effets hepatiques de l’alcool
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EFFETS HEPATIQUES DE L’ALCOOL
Fatima TEIXEIRA-CLERC INSERM U955
Hôpital Henri Mondor 51 avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny
94000 Créteil
Aucun conflit d’intérêt
Pharmacocinétique de l’alcool
Pharmacocinétique de l’alcool
Absorption
Estomac (20%)
Intestin grêle (75%)
Pharmacocinétique de l’alcool
Absorption Distribution
Foie
Cerveau
Reins
Poumons
Estomac (20%)
Intestin grêle (75%)
Pharmacocinétique de l’alcool
Absorption Distribution Elimination
Excrétion sous forme inchangée
Métabolisme oxydatif (90%) Foie
Cerveau
Reins
Poumons
Estomac (20%)
Intestin grêle (75%)
Métabolisme hépatique de l’alcool
Ethanol Acétaldéhyde ADH
NAD+ NADH
CH3CH2OH CH3CHO Cytosol
Lieber 2005
Métabolisme hépatique de l’alcool
Ethanol Acétaldéhyde ADH
NAD+ NADH
CH3CH2OH CH3CHO
CYP2E1
Cytosol
NADPH + H+ + O2 NADP+ + 2 H2O Microsomes
Mitochondries
Lieber 2005
Métabolisme hépatique de l’alcool
Ethanol Acétaldéhyde ADH
NAD+ NADH
CH3CH2OH CH3CHO
CYP2E1
Cytosol
NADP+ + 2 H2O
Catalase
H2O2 H2O
Microsomes Mitochondries
Peroxysomes
NADPH + H+ + O2
Lieber 2005
Métabolisme hépatique de l’alcool
Ethanol Acétaldéhyde Acétate CO2
H2O
ADH ALDH Krebs
NAD+ NADH NAD+ NADH
CH3CH2OH CH3CHO
Circulation
CYP2E1
Mitochondries
Cytosol
NADP+ + 2 H2O
Catalase
H2O2 H2O
CH3CO2-
Microsomes Mitochondries
Peroxysomes
NADPH + H+ + O2
Lieber 2005
Acétate CO2
H2O
ALDH Krebs
NAD+ NADH
Circulation
Mitochondries
CH3CO2-
Métabolisme hépatique de l’alcool
Ethanol Acétaldéhyde ADH
NAD+ NADH
CH3CH2OH CH3CHO
CYP2E1
Cytosol
NADP+ + 2 H2O
Catalase
H2O2 H2O
Microsomes Mitochondries
Peroxysomes
NADPH + H+ + O2
Formation d’ERO ↑ Rapport NADH/NAD+
Production d’acétaldéhyde
Lieber 2005
Histoire naturelle de la maladie alcoolique du foie
Foie normal
90-95%
Hépatite Cirrhose Fibrose
20% 20%
Stéatose
Gao et Bataller 2011
Histoire naturelle de la maladie alcoolique du foie
Foie normal
90-95%
Hépatite Cirrhose Fibrose
20% 20%
Stéatose
Gao et Bataller 2011
Histoire naturelle de la maladie alcoolique du foie
Foie normal
90-95%
Hépatite Cirrhose Fibrose Stéatose
20% 20%
Gao et Bataller 2011
Histoire naturelle de la maladie alcoolique du foie
Foie normal
90-95%
Hépatite Cirrhose Fibrose Stéatose
20% 20%
Gao et Bataller 2011
Histoire naturelle de la maladie alcoolique du foie
Foie normal
90-95%
Hépatite Cirrhose Fibrose Stéatose
20% 20%
Gao et Bataller 2011
Histoire naturelle de la maladie alcoolique du foie
Foie normal
90-95%
Hépatite Cirrhose Fibrose
20% 20%
Carcinome hépatocellulaire
Stéatose
Gao et Bataller 2011
Histoire naturelle de la maladie alcoolique du foie
Foie normal
90-95%
Hépatite Cirrhose Fibrose
20% 20%
Hépatite alcoolique sévère
Stéatose
Gao et Bataller 2011
Histoire naturelle de la maladie alcoolique du foie
Foie normal
90-95%
Stéatose
Gao et Bataller 2011
Mécanismes de la stéatose hépatique
Triglycérides
Stéatose
Foie
Acide Gras
Mécanismes de la stéatose hépatique
Tissu adipeux
Triglycérides
Stéatose
Acide Gras
Foie
Lipolyse Acide Gras Non
Estérifiés
Mécanismes de la stéatose hépatique
Insulino-résistance
