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evue d’oncologie hématologie pédiatrique (2015) 3, 4—12

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

ISE AU POINT

ecommandations d’utilisationes agonistes du récepteure la thrombopoïétine dans le purpurahrombopénique immunologiquee l’enfant et de l’adolescent

rench guidelines for the use of thrombopoietin receptor agonists in childrennd teenager with immune thrombocytopenia

M. Pasqueta,∗,b, N. Aladjidi c, C. Guittond, T. Leblance,Y. Pérel c, G. Leverger f

a Unité d’hématologie pédiatrique, hôpital des Enfants, CHU de Toulouse, 330, avenue deGrande-Bretagne, TSA 70034, 31059 Toulouse, Franceb CRCT, équipe 16, Inserm U1037, 31059 Toulouse, Francec Unité d’hématologie pédiatrique, Centre de référence national des cytopéniesauto-immunes de l’enfant (CEREVANCE), CIC-pédiatrique—Inserm CIC 0005, groupe hospitalierPellegrin, CHU de Bordeaux, 33000 Bordeaux, Franced Unité d’hématologie pédiatrique, Le Kremlin Bicêtre, 94270 Paris, Francee Unité d’hématologie pédiatrique, hôpital Robert-Debre, 75019 Paris, Francef Unité d’hématologie pédiatrique, hôpital Armand-Trousseau, AP—HP, GHUEP, 75012, Paris,France

Recu le 29 octobre 2014 ; accepté le 30 decembre 2014Disponible sur Internet le 27 janvier 2015

MOTS CLÉS Résumé Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) est une maladie auto-immune

Agonistes du caractérisée par une diminution du chiffre de plaquettes circulantes entraînant une majoration

ne minorité d’enfants porteurs de PTI chronique (évolution > 1 an)

récepteur à la du risque hémorragique. U thrombopoïétine(TPO) ;

nécessite une intervention thérapeutique afin de prévenir une hémorragie sévère, notammentintracérébrale. Les thérapeutiques utilisées sont alors les immunoglobulines, les corticoïdes,

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : pasquet.m@chu-toulouse.fr (M. Pasquet).

http://dx.doi.org/10.1016/j.oncohp.2014.12.006213-4670/© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Agonistes du récepteur à la thrombopoïétine et purpura thrombopénique immunologique de l’enfant 5

Purpurathrombopéniqueimmunologique ;Enfant

la splénectomie ou les immunosuppresseurs. Les agonistes du récepteur de la thrombopoïé-tine (ARTPO) se singularisent par un mode d’action radicalement différent en stimulant, defacon dose-dépendante, la production plaquettaire, et leur efficacité a conduit à reconsidé-rer le mécanisme partiellement « central » des PTI. Deux ARTPO sont commercialisés en Francedepuis 2009 et 2010 pour le PTI chronique réfractaire de l’adulte mais aucun n’a d’autorisationde mise sur le marché (AMM) chez l’enfant : le romiplostim (Nplate®) administré par voie sous-cutanée et hebdomadaire, et l’eltrombopag (Revolade®) administré quotidiennement per os.Cette revue décrit les enjeux, le rationnel et les conditions d’utilisation de ces nouvelles thé-rapeutiques dans le PTI de l’enfant. En l’absence d’AMM, la prescription est encadrée par unerecommandation temporaire d’utilisation (RTU), et les paramètres d’efficacité et de tolérancesont enregistrés par le Centre de référence national des cytopénies auto-immunes de l’enfant(CEREVANCE).© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDSThrombopoietin(TPO) receptoragonists;Immunethrombocytopenia;Child

Summary Immune thrombocytopenia (ITP) is an autoimmune disorder characterized by alow circulating platelets count associated with the risk of haemorragy. A minority of childrenwith chronic ITP (evolution > 1 year) require therapeutic intervention to prevent the occur-rence of severe haemorrhages including intracerebral haemorrhages. Therapeutic approachesused for chronic childhood ITP are intravenous immunoglobulins, corticosteroids, splenectomyand immunosuppressive therapies. Thrombopoietin receptor agonists (ARTPO) act in a radicallydifferent way by stimulating, in a dose-dependant manner, the platelets production and theirefficiency led to reconsider the partially ‘‘central’’ mechanism of ITP. Two ARTPO are availablein France since 2009 and 2010 for chronic refractory ITP in adults, but none has a marketingauthorization (AMM) in children. Romiplostim (Nplate®) is given weekly by subcutaneous routewhereas eltrombopag (Revolade®) is given daily and orally. This review describes the challenges,the rational and the conditions of use of these new molecules in childhood ITP. In the absenceof market approval, the prescription relies on ‘‘recommandations temporaires d’utilisation’’(RTU) and efficacy and tolerance must be registered by the ‘‘Centre de référence national descytopénies auto-immunes de l’enfant (CEREVANCE)’’.© 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

