un mecanism periferic pentru$iperalgezia termic iniial, constnd n degranularea mastocitelor, eliberarea de serotonin iactiarea receptorilor serotoninici, faza tardi (L ore - B zile dup 56), pare s fie controlatcentral prin intermediul receptorilor 03 (#D)!

7olul mastocitelor n producerea $iperalgeziei termice dup administrarea sistemic de56 este diferit de implicarea acestora n $iperalgezia ce urmeaz administrrii locale(intraplantare), de 56! man i colab! (B), au realizat e%perimente pe loturi de obolani adulicrora li s-au efectuat urmtoarele tratamente: unui lot i s-a administrat 56 intraplantar n dozde B micrograme, cte o doz pe zi timp de ' zile, unui alt lot i s-a administrat timp de * zilecompusul BIFID (* microgrameF1gc, subcutanat) iar ncepnd din ziua a '-a s-a in>ectat

intraplantar aceeai doz de 56 ca mai sus!7ezultatele au artat c la obolanii crora li s-a in>ectat numai 56 intraplantar, pragultermic nocicepti a diminuat la #D minute dup administrare reenind la aloarea iniial dup 'ore! Gn zilele & i ', in>ectarea de 56 intraplantar a determinat o scdere semnificati a

pragului termic nocicepti comparati cu ziua #, numai la membrul in>ectat fr ca membrulcontrolateral s fie afectat!

/mplicarea mastocitului n procesul durerii (n clinica uman), este afirmat de 5edd@P!0! i colab! (L), prin studiile efectuate asupra angioleiomioamelor (0) dureroase inedureroase! Plecnd de la constatarea c durerea n 0 poate fi spontan sau poate urmaatingerii sau modificrilor de temperatur, s-au emis ipoteze asupra mecanismului de producereal durerii, i anume:

- compresiune neroas;- contracia fibrelor musculare netede care ar produce ocluzia aselor i isc$emie secundar

(ipotez nereleant);78 78


9/25


- modificri asculare i neroase; mastocitele se afl n apropierea nerilor i a aselor desnge i sunt implicate n rspunsul imediat neros i ascular la leziuni uoare i modificride temperatur (se pare c mastocitele sunt prezente i n alte tumori dureroase ale pielii)!

utorii mai sus menionai, au analizat &B cazuri de 0 din dosarele 3epartamentuluide Patologie al Mniersitii din eeds, din perioada #AI#-#AA#, din care au delimitat #= tumoriasociate cu durere i I nedureroase! u fost eideniate fibrele neroase n I#N din cazurile de

0 dureroase i numai ='N n 0 nedureroase! 0astocitele au fost obserate n IIN din0 nedureroase i n *DN din 0 dureroase! .le erau acompaniate de un infiltrat limfocitarlocal! 3ensitatea medie a mastocitelor a fost mai mare n leziunile nedureroase (,A

celuleFmm&), comparati cu cea din leziunile dureroase (#,# celuleFmm&)!utorii subliniaz c numrul sczut de mastocite din leziunile dureroase se poate datora

creterii actiitii mastocitului i degranulrii acestuia! Produii de degranulare determinrela%area muc$iului neted, asodilataie consecuti (asele respectie nu au tunic elastic) icompresia fibrelor neroase din ecintate! 3e asemenea, creterea permeabilitii asculare ar

putea permite agenilor algogeni circulani s difuzeze rapid n zona lezat!Parcurgnd literatura semnificati care se refer laimplicarea mastocitelor (ia 56) n

procesul algezic, remarcm:- acest domeniu de studiu este foarte dinamic, fra a fi conturat clar un tablou al fenomenelor;

notm e%istena studiilor ale cror rezultate sunt contradictorii;- e%istena unui consens n ceea ce priete implicarea cert a mastocitului n procesul algezic

prin mediatorii preformai sau prin generarea de compui care menin sau amplific acestproces;

- studiile efectuate afirm cu siguran implicarea 56 eliberat de mastocite, n procesulalgezic; de asemenea este afirmat relaia reciproc 56-mastocit!

BIBLIOGRAFIE SELECTIV6#!gua@o !5! and E$ite 5!, (#AA&), 2rain 7es! *LD, =#-=L!

