膵癌切除後の治療成績は術後の 補助化学療法で向上

神奈川県立がんセンター 消化器外科 森永聡一郎

２０１4年 死亡数の多いがん

１位 ２位 ３位 ４位 ５位

男性 肺 胃 大腸 肝臓 すい臓

女性 大腸 肺 胃 すい臓 乳房

男女計 肺 大腸 胃 すい臓 肝臓

2015 国立がん研究センターがん情報対策センター

2015 国立がん研究センターがん情報対策センター

2015 国立がん研究センターがん情報対策センター

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浸潤性膵管癌切除例の年代別生存率

膵癌全国登録

膵癌(切除例）の生存率（％）

１年 ３年 ５年 生存期間中央値

１９８１－１９９０ ４２ １６ １１ １０か月

１９９１－２０００ ４８ ２０ １４ １２か月

２００１－２００７ ７１ ３０ １９ ２１か月

膵癌全国登録

膵癌（浸潤性膵管癌）の特徴

✓ 特異的な症状に乏しく、進行してから診断される ✓ 検診で発見しにくい ✓ 進行が速い ✓ 有効な治療が限られる 根治を期待できる治療は切除のみであるが 切除率は３０－４０％ 抗がん剤、放射線治療が効きにくい

難治性・予後不良の癌

集学的治療や新しい抗がん剤により 治療成績は改善してきています

今日お話しすること

膵臓とは？

がん情報サイト

膵液（消化酵素）の生産 インスリン・グルカゴンの分泌

膵腫瘍

漿液性嚢胞腫瘍

粘液性嚢胞腫瘍

膵管内乳頭粘液腫瘍

異型上皮および上皮内癌

浸潤性膵管癌

外分泌腫瘍

神経内分泌腫瘍

神経内分泌腫瘍 神経内分泌癌

膵癌の治療方針

遠隔転移あり 遠隔転移なし

局所進行 切除不能

ボーダーライン切除可能

切除可能

肝転移、肺転移 腹膜播種 遠位リンパ節転移

膵臓周囲の主要な脈管に浸潤していて切除できない

主要な脈管が保たれている

手術

膵臓癌に行われる手術

1 膵頭切除 ・膵頭十二指腸切除 PD

・幽門輪温存膵頭十二指腸切除 PPPD ・亜全胃温存膵頭十二指腸切除 SSPPD

2 尾側膵切除 ・尾部切除 ・膵体尾部切除 DP ・尾側膵亜全摘 DP

3 膵全摘 ・膵全摘 TP

膵頭十二指腸切除術

膵体尾部切除術

１ 1980-1990年代 拡大手術の追求と実践 （後ろ向き症例集積研究）

Ishikawa et al. Ann Surg 1988 Manabe et al. Cancer 1989

２ 2000年～ 拡大手術の意義を科学的に検証 （前向き無作為比較試験）

Italian study Ann Surg 1998 Johns Hopkins Ann Surg 2002 Mayo Clinic Surgery 2005

Nimura Study 厚労省がん研究助成2003

合併症、関連死、生存期間に差なし 合併症が多い。関連死、生存期間に差なし QOL不良、生存期間若干不良 合併症多い、関連死差なし、生存期間若干不良

膵癌治療の変遷

拡大手術をしても生存率は良くならない 合併症が多くなる

１９４６年 Whipple 膵頭十二指腸切除術 １９７３年 Fortner regional pancreatectomy

手術の原則

膵癌診療ガイドライン2009,2013

1 StageⅣa (SMA,CAに浸潤のない） までは根治を目指した切除

2 門脈合併切除は切除断端、剥離面の癌浸潤を陰性にきる 症例に限り適応

3 予防的拡大リンパ節郭清、神経叢郭清は生存率の向上に寄与

するか明らかでない（行わないよう勧められる）

NCCN Guidelines 2014

1 UICC Stage ⅡBまで

２ R0 resection のための門脈合併切除を推奨(not universal)

3 R0 resection のためのSMAのskeletalization

4 拡大リンパ節郭清の意義はない

遺残のない切除

当科の切除方針

門脈合併切除再建

SMA周囲神経叢右半周郭清

リンパ節D2郭清

動脈系（SMA,HA)の合併切除再建は行わない

膵癌の治療成績を改善するためにどうするか？

拡大手術を行っても生存率は上がらず合併症が多い

集学的治療

手術

放射線療法

化学療法

集学的治療の開発

どのような組み合わせが良いのか？ どのレジメン（抗がん剤の種類・組みあわせなど）が良いのか？

手術

手術

術後補助化学療法

術後補助化学放射線療法

手術 術前化学療法 術後補助化学療法

術前化学放射線療法 手術 術後補助化学療法

手術

術後放射線療法

手術 いろいろなアイデアが浮かぶ

どのような組み合わせが良いのか？ どのレジメン（抗がん剤の種類・組みあわせなど）が良いのか？

臨床試験で

決めていく

エビデンス 科学的根拠 標準治療

手術 手術 抗がん剤Ａ ｖｓ

[例]