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Introduction : les enjeux du traitement duPTI de l’enfant et de l’adolescent

Le purpura thrombopénique immunologique (PTI) pose deuxproblèmes : d’une part le risque d’hémorragie grave vis-cérale ou cérébro-méningée dont l’incidence est faible del’ordre de 0,1 à 0,9 % des cas, et d’autre part son retentis-sement sur la qualité de vie des enfants [1].

Cette maladie auto-immune rare atteint chaque année2 à 6/100 000 enfants de moins de 15 ans, et évolue vers lachronicité dans environ 20 à 25 % des cas [2]. Elle est caracté-risée par une thrombopénie parfois profonde, intermittenteou constante, entraînant un risque d’hémorragie viscéraleou intracrânienne sévère. La sévérité du syndrome hémor-ragique est évaluée chez l’enfant par le score pédiatriquede Buchanan [3], et son retentissement sur la vie quoti-dienne par des échelles de qualité de vie spécifiques [4].Les formes sévères de PTI chronique (moins de 25 % des cas

de PTI chronique) sont définies par un risque hémorragiqueélevé, une asthénie marquée, ou une altération de la qua-lité de vie justifiant d’une escalade thérapeutique [5] : cesformes sont associées le plus souvent, de facon constante ou

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ntermittente, à un score de Buchanan ≥ 3 ou un taux de pla-uettes < 10 G/L. Les mesures d’accompagnement quotidienes enfants incluent le maintien d’une scolarité normale,utant que possible le maintien d’une activité physiquedaptée, l’ajustement des contrôles de numérations et dea gestion des situations d’urgence. Sont impliqués tous lescteurs de la ville et de l’hôpital, à un degré dépendant enartie de la dynamique familiale et du lieu de résidence de’enfant.

La prise en charge du PTI de l’enfant a fait l’objet deecommandations nationales (HAS PNDS 2009) et interna-ionales [6—8]. Les traitements sont proposés par analogievec les adultes, même si le contexte sous-jacent est par-ois différent et que la majorité des PTI de l’enfant guéritpontanément. Dans les formes réfractaires aux traitementse première ligne (immunoglobulines intraveineuses (IgIV)u corticoïdes), lorsqu’existent des signes de sévérité, unraitement de deuxième ligne (immunosuppresseurs, splé-ectomie, chimiothérapie) est souvent proposé, visant à

imiter les signes hémorragiques et tenant compte du ratioénéfice/risque. La splénectomie permet chez l’enfant une

guérison » dans 75 à 80 % des cas, mais les risques infectieux

6 M. Pasquet et al.

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Figure 1. Mécanisme de la régulation de la TPO. La TPO estproduite en quantité constante par le foie et la rate et son tauxplasmatique est régulé grâce à la fixation à son récepteur et ladD

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t thromboemboliques, persistant toute la vie, font décalere plus possible l’indication de ce traitement radical [9].es données de la littérature ne permettent pas d’avoir en014 un raisonnement basé sur des preuves pour définir leeilleur traitement de seconde ligne, et le choix est actuel-

ement laissé au clinicien en concertation avec les familles.

ationnel de l’utilisation des agonistes duécepteur de la thrombopoïétine

es agonistes du récepteur de la thrombopoïétine (ARTPO)e singularisent par un mode d’action radicalement dif-érent des thérapeutiques évoquées ci-dessus (modulationmmunologique) : ils stimulent, de facon dose-dépendante,a production plaquettaire [10]. La thrombopoïétine (TPO)st le principal facteur de modulation de la productionlaquettaire, et des molécules stimulant le récepteur à lahrombopoïétine ont été développées dans des études cli-iques depuis 2006. Leur efficacité a conduit à reconsidérere mécanisme partiellement « central » des PTI (atteinte dea lignée mégacaryocytaire et déficit relatif en TPO).

