effecten van anti-epileptische medicatie op het...

Academiejaar 2011 - 2012

Effecten van anti-epileptische medicatie op het neuropsychologisch functioneren.

Maya DECONINCK

Promotor: Dr. M. Miatton

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER IN DE GENEESKUNDE

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie

beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander

gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met

betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van

resultaten uit deze scriptie.”

Datum

(handtekening student) (handtekening promotor)

(Naam student) (Naam promotor)

Inhoudsopgave

1. Abstract ........................................................................................................................................... 1

2. Inleiding........................................................................................................................................... 2

2.1. Epilepsie .................................................................................................................................. 2

2.1.1. Definitie ........................................................................................................................... 2

2.1.2. Classificatie ..................................................................................................................... 2

2.1.3. Epidemiologie ................................................................................................................. 2

2.1.4. Behandeling ..................................................................................................................... 3

2.2. Neuropsychologie .................................................................................................................... 4

2.2.1. Neuropsychologisch functioneren ................................................................................... 5

2.3. Cognitie en epilepsie ............................................................................................................... 5

2.3.1. Cognitie bij epilepsiepatiënten ........................................................................................ 5

2.3.2. Inperken cognitieve effecten ........................................................................................... 6

2.3.1. Rol neuropsycholoog in epilepsie ................................................................................... 6

2.4. Doel masterproef ..................................................................................................................... 7

3. Methodologie ................................................................................................................................... 8

4. Resultaten ........................................................................................................................................ 9

4.1. Fenytoïne ................................................................................................................................. 9

4.2. Valproïnezuur ........................................................................................................................ 11

4.3. Carbamazepine ...................................................................................................................... 12

4.4. Gabapentine ........................................................................................................................... 13

4.5. Lamotrigine ........................................................................................................................... 15

4.6. Oxcarbazepine ....................................................................................................................... 16

4.7. Topiramaat............................................................................................................................. 17

4.8. Levetiracetam ........................................................................................................................ 20

4.9. Tiagabine ............................................................................................................................... 21

4.10. Pregabaline ........................................................................................................................ 22

4.11. Vigabatrine ........................................................................................................................ 23

4.12. Schematische voorstellingen ............................................................................................. 24

4.12.1. Tabel 1 ........................................................................................................................... 24

4.12.2. Figuur 1 ......................................................................................................................... 24

5. Discussie ........................................................................................................................................ 25

5.1. Cognitieve effecten van oudere AED’s ................................................................................. 25

5.2. Cognitieve effecten van de nieuwe AED’s............................................................................ 25

5.2.1. T.o.v. PBO ..................................................................................................................... 25

5.2.2. T.o.v. de andere AED’s ................................................................................................. 27

5.3. Beperkingen van de studies ................................................................................................... 29

5.3.1. Verschillen in studieopstelling ...................................................................................... 29

5.3.2. Verstorende factoren ..................................................................................................... 30

5.3.3. Type I fouten ................................................................................................................. 31

5.3.4. Type II fouten ................................................................................................................ 31

5.3.5. Duur ............................................................................................................................... 31

5.4. Implicaties voor de kliniek .................................................................................................... 31

5.5. Aanbevelingen en verwachtingen voor de toekomst ............................................................. 32

5.6. Conclusie ............................................................................................................................... 32

6. Bronnen ......................................................................................................................................... 34

1

1. Abstract

Epilepsie is één van de meest voorkomende aandoeningen binnen de neurologie. Epilepsiepatiënten

hebben een verminderd neuropsychologisch functioneren. Dit wordt beïnvloed door de achterliggende

etiologie van epilepsie, door de epileptische aanvallen en door de anti-epileptische medicatie (AED).

Wanneer neuropsychologen een cognitieve prognose maken of wanneer neurologen de meest

geschikte AED voor een patiënt uitkiezen, moet met deze factoren rekening gehouden worden.

Daarom is het belangrijk per AED te weten welke cognitieve effecten het veroorzaakt en hoe het zich

verhoudt tot de andere AED’s wat betreft cognitie. Dit is dan ook het doel van deze masterproef.

Via PubMed en Web of Science werden artikels gezocht voor elk AED’s met als trefwoord het AED

in combinatie met de andere trefwoorden “cognition” of “cognition disorders” of “neuropsychological

tests”

Dit leverde artikels op waarin de cognitieve effecten van de AED’s werden vergeleken met andere

AED’s of placebo (PBO). Artikels werden weerhouden voor de AED’s fenytoïne, carbamazepine,

valproïnezuur, gabapentine, tiagabine, levetiracetam, lamotrigine, topiramaat, oxcarbazepine en

vigabatrine en pregabaline. Uit deze artikels werden de relatieve effecten en de effecten t.o.v. placebo

gehaald. De effecten werden enkel weerhouden indien ze niet hoog waarschijnlijk door de

studieopstelling of door kans werden veroorzaakt.

Hieruit bleek dat levetiracetam en lamotrigine een positiever cognitief profiel hadden t.o.v. placebo en

de meeste AED’s waarmee ze vergeleken werden. Topiramaat scoorde dan weer telkens slechter. Voor

de andere nieuwere AED’s zijn de resultaten minder conclusief. Lamotrigine gebruikers hebben vooral

een verbeterd geheugen. Topiramaat heeft een vertraagde verbale vlotheid.

2

2. Inleiding

Om een duidelijk beeld te kunnen scheppen van deze masterproef zullen eerst enkele facetten van de

achtergrondinformatie worden besproken. Er wordt ingegaan op de definitie, de epidemiologie van

epilepsie en de mogelijke behandelingen. Verder ook op de neuropsychologie, de cognitie en tot slot

het verband tussen epilepsie en cognitie. Als laatste wordt dan het doel van deze masterproef

voorgesteld.

2.1. Epilepsie

2.1.1. Definitie

Epilepsie is een aandoening van het centrale zenuwstelsel waarbij de patiënt terugkerende aanvallen

krijgt (1). Deze aanvallen kunnen bestaan uit ongewilde bewegingen, verminderd bewustzijn en

andere neurologische gewaarwordingen. Een epileptische aanval ontstaat door een plotselinge,

tijdelijke en excessieve elektrische ontlading van een groep zenuwcellen in de hersenen. Deze

ontladingen kunnen interfereren met de gewone processen in de hersenen en zo functiestoornissen

veroorzaken, die aanleiding geven tot de fenomenen die een epileptische aanval kenmerken. De tijd

tussen deze aanvallen kan variëren en is niet van belang voor de definitie.

2.1.2. Classificatie

Binnen epilepsie kan onderscheid gemaakt worden tussen verschillende soorten, vooral gebaseerd op

de kliniek. Zo zijn er gegeneraliseerde en partiële aanvallen. Tijdens een gegeneraliseerde aanval

zullen de beide hersenhelften excessief geactiveerd worden wat zal leiden tot bilaterale motorische

manifestaties en verminderd bewustzijn van de patiënt. De abnormale ontladingen in een partiële

aanval zullen zich lokaliseren in één deel van het brein. In de loop van een partiële aanval kunnen deze

ontladingen zich echter nog uitbreiden over beide hersenhelften en zo evolueren naar een secundair

gegeneraliseerde aanval. De partiële aanvallen kunnen nog onderverdeeld worden in enkelvoudige en

complexe aanvallen. Tijdens complexe aanvallen zullen de ontladingen zich in de temporaalkwab

bevinden waardoor de patiënt het bewustzijn verlies. Enkelvoudige partiële aanvalsontladingen

lokaliseren zich in een ander deel van het brein waardoor het bewustzijn intact blijft. (1)

2.1.3. Epidemiologie

Epilepsie is de meest voorkomende aandoening binnen de neurologie. Het komt voor in alle

leeftijdsgroepen, sociale klassen en elke etniciteit. De verdeling tussen die verschillende groepen is

evenwel niet evenredig. Zo vormt de incidentie van epilepsie ten opzichte van de leeftijd van de

epilepsiepatiënten, een U-vormige curve. De incidentie bij kinderen en ouderen is dus hoger dan bij de

3

volwassenen. Vroeger was epilepsie vooral een ziekte van kinderen, maar door de toenemende

vergrijzing zullen de ouderen een steeds grotere groep vertegenwoordigen (2). Wereldwijd is de

incidentie (het aantal nieuwe gevallen per inwoners per jaar) in de ontwikkelingslanden 2-3 keer zo

groot als in de Westerse landen. Namelijk 100-190 per 100 000 per jaar voor de ontwikkelingslanden

t.o.v. 40-70 per 100 000 per jaar voor de Westerse landen (3). In Vlaanderen bedraagt de prevalentie

(dus het aantal mensen dat op een bepaald moment de aandoening heeft) 5 patiënten per 1000

inwoners (4).

2.1.4. Behandeling

In de behandeling van een patiënt met epilepsie staan 3 doelen centraal: controle van de aanvallen,

vermijden van bijwerkingen van de behandeling en de kwaliteit van leven behouden of terugbrengen

naar de toestand van voor de ziekteverschijnselen. Hiervoor bestaan 2 mogelijkheden namelijk anti-

epileptische medicatie (AED) of chirurgisch verwijderen van de epileptogene zone. De chirurgische

verwijdering gebeurt op 3 manieren: amputatie van de niet dominante anterieure temporale kwab bij

patiënten met oncontroleerbare aanvallen en hippocampus sclerose, sectie van het corpus callosum of

hemisferectomie. Dit zijn zeer ingrijpende operaties waarvan de effecten op het (cognitief)

functioneren niet altijd kunnen voorspeld worden. De voorkeur gaat dan ook uit naar AED’s.

Ongeveer 70% van de epilepsie patiënten zal de aanvallen onder controle kunnen houden met AED’s

(4).

Conventionele AED’s werken via 1 of meerdere van de volgende 3 mechanismen. Allen zullen

uiteindelijk de activatie van de neuronen afremmen. Een eerste mechanisme is het faciliteren van de

GABAA /Bz (gamma-amino boterzuur) receptor. Hierdoor zal het GABA beter kunnen inwerken op de

neuronen en zullen die dus onderdrukt worden. Ten tweede werken bepaalde AED’s door

spanningsgevoelige natrium kanalen te inhiberen. Een derde mechanisme is de inhibitie van

laagspanningsgevoelige (T-type) calciumkanalen.

In 1857 werd ontdekt dat kalium bromide de frequentie van epileptische aanvallen kan doen

verminderen. Dit wordt nu enkel nog gebruikt voor epilepsie bij honden en katten. Bij toeval ontdekte

Alfred Hauptmann in 1912 de anticonvulsieve werking van phenobarbital (PB). Het duurde dan nog

zo’n 20 jaar tot systematisch op zoek werd gegaan naar mogelijke anti-epileptica. Dit door onderzoek

bij katten. Hieruit kwam fenytoïne (PHT) als nieuw AED. Dit werd gevolgd door primidone,

ethosuximide, carbamazepine (CBZ) en valproïnezuur (VPA).

Voor de nieuwere generatie AED’s werden duizenden stoffen onderzocht bij knaagdieren. Dit heeft

geleid tot de wereldwijde ontwikkeling van vigabatrine, zonisamide, oxcarbazepine, lamotrigine,

felbamaat, gabapentine (GBP), topiramaat (TPM), tiagabine (TGB), levetiracetam (LEV), pregabaline

(PGB) en lacosamide. (5)

4

2.2. Neuropsychologie

Neuropsychologie vormt een tak binnen de algemene psychologie. De neuropsychologische

wetenschap gaat op zoek naar het verband tussen gedrag en neurofysiologische processen in het brein.

Neuropsychologen proberen door het testen van gedrag de verstoringen in de hersenen af te leiden. Dit

kan zowel voor onderzoek als voor de kliniek belangrijk zijn. Neuropsychologie heeft dus zowel een

klinische tak als een tak gericht op onderzoek.

