e' possibile rigenerare i tessuti danneggiati da un esteso ... · irccs fondazione policlinico...

Luigi Oltrona ViscontiDivisione di CardiologiaIRCCS Fondazione Policlinico S. MatteoPavia

CardioLucca 2013

Il Grand Tour della Cardiologia

28 - 30 Novembre 2013

E' possibile rigenerare i tessuti danneggiati da un esteso infarto

miocardico?

Il percorso di un’ innovazione in Medicina :da un presupposto fisiopatologico

alla ricerca clinica

1. Emergenza di un problema clinico2. Presupposto fisiopatologico3. Evidenze sperimentali4. Studi clinici di fase II5. Evidenze disponibili di fase III6. Nuovi studi clinici in prospettiva 7. Lo studio STEMAMI outcome

LOV 2013



1. Emergenza di un problema clinico2. Presupposto fisiopatologico3. Evidenze sperimentali4. Studi clinici di fase II5. Evidenze disponibili di fase III6. Nuovi studi clinici in prospettiva

7. Lo studio STEMAMI outcomeLOV 2013

Primo Paziente

Arruolato 8 Novembre 2013!

STEM-AMI OUTCOME TRIAL

STem cElls Mobilization in Acute Myocardial Infarction

Outcome Trial

A national, multicentre, randomised, open-label, Phase III study

• Steering Committe DSMB• Felice Achilli (Chair) Luigi Tavazzi

• Giulio Pompilio (Co-Chair) Tiziano Barbui • Stefano De Servi Claudio Rapezzi

• Luigi Oltrona Visconti Renato Urso

• Francesco Chiarella Filippo Crea• Francesco Gentile

• Maddalena Lettino EVC• Gualtiero Colombo Aldo Maggioni

• Stefano Maggiolini Gianna Fabbri• Cristina Malafronte Sergio Leonardi

• Attilio Maseri Francesco Orso

• Francesco Bovenzi Marco Magnoni• Serena Rakar

• Fabrizio Oliva


• San Martino Hospital, Genova San Francesco Hospital, Nuoro• G. Da Saliceto Hospital, Piacenza Giovanni paolo II Hospital”, Olbia,• Cattinara Hospital, Trieste Treviglio Hospital, Treviglio (Bergamo),• Cardiology Centre Monzino San Paolo Hospital, Milano• San Matteo Policlinico, Pavia Ospedale Maggiore”, Bologna• Hospital of Legnano, Legnano Hospital of Arezzo, Arezzo• San Gerardo Hospital, Monza Ospedale S.Giovanni di Dio”, Salerno• S.Anna Hospital, Como Bolognini Hospital, Seriate (BG)• San Carlo Borromeo Hospital, Milano AORN S. Sebastiano e S.Anna, Caserta• Vimercate Hospital, Desio Site, Milano AOU Federico II”, Napoli• Niguarda Hospital, Milano S. Giuseppe Moscati Hospital, Avellino• Bassini Hospital, Milano A. Caldarelli Hospital, Napoli• Sacco Hospital, Milano S.Giovanni Battista Hospital, Torino• Fatebenefratelli Hospital, Milano Grosseto Hospital, Grosseto• Santa Maria di Ca’ Foncello Hospital, Treviso Dell’Angelo Hospital”, Mestre• Gallarate Hospital, Gallarate (Varese) Hospital Borea Sanremo, Imperia,• Azienda Ospedaliera Universitaria Maggiore della Carità”, Novara• Gavazzeni Clinic, Bergamo Sant’Elia Hospital, Caltanissetta• Busto Arsizio Hospital, Busto Arsizio, Varese• Moriggia Pelascini Hospital” Gravedona (Como)• Macchi Hospital, Varese

STEM-AMI OUTCOME TRIAL 57 Cardiologie partecipanti

STUDY OBJECTIVES

To demonstrate that G-CSF in addition to state of the art

treatment significantly improves clinical outcome and

is safe in patients with reduced left ventricular

EF (≤45%) after successful reperfusion

for large anterior acute myocardial infarction



PRIMARY EFFICACY END POINT

Clinical outcome will be assessed by the composite endpoint of:

• death or• recurrence of MI or• hospitalization due to heart failure

SAFETY ENDPOINTS

• Incidence and severity of bleeding complications• Incidence of malignancy• Incidence and intensity of AEs and SAEs


DESIGNPhase III, randomized, open label.