hysiologie : mégacaryopoïèse ethrombopoïétine

a mégacaryopoïèse est le processus cellulaire permettant, partir de cellules souches hématopoïétiques pluripotentese conduire à la génération de plaquettes par fragmenta-ion (Fig. 1 et 2). Cette production est contrôlée par deombreuses cytokines comme l’interleukine-6 (IL6), le stemell factor et l’IL1, mais la seule cytokine indispensable à laaturation mégacaryocytaire est la TPO [11].Le gène de la TPO, dont le locus est situé en 3q26.33-

27, code pour une protéine de 332 acides aminés, donta partie N-terminale est essentielle pour l’activité biolo-ique, et la partie C-terminale pour la stabilité et donca durée de vie de la protéine (20 à 40 h). Le récepteur àa TPO (TPO-R) est une protéine glycosylée présente à laurface des mégacaryocytes mais aussi de nombreux précur-eurs hématopoïétiques [12]. L’action de la TPO ne concerneas seulement la régulation plaquettaire et mégacaryocy-aire dans le sang mais aussi la prolifération et la survie desellules souches médullaires dans les modèles murins [13].

es 2 ARTPO disponibles en France

eux ARTPO sont commercialisés mais aucun n’a d’auto-isation de mise sur le marché (AMM) chez l’enfant enrance. Ces molécules ne présentent pas d’homologie detructure avec la TPO, ce qui permet d’éviter le risque deurvenue d’anticorps anti-TPO qui avait été noté avec la TPOecombinante.

Le romiplostim (Nplate®, Amgen) est un oligopeptide de

ynthèse (4 éléments) couplé au fragment Fc des immuno-lobulines (peptibody) et agit par compétition avec la TPO.l est administré par voie sous-cutanée de facon hebdoma-aire à la posologie de 1 à 10 �g/kg/j. Il a obtenu l’AMM

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égradation de la protéine.’après Stasi et al., Blood 2010.

uropéenne le 04/02/2009, et est commercialisé en Franceepuis le 18/05/2009.

L’eltrombopag (Revolade®, GSK) est une molécule inter-gissant avec le domaine transmembranaire du TPO-Rumain. Il est administré par voie orale de facon quoti-ienne, à la posologie de 25, 50 ou 75 mg. Il a obtenu l’AMMuropéenne le 11/03/2010, et est commercialisé en Franceepuis le 01/06/2010.

Les deux médicaments activent le récepteur de la TPO etes cascades de signalisation similaires mais non identiques

celles de la thrombopoïétine endogène (TPO) permettanta prolifération et la différenciation des mégacaryocytes àartir des précurseurs de la moelle osseuse.

Agonistes du récepteur à la thrombopoïétine et purpura thrombopénique immunologique de l’enfant 7

Figure 2. Représentation schématique des voies de signalisation liées à l’activation du récepteur à la thrombopoïétine. Sont aussi

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représentés les sites de liaison respectifs des 2 ARTPO disponibles.D’après Deutsch, BJH, 2013.

Des études d’efficacité et de tolérance de phase III, ran-domisées en double insu (versus placebo), ont inclus depuis2008 plus de 1000 patients adultes [14—16]. Romiplostim eteltrombopag ont obtenu une AMM chez l’adulte splénec-tomisé présentant un PTI chronique réfractaire aux autrestraitements (par exemple corticoïdes, immunoglobulines).Ils peuvent être envisagés comme traitement de secondeintention chez l’adulte non splénectomisé quand la chirurgieest contre-indiquée.

Revue de la littérature des données chezl’adulte

Les données issues des études de phase I à III ont montréque ces thérapeutiques permettaient une ascension pla-quettaire importante à la fois chez les volontaires sains etchez les patients adultes présentant un PTI. Après les étudespré-cliniques chez des volontaires sains [17], les premièresétudes de phase I/II ont montré une augmentation du chiffreplaquettaire de manière dose-dépendante, sans effets indé-sirables notables hormis l’observation d’un rebond de lathrombopénie à l’arrêt du traitement chez 4 patients sur les21 traités par romiplostim. Aucun anticorps neutralisant n’aété mis en évidence aux États-Unis ni en Europe [18,19].