&!lbers 8!, Erig$t 2!0!, and 3ais 2!0!, (#AA&), oc! eurosci! bstract #I, #&II!'!loe !, ueri 0F!, and ei-0ontalcini 7! (#AA&), 7$eumatol! /nt!, #&:'-=!B!mann 7!, c$uligoi 7!, +erzeg 5!, and 3onnerer O!, Pain =B(&):'&'-'&A, #AA=!*! 2runi !, 2igon .!, 2oarato .!, 0ietto !, eon ! and offano 5! (#AI&), 6.2 ett!,

#'I:#AD-#A&!

=!3i0arco .!, et al! (#AA#), O! 2iol! 4$em! &==:L#I-L&&!L!5edd@ P!0!, 5ra@ !, 7eid E!!, +istopat$olog@ (#AA'), pr!; &&(B):'IA-'AD!I!+origome 8!, 2ulloc1 .!3! and Oo$nson .!0!Or! (#AAB), O!2iol!4$em!, &=A:&=A*-&LD&!A! eon !, 2uriani !, 3al, oso 7!, 6abris 0!, 7omanello !, loe ! and ei-0ontalcini

(#AAB), Proc!atl!cad!ci!, M, A#:'L'A-'LB'!

#D! eKin 5!7!, 7ueff !, 0endell !0!, .uropean O!eurosci!, #AAB, 3ec!, #; =(#&):#AD'-#A#&!##! 0azure1 !, Ees1amp 5!, .rne P! and 9tten M! (#AI=), 6.2 ett!, #AI:'#*-'&D!#&! Pearce 6!!, and $ompson +!! (#AI=), O!P$@siol!, 'L&:'LA-'A'!#'! 7ueff !, eKin 5!7!, and 0endell !0!, oc! eurosci!, bstract (in press)!#B! reede 7!3!, 0e@er 7!!, 7a>a !! and 4ampbell O!! (#AA&), Prog!eurobiol! 'I, 'AL-B#*! arile1 5!E!, Eeistoc1 O!!, and Pantazis !O! (#AA#), /nfect!/mmun!, *A:BBB'-BBBA!#=! Ees1amp 5!, and 9tten M! (#AIL), O! euroc$em! BI, #LLA-#LI=!-

71 71


10/25


C. ETAPA TRANSMISIEI PRIN STRUCTURI SPECIALIZATE

a cum s-a descris anterior, transmisia durerii se realizeaz prin fibrele delta i 4 caresunt actiate de ctre stimuli nociceptii polimodali (mecanici, termici, c$imici)! >unse la

primul neuron situat n ganglionul spinal i proiectate prin a%oni n cornul posterior al mduei,sensibilitile se repartizeaz dup cum se prezint n tabelul de mai >os (dup iddal i 4ausius,

#AA*, cu completri):ferenele primare i proieciile n cornul posterior ale diferitelor tipuri de nociceptori:

TIP DE RECEPTOR AFERENAPRIMAR6

PROIECIA N CORNUL POSTERIOR7LAMINA8

ociceptorermoreceptor

delta I(ptura Ealde@er)

ociceptorermoreceptor0ecanoreceptor

4 II (substana gelatinoas 7olando)

0ecanoreceptori cu

prag sczut

delta

alfa

III (substana gelatinoas 7olando)

IV0ecanoreceptori beta V

C949 MODULAREA TRANSMITERII SENZAIEI DUREROASE LANIVELUL CORNULUI POSTERIOR MEDULAR

Gn priina rolului >ucat de stratul * 7e%ed, se afirm (+ulic) c aici se afl neuroniisensibili la stimuli nociceptii ce se transmit prin fibre delta i 4, dar i la stimuli tactili adui

prin fibre delta! ot aici s-ar concentra i sensibilitatea isceral transmis pe calea fibrelorsubiri! cest "mi%a>" de impulsuri concentrate n acest loc a oferit e%plicaie pentru aa numitadurere "proiectat" ("referred pain") i a determinat ca neuronii ce efectueaz aceast integrare scapete numele de "celule conergente" sau neuroni cu profil larg ("Kide dinamic range", 4ristea,#AA=)!