1530 Patients will be randomized to standard therapy + G-CSF or standard therapy alone in 1:1 ratio.Accrual time 3 years. Follow-up time 2 years.

TREATMENTFILGRASTIM 5 µ/kg will be administered subcutaneouslybis in die for 6 days (from Day 1 to Day 6 ), starting within 24 h after PCI and reperfusion.


INCLUSION CRITERIA

•Patients affected by acute anterior STEMI undergoing primary PCI (or PCI-rescue with persistent occlusion of coronary artery) •Time symptom-to-balloon ≥3 h and ≤12h (or ≤24 h if symptoms persist) •TIMI flow post PCI ≥2 •Evidence of LV dysfunction (EF biplane ≤ 45%) ≤ 24 h after revascularization•Men and women aged ≥18 years and ≤ 75 years, •Informed consent must be signed before proceeding with any studyprocedure.

1530 patients with large anterior AMI and FE ≤ 45% plus

successful PCI/stent and symptom to reperfusion time ≥ 3 h ≤ 24 h

Randomization

765 Patients standard post AMI care plus

placebo within 12 h after PCI for 6 days

765 Patients standard post AMI care plus

Cytokine 5 µg/Kg bid within 12 h after PCI for 6 days

Clinical evaluation ,ECG,and blood

sample + Echo base line

Clinical evaluation

1 month

12 months

Clinical evaluation

FLOW CHART STEM-AMI OUTCOME TRIAL

In -hospital FU

24 monthsClinical evaluation



1. Emergenza di un problema clinico2. Presupposto fisiopatologico3. Evidenze sperimentali4. Studi clinici di fase II5. Evidenze disponibili di fase III

6. Nuovi studi clinici in prospettiva 7. Lo studio STEMAMI outcome

LOV 2013



1. Emergenza di un problema clinico2. Presupposto fisiopatologico3. Evidenze sperimentali4. Studi clinici di fase II

5. Evidenze disponibili di fase III6. Nuovi studi clinici in prospettiva 7. Lo studio STEMAMI outcome

LOV 2013

Am Heart J 2008;156:216-26.e9

BMSCs MOBILIZATION IN AMI: CLINICAL TRIALs

• 8 randomized studies

• 385 patients

• Sample size 18-114 Pts (median 40 Pts)

• Follow up 1-12 months (median 6 )

• G-CSF administration:

- doses 10 µg/Kg for 5-6 days

- time of administration from 1.4-120 h

after MI (median 37h)

+ 1.09 %

+ 0.22 %


- 4.46 ml

- 2.50 ml


BMSCs INJECTION IN AMI/IHD: CLINICAL TRIALs

SUBGROUP ANALYSIS

BASELINE EJECTION FRACTION-EF < 43% correlates significantly with greater improvement of LVEDV and LVESV-No significant reduction in LV volumes if EF > 43%

TIME OF INJECTION-BMSCs injection < 7 days produces similar improvements in EF, scar size and LVESV compared with injection between 7-30 days but with -a significant improvement in LVDV when injection < 7 days

Postgrad Med J 2011; 87:558

Changes in LVEF in Clinical Trial that have changed clinical practice

based on effect on clinical outcome

CELLS THERAPY IN AMI: SAFETY

Zimmet et Al. EHJ 2012

NO DIFFERENCE ABOUT :IN STENT RESTENOSIS

THROMBOSIS Re-AMIDEATH

HOSPITALIZATIONARRYTHMIA

SURGICAL REVASCULARIZATION



1. Emergenza di un problema clinico2. Presupposto fisiopatologico3. Evidenze sperimentali

4. Studi clinici di fase II5. Evidenze disponibili di fase III6. Nuovi studi clinici in prospettiva 7. Lo studio STEMAMI outcome