Deux essais princeps de phase III randomisés en doubleinsu ont été effectués :

• le romiplostim a été administré pour une durée de 6 mois,

versus placebo, à 63 patients avec PTI splenectomisés et62 patients avec PTI non splénectomisés. Une réponseplaquettaire (plaquettes > 50 G/L pendant 4 semaines au

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moins) a été observée chez respectivement 79 % et 88 %des patients traités versus 0 et 14 % des patients non trai-tés. Dans l’étude d’extension, la réponse persistait dans77 % des cas à moyen et long terme avec une diminutiondes signes hémorragiques de 20 à 40 %. La dose moyenneadministrée de romiplostim était de 5,9 ug/kg/semainedans l’étude d’extension. Dans ces 2 études, 87 % despatients ont pu diminuer ou arrêter les thérapeutiquesconcomitantes pour leur PTI, notamment les IgIV et lescorticoïdes. Ceci permet potentiellement de minimiser lamorbi-mortalité chez des patients adultes souvent traitéslonguement par immunosuppresseurs [14,20] ;l’eltrombopag a été administré à 114 patients pour un PTIchronique ou réfractaire pendant 6 semaines à la posolo-gie journalière de 50 mg. Après 3 semaines de traitement,si les plaquettes étaient ≤ 50 G/L, la posologie pouvaitêtre augmentée à 75 mg/j : 59 % des patients traités pareltrombopag versus 16 % recevant un placebo ont réponduau jour 43 de l’étude selon des critères d’évaluation simi-laires [21].

Par la suite, plus d’une quinzaine d’essais cliniques dehase III et de suivi ont été menés, avec le romiplostim16,22] ou l’eltrombopag [23]. Ils ont montré, pour près de000 patients, qu’à 5 ans ces traitements restaient efficacesvec un profil de tolérance acceptable.

Quelques cas cliniques ont aussi été rapportés dans leurtilisation en urgence devant un syndrome hémorragique

évère en association avec les thérapeutiques convention-elles [24].

Enfin les premières études de remplacement d’un ago-iste par l’autre en cas d’échec du premier ont montré

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a possibilité d’une récupération d’efficacité dans 46 %es cas (romiplostim substitué pour l’eltrombopag) à 80 %es cas (eltrombopag substitué par le romiplostim) [25].l est à noter qu’aucune étude n’est disponible compa-ant l’équilibre bénéfice—risque du romiplostim et de’eltrombopag.

Le profil de sécurité des ARTPO chez l’adulte est doncécrit avec un recul maintenant de plus de 5 ans15,16,20,22,26]. Les travaux publiés ne montrent pas’augmentation de la mortalité liée au traitement, ni finale-ent d’augmentation significative du risque de thrombose

5 à 6,5 % selon les études) malgré les grandes oscillationsarfois observées du taux de plaquettes.

Les effets secondaires fréquemment observés pour les molécules sont les céphalées, arthralgies, douleur auoint d’injection, asthénie et rhinite (10 à 79 % des cas).ne toxicité hépatique (cytolyse hépatique) et ophtalmo-

ogique potentielle et réversible de l’eltrombopag exigene surveillance régulière. La présence d’anticorps neu-ralisants a été parfois retrouvée mais sans conséquencelinique décrite. Le risque de rebond de la thrombopénie

l’arrêt du traitement est évalué à 5 à 7 %. Le pro-lème principal limitant potentiellement l’utilisation de cesolécules est la survenue d’une fibrose médullaire avec aug-entation du risque de dépôts réticuliniques ; ceci a été

bservé principalement chez des sujets âgés et splénecto-isés. Globalement, l’incidence d’une fibrose médullaire

été estimée à 1,5 à 8 % des sujets et ceci apparaîtomme réversible à l’arrêt de l’ARTPO. Enfin, le problèmee l’implication des ARTPO dans les voies de leucémo-énèse reste non résolu à ce jour, il a été décrit danses modèles murins et publié dans quelques cas cliniques27,28]. La difficulté résiste dans l’identification parfoisomplexe de formes myélodysplasiques dans la populatione patients présentant un PTIC, ce qui justifie des explora-ions médullaires à l’instauration et durant le suivi de cesédicaments.

evue de la littérature des données chez’enfant

a littérature concernant l’utilisation des ARTPO chez’enfant reste pauvre en 2014.

Concernant le romiplostim, cinq petites séries pédia-riques ont été publiées à ce jour, concernant une cinquan-aine d’enfants, dont une série rétrospective francaise.