手術 手術 抗がん剤Ａ 抗がん剤Ｂ ｖｓ

臨床試験 ○○

臨床試験 △△

前向きランダム化比較試験

膵癌補助化学療法のRCT regimen DFS median OS

median 2Y survival P

1993 Bakkevold 5FU/ADR/MMC Surgery alone

31 30

43 32

23 32

0.10

2002 Takada 5FU/MMC Surgery alone

81 77

ns

2004 ESPAC-01 5FU/LV,5FU/LV+radiation Surgery alone,5FU-radiaiton

147 142

20.1 15.5

40 30

0.009

2006 JSAP-01 5FU/CDDP Surgery alone

45 44

10.2 8.6

12.5 15.8

0.94

2007 CONKO-001 GEM Surgery alone

179 175

13.4 6.9

22.8 20.2

0.05

2009 ESPAC-3 GEM 5FU/LV

537 551

14.3 14.1

23.6 23.0

49.1 48.1

NS

2013 JASPAC-01 GEM S-1

191 187

11.2 23.2

25.9

Not matured 53 70

<0.001

CONKO-001

手術 手術 ゲムシタビンによる 術後補助化学療法 ｖ

ｓ

前向きランダム化比較試験

試験デザイン

CONKO-001 無病生存期間（DFS）

CONKO-001 生存期間（OS）

CONKO-001の結果

手術 手術 ゲムシタビンによる 術後補助化学療法 ｖ

ｓ

膵癌術後補助化学療法の標準は ゲムシタビンを6か月間

無再発生存期間 中央値 月

生存期間 中央値 月

手術単独 6.9 20.2

手術+ゲムシタビン 13.4 22.8

膵癌治療の変遷

1980

1990

1998

予防的拡大切除 伊

2000 2002 2003 2005

2007

2009

米 ジョンズ・ホプキンズ 日 名古屋大 米 メイヨークリニック CONKO 001 ゲムシタビンによる術後補助化学療法 ESPAC-3 5FU/ロイコボリンとゲムシタビンは同等、ゲムシタビンの方が副作用が軽い

2010 2013

JASPAC 01 ゲムシタビンより TS-1 が治療成績が良好

科学的検証 拡大手術の否定

手術＋補助化学療法が標準

JASPAC-01

手術 手術 ゲムシタビンによる 術後補助化学療法 ｖ

ｓ

TS-1による 術後補助化学療法

３８５人 ２００７年４月から２０１０年６月

国内 ３３施設 第Ⅲ相比較試験 研究代表者

静岡がんセンター 上坂克彦先生

有害事象 ゲムシタビン TS-1 Gr.3 P 値

疲労 （グレード３以上） 69.1％ （4.7％） 66.3％ （5.3％）

口内炎 14.1 （0） 40.1 （2.7） 0.023

食欲不振 55.5 （5.7） 64.2 （8.0）

悪心 52.4 （2.6） 44.9 （3.7）

嘔吐 24.6 （1.0） 22.5 （1.6）

下痢 34.0 （0） 47.1 （4.8） 0.002

発熱 35.6 （0.5） 24.6 （2.7）

発熱性好中球減少症 1.6 （1.6） 0.5 （0.5）

感染症 8.4 （4.1） 7.5 （1.1）

TS-1の方が口内炎、下痢 の副作用が多い

血液毒性

ゲムシタビン（G3以上） TS-1 (G3以上） Gr.3 P値

白血球 94.2% (38.7%) 55.1 (8.5) < 0.001

好中球 95.8 (72.2) 74.9 (13.3) < 0.001

ヘモグロビン 99.0 (17.3) 93.0 (13.4)

血小板 70.2 (9.4) 42.8 (4.3) 0.048

AST 75.9 (5.2) 62.9 (1.1) 0.022

ALT 77.5 (4.2) 55.9 (0.5) 0.020

ビリルビン 13.1 (0.5) 45.7 (1.1)

クレアチニン 9.4 (0.5) 11.3 (0.5)

ゲムシタビンの方が血液毒性の副作用が多い

JASPAC-01の結果

手術 手術 ゲムシタビンによる 術後補助化学療法 ｖ

ｓ

TS-1による 術後補助化学療法

✔ TS-1の方が、ゲムシタビンより無再発生存、生存期間が長い ✔副作用の特徴は異なるが、ともに忍容性は良好

手術＋術後ＴＳ-1 ２０１３ 膵癌診療ガイドラインで標準治療

膵癌補助療法の展望

手術

手術

術後補助化学療法

術後補助化学放射線療法

手術 術前化学療法 術後補助化学療法

術前化学放射線療法 手術 術後補助化学療法

手術

術後放射線療法

手術

標準治療

もっと効くレジメンは？

術後の放射線照射の効果は？

術前治療の効果は？

術後補助化学療法の展開

試験名 治療内容 DFS

median OS

median P

JSAP-04 P-Ⅲ GEM GEM+S1

集積終了

2014 CONKO-005 P-Ⅲ

GEM GEM+エルロチニブ

11.6 11.6

26.5 24.6

ＮＳ

2015 CONKO-006 P-Ⅲ

GEM GEM+ソラフェニブ

10.7 9.6

15.6 17.6

ＮＳ

ESPAC-04 P-Ⅲ

GEM GEM+カペシタビン

集積中

APACT P-Ⅲ

GEM GEM+nab Paclitaxel

集積中

Prodige24/ Accord24

P-Ⅲ

GEM GEM+mFOLFIRINOX

集積中

現在進行中の補助療法の臨床試験

術後補助療法 JSAP-04 GEM vs GEM/S1 ランダム化第Ⅲ相 国がん中央 小菅 智男、厚労省科研費補助 登録終了、経過観察中 術前補助療法 PREP-02/JSAP-05 GEM/S-１ vs surgery alone ランダム化第Ⅱ・Ⅲ相 東北大 海野倫明 登録進行中 JASPAC-05 S1/radiation(Borderline resectable),第Ⅱ相 国がん東 小西 大 登録進行中

今後も有効な治療の開発に 取り組んでまいります