Voor de komst van nieuwe beeldvormende technieken zoals de MRI (Magnetic Resonance Imaging)

speelde de neuropsychologie een belangrijke rol in de lokalisatie en inschatting van de ernst van de

hersenschade. Door de hogere nauwkeurigheid van de MRI heeft de neuropsychologie aan belang

ingeboet als diagnostisch middel. Deze nieuwe technieken zijn echter vooral nuttig bij het detecteren

van grote, structurele hersenbeschadiging. Wat betreft veranderingen op gedragsmatig niveau zullen

neuropsychologische testen een gevoeliger resultaat geven dan de nieuwe beeldvormende technieken.

Zo zullen neuropsychologische testen bijvoorbeeld gebruikt worden om de relatie tussen schade aan

de hersenen en de cognitieve en gedragsmatige gevolgen daarvan te onderzoeken. Het is ook

belangrijk te melden dat anatomische afwijkingen niet altijd resulteren in een cognitief defect. Zo

toonden Baxendale en Thompson(6) in verschillende case studies aan dat patiënten met een grote

beschadiging van de hippocampus toch nog over een normale cognitieve functie kunnen beschikken.

Dus neuropsychologisch onderzoek blijft een belangrijk hulpmiddel binnen de diagnostiek van

hersenschade.

In een neuropsychologisch onderzoek kan men 5 stappen onderscheiden. Allereerst kan een patiënt

een functieanalyse ondergaan. Hierin onderzoekt de neuropsycholoog het gedrag en de cognitie, dit

zowel aan de hand van de anamnese als door neuropsychologische testen. Deze testen tonen aan in

hoeverre gedrag en cognitie intact dan wel gestoord zijn. Vervolgens zal de neuropsycholoog de

impact van die gedragsmogelijkheden op het dagelijks functioneren bepalen. De derde stap is de

relatie vast te stellen tussen het gedrag van de patiënt en de aard, plaats en omvang van de

hersenstoornis. Wanneer dit geweten is, bestaat de volgende stap uit het bepalen van de prognose. Om

die goed te kunnen stellen moet de mate van veranderlijkheid en veranderbaarheid van de cognitie en

gedrag worden onderzocht. Daarbij zal advies kunnen gegeven worden over de meest gunstige

omstandigheden voor de patiënt. Wanneer dit alles onderzocht is, zal als vijfde en laatste stap naar een

gepaste behandeling en begeleiding gezocht kunnen worden (7).

De laatste jaren is er sprake van een sterke stijging in het aantal patiënten dat in aanmerking komen

voor een neuropsychologisch onderzoek. Enerzijds doordat de vergrijzing ervoor zorgt dat er meer tijd

is om een hersenstoornis te ontwikkelen. Anderzijds doordat de vooruitgang in de geneeskunde ertoe

geleid heeft dat patiënten met een ernstig letsel langer kunnen overleven.

5

2.2.1. Neuropsychologisch functioneren

In het neuropsychologisch functioneren wordt onderscheid gemaakt tussen cognitief en gedragsmatig

functioneren Deze masterproef zal zich vooral bezig houden met het cognitief functioneren

Cognitie is het mentale of intellectuele proces waarbij een organisme zich bewust wordt van kennis of

kennis vergaart (Mesh term database). Cognitie bestaat uit verschillende domeinen. Die domeinen zijn

aandacht, intelligentie, taal, waarnemingsvermogen, verbaal geheugen, non-verbaal geheugen,

executieve functies en motoriek. Binnen het domein aandacht zitten de bekwaamheden waakzaamheid

en dubbele taakverwerking. Het domein intelligentie beslaat zowel verbale als non-verbale

intelligentie. Het taaldomein bevat verbale vlotheid en confrontatie naamgeving, wat de behendigheid

om op woorden te komen meet. Het waarnemingsvermogen houdt in hoe goed iemand gezichten kan

onderscheiden en ruimte kan inschatten. Het verbaal geheugen bevat zowel onmiddellijk als uitgesteld

auditief geheugen en non-verbaal geheugen bevat zowel onmiddellijk als uitgesteld visueel geheugen.

De vaardigheden om problemen op te lossen, responsen te inhiberen, psychomotoriek te versnellen en

het werkgeheugen te raadplegen behoren allen tot het domein van de executieve functies. Het

motorische domein houdt zowel versnelde pyschomotoriek als versnelde fijne motorische

behendigheid in (8).

2.3. Cognitie en epilepsie

2.3.1. Cognitie bij epilepsiepatiënten

Epilepsiepatiënten scoren op neuropsychologische testen gemiddeld slechter dan gezonde vrijwilligers,

dit vooral op de domeinen geheugen en psychomotorische snelheid (8-10). Dit geldt zowel voor de

patiënten met nieuw ontstane epilepsie als voor de patiënten met chronische epilepsie. In een review

(11) dat zocht naar cognitieve dysfuncties bij patiënten met nieuw ontstane epilepsie werden

verschillende cognitieve stoornissen gevonden. Deze vonden plaats op het gebied van uitgestelde

herinnering van verbaal geheugen, selectieve aandacht en psychomotoriek. Op lange termijn zal dit

effect bij een deel van de patiënten nog vergroten. In een recente 5 jaar follow up studie van nieuw-

gediagnosticeerde patiënten met epilepsie bleek 38% van die patiënten een lagere cognitie te hebben

na die 5 jaar. Dit vooral voor de domeinen geheugen en psychomotorische snelheid (12).

Aldenkamp (13) beschrijft drie factoren die een invloed hebben op de cognitie van epilepsie patiënten.

Namelijk de onderliggende etiologie van epilepsie, het effect van de epileptische aanvallen en het

effect van de AED’s op het centraal zenuwstel. Hermann et al voegen daar nog de sociale reacties op

epilepsie aan toe (8).

6

Al voor de eerste herkende aanvallen bestaan al cognitieve problemen, die zijn dus onafhankelijk van

medicatie, aanvallen en sociale interacties. Het neurobiologisch mechanisme van epilepsie zelf zal die

cognitieve moeilijkheden dus veroorzaken. Meer bepaald heeft epilepsie een negatief effect op het

cognitief functioneren, vooral op het gebied van geheugen en psychomotorische snelheid. De

epileptische aanvallen veroorzaken bijkomende cognitieve effecten. Deze worden beïnvloed door de

lokalisatie en de soort van de aanval. Zo is aangetoond dat gegeneraliseerde aanvallen meer

neuropsychologische aantasting veroorzaken dan gelokaliseerde of focale aanvallen (14).

2.3.2. Inperken cognitieve effecten

Aangezien nog geen etiologische behandeling van epilepsie bestaat, is de beste manier om deze

cognitieve effecten te minimaliseren het zoveel mogelijk inperken van de epileptische aanvallen. De

aanvallen kunnen het best onder controle gehouden worden door AED’s. Maar die AED’s kunnen op

hun beurt ook een negatieve invloed hebben op de cognitie (13, 15). Uit onderzoek (16, 17) is immers

gebleken dat voor epilepsiepatiënten die AED’s gebruikten, cognitieve effecten de vaakst

voorkomende bijwerkingen waren. Ook de kwaliteit van leven van aanvalsvrije epilepsie patiënten op

AED monotherapie wordt vooral bepaald door de bijwerkingen van AED’s (18). Daarbij komt nog dat

mensen met epilepsie de cognitieve effecten als het meest hinderlijke van hun aandoening beschouwen.

(19). Het is dus van groot belang de verschillen in (specifieke) bijwerkingen tussen de AED’s te

onderzoeken om een zo goed mogelijk cognitief profiel te kunnen aanbieden aangepast aan de

individuele patiënt. Bijkomend kan door de kennis van de specifieke effecten van de AED’s misschien

ook een stap dichter gekomen worden tot het onderliggende mechanisme van hun effecten op de

cognitie.

2.3.1. Rol neuropsycholoog in epilepsie

Historisch gezien speelde neuropsychologie een belangrijke rol binnen de diagnose van mensen met

epilepsie. Voor de komst van moderne beeldvorming waren de artsen afhankelijk van

neuropsychologische testen voor de bepaling van de lateralisatie en lokalisatie van de ontstaanszone

van de epileptische aanvallen. Dit steunde onder andere op de theorie van verschillende lateralisatie

tussen het verbale en het non-verbale geheugen. Deze methode is echter voorbijgestreefd door de

komst van fMRI (Functional magnetic resonance imaging). Neuropsychologische testen kunnen wel

nog gebruikt worden in combinatie met fMRI om uit te maken of de patiënt de testen voor de fMRI zal

kunnen begrijpen en uitvoeren.

7

Neuropsychologie zal nu echter vooral een rol spelen in de prognose van de cognitie van iemand met

epilepsie (20). In het boek “Neuropsychology of Epilepsy and Epilepsy surgery” van Gregory Lee

(21)zijn de belangrijkste klinische doelen van het neuropsychologisch onderzoek bij epilepsiepatiënten

als volgt geformuleerd: helpen in het detecteren van neurologische stoornissen; bepalen of een

neurologische ontwikkelingsstoornis aanwezig is en het subtype, de prognose en behandeling daarvan

bepalen; de diagnose stellen van neurologische gedragsstoornissen en informatie geven over beloop en

de prognose daarvan; de diagnose stellen van psychologische/psychiatrische stoornissen en hun impact

op cognitie en adaptief gedrag evalueren; beoordelen van het aanpassingsvermogen van het

functioneren in respons op neuropathologie en psychopathologie en deze informatie gebruiken om

onderwijs en beroep te plannen; het evalueren van cognitieve en gedragsmatige bijwerkingen van

AED’s; het opvolgen van cognitie en gedrag over de loop van de ziekte in chronische epilepsie.

Zoals uit het voorgaande blijkt, zijn er vele factoren die de cognitie bij epilepsiepatiënten beïnvloeden.

Het zal de taak van de neuropsycholoog zijn het patroon van de afwijkingen van de

neuropsychologische tests te interpreteren, de relatieve bijdragen van elk van de beïnvloedende

factoren te bepalen, informatie te geven over de prognose van de cognitie en te helpen met de planning

van de behandeling. Verder zal de neuropsycholoog nog een rol spelen in de begeleiding van

epilepsiepatiënten die een chirurgische verwijdering van de epileptogene focus ondergaan. .

2.4. Doel masterproef

Op dit moment bestaan in de literatuur al veel reviews waarin de cognitieve effecten van de AED’s

worden samengebracht. Het relatieve cognitieve effect van deze AED’s onderling kan evenwel nog

verder uitgediept worden en eventuele specifieke effecten die aan elke AED toegeschreven worden

verder uitgezocht. Deze masterproef zal dan ook voornamelijk tot doel hebben door middel van

literatuuronderzoek te ontdekken welke AED’s de meeste cognitieve effecten hebben en de eventuele

specifieke cognitieve effecten van elk AED te onderscheiden.

Deze kennis kan vervolgens gebruikt worden om het onderscheid te helpen maken tussen de bijdrage

van de beïnvloedende factoren op de cognitie, de prognose van de cognitie en met de planning van de

behandeling.

8

3. Methodologie

Allereerst werden de te onderzoeken AED’s geselecteerd. Dit door op de online database van het

Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium van het Belgisch Centrum voor Farmaceutische

Informatie de in België gebruikte AED’s op te zoeken. Benzodiazepines en koolzuuranhydrase-

inhibitoren werden hierbij uitgesloten. Ook stiripentol werd niet opgenomen in de lijst van AED’s

aangezien dit enkel gebruikt wordt voor kinderen met epilepsie en dit onderzoek bekijkt enkel de

cognitieve effecten bij volwassenen.