La première étude multicentrique (États-Unis, Espagne,talie) a été menée entre 2007 et 2009 : 22 patients entre2 mois et 17 ans, présentant un PTI depuis plus de 6 mois,nt été randomisés pour recevoir du romiplostim (n = 17) oun placebo (n = 5) à la posologie initiale de 1 �g/kg/semaine.ne réponse plaquettaire (≥ 50,109/L) a été notée chez 88 %es patients dès la semaine 2 avec ascension plaquettaireendant 7 semaines, maintenue dans l’étude d’extensionur 4 semaines. Les effets indésirables étaient modérés,ssentiellement céphalées, nausées et douleur abdominale.

ucun patient n’a bénéficié de suivi médullaire [29].

Elalfy et al. ont rapporté une seconde étude randomi-ée de 18 patients présentant un PTI chronique, 12 recevantu romiplostim et 6 un placebo pendant 12 semaines. Ils

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M. Pasquet et al.

otent une diminution rapide, dès la première semaine,u syndrome hémorragique grade 3 (33 % vs 0 %) et grade

(50 % vs 17 %) et 50 % d’effets indésirables « de classe »céphalées, arthralgies, douleur au point d’injection, asthé-ie et rhinite). Une analyse par myélogramme et biopsiestéomédullaire à j0 et à la semaine 18 ne montre pas deyélofibrose [30].L’étude rétrospective francaise décrivant l’utilisation du

omiplostim chez 10 patients porteurs de PTI chronique aontré un taux de réponse clinique et biologique de 50 %

vec un suivi médian de 25 mois. Ce taux inférieur à celui quist publié dans la littérature peut s’expliquer par la sévéritélinico-biologique particulière des patients [31].

Dans une petite série rétrospective égyptienne de patients pédiatriques porteurs de PTI chronique le romiplo-tim permettait d’obtenir une réponse complète durable et

réponses partielles transitoires [32]. Enfin, pour 3 enfantsspagnols traités par romiplostim, comme pour une partiees précédents, la réponse se caractérise par des oscillationst un épuisement en 10 à 24 semaines [33].

Par ailleurs, une étude évaluant la qualité de vie de8 enfants, traités par romiplostim pour un PTI chroniquear l’échelle spécifique Kid’s ITP Tool, a mis en évidencene tendance à l’amélioration de la qualité de vie, plusignificative sur l’évaluation par les parents que par l’enfantui-même. Chez l’adulte, les effets sur la qualité de vie nee manifestent qu’au-delà de 6 semaines de traitement [4].

De nombreuses études sont actuellement en cours : unetude de phase III randomisée en double insu contre pla-ebo aux État-Unis, Canada et Australie (Study 20080279),ne étude ouverte d’extension de suivi au long terme (Study0090340), et une étude ouverte internationale de phaseIIb, visant à apprécier l’efficacité et la tolérance au longerme, qui incluera 200 enfants dans 50 centres et impli-uera la réalisation de biopsies ostéomédullaires (Study0101221). Ces études permettront dans un avenir prochee préciser la place des ARTPO chez l’enfant.

Concernant l’eltrombopag, seules des observations iso-ées ont été rapportées, et les résultats des étudesnternationales pédiatriques PETIT et PETIT2 ont été toutécemment présentés à l’EHA en mai 2014. Dans l’étudeETIT de phase I/II, l’administration d’eltrombopag étaitandomisée chez 45 patients versus 22 recevant un placebo,2 % des patients versus 37 % ont atteint l’objectif principalplaquettes > 50 G/L des semaines 1 à 6 sans autre thérapeu-ique). Les réponses observées dans le bras eltrombopag ontté similaires quel que soit l’âge. Quarante-trois pour centes patients ont maintenu cette réponse à 12—24 mois dansa phase d’extension. Les effets secondaires ont été simi-aires dans les 2 groupes, une élévation des transaminasest des atteintes ophtalmologiques ont été notées dans lahase d’extension, motivant l’arrêt chez 2 patients (Bussel,HA, 2014).

Dans l’étude de phase III randomisée en double insuETIT2, 40 % des patients recevant l’eltrombopag ver-us 3 % des patients recevant un placebo ont atteint’objectif principal (plaquettes > 50 G/L pendant au mini-um 6/8 semaines d’étude entre les semaines 5 à 12,

< 0,001), et ce avec une réduction de la symptomatolo-

ie hémorragique et de l’utilisation de thérapeutiques deecours (19 % à 13 %). Le profil de tolérance était compara-le au profil établi chez les adultes (3/87 patients ont arrêté

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Agonistes du récepteur à la thrombopoïétine et purpura thr

leur traitement dans la phase d’extension en raison d’effetssecondaires)(Grainger, EHA, 2014).