Gn concluzie, a%onii neuronilor din straturile mai sus - menionate se proiecteaz penieluri diferite realiz?nd circuite morfofuncionale algotransmitoare!

euronii specific nociceptii din cornul dorsal prin legturile lor multiple i comple%e(cu a%onii neuronilor din ganglionul spinal, cu interneuronii din cornul posterior, cu fibrele detact, cu neuronii din sistemul supraspinal descendent) nu sunt deci numai o simpl staie de releuanatomic, ci un loc specializat n recepie, transmisie, dar i prelucrare a impulsurilor senzitie!

Prelucrarea se efectueaz prin conergen, sumaie, amplificare sau in$ibare a impulsurilorproenite din periferie, din ecintate sau de la nieluri supraspinale! Gn acest fel, prin ariateprocese biofizice i bioc$imice cuplate armonic sau disarmonic se efectueaz modularea,transmisia iFsau dispersia informaiei nociceptie!

Gn plan teoretic, un progres deosebit s-a realizat prin emiterea i ulterior dezoltareateoriei controlului de poart a lui Eall i 0elzac1 (#AA=)! a aceasta s-a adugat n deceniileurmtoare bogia de date oferite de ctre bioc$imie i mai nou de ctre genetic! om ncerca ncele ce urmeaz o succint sistematizare a acestor cunotine, care probeaz comple%itatea

proceselor ce se petrec la nielul cornului dorsal i al nucleului caudal!

0odularea transmiterii senzaiei dureroase la nielul cornului posterior medular:

77 77


11/25


C.2. TEORIA "CONTROLULUI DE POART"

Gncerc?nd o sistematizare a posibilei produceri a transmisiei durerii,Eall i 0elzac1 aupropus acum mai bine de trei decenii teoria "controlului de poart, teorie care are meritul de apostula mecanisme endogene de suprimare a durerii, mecanisme care au stat la baza unor noite$nici de analgezie (de e%emplu stimularea transcutan)!

.lementul central n aceast teorie este interneuronul din substana gelatinoas cruia i seatribuie funcia de barier ("poarta de control") a durerii prin posibilitile de modulare (n sensin$ibitor sau amplificator) nainte de transmisia n eta>ele superioare!

/nterneuronii din substana gelatinoas (neuronii) e%ercit un efect in$ibitor asuprafibrelor aferente (in$ibiie presinaptic efectuat prin sistemul opioid endogen i posibil prin alte

mecanisme), efectamplificat de aferentele sosite prin fibrele cu diametrul mare i diminuat deaferentele sosite prin fibrele cu diametrul mic (eodorescu, .%arcu )! stfel, neuronii tip /moduleaz actiitatea neuronilor n "" prin aciunea in$ibitoare asupra acestora! .%citarea i

73 73


12/25


respecti in$ibarea neuronilor Is-ar datora depolarizrii, respecti $iperpolarizrii produse lanielul substanei gelatinoase 7olando, fenomene ce pot fi nelese numai prin integrarea acestorfenomene biofizice cu cele bioc$imice!

C.3. ROLUL NEUROTRANSMITORILOR I NEUROMODULATORILORN TRANSMITEREA DURERII LA NIVELUL CORNULUI POSTERIOR AL

MDUVEI

ransmitorii sunt eliberai ca rspuns al actirii fibrelor aferente, a neuronilorlocalizai n cornul posterior sau a fibrelor descendente din neuronii aflai la niel supraspinal!

ubstana gelatinoas este astfel una dintre zonele cu cele mai dense arii de recepie,modulare i transmisie din 4!

Prezena n aceast zon a foarte numeroase substane c$imice a determinat cacercettorii s accepte ca a?nd rolul principal n transmiterea durerii pe acelea ale crorreceptori (i antagoniti ai acestora) au putut fi identificai i studiai pn acum! .le sunt nspecial peptide sau aminoacizi dar n ultimul timp au fost implicate i alte molecule neproteice nacest proces comple%!

7" 7"


13/25


C99a9 M!-ia(ia +i" +!+$i-!

S'/,$a"(a P (P) este cunoscut de mai multe decenii ca transmitor n fibrele 4! .aface parte din grupul ta$i1ininelor, acion?nd dup fi%area pe receptorul postsinaptic 7#, asociatunor formaiuni neroase aparin?nd deutoneuronului ! 3e menionat c n cazul inflamaiei, n

periferie se constat o cretere la niel spinal at?t a P, c?t i a neuro1ininei (ce acioneaz pereceptorul 8&),(3uggan, #AII)! 4reterea acestor dou peptide la niel spinal n astfel decazuri ar determina o aciune mai facil a receptorului 03, a?nd drept consecin o$ipersensibilizare cu intensificarea durerii (3ic1enson, #AABa)!