Relevante studies werden gezocht op de online databases van PubMed en in 2de instantie op ISI Web

of Knowledge. In PubMed werd het AED eerst opgezocht als Mesh trefwoord: “Phenytoin”,

“Carbamazepine”, “Lamotrigine”, “Pheneturide”, “Levetiracetam”, “Primidone”, “Tiagabine”,

“Vigabatrin”, “Felbamate”, “Ethosuximide”, “Pregabalin”, “Oxcarbazepine”, “Lacosamide”,

“Valproate”. Dit werd dan gecombineerd met de andere Mesh trefwoorden “cognition” of “cognition

disorders” of “neuropsychological tests” met de Boleaanse operator “AND”. Om de zoekresultaten

nog verder te verfijnen werden verschillende limieten gebruikt in PubMed. Geïncludeerde talen waren

Engels, Nederlands en Frans. Jaar van publicatie werd eerst gehouden tot na 2000, dit leverde echter

onvoldoende resultaten op en daarom werd verder gekeken tot 1990. Voor deze periode werden slechts

2 gerandomiseerde gecontroleerde studies naar de cognitieve effecten van AED’s gevonden (22).

Verder werd nog geselecteerd op mensen en volwassenen. Later werd via de Web Of Science online

database verder gezocht. Daar werd het AED aangeboden als onderwerp. Dit werd dan gecombineerd

met “cogni*” en “epilep” als topic. De topic “rat*”en “terato*”werden evenwel uitgesloten.

Enkel artikels werden weerhouden in de zoekactie. Reviews werden niet opgenomen als bron voor de

resultaten maar wel gebruikt als achtergrondinformatie. Ook meeting abstracts werden door het

ontbreken van informatie niet weerhouden in de resultaten. Verder werden ook artikels zonder full

tekst niet opgenomen. Ook de artikels waarbij de AED’s niet voor epilepsie maar bijvoorbeeld als

profylaxe bij migraine werden gebruikt, werden niet geïncludeerd in deze studie.

Dan werden de artikels samengevat in de termen design, populatie, dosis en duur, tests, resultaten en

kritiek. Daarna werd actief gezocht naar type I/II fouten, welk niveau van bewijs de studies haalden,

waarom de studies verschilden van elkaar. Uiteindelijk werd een schema gemaakt waarin de AED

relatief van elkaar volgens cognitief profiel werden afgebeeld zie 5.2.2 en een tabel die een overzicht

geeft van de cognitieve effecten t.o.v. de andere AED’s en PBO.

9

4. Resultaten

Bij het zoeken naar artikels over de cognitieve effecten van bepaalde AED’s zijn niet voor elke AED

studies gevonden volgens de in dit onderzoek toegepaste methodologie. Dit is het geval voor

pheneturide, primidone, felbamaat, ethosuximide en lacosamide. Deze worden ook in andere reviews

niet onderzocht (23, 24)

4.1. Fenytoïne

Voor fenytoïne (PHT) werden uiteindelijk 8 artikels weerhouden.

Eén studie vergelijkt een groep gezonde vrijwilligers die PHT nemen met een controlegroep die geen

AED nemen (17). Daarbij waren “finger tapping”, “visual reaction time”, “auditory reaction time”

testen gestoord. Dit houdt in dat gezonde vrijwilligers na PHT motorisch, visueel en auditief trager

waren dan de controlegroep. die geen medicatie kreeg . Alle “POMS” (Profile Of Mood States)” tests,

die meten de stemming, waren meer gedaald bij de vrijwilligers op PHT. In een andere test met

gezonde vrijwilligers waarbij hun scores op de testen na PHT vergeleken worden met die van voor

PHT (25), is er ook een vertraging van de cognitieve en motorische reactiesnelheid vastgesteld evenals

een verminderde aandacht. Dit in de “choice reaction time” en “stroop” test.

Vergelijken met oxcarbazepine (OXC).

Zie 4.6

Vergelijken met tiagabine (TGB).

Wanneer PHT als toevoeging bij carbamazepine (CBZ) in monotherapie werd vergeleken met

tiagabine (TGB) als toevoeging voor 277 patiënten met moeilijk behandelbare partiële epilepsie, werd

geen verschil vastgesteld op neuropsychologische testen van geheugen, coördinatie en geheugen en

stemming in een dubbelblinde gerandomiseerde studie (26).

10

Vergelijken met carbamazepine

Veel studies dateren van vóór 1990. Het artikel over de studie van Meador et al (27) vermeldt evenwel

dat in de studies daarvoor geen verschillen op neuropsychologische tests zijn bemerkt tussen PHT en

CBZ. En noch voor gezonde vrijwilligers (27), noch voor patiënten met partiële epilepsie (22) kon in

hun eigen gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek een cognitief verschil vastgesteld worden. Dit op

korte termijn. Verschillen op lange termijn werden in één studie onderzocht (28). Daaruit bleek vooral

dat de motorische snelheid bij nieuw gediagnosticeerde patiënten na 2 jaar gebruik van PHT trager

was dan de patiënten op CBZ. Dit door verschillen op de tests “purdue pegboard” “benton visual

retention” (BVRT). De BVRT test vooral visueel geheugen maar de test wordt ook beïnvloed door

motoriek.

Vergelijken met valproïnezuur.

Geen significant verschil op testen van geheugen, concentratie, stemming, reactie snelheid tussen 59

gezonde vrijwilligers die PHT of VPA namen in een gerandomiseerde dubbelblinde studie. (25)

Stopzetten medicatie.

Patiënten op polytherapie voor actieve epilepsie die PHT stopzetten, hadden een significante

verbetering van hun aandacht en concentratie t.o.v. de controlegroep (29).

11

4.2. Valproïnezuur

In totaal werden 8 artikels gevonden over de cognitieve effecten van valproïnezuur (VPA).


In twee gerandomiseerde gecontroleerde studies die op motorische snelheid, aandacht, geheugen testen,

zijn geen verschillen in cognitieve testresultaten gevonden (29, 30).Dan in twee studies waarbij de

effecten op cognitie van stopzetten van CBZ en VPA worden gemeten (31, 32), zijn ook geen

verschillen tussen beiden ontdekt op vlak van motorische snelheid, geheugen, verbale vlotheid,

aandacht, mentale reactiesnelheid.

Vergelijking met topiramaat

zie 4.7

Vergelijking met lamotrigine

Zie 4.5

Vergelijken met fenytoïne

zie Error! Reference source not found.

Stopzetten valproïnezuur .

In twee studies werden de cognitieve effecten bekeken van het stopzetten van VPA bij epilepsie

patiënten die al meer dan twee jaar aanvalsvrij waren. De eerste stelde vast dat de cognitieve functies

op verschillende testen sterk verbeterd was. Dit vooral op testen die complexe reacties meten (32). Bij

stopzetten van VPA verbeterden de scores op de testen van “immediate recall” significant, dit t.o.v. de

groep die niet gestopt waren (31).

12

4.3. Carbamazepine

Vergelijken met placebo

In 3 gerandomiseerde PBO gecontroleerde studies met patiënten met partiële epilepsie verbeterde de

cognitie na stopzetting van CBZ. Dit op de vlakken motorische snelheid, complexe reacties en

geheugen (29, 31, 32).

In een dubbelblinde gecontroleerde, gerandomiseerde, gekruiste studie met 10 gezonde vrijwilligers

waar getest werd op aandacht en reactiesnelheid, reageerden CBZ gebruikers trager dan de PBO

gebruikers (33).

.

13

4.4. Gabapentine


Van de 5 studies die gabapentine (GBP) niet met een andere AED vergeleken, onderzochten 4 (34-37)

het verschil met placebo en één (38) met baseline. De 4 placebo gecontroleerde studies rapporteerden

geen verschil tussen de uitkomsten van de cognitieve testen van de proefpersonen op placebo of GBP.

Dit zowel voor de studies met vrijwilligers als voor studies met epilepsie patiënten. Hoewel in de

meeste placebo-gecontroleerde studies de uitkomsten van de cognitieve testen verbeterd zijn, werd

deze trend nergens statistisch en al zeker niet klinisch significant vastgesteld. Mortimore (37)

berichtte wel dat er statistisch significante verbetering was op de “stroop” test, maar de auteur zelf

wijdt dit aan een type I fout. Dit omdat gezien het aantal variabelen en het significantieniveau, de

kans dat 1 uitkomst significant verschilt groot is. De studie die de cognitie voor en na therapie met

GBP vergeleek (38), rapporteerde een achteruitgang op 4 van de 15 variabelen van de cognitieve

testen. In het bijzonder testen voor aandacht en cognitieve snelheid. Aangezien hier sprake kan zijn

van informatiebias doordat geen gebruik gemaakt werd van PBO, zal de bewijskracht van deze studie

lager zijn dan de PBO gecontroleerde. Daarom wordt aangenomen dat GBP geen negatieve effecten

heeft op de cognitie.

Eén studie vergeleek de stemming na GBP therapie t.o.v. placebo. In deze grote studie door Dodrill

et al (34) scoorden patiënten met partiële epilepsie die GBP namen beter dan zij die placebo namen

op testen van stemming. Dit op onderdelen van de “POMS” test en de “WPPSI (Wechsler Preschool

and a of Intelligence)”. Meer bepaald de totale stemming en het psychosociaal aanpassingsvermogen.

Mortimore (37) onderzocht als enige het effect op de kwaliteit van leven. Deze was bij patiënten met

chronisch epilepsie niet veranderd door het nemen van GBP toegevoegd t.o.v. basis therapie

continueren. .


Twee gerandomiseerde gecontroleerde studies vergelijken GBP met CBZ bij gezonde vrijwilligers (38,

39). Beiden rapporteren betere uitkomsten van cognitie bij de proefpersonen op GBP dan op CBZ. In

de studie van Meador et al (38) scoort GBP op 8 van de 31 variabelen van de cognitieve testen beter

dan CBZ en CBZ scoorde in geen enkele variabele beter dan GBP. GBP scoorde beter op de volgende

testen: “VSAT (Visual Search and Attention Test)”, “CRT (Choice Reaction Test)”, “paragrahps”,

“stroop” en “POMS (vigor)”. Dus de domeinen aandacht, cognitieve en motorische snelheid,

geheugen, stemming. Dit terwijl Salinsky et al (39) snellere visuele reacties en minder depressieve

stemming bij GBP gebruik aantoont. Dit door verschillen in de “visual reaction time”, “POMS

(depressie)”.

14

Vergelijken met topiramaat.

Twee studies vergelijken GBP met TPM (35, 40). GBP scoorde beter op de cognitieve testen dan TPM.

Hierop wordt verder gegaan bij TPM 4.7.

Vergelijken met lamotrigine (LTG)

Zie 4.5

Dosiseffecten.

Slechts één artikel bestudeerde de verschillen in cognitie bij het laten variëren van de dosissen. De

effecten van GBP op aanpassing en stemming zijn duidelijker zichtbaar bij kleine dosissen dan bij

grotere dosissen. Een reden hiervoor is nog niet gevonden (34).

15

4.5. Lamotrigine


Slechts één studie vergeleek LTG met placebo (41). Dit was een gerandomiseerde dubbelblinde

parallellegroep studie bij gezonde vrijwilligers. Daarin scoorde LTG beter dan placebo in 3 van de 4

testen die reactiesnelheid maten. Uit zelfrapportage van hun stemming bleek nog dat de proefpersonen

die LTG namen zich meer “op hun gemak voelden” vergeleken met de proefpersonen in de placebo

groep. Uit een prospectieve, observationele studie, die de stemming van gebruikers van LTG meet in

een natuurlijke setting, komt deze verbeterde stemming ook naar voren.

Vergelijken met carbamazepine.

Voor de vergelijking van CBZ en LTG zijn twee studies gevonden. Zo is er een dubbelblinde,

gerandomiseerde interventionele studie met gezonde vrijwilligers aan wie LTG of CBZ in

monotherapie werd gegeven. LTG monotherapie gaf betere cognitieve snelheid, geheugen,

grafomotorisch codering, minder neurotoxische symptomen, minder sedatie, betere eigen perceptie

van cognitie en kwaliteit van leven (QoL) (42). Recent is een prospectieve gerandomiseerde studie

verschenen (43) waarin de cognitieve effecten onderzocht werden bij patiënten met net ontdekte of

onbehandelde epilepsie. Daaruit bleek dat de patiënten uit de LTG arm beter scoorden op fonologische

vlotheid en de weerstand tegen cognitieve interferentie (Stroop) dan de patiënten op CBZ.