Triglycérides
Stéatose
Acide Gras
Foie
↑ Inflammation
Tissu adipeux
↑ Lipolyse Acide Gras Non
Estérifiés
Augmentation de la lipolyse du tissu adipeux
Kang et al. 2007
Mécanismes de la stéatose hépatique Augmentation de l’entrée des acides gras
Triglycérides
Stéatose
Acide Gras
Foie
↑ Entrée Acide Gras Non
Estérifiés
CD36
Clugston et al. 2014
Mécanismes de la stéatose hépatique
Triglycérides Acide Gras
Glucose
Lipogenèse
Foie
Stéatose
Mécanismes de la stéatose hépatique
Triglycérides Acide Gras
Glucose
↑ Lipogenèse SREBP-1c
Augmentation de la lipogenèse
Foie
Stéatose
ACC FAS
You et al. 2002
Mécanismes de la stéatose hépatique
AMPK
Triglycérides Acide Gras
Glucose
↑ Lipogenèse SREBP-1c ACC FAS
Augmentation de la lipogenèse
Foie
Stéatose
You et al. 2004
Mécanismes de la stéatose hépatique
Foie Triglycérides
Stéatose
Acide Gras
-oxydation
Mécanismes de la stéatose hépatique
Foie Triglycérides
Stéatose
Acide Gras
↑ NADH/NAD+
Inhibition de la -oxydation des acides gras
-oxydation
Sozio et al. 2008
Mécanismes de la stéatose hépatique
Foie Triglycérides
Stéatose
Acide Gras
PPAR
Inhibition de la -oxydation des acides gras
↑ NADH/NAD+ -oxydation
Sozio et al. 2008
Mécanismes de la stéatose hépatique
Foie
Triglycérides
Stéatose
Tissu adipeux
Acide Gras
Export
VLDL
Mécanismes de la stéatose hépatique Inhibition de l’export des triglycérides
Triglycérides
Stéatose
VLDL
Export
Tissu adipeux
Acide Gras
Foie
MTTP
Sugimoto et al. 2002
Mécanismes de la stéatose hépatique
Foie
Stéatose
Activation des cellules de Kupffer
Cytokines
Intestin
LPS
-oxydation
Lipogenèse
↑ Perméabilité
Cellules de Kupffer
Adachi et al. 1994 ; Koop et al. 1997 Kang et al. 2008 ; Odegaard et al. 2008
Histoire naturelle de la maladie alcoolique du foie
Foie normal
90-95%
Hépatite Stéatose
20%
Nécrose/Apoptose hépatocytaire Inflammation : infiltration à PMN
Mécanismes de l’hépatite
Rôle du stress oxydant
↑ ERO
Péroxidation lipidique
↑ NADH/NAD+
Stress oxydant
Métabolisme
Sid et al. 2013
Mécanismes de l’hépatite Rôle du stress oxydant
Oxydation des protéines Altérations d’ADN
Acétaldéhyde
Métabolisme
Péroxidation lipidique
Stress oxydant
Sid et al. 2013 ; Setshedi et al., 2010
↑ ERO
↑ NADH/NAD+
Mécanismes de l’hépatite Rôle du stress oxydant
Apoptose/Nécrose hépatocytaire
Oxydation des protéines Altérations d’ADN
Acétaldéhyde
Métabolisme
Péroxidation lipidique
Stress oxydant
Sid et al. 2013 ; Setshedi et al., 2010
↑ ERO
↑ NADH/NAD+
Mécanismes de l’hépatite Rôle du stress oxydant
Apoptose/Nécrose hépatocytaire
Oxydation des protéines Altérations d’ADN
Acétaldéhyde
Métabolisme
Réaction auto-immune
Péroxidation lipidique
Stress oxydant
Sid et al. 2013 ; Setshedi et al., 2010 Albano et al. 1999
↑ ERO
↑ NADH/NAD+
Mécanismes de l’hépatite Rôle de l’inflammation
Intestin
LPS
Cellules de Kupffer
Activation du complément
Dysbiose
↑ Perméabilité
Gao et al. 2011
Mécanismes de l’hépatite Rôle de l’inflammation
Cytokines
Intestin
LPS
Cellules de Kupffer
Activation du complément
Gao et al. 2011
Dysbiose
↑ Perméabilité
Mécanismes de l’hépatite Rôle de l’inflammation
Apoptose/Nécrose hépatocytaire
Cytokines