P!+$i-'l l!2a$ 2!"!$i# -! #al#i$%"i"a 7CGRP8

3ei se tie c acest peptid este eliberat la nielul cornului posterior ca urmare astimulrii nociceptie, lipsa unor antagoniti ai receptorului specific nu permite deocamdatclasificarea rolului su n procesul algogen! -a erificat ns c enzima de metabolizare esteaceeai ca pentru substana P, ambele substraturi intr?nd n competiie pentru enzim! i 457Pcrete consecuti unui proces inflamator periferic (3ra@, #AAB)!

SUBSTANA P!)!"$* ;" Di"a.i#a+%,$a1%$%.i!

Di"a.i#a!#!+$%il% ,+!#i&i#i

O/,!


14/25


din $ipofiza(P4P)5alanina J J F - 7ec! 5# scade

postlezional7ec!5& creste ninflamaie

4resterea postlezional agalaninei se prelungestecatea luni (efect troficoas

.fect antagonizant algalaninei arat c BDN din

pacieni nu se pl?ng de durere, BDN se pl?ng e%agerat fa de graitatea leziunii, iar numai &DNrspund proporional cu leziunea pe care o prezint! Mn alt argument reprezint dispariia dureriila muli pacieni dup administrarea unui placebo! Pe de alt parte e%ist situaia unor durerirefractare la tratament, ca migrena, neralgia de trigemen, durerile centrale, unde nu se poatedoedi clar originea stimulului nocicepti!

Mtiliz?ndu-se tomografia cu emisie de pozitroni (P.) i imaginile de rezonanmagnetic nuclear funcional (607) care pot localiza regiuni care i modific actiitateaoferind informaii superioare metodelor electrofiziologice, s-au pus n eiden urmtoarele

formaiuni sau arii care i sc$imb actiitatea n timpul procesului dureros:

CORTE?

31 31

CORTEX

FRONTALA&e!ie

LIMBICA&e!ieE,(ieMe,(rie

SOMATOSEN2ORIALL(ca)i.area durerii

TM TL

SCPTST

M 3DUVA SPIN RII 4CORNUL POSTERIOR5

!re$i"&rareadurerii

LEGENDA%

TST 6 &rac& "pi!(&a)a,ic )a&era)SCP 6 "u+"&a!a ce!u/ieperiapeduc&a)*TL 6 &a)a,u" )a&era)TM 6 &a)a,u" ,edia)

INTEGRAREA ANATOMIC A VARIATELOR COMPONENTE ALE SEN2A7IEI DUREROAS


20/25


ariile senzitio-senzoriale #-Bcorte%ul premotor =corte%ul parietal L i 'L-BDcorte%ul frontal I-#D i B'-BLcorte%ul cingular &B i '&insula #B

corte%ul occipital #A

STRUCTURI SUBCORTICALE:talamus, putamen, caudat, $ipotalamus, amigdal, substanacenuie periapeductal, $ipocamp, nucleul rou, nucleul pulinar, ermisul cerebelos (Eall,AA=)!

0ai mult, aceste cercetri au artat c leziunile acute se traduc printr-o actiitate aacestor structuri, n timp ce la pacienii cu durere cronic se remarc o scdere a actiitii! 9 altdescoperire a fost faptul c girusul cingulat anterior se actieaz numai n partea dreaptindiferent de care parte a corpului este generat durerea, fapt ce nu are deocamdat e%plicaie!

3eci, nu se poate orbi de un centru al durerii, deoarece leziunile creierului (accidentalesau proocate) n dierse zone nu determin analgezie selecti sau de durat!

Pn la apariia acestor date care arunc o lumin nou, mai cuprinztoare dar nu completclarificatoare ), se considera c (+ulic):

substana reticulat a trunc$iului cerebral este sediul reaciilor de orientare; la niel talamo- $ipotalamic s-ar produce refle%e generale somatice i egetatie

implicate n reaciile de stress; rinencefalul este implicat n reacii mnezice i emoionale; neocorte%ul are rol n generarea reaciilor adaptatie spaio-temporale!

