急性骨髄性白血病 aml急性骨髄性白血病 aml cq2＊49...

急性骨髄性白血病

ＡＭＬ

略語一覧＊ 45

Ⅰクリニカルクエスチョン一覧

▶ CQ 1　小児AMLの治療方針の決定に必要な分類と検査は何か▶ CQ 2　小児AMLの標準的寛解導入治療は何か▶ CQ 3　小児AMLの寛解後の標準的治療は何か▶ CQ 4　小児AML治療における造血幹細胞移植の役割は何か▶ CQ 5　再発小児AMLの治療は何か▶ CQ 6　小児APLの標準的治療は何か▶ CQ 7　Down 症候群のAMLの治療は何か

Ⅱ略語一覧AML （Acute Myeloid Leukemia，急性骨髄性白血病）

APL （Acute Promyelocytic Leukemia，急性前骨髄球性白血病）

FAB （French−American−British）

WHO （World Health Organization）

ATRA （All−trans Retinoic Acid，トレチノインまたはオールトランスレチノイン酸）

DIC （Disseminated Intravascular Coagulation，播種性血管内凝固〔症候群〕）

CALGB（The Cancer and Leukemia Group B）

SCT （Stem Cell Transplantation，造血幹細胞移植）

EFS （Event−Free Survival，無イベント生存）

（ガイドライン掲載順）

急性骨髄性白血病AML

46＊急性骨髄性白血病 AML

Ⅲクリニカルクエスチョン

小児 AML の治療方針の決定に必要な分類と検査は何か

小児 AML は Down 症候群に伴う AML と APL，およびその他の AML に分けて個別の治療

法を行う。これらの分類を行うためには診察所見に加えて，白血病細胞の形態学的診断と染

色体・遺伝子検査が必要である。

　エビデンスレベル：Ⅲ

　推奨グレード：A

推奨 1

▪解　説急性骨髄性白血病（AML）の代表的分類には形態を中心にした FAB 分類（表 1）と

染色体・遺伝子異常を中心にした WHO 分類（表 2）1）がある。小児 AML の 10〜15％を占める Down 症候群（21 番染色体のトリソミー）に伴う AML では，より強度の低い薬物療法でも長期生存が得られることが知られており，Down 症候群を診察所見によ

1CQ

表 1　急性骨髄性白血病の FAB 分類

M0最未分化型急性骨髄芽球性白血病：光学顕微鏡的 MPO 陰性，電子顕微鏡的 MPO陽性，CD13 and/or CD33 陽性，リンパ球系マーカー陰性

M1未分化型急性骨髄芽球性白血病：芽球の 3％以上が MPO 陽性，顆粒球系への分化傾向少ない

M2 分化型急性骨髄芽球性白血病：前骨髄球やそれ以降への分化傾向が強い

M3急性前骨髄球性白血病：多数の顆粒のある異形前骨髄球，faggot 細胞（束状のAuer 小体），DIC による著しい出血傾向

M3v微小顆粒型：非常に細かい顆粒が細胞質一面にみられる，一見単球様だがエステラーゼ染色陰性，臨床的，細胞遺伝学的には治療法も含め M3 と同じ

M4急性骨髄単球性白血病：骨髄で NEC の 30％以上が芽球，20％以上が単球系，末梢血の単球が 5,000/μL 以上

M4Eo 好酸球増多型：骨髄で好酸球が NEC の 5％以上，好塩基性の異常な顆粒M5 急性単球性白血病：単芽球，前単球，単球が骨髄の NEC の 80％以上M5a 未分化型：全単球の 80％以上が単芽球M5b 分化型：全単球の 80％未満が単芽球，残りは前単球と単球M6 急性赤白血病：骨髄で赤芽球が ANC の 50％以上，骨髄芽球が NEC の 30％以上

M7急性巨核芽球性白血病：電子顕微鏡的 PPO 陽性，CD41 and/or CD42 陽性，骨髄線維症のため生検が必要となることがある，Down 症候群の多くはこのタイプ

NEC ; nonerythroid cells, bone marrow cells excluding erythroblastsANC ; all nucleated bone marrow cell