Vergelijken met gabapentine.

Eén gerandomiseerde studie vergeleek de cognitieve effecten van GBP met LTG bij gezonde

vrijwilligers. Hierbij werden geen significante verschillen gevonden tussen GBP en LTG wanneer

werd getest op psychomotorische snelheid, aandacht, concentratie, geheugen, taal en stemming (40).

Vergelijken met valproïnezuur

LTG is op simpele tests voor reactiesnelheid significant sneller dan VPA. Dit in een gerandomiseerde

dubbelblinde studie met gezonde vrijwilligers. Bovendien bleken de vrijwilligers zich ook “meer op

hun gemak” te voelen dan de proefpersonen op VPA (41).

Vergelijken met topiramaat

LTG wordt in studies vaak vergeleken met TPM. De resultaten daarvan worden besproken in het deel

4.7.

16

4.6. Oxcarbazepine

Over de cognitieve effecten van oxcarbazepine zijn slechts 3 artikels gevonden. In alle 3 de gevallen

betreft het studies waarbij een klein aantal gezonde vrijwilligers over korte perioden OXC of een ander

AED moeten innemen.


In de eerste studie (33) werden resultaten op de “stroop” test en “reaction time” test vergeleken bij

proefpersonen op OXC, LEV, CBZ en PBO. Hier werden echter enkel verschillen met baseline

gemeten en niet t.o.v. PBO. Wel werd een algemene verbetering gezien van de aandachtspan over de

groepen AED’s heen, deze was echter niet groot genoeg om statistisch significant te zijn. De

studiepopulatie is echter klein, dus is de kans op type II fout groot.

Vergelijken me fenytoïne

De twee andere studies vergeleken OXC met PHT (17, 44). Noch het 1 jaar durende gerandomiseerd,

dubbelblind onderzoek met nieuw gediagnosticeerde epilepsiepatiënten (44), noch het gerandomiseerd,

dubbelblind onderzoek met gezonde vrijwilligers (17) kon een significant cognitief verschil vinden op

basis van neuropsychologische testen. Deze testen maten motorische snelheid, geheugen, reactietijd,

aandacht en stemming. Daarentegen is wel een significant verschil gevonden in de stemming

(vigor).in de studie van Salinsky et al (17). Deelnemers die OXC innamen, gaven een betere stemming

aan dan de deelnemers die PHT innamen. Hier zijn echter veel variabelen onderzocht en het

significantie niveau hoog, dus de kans op een type I fout is wederom reëel.

In de studie door Salinsky et al (17) werden de cognitieve effecten bij de proefpersonen die OXC

namen ook vergeleken met een controlegroep die de testen tweemaal hadden uitgevoerd om het

oefeneffect er uit te halen. Dit leverde significante verschillen op in meerdere domeinen.

Proefpersonen op OXC scoorden slechter op “finger tapping”, “stroop reading words”, “Selective

Reminding Test (SRT)”, “extended visual reaction time”, ” auditory reaction time”, “delayed story

recall”, “POMS (confusion)” en alle testen van de “Portland Neurotoxicity Scale (PNS)”. Dus op de

domeinen geheugen, psychomotoriek en stemming.

17

4.7. Topiramaat

In de eerste algemene studies die peilden naar de effecten en bijwerkingen van TPM door zelfevaluatie

werden een aantal cognitieve bijwerkingen geconstateerd. De patiënten rapporteerden cognitieve

bijwerkingen in de domeinen aandacht en geheugen (45, 46). In een latere placebo gecontroleerde

studie (47), was TPM in 4 variabelen van de neuropsychologische testen slechter dan placebo, maar

hier werd niet gespecifieerd om welke testen het dan ging. Salinsky et al. (35) vermelden in hun

placebo gecontroleerde studie wel welke specifieke testen zij gebruikt hebben. Namelijk “story recall”,

“digit symbol” en “COWA (Controlled Oral Word Association)”. Hier zijn dus de domeinen geheugen,

concentratie, motorische snelheid en verbale vlotheid gestoord.

Wanneer de cognitie werd vergeleken bij patiënten met partiële epilepsie voor en na gebruik van TPM,

scoorden de proefpersonen slechter op tests met betrekking tot geheugen(48, 49), verbale vlotheid (35,

49) en taalbegrip (49). Bij een gelijkaardige studie met gezonde vrijwilligers werden in dezelfde

domeinen negatieve cognitieve effecten gevonden (40).

Vergelijken met valproïnezuur.

Twee gerandomiseerde dubbel blinde studies vergeleken de cognitieve effecten van VPA met TPM bij

in totaal 158 patiënten met partiële epilepsie (47, 48). Telkens werd VPA en TPM als toevoeging aan

CBZ monotherapie gegeven. Beiden rapporteerden significante verschillen op cognitieve testen na

gebruik van VPA ten opzichte van TPM. Deze waren de “immediate recall” van “RAVLT (Rey

Auditary Verbal learning Test” (48), “COWA”, en “SDMT”(47). Dit zou kunnen wijzen op

achteruitgang van het geheugen, concentratie, motorische snelheid en verbale vlotheid. De auteurs zelf

betwijfelden echter respectievelijk de statistische en klinische relevantie. Daarbij dient ook opgemerkt

te worden dat in beide studies meer patiënten in de TPM-groep de medicatie stopzetten door

bijwerkingen dan in de VPA-groep (47, 48). TPM werd dus minder goed verdragen.

18

Vergelijken met gabapentine.

Twee artikels onderzochten de cognitieve verschillen tussen gezonde vrijwilligers na gebruik van

TPM en GBP. Beiden rapporteerden verschillen bij meerdere testen. Enkel voor de “COWA” test is er

een overeenkomst tussen beiden studies. Zowel bij (35) als bij (40) scoorden de proefpersonen die

GBP namen beter op de COWA test dan de proefpersonen op TPM. In de studie van Salinsky et al (35)

scoorden de GBP proefpersonen ook beter op “digit symbol”, “story recall” en “selective reminding”.

Dus op mentale en motorische snelheid en geheugen. De resultaten van deze testen bereikten geen

significante verschillen tussen de AED’s in (40). In deze studie scoorden de proefpersonen die TPM

namen wel significant lager voor de “VSAT” en “SDMT” dan de proefpersonen op GBP. Dit zou dus

kunnen wijzen op verminderde aandacht en algemeen mindere cognitieve functie. Het verschil in deze

testen zou kunnen verklaard worden doordat de studie van Martin et al (40) slechts 17 proefpersonen

bevat. Hierdoor zullen type II fouten, vals negatieven, vaker voorkomen De twee testen die in deze

studie significant verschillend zijn tussen TPM en GPB worden niet in de eerste studie gebruikt.

Vergelijken met lamotrigine.

Gebruik van TPM door gezonde vrijwilligers lijkt slechtere verbale vlotheid (40, 50) als cognitieve

bijwerking te hebben in dubbelblinde gerandomiseerde studies. Gezonde vrijwilligers die TPM namen

scoorden namelijk slechter op “COWA” en “semantic category naming”(40). In de studie van Meador

et al (50) bleken de vrijwilligers die TPM namen ook vaker te maken te hebben met een gebrekkig

geheugen, verminderde verbale vlotheid en vertraagde psychomotoriek dan de patiënten op LTG. Ook

epilepsiepatiënten scoorden slechter op de “COWA” test in een dubbelblinde, gerandomiseerde add-on

studie. Bijkomend scoorden zij slechter op de “SDMT (Symbol Digit Modalities Test)” en de “stroop”

test. Dit dus op de domeinen verbale vlotheid, aandacht en executieve functies.

Vergelijken met levetiracetam

TPM werd vaker stopgezet dan LEV in een lange termijn observationele studie bij epilepsiepatiënten

die één van beide AED’s kregen. In beide groepen werd de therapie even vaak stopgezet wegens

onvoldoende effectiviteit. De groep die TPM nam, stopte vaker door bijwerkingen dan de groep op

LEV. De meest zelf-gerapporteerde bijwerking voor TPM was vertraagde mentale snelheid, terwijl dit

voor LEV vooral stemmingsproblemen waren (51). Deze resultaten zijn bekomen door zelfevaluatie

van de deelnemers.

19

Beïnvloedende factoren

Bepaalde factoren zullen een invloed hebben op de cognitieve effecten van TPM. Zo zal TPM

monotherapie minder cognitieve bijwerkingen geven dan wanneer TPM toegediend wordt als deel van

polytherapie (47). Bepaalde AED’s hebben dus een multiplicatief effect op de cognitieve bijwerkingen

van TPM. Zo heeft TPM significant meer bijwerkingen als het samen met VPA wordt gegeven dan als

het met andere wordt gegeven. Daarnaast zijn ook titratiesnelheid en startdosis factoren die de

cognitieve bijwerking van TPM beïnvloeden. Zowel snellere titratie als hogere startdosis zorgen voor

meer cognitieve bijwerkingen (40, 48).

Op subjectieve factoren scoort TPM niet zo slecht als verwacht zou worden van de objectieve

cognitieve effecten. Zo rapporteren proefpersonen die TPM gebruiken niet meer subjectieve klachten

dan proefpersonen die GBP gebruiken (35). Dit terwijl TPM aanleiding geeft tot veel meer objectieve

cognitieve klachten. In een andere studie (52) verbeterde de cognitie significant na stopzetten van

TPM, dit zonder dat de patiënten daarvoor cognitieve klachten gerapporteerd hadden. Een mogelijke

reden voor deze discrepantie zou kunnen zijn dat de objectieve cognitieve verschillen wel statistisch

significant maar zo klein zijn dat ze niet klinisch significant zijn. In hun artikel (35)opperen Salinsky

et al dat de verklaring kan gevonden worden bij een verminderde “awareness” door gebruik van TPM.

Hiermee bedoelen ze dat bij gebruik van TPM, patiënten zich minder bewust zijn van hun cognitieve

dysfunctie dan een referentiepopulatie.

Stopzetten medicatie.

In een prospectieve cohortestudie waarbij het grootste deel op TPM als deel van polytherapie en niet

op TPM monotherapie stond, is aangetoond dat de reden tot stopzetten van de behandeling vaker

kwam door cognitieve bijwerkingen (vooral psychomotorische vertraging) dan gebrek aan effectiviteit.

Desalniettemin zijn de cognitieve bijwerkingen niet altijd een reden tot stopzetting. Zo hadden 41%

van de ondervraagden cognitieve bijwerking maar slechts 5% gaven die bijwerkingen als enige reden

op voor de stopzetting (53). Dit kan waarschijnlijk ook verklaard worden door verminderd “awareness”

van cognitieve dysfunctie bij TPM gebruik.

20

4.8. Levetiracetam

Vergelijken met placebo/ baseline

In 2 artikels wordt LEV vergeleken met placebo. Beiden rapporteren verbetering op stroop test (33,

54). Dit zowel bij 10 gezonde vrijwilligers in de dubbelblinde gekruiste studie van Mecarelli (33) als

bij patiënten met refractaire partiële epilepsie in de dubbelblinde toevoegingsstudie van Zhou et al (54).

Die laatste vond op korte termijn verbetering van aandacht en geheugen, op lange termijn snellere en

flexibelere verbale gedachtenprocessen

In de 5 studies die LEV toevoegen aan de therapie bij patiënten met moeilijk behandelbare epilepsie

en dan de cognitie vergelijken met de cognitie voor de toevoeging, zijn geen negatieve cognitieve

effecten vastgesteld (51, 55-59). Wel zijn in de studies met de grootste populaties en langste duur,

positieve effecten gerapporteerd. Zo heeft LEV mogelijks een positieve invloed op korte termijn

geheugen (57), prospectief en werkgeheugen (55), aandacht (51, 55, 56, 59), verbale vlotheid (55, 59)

en motorische snelheid (59) . Helmstaeder heeft het over een onspecifiek activerend effect van LEV

op cognitie (10). Verschillen in soorten testen en duur van de opvolging hebben waarschijnlijk

bijgedragen tot de verschillende soorten mogelijke effecten op cognitie. Dit zou kunnen uitgelegd

worden door vermindering van de aanvallen door AED t.o.v. de baseline maar uit meerdere studies

blijkt dat de cognitieve effecten van LEV onafhankelijk zijn van aanvalscontrole (10, 57, 59)


In een kleine gerandomiseerde studie op gezonde vrijwilligers, scoorde LEV beter dan CBZ in de

stroop test, aandachttesten en op subjectieve metingen van onder andere de stemming (56).