3eci, impulsurile nociceptie prelucrate la niel spinal stimuleaz ulterior structurineroase responsabile de generarea percepiei dureroase dar i de ariate alte structuri, dup cums-a artat mai sus, cu rol de limitare i protecie ca urmare a unor mecanisme de feed-bac1

realizate printr-un mecanism comple% ce reunete procese electrofiziologice i bioc$imice carese ntreptrund ntr-un mod insuficient cunoscut deocamdat! 9ricum, ceea ce este indubitabileste prezena n aceste structuri neuronale a ma>oritii neuromediatorilor i neuromodulatorilormenionai la niel medular! Pentru unele dintre acestea, s-au putut identifica aderate ci detransmisie sau sisteme, de e%emplu calea noradrenergic, serotoninergic sau opioidergic,acestea aparin?nd sistemelor descendente in$ibitorii! ipsa (in$ibarea) actiitii la nielulacestor ci ar putea e%plica durerile secundare de deaferentare (eamu, #AA=)!

u a trecut neobserat n r?ndul cercettorilor relaia durere cronic-depresie (0agni,#AIL, 3Kor1, #AA'), ceea ce a condus la ipoteza unor mecanisme fiziopatologice i mai ales

bioc$imice, comune!-au acumulat date care pledeaz n acest sens prin implicarea n durereacronic cu depresie a perturbaiilor sistemului serotoninic! Cin?nd seama de faptul c relaia

durere-modificri psi$ice ni se pare mult mai comple%, suntem conini c cercetri ulterioareor demonstra c aceast relaie este multprea ramificat pentru a fi redus doar la o modificareserotoninic, dei s-a doedit c unii antagoniti serotoninici au un efect antidepresi i antalgic!

Parcurg?nd literatura n domeniu, constatm c s-au acumulat numeroase date priindprezena unor neuromediatori stimulatori sau in$ibitori n centrii neroi (menionai anterior) cafiind implicai n procesele algezice!

Ba-iki"i"a a#(i%"!a)* @i la "i


21/25


4u toate acestea, nu e%ist n aceast ">ungl" sinaptic nite trasee clar determinate care sofere o imagine clar a integrrii procesului dureros la niel supraspinal a modului n care seasociaz procesului algic propriu-zis, componentele egetatie i afecti-emoionale! cest fapteste e%plicabil, deoarece nu se cunosc deocamdat mecanismele de integrare cortical a multoralte procese fiziologice, actiitatea neroas superioar a?nd nc multe "pete albe"!

3e aceea, pentru raiuni de sintez, nu am mai redat n acest final de capitol numeroasele

cercetri priind descoperirea de molecule neurotransmitoare n dierse zone neuronale,deoarece ele constituie o acumulare de informaii eident utile, dar care e departe de a clarificalucrurile! Pentru cei interesai, recomandm c?tea olume de referin (andu, ancouer)!

c$ematiz?nd datele e%istente, se accept c e%ist un control in$ibitor al procesuluialgezic realizat n sistem ascendent i descendent!

scendent, controlul se realizeaz prin "sistemul de poart" descris anterior i care arfunciona nu numai la niel medular, ci i la niel bulbar(nucleii rafeului), a substanei cenuii

periapeductale, a substanei negre, i la niel talamic (+ulic)!e apreciaz c acest control ar fi de tip opioid!4ontrolul descendent include mecanisme mi%te opioide (en1efalin-endorfinice) i

neopioide (adrenergice, serotoninergice, dopaminergice), cu rol in$ibitor, sisteme care se pare c

nu acioneaz separat, ci integrat!Mnii autori consider c sistemul opioid ar aciona at?t generalizat prin endorfine,

determin?nd efecte la distan, c?t i precis, localizat, limitat la bulb (substana cenuieperiapeductal) i mdu (corn posterior) prin en1efaline! ceste mecanisme au fost utilizatepentru a e%plica analgezia de stress sau cea din acupunctur!

.fectul analgezic al opioizilor s-ar realiza n parte prin intermediul serotoninei, faptdoedit e%perimental: distrugerea neuronilor serotoninergici suprim efectul analgezic alacestora (morfina) (+ulic)!

3e altfel, multe dintre obseraiile e%perimentale i clinice efectuate atest pe de o parte,modificrile comple%e bioc$imice i electrofiziologice implicate n durere, iar pe de alt parte,desc$id ci noi pentru realizarea unei analgezii adecate prin metode farmacoterapeutice,electrostimulatie !a!