Les études engagées pour le romiplostim et pourl’eltrombopag, dans le contexte d’un plan d’investigationpédiatrique européen, devraient conduire à l’obtentiond’une AMM chez l’enfant.

Recommandations internationales pourl’enfant

En 2010, un consensus international a été publié, décrivantles éléments d’investigations, cliniques et biologiques ainsique les traitements des PTI de l’enfant et de l’adulte [8].Les experts ont classé le PTI en 3 périodes sur une base tem-porelle : PTI aigu (0 à 3 mois du diagnostic), persistant (3 à12 mois) et chronique (> 1 an). Un traitement médical estrecommandé pour la première année d’évolution ; la splé-nectomie reste la principale seconde ligne de traitement encas de PTI chronique réfractaire. Chez l’adulte, les ARTPOont une place après échec de la splénectomie, ou en casde contre-indication. Leur délai d’action est pour le romi-plostim visible dès j4—j9, et pour l’eltrombopag d’une àdeux semaines. Il n’existe pas dans ce document de recom-mandations concernant l’utilisation d’ARTPO dans le PTIchronique de l’enfant. De même, dans les recommandationsde l’American Society of Haematology publiées en 2011 [7],l’utilisation des ARTPO chez l’enfant n’est pas mentionnée.

Recommandations francaises pour l’enfant

Les ARTPO n’ont pas été mentionnés dans le PNDS rédigéen 2009, compte tenu de l’absence d’études pédiatriquespubliées, et de l’absence d’AMM en France pour l’enfant.

Bonnes pratiques cliniques : groupeCEREVANCE

Compte tenu de ce qui précède, le CEREVANCE, centre deréférence des cytopénies auto-immunes de l’enfant, a sou-haité depuis 2010 encadrer les indications et la surveillancede l’équilibre bénéfice—risque de ces traitements nouveauxet prometteurs.

Les indications sont autant que possible discutées enconcertation régionale ou nationale (modalités sur lesite www.cerevance.org). Après information et accorddes parents, les données du dossier médical de l’enfantsont enregistrées dans la cohorte prospective de suivisOBS’CEREVANCE, coordonnée à Bordeaux, et qui rassemblemi-2014, 10 ans après sa création, près de 1000 enfantssuivis pour PTI chronique, anémie hémolytique auto-immune, ou syndrome d’Evans. Enfin, dans l’attente del’obtention d’une AMM pédiatrique, l’ANSM a accordé enoctobre 2013 une recommandation temporaire d’utilisation

(RTU) pour le romiplostim et l’eltrombopag, dans le PTIchronique réfractaire de l’enfant et de l’adolescent demoins de 18 ans. Les données d’efficacité et de tolérancesont enregistrées par le CEREVANCE, et des rapports et

pénique immunologique de l’enfant 9

nalyses, en particulier de pharmaco-vigilance, seront régu-ièrement transmis à l’ANSM.

Définir des recommandations concernant l’indication etes modalités d’utilisation de ces médicaments dans le PTI de’enfant implique la prise en compte de plusieurs données :

l’existence rare de formes hémorragiques sévères à risquevital, et la nécessaire prévention de ce risque hémorra-gique imprévisible pour tous ;le retentissement non négligeable de cette maladie « nonmaligne » sur la qualité de vie de certains enfants et ado-lescents (asthénie, anxiété) ;les données d’efficacité clinique et biologique des ARTPOchez l’adulte et dans de petites cohortes pédiatriques,qui paraissent équivalentes pour le romiplostim etl’eltrombopag ;l’absence à ce jour d’étude de suivi permettant de déter-miner avec certitude les effets indésirables à long termed’une administration à l’enfant ;la prise en compte du caractère uniquement suspensifde l’action thérapeutique dans une maladie à évolutioncapricieuse, qui peut, même dans les formes chroniques,être spontanément résolutive chez l’enfant ;la possibilité de laisser le choix à l’enfant et à sa famille,entre une administration hebdomadaire par voie sous-cutanée, ou une administration orale quotidienne ;enfin le coût non négligeable de ces médicamentset l’impact médicoéconomique potentiellement associéen cas de dérives : romiplostim (ampoule de 250 �g :677 euros), eltrombopag (comprimés à 12,5, 25 et 50 mgnon sécables, 1 cpm de 50 mg : 75 euros). À noterl’absence de présentation galénique adaptée à l’enfant(conditionnements des flacons de romiplostim obli-geant à jeter une partie de l’ampoule ouverte ; siropd’eltrombopag en cours d’évaluation mais non encore dis-ponible).