Vergelijken met pregabaline

Met PGB zijn in een prospectieve, niet gerandomiseerde vergelijkende studie op korte termijn geen

significante verschillen gevonden op neuropsychologische testen van geheugen en executieve functies

bij 20 patiënten met moeilijk behandelbare epilepsie (60).

Vergelijken met lamotrigine

In de enige, gerandomiseerde dubbelblinde parallellegroep, studie die LEV met LTG vergeleek (61),

werd getest op stemming. Patiënten met partiële epilepsie die LTG toegevoegd kregen aan hun

behandeling evalueerden hun stemming positiever dan de patiënten die LEV toegevoegd kregen.

Vergelijken met oxcarbazepine

In een dubbelblinde gerandomiseerde studie met 10 gezonde vrijwilligers kon geen verschil

aangetoond worden met OXC (33).

21

4.9. Tiagabine

Voor dit AED zijn 7 studies gevonden. Daarvan waren 2 studies placebogecontroleerd (62, 63). In

deze onderzoeken werden geen significante cognitieve effecten gevonden die niet aan kans konden

worden toegeschreven. In beide studies betrof het patiënten met moeilijk controleerbare partiële

epilepsie.

Drie andere studies vergelijken de scores op neuropsychologische testen na behandeling met TGB met

de scores voor de behandeling (49, 64, 65) . In een studie zonder controlegroep die baseline vergelijkt

met TGB monotherapie bij patiënten met moeilijk behandelbare partiële epilepsie (64) zijn er positieve

cognitieve effecten op de “stroop”, “pegboard preferred hand” en “COWA” testen. Dus vooral een

verbetering van aandachtspan, fijnmotoriek, verbale vlotheid. Na behandeling met TGB scoorden

patiënten echter lager op het “vigor” deel van de POMS test dan voor de behandeling. Beide andere

studies die vergelijken met baseline, vinden geen cognitieve effecten na behandeling met TGB. De

proefpersonen zijn patiënten met partiële epilepsie in (49) en nieuw gediagnosticeerde epilepsie

patiënten (65). De studies kunnen geen verband aantonen tussen het verminderen van de hoeveelheid

aanvallen en een verbetering van de cognitie. De reden hiervoor wordt gezocht bij het feit dat hoewel

de aanvallen in aantal verminderd waren voor een groot deel van de patiënten, slechts enkelen

compleet aanvalsvrij werden.


In totaal vergeleken 2 van de gevonden studies TGB en CBZ. In een eerste gerandomiseerde

gecontroleerde studie waarin toevoeging van TGB aan de behandeling van patiënten met partiële

epilepsie werd vergeleken met toevoeging van PHT en CBZ (26), werden significante verschillen

gevonden voor de “COWA” en “digit cancellation” testen. Dit zou kunnen wijzen op betere verbale

vlotheid en motorische snelheid voor patiënten die TGB t.o.v. diegenen die CBZ gebruiken. Deze

resultaten konden echter doordat gebruikt gemaakt werd van vele variabelen helemaal aan kans

worden geweten. De conclusie was bijgevolg dat TGB en CBZ als toevoeging aan een

onderhoudsbehandeling met andere AED’s tot dezelfde cognitieve prestaties leiden. In een meta-

analyse van twee studies die de TGB en CBZ in monotherapie vergeleken bij patiënten met nieuw

gediagnosticeerde epilepsie (65), kon geen significant verschil aangetoond worden in het verschil in

scores van baseline tot na behandeling. Dit voor studies op geheugen, aandacht, mentale

reactiesnelheid.

22

4.10. Pregabaline

Slechts 3 artikels voldeden aan de inclusiecriteria van onze zoekopdracht naar de cognitieve effecten

van PGB.


Twee hiervan zijn placebo gecontroleerde studies waarin gezonde vrijwilligers PGB gebruiken voor

een bepaalde tijd. Salinsky et al (66) namen cognitieve testen af die peilden naar geheugen, reactie

snelheid, aandacht en stemming. De proefpersonen die PGB gebruikten, scoorden daarbij significant

beter op “story recall”, “stroop reading words” en “visual reaction time-complex” dan de

proefpersonen die PBO gebruikten. Deze testen meten specifiek op geheugen, aandacht en visuele

reactiesnelheid. In de studie van Hindmarch et al (67) werd een andere testbatterij gebruikt maar ook

die peilt naar geheugen, reactiesnelheid, aandacht en stemming. In deze studie scoren de

proefpersonen die PGB gebruiken significant slechter op de “compensatory tracking test” dan de

vrijwilligers die PBO gebruiken. Deze test meet primair aandacht maar werkgeheugen is ook cruciaal

bij de uitvoering van de test. Aandacht en geheugen zouden dus gestoord kunnen zijn bij gebruik van

PGB.

Vergelijken met levetiracetam

De derde studie (60) maakt de vergelijking bij patiënten met medisch refractaire epilepsie die LEV of

PGB gebruiken. Zie 4.8

23

4.11. Vigabatrine

In totaal werden 7 studies gevonden. Daarvan zijn 6 PBO gecontroleerd. De andere (68) vergelijkt met

CBZ. Van de PBO gecontroleerde is er één (69) waarvoor als proefpersonen gezonde vrijwilligers

gekozen zijn. In de andere 5 gerandomiseerde dubbelblinde PBO gecontroleerde studies zijn de

proefpersonen patiënten met moeilijk behandelbare epilepsie die VGB als toevoeging bij hun

basistherapie krijgen.


In twee dubbelblinde parallellegroep studies rapporteerden Dodrill et al (70, 71) significante

verschillen tussen de neuropsychologische testuitkomsten van in totaal meer dan 300 patiënten met

partiële epilepsie, maar weten dit aan toeval. In de dubbelblinde parallellegroep studie van Grunewald

et al (72) werden significant slechtere uitkomsten gevonden bij de 54 proefpersonen die VGB

toegevoegd kregen t.o.v. diegenen die PBO innamen. Dit op de “finger tapping test”, die motorische

snelheid meet en de “design learning task”, die het visueel geheugen test. Provinciali et al (73)

rapporteerden verbeteringen op 2 testen bij 40 proefpersonen die VGB namen t.o.v. de controlegroep.

Deze 2 testen zijn de “trail making test B” en de “bell test” ze peilen naar alternerende aandacht en

neglect. De auteurs weten deze bevindingen aan het “vloer effect” waarbij al uitgegaan wordt van

lagere resultaten voor VGB en waar dus meer winst mogelijk is. Een andere mogelijke reden is een

aanleereffect door de tests meerdere keren uit te voeren. In een cross-over studie met 21 patiënten zijn

geen significante verschillen gevonden op testen van geheugen en psychomotore snelheid tussen de

VGB en PBO fase (74). Het niet PBO gecontroleerde lange termijn deel van de studie toonde

mogelijke verbetering van cognitie.

De twee weken durende dubbelblinde gekruiste studie met 10 gezonde vrijwilligers (69) rapporteerde

een significant verschil in de “PASAT” score wanneer de proefpersonen VGB gebruikten t.o.v.

wanneer ze op PBO stonden. De PASAT score meet in hoeverre informatie verwerkt kan worden en

doet een sterk beroep op aandachtsfuncties en werkgeheugen.

Vergelijken met CBZ

Een open label gerandomiseerd onderzoek (68), dat de neuropsychologische effecten van VGB

vergeleek met die van CBZ epilepsiepatiënten, vond een significant betere uitkomst op geheugentaken

voor VGB dan CBZ. Uit experimenteel onderzoek bleek dat VGB mogelijks een neuroprotectief effect

heeft op structuren in de hippocampus.

24

4.12. Schematische voorstellingen

4.12.1. Tabel 1

Deze tabel toont per AED – AED/placebo koppel de domeinen/ vaardigheden van het

neuropsychologische functioneren waartussen een verschil kon aangetoond worden in meerdere (>2)

studies

RELATIEVE EFFECTEN VAN AED ONDERLING EN MET PBO

PBO PHT CBZ VPA GBP TPM LTG LEV VGB PGB TGB OXC

PHT ↓ MS ↓Aa ↓ CS

CBZ ↓ G

↓ MS ↑ MS

VPA ↓ G ↓ CS

n.s.

n.s.

GBP n.s. n.o. ↑ A

↑ MS n.o.

TPM ↓VV ↓ MS

n.o. n.o. ↓ A ↓ VV

LTG ↑ A n.o. ↑ A ↑ A n.s. ↑ VV ↑A

LEV ↑ G n.o. ↑Aa n.o. n.o. n.o. ↑ S

VGB ↑ G n.o. n.s. n.o. n.o. n.o. n.o. n.s.

PGB ↓ G n.o. n.o. n.o. n.o. n.o. n.o. n.s. n.o.

TGB n.s. n.s. n.s. n.o. n.o. n.o. n.o. n.o. n.o. n.o.

OXC n.s. n.s. n.s. n.o. n.o. n.o. n.o. n.s. n.o. n.o. n.o. AEDrij scoort t.o.v AEDkolom beter (↑) of slechter (↓) op het domein

MS: psychomotorische snelheid; S: stemming ; Aa: aandacht ; VV: verbale vlotheid ; CS: cognitieve

snelheid; G: geheugen; A: cognitief beter op meerdere domeinen, geen enkel daarvan op

meerdere studies bevestigd; n.s.: in geen studie significante verschillen gevonden die niet

verklaard konden worden door studieopstelling of kans ; n.o.: cognitieve verschillen zijn

niet onderzocht in de gevonden studies Tabel 1: relatieve effecten van AED’s t.o.v. elkaar en placebo

4.12.2. Figuur 1

Ter verduideling van de relatieve effecten t.o.v. elkaar is een schema gemaakt. Dit is ingevoegd bij

hoofdstuk 5.2.2 om daar een overzicht te kunnen aanbieden.

25

5. Discussie

5.1. Cognitieve effecten van oudere AED’s

Voor de oudere AED’s CBZ, VPA en PHT zijn in dit onderzoek weinig artikels geïncludeerd die de

verschillen tussen hen onderling en met PBO bestuderen. Dit omdat voor dit onderzoek enkel studies

werden gebruikt van na 1990. Op dat moment begonnen de jongere AED’s aan hun opmars. Omdat

die evenwaardig bleken te zijn qua effectiviteit, werd vooral geconcentreerd op het zoeken naar

bijwerkingen van deze nieuwe AED’s. Wel worden de oude AED’s nog regelmatig in de studies

opgenomen ter vergelijking met de nieuwere AED’s. Dit onderzoek van een beperkt aantal artikels

kon geen cognitief verschil vinden tussen de drie oudere AED’s op korte termijn. Deze uitkomsten

staan tegenover de resultaten van andere reviews (13, 24) waar gerapporteerd wordt dat PHT meer

negatieve cognitieve effecten heeft. In dit onderzoek is dit enkel op lange termijn en t.o.v. CBZ

gevonden voor de motorische snelheid. PHT heeft mogelijks een negatieve invloed op motorische en

mentale snelheid en aandacht. VPA en CBZ stopzetten leidt tot snellere complexe reacties en beter

geheugen.