E9 R%l'l ,i,$!.'l'i "!

central!stfel, ca urmare a unui trumatism sau a unei leziuni, neuronii simpatici postganglionari

din zona teritorial lezat, pot stabili cone%iuni cu neuronii senzoriali afereni ceea ce poate aea

drept consecin o sensibilizare a receptorilor adrenergici care la rndul lor pot declanafenomene de sensibilizare ale fibrelor nociceptie aferente! 4oncomitentse a modifica i actiitatea refle% simpatic din respectiul teritoriu!

33 33


22/25


ceste dou tipuri de modificri realizeaz un circuit feed - bac1ntre periferie i mdua spinrii circuit ntrerupt n unele condiii patologice! a pacienii atinide traumatisme cu sau fr leziuni neroasese instaleaz dureri cronice i alte simptome care nmnunc$eate formeaz SINDROMULDUREROS REGIONAL COMPLE?"(n englez 47P 4omple% 7egional Pain @ndrome)!

ceti termeni au nlocuit denumiri mai ec$i precum algodistrofie, cauzalgie, durere

ntreinut de simpatic ! a!e consider: 47P - tip / - algodistrofia47P - tip //- cauzalgia

Pacienii suferinzi de aceste sindroame (n special 47P tip //) pot prezenta durerispontane, deficite senzoriale, alodinie, $iperalgezie, $iperpatia iradieri anormale ale durerii i oa.+li&i#a! +!,i,$!"$* a acesteia (Kind- up)! 3e remarcat faptul c un bloca> al actiitiisimpatice n teritoriul afectat determin o ameliorare a acestor simptome i c acestea pot fireiniiate prin in>ectarea transcutanat de noradrenalin! a pacienii cu 47P tip / la caredurerile pot aprea dup un traumatism banal c$iar n absena unei leziuni neroase, implicareamecanismelor simpatice nu este att de tranant dar, este doedit c simptomele dispar totuidup blocarea simpaticului (farmacologic sau c$irurgical) (#)!

Mtilizarea modelelor e%perimentale a artat diferite posibiliti de cuplare simpato -senzorial la dierse nieluri cum ar fi:

- #'+la'l #=i.i# ;"$! $!.i"a(iil! "!


23/25


mai puin cunoscut pn acum la care se adaug i ipoteza dup care nociceptoriicutanai ar fi modulai n sensul creterii sau scderii sensibilitii lor de ctremedulosuprarenal! (=,L,I)

- M%-i&i#*i al! a#$i

sistemului neros simpatic posterioare unei leziuni neroase pot determina

apariia unor sindroame dureroase!0odificrile tipurilor (pattern), actiitii refle%e simpatice ar reflectasc$imbri produse la niel central! e efectueaz cercetri n acest sens pe un modele%perimental la pisic, cercetri ce tind s arate s arate c leziunile periferice pot generamodificri centrale traduse prin sc$imbarea tipurilor de actiitate a neuronilor simpatici!

D'!!a #!"$al*7elati recent publicaiile /P consider durerea central ca o form

a durerii neuropate! eziunile n acest tip de durere pot fi la niel spinal, trunc$i cerebral, nucleisubcorticali i c$iar scoara cerebral! ezarea cilor spinotalamice este condiia obinuit aacestui tip de durere! tudiul durerii centrale este deosebit de dificil, de un real folos fiind dateleobinute prin tomografia cu emisie de pozitroni, tomografia cu emisie de fotoni,

magnetoencefalogrfia i 70!4u aceste metode se pot urmri modificrile flu%ului sanguin iale metabolismului cerebral n formele de durere central, dar interpretarea lor las de dorit, maiales datorit insuficieneicunoateri a proceselor bioc$imice i fiziologice normale de la acest niel!(#&)

stfel, a fi de un real folos descifrarea rolului $ipotalumusului iinterenia pe cile descendente adrenergice, serotoninergice i en1efalinergice n modulareafenomenului algezic!

e caut de asemenea o coroborare a datelor e%perimentale cu cele clinice deoarece,deocamdat, e%ist numeroase obseraii clinice care nu se pot e%plica n lumina datelore%perimentale obinute la animal! (B,=)