Pour les membres du comité scientifique de CERE-ANCE, les indications de romiplostim ou d’eltrombopagour l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans atteintse PTI pourraient être les suivantes :PTI aigu, persistant ou chronique avec syndrome hémor-ragique sévère à risque vital ou fonctionnel (score deBuchanan à 4 ou 5, hémorragie cérébro-méningée ou vis-cérale) ; l’ARTPO peut être associé soit d’emblée auxthérapeutiques d’urgence usuelles (IgIV, bolus de cor-ticoïdes, transfusions de plaquettes), soit en cas derésistance ;PTI chronique avec score hémorragique de Bucha-nan ≥ 3, altération de la qualité de vie ou épisodesd’asthénie marquée, et plaquettes < 10 000, réfractaireaux IgIV/corticoïdes, et à au moins à une seconde lignethérapeutique (immunosuppresseur, splénectomie) ;PTI chronique dans le but de retarder ou d’éviterun geste de splénectomie, ou dans l’attente del’efficacité d’immunosuppresseurs ou hydroxychloroquine(3—4 mois) ;PTI chronique avec altération majeure de la qualité de viechez un enfant ou un adolescent, à une période où la pra-

tique d’activités notamment physiques ou l’acquisitionde l’autonomie d’adulte peuvent être très perturbéespar le caractère capricieux et imprévisible du PTI. Cetteindication devra rester exceptionnelle et temporaire, et

10 M. Pasquet et al.

Tableau 1 Données galéniques et pharmacologiques des ARTPO.

Romiplostim Eltrombopag

Dosages Ampoules pour sous-cutanée de 250 et500 ug

Comprimés de 12,5, 25 et 50 mg nonsécablesPas de suspension buvable

Dilution ou administration Reconstitution dans 0,7 (ampoule de250 ug) ou 1,2 mL (ampoule de 500 ug)

Per osAu moins 4 h avant ou après la prised’anti-acides ou de produits laitiers

Posologie initiale 1 ug/kg/semaine3 ug/kg/semaine si signes hémorragiquesmenacants

Âge 12—17 ans : 50 mg/j (patients d’AsieSE 25 mg/j)Âge 6—11 ans : poids < 27 kg, 12,5 mg ;poids ≥ 27 kg, 25 mg (idem Asie SE).Âge 1—5 ans : 0,7 mg/kg

Adaptation thérapeutique Augmentation de 1 ug/kg/semaine pourobtention pq > 50 G/LSi pq entre 150 et 400 G/L : doseidentiqueSi pq > 400 G/L : baisser de1 ug/kg/semaine

Augmentation de 12,5 mg/semaine pourobtention pq > 50 G/LSi pq entre 150 et 400 G/L : doseidentiqueSi pq > 400 G/L, baisser de12,5 mg/semaine

Dose maximale 10 ug/kg/semaine 75 mg/jCritères d’arrêt Absence de réponse clinique et

biologique après 4 semaines detraitement à dose maximale

Absence de réponse clinique etbiologique après 4 semaines detraitement à dose maximale

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Pq : plaquettes.

s’associer aux autres mesures d’accompagnement de viequotidienne ;PTI chronique et préparation à un geste chirurgical pro-grammé (splénectomie, extraction de dents de sagesse,amygdalectomie) ; la prescription d’ARTPO sera ici tran-sitoire, encadrant le geste à risque hémorragique.

Modalités des traitements par ARTPO et de leur sur-eillance (Tableau 1) :

le traitement par ARTPO est précédé par :◦ un examen clinique complet vérifiant l’absence de

contre-indication, et évaluant le rythme et la sévé-rité des poussées hémorragiques (score de Buchanan),l’asthénie et la qualité de vie,

◦ un bilan sanguin : NFS, plaquettes, volume globulairemoyen, frottis attentif à la recherche de signes de myé-lodysplasie,