5.2. Cognitieve effecten van de nieuwe AED’s

5.2.1. T.o.v. PBO

Voor elke nieuwe AED zijn PBO gecontroleerde studies gevonden. In deze studies kon voor de AED’s

GBP, OXC, VGB en TGB geen verschillen aangetoond worden tussen de resultaten van

neuropsychologisch onderzoek bij gebruikers van AED en hun controles op PBO. Voor andere AED’s

werden meer positieve of meer negatieve cognitieve profielen gevonden. Zo wezen de resultaten van

de neuropsychologische testen op een meer negatief profiel voor TPM en PGB en op een meer positief

profiel voor LEV en LTG.

26

TPM gebruikers hebben op meerdere domeinen van de cognitie dysfunctie. Eén van de cognitieve

effecten die vaak terugkeert in de PBO gecontroleerde studies is verminderde verbale vlotheid. Dit ook

in de studies die vergelijken met andere AED’s. Wanneer dan de validiteit van deze cognitieve

effecten buiten de omstandigheden van die studies geëvalueerd wordt, namelijk in een postmarketing

onderzoek, gaven de patiënten inderdaad vaak cognitieve dysfunctie aan. Het frequentst rapporteerden

zij echter aspecifieke cognitieve effecten. Vertragingen in de psychomotorische snelheid kwamen op

de tweede plaats. Problemen met taal was ook aanwezig maar minder prominent dan in de

vergelijkende studies. Deze resultaten kunnen een onderschatting zijn want personen die TPM

gebruiken zijn zich niet altijd bewust van hun verminderde cognitie. Verder dient ook opgemerkt te

worden dat bij een hogere dosis, snellere titratiesnelheid of in combinatie met een andere AED de

cognitieve effecten van TPM sterker zullen zijn

Gezonde vrijwilligers die PGB namen, leken vaker op vlak van geheugen tekort te schieten. Voor

proefpersonen die LEV namen daarentegen wezen resultaten van neuropsychologisch onderzoek in de

richting van verbeterd geheugen. Dan is er ook nog VGB, dat op bepaalde tests beter scoorde dan PBO

en op sommige testen slechter. Wel is op verscheidene testen het geheugen beter voor VGB dan voor

PBO. Dit zou zelfs neurobiologisch uitgelegd kunnen worden door een neuroprotectief effect van

VGB op de hersenen. LTG scoorde op

27

5.2.2. T.o.v. de andere AED’s

Vaak zijn slechts een beperkt aantal studies beschikbaar voor de vergelijking van twee specifieke

AED’s. Neem daarbij nog het lage aantal proefpersonen in de studies en het wordt moeilijk om een

goede vergelijking te maken. In elk geval zijn tussen GBP en LTG, LEV en PGB, LEV en OXC, OXC

en CBZ, CBZ en TGB, TGB en PHT, PHT en OXC, LEV en VGB en VGB en CBZ geen significante

verschillen gevonden die niet konden worden verklaard door kans of studieopstelling.

28

Tussen andere AED’s is dan weer wel een verschil gevonden. Zo geeft VGB een betere cognitieve

score dan CBZ en dit specifiek op testen van het verbaal geheugen. Verbale vlotheid is dan weer

slechter bij gebruik van TPM dan GBP. En ook op andere tests verschillen die twee AED’s. LEV

scoort vaak beter op stemming dan LTG. Voor veel uitlopende tests scoort TPM slechter dan LTG,

specifiek keert verbale vlotheid vaak terug. TPM heeft ook een meer negatief cognitief profiel ten

opzichte van VPA. En VPA gebruikers scoren op hun beurt slechter dan LTG gebruikers, ook op

gebied van stemming. GBP scoort beter dan CBZ op cognitieve testen van uiteenlopende domeinen.

Voor reactiesnelheid zelfs klinisch significant beter, toch is het verschil niet heel groot en zal dit

vooral een rol spelen voor mensen met een cognitief veeleisend beroep. LEV scoort beter op aandacht

dan CBZ en LTG scoort op verschillende domeinen beter dan CBZ;

LTG is één van de AED’s met de minste cognitieve bijwerkingen, want LTG heeft een beter cognitief

profiel dan andere alle AED’s, behalve GBP waarmee het cognitief profiel vergelijkbaar lijkt. De

vergelijking tussen GBP en LTG heeft echter nog meer bewijskrachtige studies nodig.

Ook GBP heeft een gunstig cognitief profiel t.o.v. de AED’s waarmee het vergeleken wordt. In

vergelijking met PBO kan niet aangetoond worden dat het significant beter is op cognitief niveau,

maar waarschijnlijk komt dit door de kleine populaties gebruikt in de studies.

CBZ zit in de middenmoot. Zo zal het vaak minder goed scoren op cognitieve testen dan andere

AED’s maar even vaak zal het cognitief profiel vergelijkbaar zijn.

TPM komt uit geen enkele studie als de cognitief betere. Ook t.o.v. de PBO en baseline zal hij

negatiever zijn. Het is moeilijk een specifiek cognitief effect te distilleren. Enerzijds komt mindere

verbale vlotheid vaak naar voor, maar dit wordt door postmarketing onderzoek met zelfrapportage niet

ondersteund. Dit kan ook te wijten zijn aan het feit dat patiënten op TPM zelf hun cognitie niet goed

kunnen inschatten.

Wat opvalt, is dat effecten op cognitie niet altijd samenvallen met beheersing van de epileptische

aanvallen. Zo was er geen verschil op de cognitieve testen tussen de patiënten met refractaire epilepsie

die wel of niet reageerden op VGB (10, 57, 59, 72). Dit wordt evenwel tegensgesproken in een studie

van Zhou et al (54) waarbij verminderde aanvalsfrequentie gepaard gaat met betere cognitie onder

TPM.

29

5.3. Beperkingen van de studies

5.3.1. Verschillen in studieopstelling

Inclusiecriteria van proefpersonen en manier toediening AED’s

Het onderling vergelijken van de resultaten van de gevonden studies, de bepaling welke AED

cognitief het gunstigst is en het aanduiden van de specifieke cognitieve effecten van de AED’s is niet

vanzelfsprekend. Het onderling vergelijken van de resultaten wordt vooral bemoeilijkt door de

verschillende soorten studiedesign, proefpersonen, dosissen, duur, testbatterijen, toediening van de

AED’s.

Voor het onderzoek naar de cognitieve effecten van AED’s worden dus uiteenlopende

studieopstellingen gebruikt. De verschillende onderzoeken die voorkomen zijn placebogecontroleerde

studies met gezonde vrijwilligers, studies met nieuw gediagnosticeerde epilepsiepatiënten die AED in

monotherapie krijgen waarin hun cognitie dan vergeleken wordt met hun cognitie voor ze de AED’s

krijgen, patiënten met complexe/refractaire epilepsie op polytherapie waarbij toevoeging van AED

vergeleken wordt met toevoeging van een andere AED of PBO, stopzetten van het AED bij patiënten

met stabiele actieve epilepsie waarbij de controles doorgaan met het AED.

Uit deze veelheid aan mogelijkheden rijst de vraag welke vorm het meest geschikt is om te bepalen

wat de cognitieve effecten van de AED’s zijn. Vanuit de EBM zijn de dubbelblinde, placebo

gecontroleerde, gerandomiseerde interventies met monotherapie de 1ste keuze om effecten van

medicatie te bepalen. Ideaal gezien zouden dus een deel van de proefpersonen met epilepsie het AED

krijgen en het andere deel enkel PBO en zou vervolgens hun cognitie bepaald worden. Een deel van de

proefpersonen met epilepsie enkel PBO geven is echter ethisch gezien onmogelijk aangezien de

effectiviteit van de AED’s bewezen is. Dit leidde ertoe dat het vergelijken van neuropsychologische

testuitkomsten voor en na AED behandeling van nieuw gediagnosticeerde patiënten met epilepsie de

gouden standaard werd voor het bepalen van cognitieve effecten (75). Uit verschillende studies (76) is

echter gebleken dat de invloed van epileptische aanvallen op de cognitie groter is dan de invloed van

de AED’s. Dit zou er dus tot toe kunnen leiden dat eventuele negatieve effecten van de AED

behandeling gemaskeerd worden door hun positieve effect op de cognitie louter door controle van

epileptische aanvallen.

30

Gezonde vrijwilligers daarentegen hebben geen aanvallen en in principe dus een neutrale cognitie bij

aanvang van de studie. Eventuele effecten op de cognitie zouden dan niet door betere aanvalscontrole

veroorzaakt zijn. Zij zouden dus een goed alternatief vormen op de epilepsiepatiënten. Een beperking

van onderzoek met gezonde vrijwilligers is echter dat de duur van zulke studies in tijd beperkt is en zo

de effecten op lange termijn onbekend zijn. Ook is vaak het aantal proefpersonen gering wat kan

zorgen voor type II fouten. Wanneer daar nog bijkomt dat de dosissen voor vrijwilligers lager zijn dan

de therapeutische dosissen (50), zal het moeilijk worden significante uitkomsten te bekomen. Maar

zelfs in het geval dat significante resultaten behaald worden, kunnen deze bevindingen niet

automatisch gegeneraliseerd worden naar patiënten met epilepsie.

Een studieopstelling die betrekkelijk minder aanleiding geeft tot verstoring van de resultaten is de

opstelling waarbij het AED wordt afgebouwd. Dit gaat als volgt; het AED bij epilepsiepatiënten die 1

jaar aanvalsvrij zijn, worden afgebouwd en uiteindelijk gestopt. Neuropsychologische testen worden

tijdens behandeling en na het afbouwen uitgevoerd. Hierbij zijn de verstorende factoren minimaal. Het

minpunt aan deze studie is dat dit enkel kan gebruikt worden wanneer het AED al een tijdje op de

markt is.

Daarom wordt het add-on design aanbevolen. Hierbij wordt of AED of PBO toegevoegd aan een

stabiele behandeling van epilepsie. Uit studies is echter gebleken dat AED’s op elkaar een

multiplicatief effect eerder dan een additief effect van de cognitie veroorzaken. Dit kan ervoor zorgen

dat bepaalde AED’s enkel door gelijktijdig gebruik met andere AED’s meer effecten veroorzaken dan

wanneer zij apart gegeven zouden worden.

Uit het voorgaande blijkt dat elk design wel storende factoren heeft. Het zal moeilijk worden om

hierover tot een consensus te komen. Echter de studies die de cognitie na gebruik van AED

vergelijken met de cognitie voor AED gebruik zonder PBO zijn wel in de resultaten maar niet in de

discussie opgenomen.

Testbatterijen, duur en dosissen

Niet alleen het soort proefpersoon en de manier van AED toediening verschillen vaak. De gebruikte

testbatterijen zijn ook niet altijd gelijk. Bijkomend kan de duur van de testen variëren van 2 weken tot

2 jaren en de toegediende dosissen verschillen van studie tot studie. Soms worden bloedwaarden

gegeven van de AED’s, soms de toegediende dosissen. Dit alles vormt een grote uitdaging bij het

realiseren van een meta-analyse.

5.3.2. Verstorende factoren

Het is niet alleen moeilijk om de studies te vergelijken, ook verstorende factoren kunnen het moeilijk

maken om tot de juiste conclusie te komen. In veel gevallen werd geen gebruik gemaakt van

31

controlegroepen. Hierdoor kan het oefeneffect een verstorende factor zijn. Het oefeneffect is het

fenomeen waarbij door een neuropsychologische test vaker uit te voeren, de score op de test beter zal

zijn en de cognitie beter lijkt. Een andere mogelijke verstorende factor is het placebo effect. Wanneer

de cognitie voor de medicatie vergeleken wordt met de cognitie voor de medicatie zonder te kijken

naar de verschillen met een PBO groep, worden te veel effecten onterecht toegeschreven aan het AED.

In de studies is het duidelijk dat de studies waarin enkel vergeleken wordt met baseline meer

cognitieve effecten rapporteerden.