N!'%#=i.ia +la,$i#i$*(ii "!'%"al!9

3urerea neuropat consecuti lezrii unui ner periferic se prelungete i dupcicatrizarea aparent a leziunii datorit unor modificrineuroc$imice! .%ist numeroase cercetri e%perimentale efectuate prin a%otomia nerului sciatici urmrirea dinamicii mediatorilor, receptorilor i a altor molecule cone%e implicate ngenerarea i transmiterea durerii, ulterior intereniei amintite! ceste modificri se realizeazatt n ganglionul rdcinii dorsale ct i la nielul cornului posterior medular!

naliza datelor a permis a se constata c dinamica acestor moleculeactie este diferit n durerea de tip neuropat, fa de cea de tip inflamator

dei, uneori, sunt implicate acelei molecule dar care pot aciona pe receptori diferii! stfel,+U1felt i colaboratorii (') emit ipoteza dup care e%ist dou sisteme de aprare antialgezicsituate diferit: cel contra durerii neuropate este la nielul ganglionului rdcinii dorsale, iar cel cese opune durerii inflamatorii este situat la nielul cornului posterior medular!

0odul n care moleculele actie i receptorii lor se comport postlezional este prezentatn tabelul de mai >os, cu meniunea c pentru unele substane datele sunt incomplete, iar pentrualtele difer n funcie de specie!

untem conini c cercetrile efectuate n anii urmtori or completa golurile e%istentei or ndrepta eentualele erori!

3intre toate substanele prezentate n tabel, ai sublinia rolul important al galaninei camolecul analgezic endogen potenial cu posibil rol benefic n tratamentul durerilor neuropate

(47P //)!Mn rol important reine de asemenea 56-ului i receptorilor si n procesele de originea neuroplasticitii dezoltate n cursul durerii cronice, mai ales la nielul cornului posterior dar

3# 3#


24/25


cu rezonana pe fascicolele ascendente care conduc informaia nocicepti la niel supraspinal!3e aceea, obinerea unor molecule actie care s ntrerup aceast transmisie, ar constitui unmi>loc de analgezie n durerea cronic! .%ist n e%periment o molecul "$imeric", carecupleaz receptorul r1 cu o imunoglobulin(r1 - /g5) care are capacitatea de a neutraliza 56 n periferie! e ateapt realizarea unormolecule capabile s realizeze antagonizarea receptorului menionat i la niel central! (A,#D)

2/2/9576/. ..4/V

#! 2lumberg +! i Oonig E! : 4linical manifestations of refle% s@mpat$et$eticd@strop$@ and s@mpat$eticall@ maintained pain; e%tboo1 of pain, ed! Eall P!3!, 0elzac17!, .d! 4$urc$ill, iingstone, =I*-=AL, #AAB&! +W1felt !: europeptides in perspectie: $e last ten @ears; euron!, L, I=L-ILA,#AA#'! +W1felt i colab!: europlastiXue dans lYe%pression des neuropeptides et douleur

neuropat$iXue, in olumul 4ongresului /// - 967.3, .d! 967.3, Paris,###-##I, #AAIB! OZnig E! i 8oltzenburg 0!: Plasticit@ of s@mpat$etic refle% organizationfolloKing nere lesion in t$e adult cat, O! P$@siol! B'=, 'DA-'&', #AA# c*! OZnig E! i 0cac$lan .!0!: P$armacological approac$es to t$e treatment of pain: neKconcepts and critical issues, Progress in Pain 7esearc$ and 0anagement, $e role ofmodifications in noradrenergic perip$eral pat$Ka@ after nere lesions in t$e generation of

pain, ed! 6ields +!! i iebes1ind O!4!, .d! /P Press, ettle, ol! /, #D#-#&I, #AAB!=! OZnig E!: 7[le du s@steme nereu% s@mpat$iXue dans la neuroplasticite mise en >eudans les modeles de douleur c$roniXue, in olumul 4ongresului /// - 967.3, .d!967.3, Paris,#D#- #&A, #AAI!L! 8$asar !5!, 0iao 6!O!P!, OZnig E!, eine O!3!: 0odulation of brad@1inin-inducedmec$anical $@peralgesia in t$e rat s1in b@ actiit@ in t$e abdominal agal afferents, .urop! O!

