Effets secondaires des ARVEffets secondaires des ARV

Cours IMEA

Roland Landman

Cours IMEA

Roland Landman

Reasons for Discontinuation of the First HAART Regimen

Reasons for Discontinuation of the First HAART Regimen

• 862 ART-naïve patients initiated HAART– 727 (84.3%) took 2 NRTIs and 1

PI• 312 patients (36.2%)

discontinued tx over a median of 45 weeks most due to toxicity or nonadherence

8%

20%

14%

58%ToxicityToxicity

Virologic Virologic FailureFailure

NonadherenceNonadherence

OtherOther

d'Arminio Monforte A et al. AIDS. 2000;14:499-507.

00

1010

2020

3030

4040

5050

6060

(11%)(11%) (13%)(13%) (14%)(14%) (15%)(15%) (16%)(16%)Gas or

Gas or

bloating

bloating

(26%)(26%) (26%)(26%)

(36%)(36%)

1POZ, 6(2), May, 1998

(59%)(59%)

RashRash

Body shape

Body shape

change

change

Change In

Change In

tastetaste

Neuropathy

Neuropathy

/tingling

/tingling

Diarrhea

Diarrhea

(17%)(17%)

Fatigue/

Fatigue/

tiredness

tiredness

Headache

Headache

Nausea/

Nausea/

upset stomach

upset stomach

Vomiting

Vomiting

Pat

ient

Per

cent

Pat

ient

Per

cent

Reasons Patients Reported forReasons Patients Reported forMissing AntiretroviralsMissing Antiretrovirals

Inhibiteurs analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse  Inhibiteurs analogues nucléosidiques de la transcriptase inverse  ARV Efftes secondaires

les plus frequentsAssociations contre indiques

Recommendations

Rétrovir® (AZT/zidovudine)Glaxo Smith Kline1 comprimé/jour

 • Anémie (baisse des globules rouges) • Leucopénie et neutropénie (baisse des globules blancs dont neutrophiles) • Maux de tête • Fatigue • Suivi des nouveaux-nés pour cytopathies mitochondriales si la mère a reçu AZT+3TC.

stavudine, ribavirine - Suivi sanguin pour surveiller l'apparition éventuelle d'anémie ou de neutropénie

Epivir® (3TC, lamivudine)Glaxo Smith Kline1 comprimé/jour

Troubles digestifs • Maux de tête • Fatigue

zalcitabine, emtricitabine La lamivudine agit aussi contre le VHB, en tenir compte en cas de co-infection, aussi bien à l'initiation qu'à l'arrêt du traitement

Videx® (ddI/didanosine)Bristol-Myers Squibb1 gélule/jour

 Troubles digestifs • Troubles hépatiques et risque de pancréatite aiguë en association avec d4T (arrêt immédiat) • Neuropathies périphériques (fourmillements et diminution de la sensibilité au niveau des pieds et des mains).

ganciclovir, stavudine, ténofovir, zalcitabine

Vigilance en cas d'apparition de neuropathies périphériques.- Prendre à jeun strict, et à distance des autres médicaments.- Risque de pancréatite, surtout en cas de consommation d'alcool.

ARV Efftes secondaires les plus frequents

Associations contre indiques

Recommendations

Zerit® (d4T/stavudine)Bristol-Myers Squibb1 gélule, 2 fois/jour AMM du 08/05/96

 Toxicité hépatique et pancréatique • Neuropathies périphériques • Troubles métaboliques : diabète, lipodystrophie, etc.

didanosine, zidovudine, zalcitabine, doxorubicine

- Vigilance en cas d'apparition de neuropathies périphériques.- Risque de pancréatite, surtout en cas de consommation d'alcool.- Risque majoré de lipodystrophie.

Ziagen® (abacavir)Glaxo Smith Kline1 comprimé, 2 fois/jour AMM du 08/07/99

• Fatigue • Troubles digestifs • Risque d'allergie grave surtout les 1ers mois (symptômes : rougeurs cutanées, démangeaisons, fièvre, nausées, vomissements, diarrhées, fatigue, courbatures, malaise général, maux de gorge, toux, sensation d'étouffement) • Risque d'acidose lactique devant être traitée d'urgence

alcool (éthanol), ne pas débuter le traitement en même temps que névirapine

- Non recommandé chez la femme enceinte, et en cas d'insuffisance hépatique.- En cas d'hypersensibilité même sans éruption cutanée, contacter le médecin ou les urgences avec l'avertissement fourni dans la boîte.- En cas d’arrêt du traitement pour hypersensibilité, ne jamais reprendre l'abacavir, risque mortel.

Inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse 

Inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse 

ARV Efftes secondaires les plus frequents

Associations contre indiques

Recommendations

Viréad® (TDF/ténofovir)Laboratoires Gilead1 comprimé/jour

• Troubles digestifs (vomissements, nausées, diarrhées, flatulences) • Diminution du phosphate sanguin provoquant des problèmes rénaux et osseux.

lopinavir, didanosine, antibiotiques de la famille des aminosides, foscarnet sodique, amphotéricine B, vancomycine, iséthionate de pentamidine, ganiclovir

- A prendre au moment du repas.- Surveillance de la fonction rénale recommandée.- Le ténofovir agit aussi contre le VHB, en tenir compte en cas de coinfection.

Small Reductions in Renal Function With Tenofovir vs Other NRTIs

Small Reductions in Renal Function With Tenofovir vs Other NRTIs

• Small but statistically significant decrease in CLCr with TDF

• Clinical significance unclear• Not grounds to exclude TDF

use for pts at risk for renal dysfunction (but dose-adjust in renal insufficiency)

Other studies• Glomerular filtration (GFR)

detects more patients with mild renal impairment than serum creatinine[2]

– 10% of TDF pts w. grade 3+ GFR

• MACS: TDF associated with lower GFR[3]

1. Gallant J, et al. Abstract 820. 2. Becker S, et al. Abstract 819.3. Reisler R, et al. Abstract 818.

Normal range: 80-120 mL/min

Last CLCr on treatment carried forward if treatment stopped

* P < .05 change from baseline for TDF vs NRTI

* * *

0

20

40

60

80

100

120

0 90 180 270 360

Days

CL

Cr

TDF

NRTI

ARV Efftes secondaires les plus frequents

Associations contre indiques

Recommendations

Sustiva® (efavirenz, DMP-266)Bristol-Myers Squibb1 comprimé/jour

• Sensation d'ébriété, vertiges, cauchemars, hallucinations • Troubles du comportement et de l'humeur • Eruption cutanée parfois sévère (rash).

saquinavir, astémizole, cisapride, midazolam, terfénadine, triazolam, ethynil-oestradiol, ritonavir, névirapine.

- A prendre au coucher.- En cas de troubles psychiques, en parler à son médecin.- Surveillance de la fonction hépatique.- Contre indiqué durant la grossesse.

Viramune® (névirapine)Boehringer Ingelheim1 comprimé/jour sur 14 jours puis 2/jour

• Risque d'allergie : fièvre, éruption cutanée sévère (rash) • Atteintes hépatiques graves.

saquinavir, kétoconazole, ethynil-oestradiol, rifampicine, efavirenz, ne pas débuter le traitement en même temps que l'abacavir.

- Contre-indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère, d'où surveillance attentive.- Risque d'allergie à Viramune® pouvant atteindre la peau et le foie.- L'initiation doit être progressive et nécessite une surveillance accrue, surtout en cas de coinfection.

Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse 

ARV Efftes secondaires les plus frequents

Associations contre indiques

Recommendations

Crixivan® (indinavir)Merck Sharp & Dohme-Chibret2 gélules, 3 fois/jour AMM du 04/10/96

• Calculs rénaux • Troubles digestifs • Sensations anormales autour de la bouche • Sécheresse cutanée • Perte de cheveux • Hypertriglycéridémie • Hypercholestérolémie • Hyperglycémie • Lipodystrophie • Ongles incarnés.

rifampicine, astémizole, millepertuis, cisapride, dérivés de l’ergot de seigle, terfénadine, ethinyl oestradiol.

- A prendre à jeun, avec de l’eau, sauf si pris avec du ritonavir et à 1h de distance de la ddI.- Boire au moins 1,5 l d’eau au cours de la journée pour éviter les calculs rénaux.- Lourds effets secondaires, à éviter à l'initiation d'un traitement.

Fortovase® (nouveau saquinavir)Laboratoires Roche1 gélule/jour AMM du 20/08/98Invirase® (saquinavir)1800 mg/jourLaboratoires Roche3,4,5 gélules, 2 fois/jour AMM du 04/10/96

 Diarrhées • Lipodystrophie • Hyperglycémie • Hypertriglycéridémie • Hypercholestérolémie

carbamazépine, efavirenz, névirapine, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine, astémizole, cisapride, terfénadine.