5.3.3. Type I fouten

Wat ook een vertekend beeld kan geven is de veelheid aan variabelen waartussen de AED’s kunnen

verschillen in de studies. Als het significantie niveau op 5% ligt, zullen dus vaak alleen al door kans

significante verschillen uitgekomen worden. Dit zijn type I fouten. Wanneer in dit onderzoek

significante verschillen in de cognitie zijn tegengekomen die naar grote waarschijnlijkheid berusten op

kans, zijn deze niet opgenomen ter discussie.

5.3.4. Type II fouten

Het merendeel van de studies heeft als primair doel de resultaten van de cognitieve tests te vergelijken

tussen bepaalde AED’s. Heel vaak worden door de kleine steekproefgrootte weinig significante

resultaten bekomen. Wanneer echter secundair vergeleken wordt met baseline zijn de resultaten vaak

wel significant. Deze resultaten zijn echter veel minder betrouwbaar. Helaas zijn dit vaak de enige

resultaten voorhanden. Dit wetende zijn deze resultaten toch in het onderzoek opgenomen maar met de

nodige terughoudendheid gebruikt. Hopelijk zal dit in de toekomst niet meer nodig zijn door meer

gebruik te maken van placebogecontroleerde toevoegings- of afbouwstudies

5.3.5. Duur

Een andere mogelijke verstorende factor is de korte duur van vele onderzoeken. Echter reeds na

ongeveer vijf weken zijn de bloedlevels stabiel en is gewenning opgetreden voor de sederende effecten.

Er is nog geen bewijs gevonden voor verlate effecten van AED’s op cognitie (77). Echter in sommige

van de studies opgenomen in dit onderzoek zijn er wel aanwijzingen voor verschillen tussen korte en

lange termijn (28, 54, 74)

5.4. Implicaties voor de kliniek

In de meeste studies wordt niet vermeld wat een klinisch significant verschil zou zijn voor een

bepaalde test. Statistisch significant is niet gelijk aan klinisch significant. De verschillen tussen de

AED’s zijn meestal klein. Dus of deze effecten dan ook klinisch een rol spelen is nog maar de vraag...

Toch kunnen in sommige gevallen kleine cognitieve effecten een grote invloed hebben op het

32

dagelijks functioneren. Bijvoorbeeld bij schoolgaande kinderen of studenten, bij mensen met een

cognitief veeleisend beroep en bij mensen van wie de cognitie al gedaald is bijvoorbeeld bij ouderen.

In elk geval zijn de cognitieve effecten van niet behandelen groter dan die van de AED’s. De

vermindering van de aanvalsfrequentie weegt dus op tegen de cognitieve effecten van de AED’s (25).

In het geval dat significante verschillen aangetoond kunnen worden, is het nog moeilijk daaruit de

specifieke cognitieve domeinen die verstoord zijn door een AED te distilleren. Vaak zullen

neuropsychologische testen meerdere domeinen meten. Zo zal “grooved pegboard” vooral motorisch

testen maar moet ook aandacht goed zijn. Ook houden de verschillende domeinen nauw verband met

elkaar. Zo moet een proefpersoon zijn aandacht kunnen behouden tijdens het testen van zijn geheugen.

Ten slotte moet nog opgemerkt worden dat ook als ooit voor alle AED’s de specifieke effecten bekend

zijn, dan nog zal de soort AED niet altijd goed kunnen voorspellen welke cognitieve effecten een

specifieke patiënt zal hebben. De gevoeligheid voor en het metabolisme van AED’s zal per individuele

patiënt anders zijn (8). Dit zorgt voor een grote variabiliteit van de cognitieve effecten voor elke AED

(78). Er bestaat immers een grote individuele variabiliteit in de invloed van AED’s op de cognitie

5.5. Aanbevelingen en verwachtingen voor de toekomst

Veel van deze mogelijke effecten werden slechts in een beperkt aantal studies met kleine

studiepopulatie gevonden. Voor een meer zeker antwoord zouden meta-analyses of toch ten minste

meerdere placebo-gecontroleerde studies moeten voorhanden zijn.

Studie die AED’s onderling vergelijken komen niet vaak voor, maar zijn van belang in klinische

besluitvorming. Er zouden grote multicenter gerandomiseerde klinische onderzoeken moeten komen.

Farmaceutische bedrijven zijn hierin echter niet geïnteresseerd (79)

Grote medische tijdschriften moeten nu de niveaus van bewijs publiceren bij hun klinische trials,

hoogstwaarschijnlijk zullen de neuropsychologische tijdschriften ook volgen (80). Samen met het

standaardiseren van de neuropsychologische testbatterij zal dit de resultaten beter vergelijkbaar maken.

5.6. Conclusie

Ondanks hun beperkingen, die inherent zijn aan de complexiteit van dit soort onderzoek, kunnen uit de

studies toch een paar besluiten gemaakt worden op vlak van cognitie van de verschillende AED’s.

De oudere AED’s scoren allen iets slechter op cognitie. Carbamazepine en valproïnezuur voor op

psychomotorische snelheid. Fenytoïne op aandacht en psychomotorische snelheid. Van de nieuwere

AED’s is topiramaat negatief voor de cognitie, en dit op vooral op vlak van verbale vlotheid en

33

motorische snelheid. lamotrigine en levetiracetam hebben positieve effecten op de cognitie.

Lamotrigine heeft een algemeen activerend effect op de cognitie, levetiracetam activeert de cognitie

ook en heeft vooral een positief effect op het geheugen. Ook vigabatrine heeft een positief cognitief

effect op het geheugen, maar niet zo duidelijk op de andere domeinen Pregabalinegebruikers scoren

meer negatief op het geheugen. Voor tiagabine en oxcarbazepine werden geen significante verschillen

vastgesteld op de cognitieve domeinen t.o.v. de andere AED’s of placebo

34

6. Bronnen

1. Kumar M, Clark P. Kumar and Clark's Clinical Medicine 7th ed. London: Saunders Ltd.; 2009. 2. Halter J, Ouslander J, Tinetti M, Studenski S, High K, Asthana S. Hazzard's Geriatric Medicine and Gerontology. New York, NY: McGraw-Hill Professional; 2009. 3. SANDER ANaL. The incidence and prevalence of epilepsy. 4. Meurs A. Acute aanpak van een epileptische aanval. http://www.nvkvv.be/file?fle=191286. 5. Brodie MJ. Antiepileptic drug therapy the story so far. Seizure-Eur J Epilep. 2010;19(10):650-5. 6. Baxendale S, Thompson P. Beyond localization: The role of traditional neuropsychological tests in an age of imaging. Epilepsia. 2010;51(11):2225-30. 7. Deelman BG. Klinische neuropsychologie Amsterdam: Boom; 1997. 468 p. 8. Hermann B, Meador KJ, Gaillard WD, Cramer JA. Cognition across the lifespan: antiepileptic drugs, epilepsy, or both? Epilepsy Behav. 2010;17(1):1-5. Epub 2009/11/26. 9. Baker GA, Taylor J, Kolamunnage-Dona R, Marson AG, Smith PEM, Aldenkamp AP, et al. Patients with epilepsy: Cognitively compromised before the start of antiepileptic drug treatment? Epilepsia. 2010;51(1):48-56. 10. Helmstaedter C, Witt JA. Cognitive outcome of antiepileptic treatment with levetiracetam versus carbamazepine monotherapy: A non-interventional surveillance trial. Epilepsy & Behavior. 2010;18(1-2):74-80. 11. Rosche J, Uhlmann C, Froscher W. Cognitive Deficits and Psychiatric Disorders in Patients with New-Onset Epilepsy. Fortschr Neurol Psyc. 2010;78(1):18-26. 12. Taylor J, Baker GA. Newly diagnosed epilepsy: cognitive outcome at 5 years. Epilepsy Behav. 2010;18(4):397-403. Epub 2010/06/19. 13. Aldenkamp AP, De Krom M, Reijs R. Newer antiepileptic drugs and cognitive issues. Epilepsia. 2003;44 Suppl 4:21-9. Epub 2003/06/26. 14. Loring DW, Hermann BP, Cohen MJ. Neuropsychological Advocacy and Epilepsy. Clin Neuropsychol. 2010;24(3):417-28. 15. McCagh J, Fisk JE, Baker GA. Epilepsy, psychosocial and cognitive functioning. Epilepsy Res. 2009;86(1):1-14. 16. Uijl SG, Uiterwaal C, Aldenkamp AP, Carpay JA, Doelman JC, Keizer K, et al. A cross-sectional study of subjective complaints in patients with epilepsy who seem to be well-controlled with anti-epileptic drugs. Seizure-Eur J Epilep. 2006;15(4):242-8. 17. Salinsky MC, Spencer DC, Oken BS, Storzbach D. Effects of oxcarbazepine and phenytoin on the EEG and cognition in healthy volunteers. Epilepsy & Behavior. 2004;5(6):894-902. 18. Auriel E, Landov H, Blatt I, Theitler J, Gandelman-Marton R, Chistik V, et al. Quality of life in seizure-free patients with epilepsy on monotherapy. Epilepsy & Behavior. 2009;14(1):130-3. 19. Fisher RS, Vickrey BG, Gibson P, Hermann B, Penovich P, Scherer A, et al. The impact of epilepsy from the patient's perspective II: views about therapy and health care. Epilepsy Res. 2000;41(1):53-61. 20. Andelman F, Neufeld MY, Fried I. Contribution of neuropsychology to epilepsy surgery. Israel J Psychiat. 2004;41(2):125-32. 21. Lee GH. Neuropsychology of Epilepsy and Epilepsy Surgery

Oxford: Oxford University press; 2010. 22. Meador KJ, Loring DW, Huh K, Gallagher BB, King DW. COMPARATIVE COGNITIVE EFFECTS OF ANTICONVULSANTS. Neurology. 1990;40(3):391-4. 23. Eddy CM, Rickards HE, Cavanna AE. The cognitive impact of antiepileptic drugs. Therapeutic advances in neurological disorders. 2011;4(6):385-407. Epub 2011/12/14. 24. Park SP, Kwon SH. Cognitive Effects of Antiepileptic Drugs. J Clin Neurol. 2008;4(3):99-106.

http://www.nvkvv.be/file?fle=191286

35

25. Meador KJ, Loring DW, Moore EE, Thompson WO, Nichols ME, Oberzan RE, et al. COMPARATIVE COGNITIVE EFFECTS OF PHENOBARBITAL, PHENYTOIN, AND VALPROATE IN HEALTHY-ADULTS. Neurology. 1995;45(8):1494-9. 26. Dodrill CB, Arnett JL, Deaton R, Lenz GT, Sommerville KW. Tiagabine versus phenytoin and carbamazepine as add-on therapies: effects on abilities, adjustment, and mood. Epilepsy Res. 2000;42(2-3):123-32. 27. Meador KJ, Loring DW, Allen ME, Zamrini EY, Moore EE, Abney OL, et al. COMPARATIVE COGNITIVE EFFECTS OF CARBAMAZEPINE AND PHENYTOIN IN HEALTHY-ADULTS. Neurology. 1991;41(10):1537-40. 28. Pulliainen V, Jokelainen M. Comparing the cognitive effects of phenytoin and carbamazepine in long-term monotherapy: a two-year follow-up. Epilepsia. 1995;36(12):1195-202. Epub 1995/12/01. 29. Duncan JS, Shorvon SD, Trimble MR. Effects of removal of phenytoin, carbamazepine, and valproate on cognitive function. Epilepsia. 1990;31(5):584-91. Epub 1990/09/01. 30. Prevey ML, Delaney RC, Cramer JA, Cattanach L, Collins JF, Mattson RH. Effect of valproate on cognitive functioning - Comparison with carbamazepine. Archives of Neurology. 1996;53(10):1008-16. 31. Hessen E, Lossius MI, Gjerstad L. Improvement in verbal memory after withdrawal of carbamazepine and valproate in patients with well-controlled epilepsy: a randomized, double-blind study. Acta Neurol Scand. 2011;123(6):385-9. Epub 2010/10/20. 32. Hessen E, Lossius MI, Reinvang I, Gjerstad L. Influence of major antiepileptic drugs on attention, reaction time, and speed of information processing: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled withdrawal study of seizure-free epilepsy patients receiving monotherapy. Epilepsia. 2006;47(12):2038-45. 33. Mecarelli O, Vicenzini E, Pulitano P, Vanacore N, Romolo FS. Clinical, cognitive, and neurophysiologic correlates of short-term treatment with carbamazepine, oxcarbazepine, and levetiracetam in healthy volunteers. Ann Pharmacother. 2004;38(11):1816-22. 34. Dodrill CB, Arnett JL, Hayes AG, Garofalo EA, Greeley CA, Greiner MJ, et al. Cognitive abilities and adjustment with gabapentin: results of a multisite study. Epilepsy Res. 1999;35(2):109-21. 35. Salinsky MC, Storzbach D, Spencer DC, Oken BS, Landry T, Dodrill CB. Effects of topiramate and gabapentin on cognitive abilities in healthy volunteers. Neurology. 2005;64(5):792-8. 36. Leach JP, Girvan J, Paul A, Brodie MJ. Gabapentin and cognition: A double blind, dose ranging, placebo controlled study in refractory epilepsy. J Neurol Neurosur Ps. 1997;62(4):372-6. 37. Mortimore C, Trimble M, Emmers E. Effects of gabapentin on cognition and quality of life in patients with epilepsy. Seizure-Eur J Epilep. 1998;7(5):359-64. 38. K. J. Meador DWL, P. G. Ray, A. M. Murro, D. W. King, M. E. Nichols, E. M. Deer and W. T. Goff Differential cognitive effects of carbamazepine and gabapentin Epilepsia. 1999;40(9):1279-85.