Infiltration de polynucléaires neutrophiles
Intestin
LPS
Cellules de Kupffer
Activation du complément
Gao et al. 2011
Dysbiose
↑ Perméabilité
Mécanismes de l’hépatite Rôle de l’inflammation
Apoptose/Nécrose hépatocytaire
Intestin
LPS
Cellules de Kupffer
Cytokines
Infiltration de polynucléaires neutrophiles
Activation du complément
ERO
Gao et al. 2011
Dysbiose
↑ Perméabilité
Histoire naturelle de la maladie alcoolique du foie
Foie normal
90-95%
Hépatite Cirrhose Fibrose Stéatose
20% 20%
Mécanismes de la fibrose
Cytokines Chimiokines
Facteurs de croissance
Atteinte hépatique Inflammation
Migration
Prolifération
Accumulation de matrice extracellulaire Synthèse Dégradation
Cellules étoilées du foie Fibroblastes portaux
Hernandez-Gea et Friedman 2010
Mécanismes de la fibrose
↑ ERO
Métabolisme
LPS
Cellules de Kupffer
Sid et al. 2013
Mécanismes de la fibrose
Métabolisme
LPS
Cellules de Kupffer
Activation des cellules étoilées du foie
Sid et al. 2013
↑ ERO
Mécanismes de la fibrose
Métabolisme
Acétaldéhyde
LPS
Activation des cellules étoilées du foie
Production de collagène
Cellules de Kupffer
Fibrose
Sid et al. 2013 ; Moshage et al. 1990
↑ ERO
Mécanismes de la fibrose
Métabolisme
Acétaldéhyde
LPS
Apoptose
Cellules de Kupffer
Cellules NK
Activation des cellules étoilées du foie
Production de collagène
Fibrose
Sid et al. 2013 ; Moshage et al. 1990 ; Jeong et al. 2008
↑ ERO
Rôle des cellules de Kupffer
Foie normal Hépatite Cirrhose Fibrose Stéatose
Histoire naturelle de la maladie alcoolique du foie
Cellules de Kupffer
Médiateurs inflammatoires (TNF-, IL-1, …)
Polarisation macrophagique
Phénotype pro-inflammatoire : Expression de marqueurs spécifiques (iNOS, TNF-, CCL3, CCL4…)
Phénotype anti-inflammatoire : Expression de marqueurs spécifiques (Arginase 1, Mgl1, Mrc2...)
IL-4, IL-13 IFN-, LPS
M1 M2
Mantovani et al. 2011
Foie normal Hépatite Cirrhose Fibrose Stéatose
Cellules de Kupffer
Médiateurs inflammatoires (TNF-, IL-1, …)
M1 ?
L’alcool favorise une polarisation des KC vers un phénotype pro-inflammatoire M1?
Contrôle Ethanol
M2 M1
iNOS TNF- CCL3 CCL4 IL-6 IL-1 Arg1 Mgl1 Mrc2 CD163
0
1
2
3
4
5
# #
#
# #
# #
Expr
ession
relat
ive
de
l'ARNm
L’alcool favorise une polarisation des KC vers un phénotype pro-inflammatoire M1
Ethanol
Polarisation des cellules de Kupffer
M1 M2
Louvet et al., Hepatology 2011
Contrôle Ethanol
M2 M1
iNOS TNF- CCL3 CCL4 IL-6 IL-1 Arg1 Mgl1 Mrc2 CD163
0
1
2
3
4
5
# #
#
# #
# #
Expr
ession
relat
ive
de
l'ARNm
L’alcool favorise une polarisation des KC vers un phénotype pro-inflammatoire M1
Ethanol
Polarisation des cellules de Kupffer
M1 M2
Louvet et al., Hepatology 2011
M1 M2
Cellule de Kupffer
L’alcool favorise une polarisation des KC vers un phénotype pro-inflammatoire M1
Louvet et al., Hepatology 2011
M1 M2
Stéatose
Cellule de Kupffer
Stratégies thérapeutiques pour la maladie alcoolique du foie
+
? ?
Louvet et al., Hepatology 2011
M1 M2
Stéatose
Cellule de Kupffer
Stratégies thérapeutiques pour la maladie alcoolique du foie
+
? CB2 CB2
Cellules inflammatoires ++++ Regulation la réponse immunitaire innée
Louvet et al., Hepatology 2011
?