eurosci!, #D, B'*-BBB, #AAI a!I! 8$asar !5!, 0iao 6!O!P!, OZnig E!, eine O!3!: agotom@-induced en$ancementof mec$anical $@peralgesia in t$e rat is s@mpat$oadrenal-mediated, O!eurosci!, #I, 'DB'-'DBA, #AAI b!A! eKin 5!7! i 0endell !0!: ere groKt$ factor and nociception, !/!!!, #=,'*'-'*A, #AA'!#D! Pezet !, 9nteniente 2!, 5rannec 5!, 4alino 2!: 4$ronic pain is associated Kit$increased r1-immunoreactiit@ in spinal sensor@ s@stems, in olumul 4ongresului /// -967.3, .d! 967.3, Paris, #AAI!

##! ato O! i Perl .!7!: drenergic e%citation of cutaneous pain receptors induced b@perip$eral nere in>ur@, cience, &*#, #=DI-#=#D, #AA#!#&! tamatoiu /!4!, 7o%ana tamatoiu: 3urerea, .d! 4erma, 2ucureti, #AAL!

F9 DUREREA VISCERAL6 PARTICULARIT6I

4apacitatea de a percepe durerea de la nielul organelor interne este comun lanumeroase specii animale i la om!

/neraia aferent a iscerelor mediaz controlul refle% al acestora i constituie legturadintre ele i sistemul neros central! 4tea caracteristici ale durerii iscerale comparati cu cea

somatic merit subliniate:- stimulii care determin durerea somatic (de e%! tiere, zdrobire) nu determin durere laniel isceral! a acest niel durerea este generat de distensie, isc$emie sau inflamaie (n

3$ 3$


25/25


ultima situaie fiind sensibilizai aa numiii receptori "mui" (silent receptors);- de regul, are o localizare ag;- are uneori caracter spasmodic, de colic;- se poate proiecta i n alte zone ale corpului!enzaia de durere este condus tot de fibre delta i 4 care nsoesc aferenele

egetatie ce ptrund n mdua spinrii pe la niel toracic, lombar superior i sacral! ceste

aferene dau colaterale care se ramific la niel superior i inferior i ptrund n substanacenuie la nielul laminelor / i ! 3e la acest niel transmisia spre eta>ele superioare serealizeaz prin aceleai ci ascendente ca i pentru informaia de tip somatic ceeace e%plicfaptul c durerea isceral se proiecteaz pe anumite zone somatice! (tannard #AAI) (4erero#AAB)!

supra modului de producere i receptare a durerii iscerale s-au emis de-a lungultimpului mai multe teorii! .le se mpart n dou grupe mari: teorii "centraliste" i teorii"periferaliste"! Gn primul caz se consider c actiarea aferenelor iscerale ar determinasc$imbri de e%citabilitate la nielul centrilor neroi ("iritare" sau "comoie") ce ar duce larspunsuri motorii i egetatie!

Gn funcie de teorie centrii sunt considerai la niel spinal, talamic sau c$iar cortical!

eoriile "periferaliste" consider c durerea isceral este consecina unor factoriasoactii "sensibilizatori" eliberai la niel tegumentar sau mai profund, factori ce determin$iperalgezie i durerea proiectat ("referred pain")!

Gn aceste teorii se acord atenie refle%elor de e%on i di$otomici unor fibre neroase cese proiecteaz att pe structuri somatice ct i iscerale!

mbele tipuri de teorii sunt spri>inite de argumente neuroanatomice, electrofiziologice,comportamentale i clinice!

3e aceea ntr-un e%celent reieK ess i 5eb$art (#AAD), ncearc s contopeasc acestedou teorii ntr-una singur propunnd un mecanism mi%t al durerii iscerale!

Particularitile durerii pentru fiecare organ n parte or fi tratate detaliat ntr-un iitorolum de algeziologie special

BIBLIOGRAFIE

#! 4erero 6: ensor@ /nneration of t$e iscera: Perip$eral 2asis of isceral Pain,P$@siological 7eieKs, #, A*-#&A,#AAB&! ess !O!, 5eb$art 5!6!: isceral pain: a reieK of e%perimental studies, Pain, B#, #=L-

&'B, #AAD!'! tannard 4at$erine, ara 2oot$: Pain, 4$urc$ill iingstone, .dinburg$, #AAI!

durerea 3_repere fiziologice

Documents