39. Salinsky MC, Binder LM, Oken BS, Storzbach D, Aron CR, Dodrill CB. Effects of gabapentin and carbamazepine on the EEG and cognition in healthy volunteers. Epilepsia. 2002;43(5):482-90. 40. Martin R, Kuzniecky R, Ho S, Hetherington H, Pan J, Sinclair K, et al. Cognitive effects of topiramate, gabapentin, and lamotrigine in healthy young adults. Neurology. 1999;52(2):321-7. 41. Aldenkamp AP, Arends J, Bootsma HPR, Diepman L, Hulsman J, Lambrechts D, et al. Randomized double-blind parallel-group study comparing cognitive effects of a low-dose lamotrigine with valproate and placebo in healthy volunteers. Epilepsia. 2002;43(1):19-26. 42. Meador KJ, Loring DW, Ray PG, Murro AM, King DW, Perrine KR, et al. Differential cognitive and behavioral effects of carbamazepine and lamotrigine. Neurology. 2001;56(9):1177-82. 43. Lee SA, Lee HW, Heo K, Shin DJ, Song HK, Kim OJ, et al. Cognitive and behavioral effects of lamotrigine and carbamazepine monotherapy in patients with newly diagnosed or untreated partial epilepsy. Seizure : the journal of the British Epilepsy Association. 2011;20(1):49-54. Epub 2010/11/12. 44. Aikia M, Kalviainen R, Sivenius J, Halonen T, Riekkinen PJ. Cognitive effects of oxcarbazepine and phenytoin monotherapy in newly diagnosed epilepsy: one year follow-up. Epilepsy Res. 1992;11(3):199-203. Epub 1992/05/01.

36

45. Sharief M, Viteri C, BenMenachem E, Weber M, Reife R, Pledger G, et al. Double-blind, placebo-controlled study of topiramate in patients with refractory partial epilepsy. Epilepsy Res. 1996;25(3):217-24. 46. Ben-Menachem E, Henriksen O, Dam M, Mikkelsen M, Schmidt D, Reid S, et al. Double-blind, placebo-controlled trial of topiramate as add-on therapy in patients with refractory partial seizures. Epilepsia. 1996;37(6):539-43. Epub 1996/06/01. 47. Meador KJ, Loring DW, Hulihan JF, Kamin M, Karim R, Grp C-S. Differential cognitive and behavioral effects of topiramate and valproate. Neurology. 2003;60(9):1483-8. 48. Aldenkamp AP, Baker G, Mulder OG, Chadwick D, Cooper P, Doelman J, et al. A multicenter, randomized clinical study to evaluate the effect on cognitive function of topiramate compared with valproate as add-on therapy to carbamazepine in patients with partial-onset seizures. Epilepsia. 2000;41(9):1167-78. 49. Fritz N, Glogau S, Hoffmann J, Rademacher M, Elger CE, Helmstaedter C. Efficacy and cognitive side effects of tiagabine and topiramate in patients with epilepsy. Epilepsy & Behavior. 2005;6(3):373-81. 50. Meador KJ, Loring DW, Vahle VJ, Ray PG, Werz MA, Fessler AJ, et al. Cognitive and behavioral effects of lamotrigine and topiramate in healthy volunteers. Neurology. 2005;64(12):2108-14. 51. Schulze-Bonhage A, Gomer B, Wagner K, Frings L, Saar J, Carius A, et al. The influence of antiepileptic drugs on cognition: A comparison of levetiracetam with topiramate. Epilepsy & Behavior. 2007;10(3):486-94. 52. Kockelmann E, Elger CE, Hehnstaedter C. Significant improvement in frontal lobe associated neuropsychological functions after withdrawal of Topiramate in epilepsy patients. Epilepsy Res. 2003;54(2-3):171-8. 53. Tatum WO, French JA, Faught E, Morris GL, Liporace J, Kanner A, et al. Postmarketing experience with topiramate and cognition. Epilepsia. 2001;42(9):1134-40. 54. Zhou D, Zhou B, Zhang Q, Tian LY, Xiao J, Stefan H. Effects of levetiracetam as an add-on therapy on cognitive function and quality of life in patients with refractory partial seizures. Epilepsy & Behavior. 2008;12(2):305-10. 55. Lopez-Gongora M, Martinez-Domeno A, Garcia C, Escartin A. Effect of levetiracetam on cognitive functions and quality of life: a one-year follow-up study. Epileptic Disord. 2008;10(4):297-305. 56. Meador KJ, Gevins A, Loring DW, McEvoy LK, Ray PG, Smith ME, et al. Neuropsychological and neurophysiologic effects of carbamazepine and levetiracetam. Neurology. 2007;69(22):2076-84. 57. Liou HH, Wu T, Chen CC, Chen TC, Tseng YF, Chiang CB, et al. Clinical efficacy and cognitive and neuropsychological effects of levetiracetam in epilepsy: An open-label multicenter study. Epilepsy & Behavior. 2009;16(3):468-74. 58. Neyens LGJ, Alpherts WCJ, Aldenkamp AP. Cognitive Effects of a New Pyrrolidine Derivative (Levetiracetam) in Patients with Epilepsy. Prog Neuro-Psychoph. 1995;19(3):411-9. 59. Piazzini A, Chifari R, Canevini MP, Turner K, Fontana SP, Canger R. Levetiracetam: An improvement of attention and of oral fluency in patients with partial epilepsy. Epilepsy Res. 2006;68(3):181-8. 60. Ciesielski A, Samson S, Steinhoff B. Neuropsychological and psychiatric impact of add-on titration of pregabalin versus levetiracetam: A comparative study. Epilepsia. 2006;47:135-. 61. Labiner DM, Ettinger AB, Fakhoury TA, Chung SS, Shneker B, Tatum WO, et al. Effects of lamotrigine compared with levetiracetam on anger, hostility, and total mood in patients with partial epilepsy. Epilepsia. 2009;50(3):434-42. 62. Dodrill CB, Arnett JL, Sommerville KW, Shu V. Cognitive and quality of life effects of differing dosages of tiagabine in epilepsy. Neurology. 1997;48(4):1025-31. 63. Kalviainen R, Aikia M, Mervaala E, Saukkonen AM, Pitkanen A, Riekkinen PJ. Long-term cognitive and EEG effects of tiagabine in drug-resistant partial epilepsy. Epilepsy Res. 1996;25(3):291-7.

37

64. Dodrill CB, Arnett JL, Shu V, Pixton GC, Lenz GT, Sommerville KW. Effects of tiagabine monotherapy on abilities, adjustment, and mood. Epilepsia. 1998;39(1):33-42. 65. Aikia M, Jutila L, Salmenpera T, Mervaala E, Kalviainen R. Comparison of the cognitive effects of tiagabine and carbamazepine as monotherapy in newly diagnosed adult patients with partial epilepsy: Pooled analysis of two long-term, randomized, follow-up studies. Epilepsia. 2006;47(7):1121-7. 66. Salinsky M, Storzbach D, Munoz S. Cognitive effects of pregabalin in healthy volunteers A double-blind, placebo-controlled trial. Neurology. 2010;74(9):755-61. 67. Hindmarch I, Trick L, Ridout F. A double-blind, placebo- and positive-internal-controlled (alprazolam) investigation of the cognitive and psychomotor profile of pregabalin in healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl). 2005;183(2):133-43. Epub 2005/10/06. 68. Kalviainen R, Aikia M, Saukkonen AM, Mervaala E, Riekkinen PJ, Sr. Vigabatrin vs carbamazepine monotherapy in patients with newly diagnosed epilepsy. A randomized, controlled study. Arch Neurol. 1995;52(10):989-96. Epub 1995/10/01. 69. Thomas L, Trimble M. The effects of vigabatrin on attention, concentration and mood: an investigation in healthy volunteers. Seizure : the journal of the British Epilepsy Association. 1996;5(3):205-8. Epub 1996/09/01. 70. Dodrill CB, Arnett JL, Sommerville KW, Sussman NM. Evaluation of the Effects of Vigabatrin on Cognitive-Abilities and Quality-of-Life in Epilepsy. Neurology. 1993;43(12):2501-7. 71. Dodrill CB, Arnett JL, Sommerville KW, Sussman NM. Effects of Differing Dosages of Vigabatrin (Sabril) on Cognitive-Abilities and Quality-of-Life in Epilepsy. Epilepsia. 1995;36(2):164-73. 72. Grunewald RA, Thompson PJ, Corcoran R, Corden Z, Jackson GD, Duncan JS. Effects of Vigabatrin on Partial Seizures and Cognitive Function. J Neurol Neurosur Ps. 1994;57(9):1057-63. 73. Provinciali L, Bartolini M, Mari F, Del Pesce M, Ceravolo MG. Influence of vigabatrin on cognitive performances and behaviour in patients with drug-resistant epilepsy. Acta Neurol Scand. 1996;94(1):12-8. Epub 1996/07/01. 74. Gillham RA, Blacklaw J, Mckee PJW, Brodie MJ. Effect of Vigabatrin on Sedation and Cognitive Function in Patients with Refractory Epilepsy. J Neurol Neurosur Ps. 1993;56(12):1271-5. 75. Aldenkamp AP, Mulder OG, Overweg J. Cognitive effects of lamotrigine as first-line add-on in patients with localization-related (partial) epilepsy. J Epilepsy. 1997;10(3):117-21. 76. Aldenkamp AP. Cognitive and behavioural assessment in clinical trials: when should they be done? Epilepsy Res. 2001;45(1-3):155-7; discussion 9-61. Epub 2001/07/20. 77. Dodrill CB, Wilensky AJ. Neuropsychological abilities before and after 5 years of stable antiepileptic drug therapy. Epilepsia. 1992;33(2):327-34. Epub 1992/03/01. 78. Devinsky O. Cognitive and Behavioral-Effects of Antiepileptic Drugs. Epilepsia. 1995;36:S46-S65. 79. Bootsma HPR, Ricker L, Diepman L, Gehring J, Hulsman J, Lambrechts D, et al. Long-term effects of levetiracetam and topiramate in clinical practice: A head-to-head comparison. Seizure-Eur J Epilep. 2008;17(1):19-26. 80. Loring DW. History of Neuropsychology Through Epilepsy Eyes. Arch Clin Neuropsych. 2010;25(4):259-73.

effecten van anti-epileptische medicatie op het...

Documents