M1 M2 0
2
1
3
Ethanol Vehicle Ethanol JWH133
# # #
#
#
Expr
ession
relat
ive
de
l’ARNm
4
M2 M1
L’activation du récepteur CB2 régule la polarisation macrophagique
CB2
Ethanol
Polarisation des cellules de Kupffer
CB2
JWH133
+
Louvet et al., Hepatology 2011
Cellule de Kupffer
+
CB2 CB2
L’activation du récepteur CB2 prévient la transition des KC vers un phénotype pro-inflammatoire M1
M1 M2
Louvet et al., Hepatology 2011
0
50
100
150
200 †
*
TRIGLYCERIDES HEPATIQUES
Contrôle Ethanol Triglyc
érid
es h
épat
ique
s (
g/mg
de
foie)
Vehicle
JWH133
Contrôle
Ethanol
Vehicle JWH133
L’activation du récepteur CB2 réduit la stéatose alcoolique
CB2
Ethanol
Stéatose
CB2
JWH133
+
Louvet et al., Hepatology 2011
Stéatose
Cellule de Kupffer
+
?
CB2 CB2
L’activation du récepteur CB2 réduit la stéatose en prévenant la polarisation pro-inflammatoire M1 des KC
M1 M2
Louvet et al., Hepatology 2011
L’invalidation du récepteur CB2 dans la lignée myéloïde exacerbe l’activation de cellules de Kupffer
CCL3 MCP1 IL-6 IL-1 IL-1
6
5
4
3
2
1
0
*
*
*
*
*
*&
*&
& &
CB2Mye-/- WT
CB2
Ethanol
Polarisation des cellules de Kupffer
mRNA e
xpr
ession
WT mice + CD WT mice + Ethanol CB2Mye-/- mice + CD
CB2Mye-/- mice + Ethanol CB2
Denaes et al., en préparation
L’invalidation du récepteur CB2 dans la lignée myéloïde exacerbe la stéatose alcoolique
WT
Ethanol
CB2Mye-/-
0
20
40
60
80
WT mice + CD
WT + Ethanol CB2Mye-/- mice + CD
CB2Mye-/- mice + Ethanol *
*&
CD
100
CB2Mye-/- WT
CB2 CB2
Ethanol
Stéatose
TRIGLYCERIDES HEPATIQUES
Denaes et al., en préparation
Milieu conditionné
Hépatocytes
Accumulation de triglycérides (Coloration Oil Red O)
Macrophages
LPS+JWH133 LPS
M1 M1
?
Mécanismes des effets anti-stéatogènes du récepteur CB2 : expériences de milieu conditionné
Louvet et al., Hepatology 2011
Oil
Red
O
(unité
arb
itra
ire)
0
4
8
12
Vehicle LPS LPS/JWH133
† *
JWH133
LPS
+ - -
L’activation du récepteur CB2 protège de la stéatose hépatique via des interactions paracrines
Louvet et al., Hepatology 2011
Stéatose
Cellule de Kupffer
+
CB2 CB2
L’activation du récepteur CB2 protège de la stéatose alcoolique via des interactions paracrines
entre les KC et les hépatocytes
M1 M2
Louvet et al., Hepatology 2011
Conclusion
La maladie alcoolique du foie est la première cause d’hépatopathies chroniques en France. La maladie alcoolique du foie regroupe un large spectre de lésions histologiques allant de la stéatose, à l’hépatite, la fibrose et son stade ultime, la cirrhose. La physiopathologie de la maladie alcoolique du foie est étroitement dépendante d’un stress oxydant induit par le métabolisme de l’alcool et d’une inflammation hépatique.
Conclusion
L’activation des cellules de Kupffer joue un rôle central dans la pathogénie de la maladie alcoolique du foie. Les stratégies limitant la polarisation pro-inflammatoire M1 des cellules de Kupffer et/ou favorisant la polarisation anti-inflammatoire M2 pourraient protéger de la maladie alcoolique du foie. L’activation du récepteur des cannabinoïdes CB2 exerce des effets bénéfiques dans la maladie alcoolique du foie en régulant la polarisation des cellules de Kupffer, suggérant que les agonsites du récepteur CB2 pourraient ouvrir de nouvelles perspectives dans la prise en charge de la maladie alcoolique du foie.
Inserm U955
Marie-Noële CHOBERT Timothé DENAES Jasper LODDER
Alexandre LOUVET Sophie LOTERSZTAJN
Fatima TEIXEIRA-CLERC
FINANCEMENTS
CONNAISSANCE
ACTION