◦ nous recommandons la réalisation préalable d’uncontrôle du myélogramme, avec analyse cytologiqueet cytogénétique. Si, pour une raison clinique, lepatient nécessite une anesthésie générale, une ponc-tion biopsie osseuse peut être utile, pour la surveillanceultérieure de fibrose ou de dépôts réticuliniques ;cependant le risque hémorragique individuel et lerisque anesthésique doivent être bien évalués par leclinicien et cet examen ne sera pas réalisé si tel est lecas,

◦ avant eltrombopag, il est recommandé de réaliserun bilan hépatique et un examen ophtalmologiquecomplet (cataractes sous traitement chez l’adulte) ;

le traitement par romiplostim est débuté à la posolo-gie de 1 �g/kg par voie sous-cutanée, augmentée de1 �g/kg/semaine jusqu’à l’obtention d’un taux de pla-quettes > 50 G/L (fiche RCP produit). Le traitement pourra

C

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être débuté d’emblée à 3 �g/kg si signes hémorragiquesmenacants ;le traitement par eltrombopag est débuté chez l’adulteà la posologie de 50 mg/j per os en une prise. Chez lespatients pédiatriques et originaires d’Asie de l’Est, ladose initiale doit être réduite à 25 mg (étude PETIT etRCP). L’augmentation de dose est réalisée par paliers de25 mg, avec une posologie maximum de 75 mg/j, jusqu’àl’obtention d’un taux de plaquettes > 50 G/L. La prise doitavoir lieu au moins 4 h avant ou après la prise d’anti-acidesou de produits laitiers (fiche RCP produit). En l’absencede réponse clinique et/ou biologique à 4 semaines, le trai-tement sera interrompu ;la durée de traitement ne devrait pas excéder 6 mois à1 an, en l’absence de données de sécurité à long termeen pédiatrie ;une surveillance clinique et biologique (hémogrammecomplet et frottis sanguin, bilan hépatique complet souseltrombopag) et ophtalmologique (cataracte sous eltrom-bopag) sera menée, initialement hebdomadaire, puismensuelle à l’état d’équilibre. Un examen médullairede surveillance sera réalisé en cas d’anomalies quanti-tatives ou qualitatives de la NFS et du frottis et discutéà la fin de ce traitement, notamment s’il a été adminis-tré de manière prolongée. Une surveillance clinique etde l’hémogramme est conseillée à l’arrêt du traitementmême si l’existence d’un effet rebond semble rare.

onclusions/perspectives

’utilisation d’ARTPO chez l’enfant ou l’adolescent de moinse 18 ans porteur de PTI chronique réfractaire en échec des

ombo

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Agonistes du récepteur à la thrombopoïétine et purpura thr

lignes thérapeutiques antérieures représente une opportu-nité thérapeutique nouvelle dans cette maladie, avec uneefficacité chez au moins 50 % des enfants traités. Le pro-fil de sécurité à court terme est bon à cet âge comme chezl’adulte, avec cependant un suivi nécessaire à moyen et longterme, notamment hématologique, de la croissance et de lapuberté. Actuellement, s’ouvre la possibilité d’utilisationdes ARTPO dans les formes hémorragiques sévères de PTIaigu, persistant ou chronique, engageant le pronostic vital,permettant, en combinaison avec les IgIV, les corticoïdes,et les transfusions plaquettaires, de diminuer la morbiditéou la mortalité dans cette maladie. La prescription de cesnouvelles molécules dans un cadre règlementaire légal viaune RTU, en attendant une AMM pédiatrique, est désor-mais possible. Le centre de référence CEREVANCE se proposede coordonner l’enregistrement prospectif au long cours del’équilibre bénéfice—risque.

Remerciements

Nous remercions les patients et parents porteurs de PTIpour leur confiance, l’AFSE, Association francaise pourle syndrome d’Evans créée en 2001, relayée en 2013 parO’CYTO, l’Association pour la recherche sur les maladiesauto-immunes hématologiques, l’ABASP et l’associationde Trousseau pour leur soutien, ainsi que les attachés derecherche clinique et la secrétaire du groupe CEREVANCEpour leur rôle dans ce travail.

Déclaration d’intérêts

M. Pasquet déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts enrelation avec cet article.

T. Leblanc : essai clinique en tant qu’investigateur : GSK,AMGEN.

N. Aladjidi, Y. Pérel, G. Leverger : essai clinique en qua-lité d’investigateurs : GSK.

N. Aladjidi, Y. Pérel pour le CEREVANCE : soutien financierà la recherche clinique : GSK, AMGEN.

C. Guitton déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts enrelation avec cet article.

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