LOV 2013

STEM-AMI Trial: risultati a 3 anniSTEM-AMI Trial: risultati a 3 anni

VARIABLE G-CSF (n. 29) Placebo (n. 27) P

Age, y 61 ± 8 61 ± 10 0.97

Male sex, n(%) 29 (100) 24 (89) 0.21

Hypertension, n(%) 14 (48) 18 (67) 0.26

Diabetes, n(%) 6 (21) 3 (11) 0.47

Dyslipidemia, n (%) 17 (59) 16 (59) 0.82

Smoking, n (%) 17 (59) 13 (48) 0.60

Family history of CAD, n (%) 12 (41) 9 (33) 0.73

CRP (mg/dL) day 0 1.4 ± 3.2 0.89 ± 1.00 0.39

Pro-BNP (pg/mL) day 0 2094 ± 3969 1749 ± 2039 0.69

Pro-BNP (pg/mL) day 6 2595 ± 1858 1370 ± 1378 0.01

Pro-BNP (pg/mL) 6 months 940 ± 1390 787 ± 1304 0.68

WBCs count (x103/mm3) day 0 13 ± 5 12 ± 2 0.33

Maximum WBCs count (x103/mm3) 40 ± 9 12 ± 2 <0.001

WBCs count (x103/mm3) at discharge 6 ± 2 7 ± 2 0.32

CD34+/µl day 0 56.69 ± 61.10 31.15 ± 19.07 <0.04

Troponin I peak 205 ± 265 117 ± 83 0.11

EF % 39.1 ± 6.2 38.6 ± 7.4 0.85

Killip class≥ 3, n (%) Pts 7 (24) 3 (11) 0.29

Onset of AMI to PCI, min 277 ± 166 238 ± 124 0.32

Drug eluting stent, n(%) 10 (35) 5 (19) 0.29

Multivessel disease, n(%) 15 (52) 8 (30) 0.15

PCI to G-CSF administration, min 553 ± 166 /

Abciximab, Clopidogrel, Aspirin % 100 100 1.0

RISULTATI A 3 anni RISULTATI A 3 anni

CONCLUSIONI CONCLUSIONI

• A 3 anni di follow-up non vi sono differenze tra il gruppo trattato con G-CSF e gruppo placebo per quanto riguarda mortalità e MACE.

• Nell’intervallo 6 mesi - 3 anni, i pazienti dello studio STEM-AMI mostrano alla RM un pattern di rimodellamento sfavorevole simile nei due gruppi.

• Tuttavia, il vantaggio acquisito nei primi 6 mesi dal gruppo G-CSF permane, creando un “binario” con i controlli che rimane significativo per quanto riguarda il volume telediastolico.

• Vi è inoltre un’evidenza nel gruppo G-CSF di forte correlazione tra numero di cellule CD34+ circolanti a 30 giorni e parametri di performance ventricolare.



1. Emergenza di un problema clinico2. Presupposto fisiopatologico

3. Evidenze sperimentali4. Studi clinici di fase II5. Evidenze disponibili di fase III6. Nuovi studi clinici in prospettiva 7. Lo studio STEMAMI outcome

LOV 2013

Evidence that human cardiac myocites divide afte AMI in man

(Beltrami, et al NEJM 2001)

BM-SC mobilization by SCF andG-CSF in experimental AMI

(Orlic et al, PNAS 2001)



1. Emergenza di un problema clinico

2. Presupposto fisiopatologico3. Evidenze sperimentali4. Studi clinici di fase II5. Evidenze disponibili di fase III6. Nuovi studi clinici in prospettiva 7. Lo studio STEMAMI outcome

LOV 2013

European Heart Journal (2012) Zimmet et Al.

CELL THERAPHY AND ACUTE CORONARY DISEASES

GROWTH FACTORS

� A growth factor is a naturally occurring substance capable of stimulating cellular growth, proliferatio n and cellular differentiation.

� Hematopoietic growth factors (mainly cytokines) influence cellular proliferation, differentiation, maturation, and lineage commitment in the bone marrow.

� Cytokines are pleiotropic specifically they have be en found to exert a direct beneficial effect on the myocardium after ischemic injury.

FGF familyEPO

FLT-3 ligand

VEGF family(PIGF)

Angiopoietin-1

HGF/IGF-1/GH

Growth

Factors

G-CSF/GM-CSF

SDF

CHALLENGES AND LIMITATIONCHALLENGES AND LIMITATION

WHICH GROWTH FACTOR?WHICH GROWTH FACTOR?

GROWTH FACTORS: G-CSF


WHICH STEM CELLS?WHICH STEM CELLS?


WHICH DELIVERY?WHICH DELIVERY?