CQ1 ＊ 47


ＡＭＬ

り診断することは重要である1）。また，小児 AML の約 10％を占める急性前骨髄球性白血病（APL）は形態に特徴があり，高度の出血傾向を示し，ATRA（トレチノイン）を用いた特異的分化誘導療法により飛躍的に治療成績が向上することから1），形態学的診断（FAB 分類の M3）が重要となってくる。

表 2　急性骨髄性白血病の WHO 分類 1）

1）特定の遺伝子染色体異常を有する AML　・t（8 ; 21）（q22 ; q22），RUNX1−RUNX1T1（CBFA/ETO）を有する AML　・inv（16）（p13q22）または t（16 ; 16）（p13 ; q22），CBFB−MYH11 を有する AML　・t（15 ; 17）（q22 ; q12），PML−RARA を有する APL　・t（9 ; 11）（p22 ; q23），MLLT3−MLL を有する AML　・t（6 ; 9）（p23 ; q34），DEK−NUP214 を有する AML　・inv（3）（q21q26.2）または t（3 ; 3）（q21 ; q26.1），RPN1−EVI1 を有する AML　・t（1 ; 22）（p12 ; q13），RBM15−MKL1 を有する AML（megakaryoblastic）　・NPM1 遺伝子変異を有する AML　・CEBPA 遺伝子変異を有する AML2）骨髄異形成関連の変化を有する AML3）治療関連骨髄性腫瘍4）特定不能の AML　・最未分化型 AML　・未分化型 AML　・分化型 AML　・急性骨髄単球性白血病　・急性単球性白血病　・急性赤白血病　・急性巨核芽球性白血病　・急性好塩基球性白血病　・骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症5）骨髄肉腫6）Down 症候群関連骨髄増殖症　・一過性異常骨髄症　・Down 症候群関連骨髄性白血病7）芽球形質細胞様樹状細胞腫瘍

その他の AML に関しては，白血病細胞の染色体・遺伝子分析結果および初期治療反応性に基

づくリスク分類を用いて層別化治療を行う。



推奨 2

▪解　説AML の染色体異常のうち t（8 ; 21），inv（16）または t（16 ; 16）は予後良好因子であり，


monosomy 5，monosomy 7，5q−は予後不良因子である2−5）。また，初期治療反応性不良も強力な予後不良因子であることが知られている2,4−6）。そこで，表 3 に示すように染色体分析結果と初期治療反応性に基づいて予後不良因子をもつ群を高リスク群，予後良好因子をもつ群を低リスク群，いずれももたない群を中間リスク群に層別化し，薬物療法の強度を設定し，造血幹細胞移植（SCT）の適応を決定する層別化治療が行われる7,8）。

遺伝子異常である FMS−like tyrosine kinase 3 の internal tandem duplication（以下，FLT3−ITD）陽性も予後不良因子であることが最近明らかとなり9,10），本邦を含め 3 つの研究グループが治療層別化に用いている6,7）。その他，染色体の 11q23 を含む転座11），t（6 ; 9）などの染色体異常，MLL，c−Kit などの遺伝子異常と予後との関係が明らかとなってきている2,7）。

表 3　急性骨髄性白血病のリスク分類と治療選択リスク群予後因子治　療

高リスク 1 コースの化学療法で完全寛解に入らず，2 コース後に完全寛解に入った例。Monosomy 7, 5q−, t（16 ; 21）（p11 ; q22），Ph1，FLT3−ITD を有する例

同種 SCT

中間リスク高リスク，低リスクを除いた例強化した化学療法低リスク 1 コースの化学療法で完全寛解に入った

t（8 ; 21），inv（16），t（16 ; 16）を有する例化学療法


ＡＭＬ

CQ2 ＊ 49

小児 AML の標準的寛解導入治療は何か

de novoAML の寛解導入治療としてシタラビン持続静注とアントラサイクリンの併用を基

本とした化学療法を用いる。

　エビデンスレベル：Ⅰ


推奨 1

▪解　説AML における標準的寛解導入治療は，シタラビン 100 mg/m2 の持続静注 7 日間とダ

ウノルビシン 45 mg/m2 の 3 日間投与を組み合わせた“7 and 3”療法である12）。実際は，各研究グループにおいて抗がん剤の投与量，投与法，併用薬剤に工夫がこらされ，寛解導入率は 80〜90％のレベルに達している8,13−15）。併用抗がん剤に関しては，エトポシド，thioguanine など，またアントラサイクリンとしてダウノルビシンに代えてミトキサントロン，イダルビシンなどが導入されたが，治療成績の向上についての報告は一定しておらず，その意義は確立していない16−19）。本邦では，ANLL91 研究，AML99 研究におけるシタラビン，ミトキサントロンにエトポシドを併用した寛解導入治療にて完全寛解率は 90％に達している16,20）。

2CQ


小児 AML の寛解後の標準的治療は何か

寛解導入後化学療法として大量シタラビン療法を含む複数回の多剤併用強化療法を行う。



推奨

▪解　説寛解導入治療は 1〜2 回，強化療法は 2〜4 回（あわせて 4 回以上）繰り返す21−24）。使

用抗がん剤はシタラビンとアントラサイクリンが中心である。成人 AML においては，米国の CALGB が大量シタラビン投与群では通常量投与群に

比して寛解持続期間が有意に延長し25），特に t（8 ; 21）陽性例では，大量シタラビン療法を 3〜4 コースと繰り返したほうが，1 コースしか含まれていない治療群に比して有意に生存率が高かった26）と報告している。小児 AML では，多くの研究グループにおいて大量シタラビン療法を用いている21−23）。本邦の AML99 研究，CCLSG−9805 研究をはじめとして，無イベント生存（EFS）は 50〜60％，全生存率は 60〜70％に達している8,27,28）。フランスの LAME89/91 研究において強化療法後の維持療法の有無によるランダム化比較試験を行った結果，無病生存率で両者間に有意差を認めず，全生存率は維持療法無し群が有意に成績良好であった29,30）。現在，ドイツを中心とした BFM グループのみが小児 AML で維持療法を行っている31）。

3CQ


ＡＭＬ

CQ4 ＊ 51

小児 AML 治療における造血幹細胞移植の役割は何か

第一寛解期の高リスク群に対しては同種 SCT の適応がある。


　推奨グレード：B

推奨

▪解　説第一寛解期に同種 SCT の適応があるのは，表 3 に示した染色体・遺伝子異常を認め

る例および初期治療反応不良例などの高リスク群である。高リスク群の 5 年全生存率は47〜57％であり，中間リスク群，低リスク群の 72〜87％と比較して明らかに不良であることから8,24），同種 SCT の適応である。成人においては化学療法と比較し，同種SCT の優位性を示す明確なデータが存在する32,33）。

移植ドナーについては，HLA 適合同胞骨髄が第一選択となるが，HLA 適合非血縁骨髄も HLA 適合同胞とほぼ同等の成績が得られている34）。欧州 Eurocord の報告では，95 例の小児 AML に非血縁臍帯血移植を行い良好な成績が得られており，HLA 適合同胞が得られない場合に非血縁臍帯血移植も選択肢の一つとなる35）。低リスク群は化学療法単独で長期生存が望めるため，第一寛解期における移植の適応はない。

なお，本ガイドラインの記述は日本造血細胞移植学会の「造血幹細胞移植の適応ガイドライン」（2002）36）に準じている。

4CQ


再発小児 AML の治療は何か

再寛解導入治療で第二寛解に導入できた場合には，非血縁を含むあらゆるドナーソースから

の同種 SCT を行う。


　推奨グレード：B

推奨

▪解　説諸外国における再発 AML 全体の 5 年全生存率は，同種 SCT を施行した症例を一部

含めても 23〜33％と不良であり，同種 SCT を行わなかった場合は 0％との報告がある37,38）。一方，再寛解導入治療により第二寛解が得られた場合，同種 SCT を行うことで 58〜62％の 5 年生存率が得られている39−41）。ドナーソース別では，血縁ドナーからの移植で 68％34），非血縁ドナーからの移植で 45〜58％34,42），臍帯血移植で 50〜55％34,35）

の 5 年生存率が得られている。

5CQ


ＡＭＬ

CQ6 ＊ 53

小児 APL の標準的治療は何か

トレチノイン，アントラサイクリン，シタラビンを含む複数回の多剤併用強化療法を行う。

　エビデンスレベル：Ⅱ


推奨

▪解　説APL は発症に伴ってしばしば致死的な DIC を合併するため，形態学的に APL の診

断がなされた時点で oncologic emergency として扱い，速やかに（染色体や遺伝子診断の結果を待つことなく）寛解導入治療を開始する43,44）。APL の key drug はトレチノイン（ATRA）とアントラサイクリンであり，この 2 剤とシタラビンによる寛解導入治療で小児 APL の場合は 95％前後に完全寛解が得られる。導入中の主要な合併症は DICと APL 分化症候群（レチノイン酸症候群）で，白血病治療と平行してこれらの致死的合併症の予防，治療が必須である45,46）。