Martin_Rendon E et al., Eur Heart J 2008Bartunek J et al. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006

Expression (fold

increa

se estim

ate)

Expression (fold

increa

se estim

ate)

Expression (fold

increa

se estim

ate)

Expression (fold

increa

se estim

ate)

AdhesionAdhesionAdhesionAdhesion

MigrationMigrationMigrationMigration

ROSROSROSROS

Inflammatory Inflammatory Inflammatory Inflammatory

cytokinescytokinescytokinescytokines

Matrix SupportMatrix SupportMatrix SupportMatrix Support

CollagenCollagenCollagenCollagen

MobilizationMobilizationMobilizationMobilization

0000

1111

2222

3333

4444

5555

6666

BLBLBLBL Day 3Day 3Day 3Day 3 Day 7Day 7Day 7Day 7 Day 14Day 14Day 14Day 14 Day 21Day 21Day 21Day 21----28282828

Optimal timingOptimal timingOptimal timingOptimal timingOptimal timingOptimal timingOptimal timingOptimal timing

Optimal timingOptimal timingOptimal timingOptimal timingOptimal timingOptimal timingOptimal timingOptimal timing


TIMING ?TIMING ?


HETEROGENITY ABOUT STUDY DESIGN:

� Ischemia acuta e cronica/Infarti eterogenei per sede

� Modalità e tempi di rivascolarizzazione differenti

� Funzione Vsx al basale sostanzialmente conservata

� Dosi G-CSF variabili negli studi di mobilizzazione

� Tempi di somministrazione/iniezione variabili

� Small sample size

� Follow up brevi

� Metodiche di valutazione rimodellamento diverse (MRI, SPECT,

ECO, VGF)

� Utilizzo di end point surrogati



1. Emergenza di un problema clinico2. Presupposto fisiopatologico3. Evidenze sperimentali4. Studi clinici di fase II5. Evidenze disponibili di fase III6. Nuovi studi clinici in prospettiva 7. Lo studio STEMAMI outcome

LOV 2013

20 years ago ….Ejection Fraction in GISSI 1

(Volpi et al, Circulation 1993)

10 years ago ….not only EF!

Data from BLITZ 4Mortality rates vs "ischemic time" and AMI location

4,2

7,26,9

2,9

5,7

5,1

3,5

4,4

1,9

0

1

2

3

4

5

6

7

8

<3h >3h tot

30

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Non Anterior

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Today…..

STEM-AMI OUTCOME

è una grande sfida, attuale, avanzata, nel campo della

terapia dell’ infarto miocardico acuto con una forte

partecipazione della comunitàcardiologica nazionale

Vi inoltro un accorato invito a collaborare tutti alla sua riuscita

Meta-analysis of G-CSF Trialsin AMI Pts

Effect on EF at 6m of follow-up

STEM CELLs: CLASSIFICATION

Derivazione allogenica Derivazione autologa

EmatopoieticheMesenchimali

Endoteliali

CD34 SCA1 c-kit CD 133 CD34 CD 133 VEGFR2

MidollariMioblasti

scheletrici

Cell.cardiache residenti

“CARDIOMYOCITE RENEW”

(MI) results in the loss of 1 billion functional cardiomyocytes,which are replaced with a fibrous scar, frequently leading to heart failure. Experimental data demonstrate that the mitotic renewal in the human myocardium exists but at a very low rate: 1% annually at the age of 25 and 0.45% at the age o f 75. With this turnover rate, most cardiomyocytes will never be exchanged during a normal life span. Although the renewal rate may increase somewhat after injury, the heart itself is not able to effect large-scale cardiac regeneration .

THE FUTURE ?

STEM AMI Trial: risultati a tre anni

Hill J et al., Circulation, 2006Hill J et al., Circulation, 2006AbdelAbdel--Latif A, Am Heart J 2008 Latif A, Am Heart J 2008

G-CSF LEVELS CORRELATE WITH CD34+ CELLS AFTER AMI

(Leone et al, IJC 2005)

CD 34+ CELL MOBILIZATION IN DIFFERENT CORONARY SYNDROMES

AMI (n=54) CSA (n=26) Controls (n=43)0

10

20

30

40

p<0.001

p=0.036

p<0.001

CD

34+

cells

/ µµ µµl

(Leone et al, EHJ 2005)

LV FUNCTION and CD 34+ CELLS AT 1-YR FU

(Leone et al, EHJ 2005)

LVEF + 3.96%P< 0.00001

Infarct size -4.03% P< 0.00001

LVESV -8.91 mlP< 0.00001


Hill J et al., Circulation, 2006Hill J et al., Circulation, 2006

STEM CELLs: DEFINITION

Differenziazione lungo linee cellulari

Limitata capacitàdifferenziativa e proliferativa

Nessuna capacitàautoreplicativa

RISULTATI A 6 MESI RISULTATI A 6 MESI

e' possibile rigenerare i tessuti danneggiati da un esteso ... · irccs fondazione policlinico...

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