完全寛解到達後は，ATRA とアントラサイクリンを中心とする複数回の強化療法とATRA による維持療法を行う。これらの治療により，小児 APL では約 75％の EFS，約 85％の全生存率が得られる47−49）。本邦で行われた多施設共同研究 AML99−M3 研究では，完全寛解率 96％，導入中死亡率 3.4％，4 年 EFS 90％，4 年累積再発率 3.6％，などの成績が得られている50）。

6CQ


Down 症候群の AML の治療は何か

治療強度を軽減したシタラビンとアントラサイクリンを含む多剤併用療法を行う。



推奨

▪解　説ドイツを中心とした欧州の BFM グループや米国などでは当初，非 Down 症児の

AML に準じた治療を行っていたが，Down 症児は非 Down 症児に比べ治療反応性が良好である一方，骨髄抑制をはじめとする治療関連毒性が強いことが問題であった。それを踏まえて近年では，非 Down 症児の AML 治療を減弱した研究が行われ，3 年 EFSが 75〜90％と治療成績の向上が得られている51−53）。

一方，本邦では，1987〜97 年の AT−DS 研究，2000〜04 年の AML99 Down プロトコール研究と Down 症候群の AML に特化した治療研究が行われ，3 年 EFS が 80〜85％と欧米に遜色ない良好な成績をあげている54,55）。

7CQ


ＡＭＬ

文献検索と文献採択＊ 55

Ⅳ文献検索と文献採択▶ CQ1　小児 AML の治療方針の決定に必要な分類と検査は何か

本項目は関連キーワードが多岐に及び，システマティックな文献検索方法は適用できない

ため省略した。

▶ CQ2　小児 AML の標準的寛解導入治療は何か▶ CQ3　小児 AML の寛解後の標準的治療は何か

初版のガイドラインの更新。

Medline による過去 4 年間（2007〜2010）の文献検索（aml & treatment & childhood）

で得られた 128 件に加えて，これ以外の方法で検索した文献，専門学会・研究会や班会議等

の研究報告書なども参考にした結果，初版のガイドラインに記載されている文献 12 件から 5

件を削除し，あらたに 14 件（うち medline 検索 3 件）を追加して最終的に 21 件を採用した。

▶ CQ4　小児 AML 治療における造血幹細胞移植の役割は何か初版のガイドラインの更新。

Medline による過去 4 年間（2007〜2010）の文献検索（aml & sct）で得られた 121 件に

加えて，専門学会・研究会や班会議等の研究報告書なども参考にした結果，初版のガイドラ

インに記載されている文献 5 件を削除し，あらたに 7 件（うち medline 検索 0 件）を追加し

て最終的に 7 件を採用した。

▶ CQ5　再発小児 AML の治療は何か初版のガイドラインにはない CQ。

Medline による過去 10 年間（2001〜2010）の文献検索（aml & relapsed & childhood で

51 件，aml & recurrence & childhood で 57 件）に加えて，これ以外の方法で検索した文

献，専門学会・研究会や班会議等の研究報告書なども参考にした結果，最終的に 8 件（うち

medline 検索 2 件）を採用した。

▶ CQ6　小児 APL の標準的治療は何か初版のガイドラインの更新。

Medline による過去 10 年間（2001〜2010）の文献検索（acute promyelocytic leukemia &

all child & treatment）で得られた 306 件から 5 件を採用し，これ以外の方法で検索した 3

件を加えて最終的に 8 件を採用した。

▶ CQ7　Down 症候群の AML の治療は何か初版のガイドラインの更新。

Medline による過去 4 年間（2007〜2010）の文献検索（aml & down syndrome）で得ら

れた 43 件に加えて，これ以外の方法で検索された文献も参考にした結果，初版のガイドラ

インに記載されている文献 12 件から 9 件を削除し，あらたに 2 件（うち medline 検索 1 件）

を追加して最終的に 5 件を採用した。


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文献＊ 57


ＡＭＬ

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