Préférer l'Invirase®- A prendre dans les 2 heures qui suivent un repas copieux.- Associé au ritonavir en faible dose, indispensable pour garantir une efficacité suffisante.- La posologie d'Invirase® dépend du dosage plasmatique effectué après 2

semaines de traitement. Kalétra® (ABT 378/lopinavir + ritonavir)Laboratoires Abbott3 capsules, 2 fois/jour

  Diarrhées • Troubles cutanés • Fatigue • Lipodystrophie • Hyperglycémie • Hypertriglycéridémie • Hypercholestérolémie

astémizole, terfénadine, midazolam, triazolam, cisapride, pimozide, amiodarone, dérivés de l’ergot de seigle, millepertuis, rifampicine, disulfirame, metronidazole.

Contre indiqué en cas d’insuffisance hépatique sévère.- Contient déjà du ritonavir, comme booster.- A conserver au frais.- A prendre à 1h de distance de ddI.

Inhibiteurs de protéase 

ARV Efftes secondaires les plus frequents

Associations contre indiques

Recommendations

Viracept® (nelfinavir)Laboratoires Roche3 comprimés, 3 fois/jour AMM du 26/08/96

• Diarrhées, parfois importantes • Lipodystrophie • Hyperglycémie • Hypertriglycéridémie • Hypercholestérolémie.

rifampicine, astémizole, cisapride, dérivés de l’ergot de seigle, terfénadine.

- A prendre absolument au cours du repas.- En cas de diarrhées persistantes, demander l'avis du médecin

Telzir® (fosamprenavir)Glaxo Smith Kline1 comprimé, 2 fois/jour AMM du 12/07/04

 Nausées • Hypertriglycéridémie • Hypercholestérolémie • Hyperglycémie

Permet de remplacer les 8 gélules quotidiennes d'amprénavir.- Doit être associé à 1 capsule de ritonavir à chaque prise.

Reyataz® (atazanavir)Bristol-Myers Squibb2 gélules/jour en une prise AMM du 02/03/04

Troubles digestifs • En début de traitement peut entraîner une jaunisse (par l'augmentation de la bilirubine sanguine).

Nombreuses interactions avec d'autres médicaments éliminés par le foie.

- A prendre pendant ou peu après le repas.- Prévenir son médecin encas de jaunisse.- Associé à 1 capsule de ritonavir.

Metabolic• Glucose disorders

– insulin resistance– impaired glucose tolerance– hyperglycemia / diabetes

• Lipid elevations– increased triglycerides– increased cholesterol

• Hyperlactatemia– lactic acidosis

• Bone disease– osteopenia– osteoporosis– avascular necrosis

Morphologic

• Fat loss– extremities– face– Buttocks

• Fat accumulation– abdominal obesity– buffalo hump– lipomatosis– breast enlargement

• Mixed Syndrome

Metabolic and MorphologicComplications Associated with ARV Therapy

Selected PI Side EffectsSelected PI Side Effects

SQV(+ RTV)1 NFV2 APV/r QD3 LPV/r2 FPV

(+ RTV)4

ATV(+ RTV)5

Vomiting 4.4 (6.2) 2.4 10 2.5 2 (6) 4 (0)

Nausea 17.8 (22.2) 4.6 23 6.7 5 (7) 14 (2)

Headache 8.9 (NR) 1.8 15 2.5 2 (2) 6 (NR)

Fatigue 6.7 (2.5) 3.4 5 4 2 (3) NR

Diarrhea/GI* 48.9 (4.9§) 20.8 38 21.7 5 (11) 1 (3)

Jaundice 0 0 0 0 0 5 (6)

*Includes abdominal pain/discomfort, abnormal stools and dyspepsia§Diarrhea only reported1. Data from NV15355 (FTV 1200mg TID + 2 NAs) and FOCUS study (SQV/r 1600/200 mg QD + 2 NAs)2. Data from Abbott Study 863 (NA: d4T + 3TC) 3. Data from 2 trials with APV/r 1200/200 mg QD4. Data from NEAT and SOLO trials (NA: ABC + 3TC) 5. Data from BMS 034 (NA: ZDV + 3TC) and 045 (ATV/r 300/100 mg + TDF + NA)

Abbott Study 418: Risk of moderate/severe diarrhea 17% QD LPV/r vs. 5% BID LPV/r (p=0.014)

Most Common Adverse Events and Laboratory Abnormalities with LPV/r

Most Common Adverse Events and Laboratory Abnormalities with LPV/r

Eron J, et al. 43rd ICCAC. Chicago, 2003. Abstract H-844.

5-Years (Week 252)

Incidence (%)(n=100)

Prevalence (%)(n=68)

Moderate/severe drug-related AEs

Diarrhea 28 0

Nausea 16 0

Lipodystrophy 12 (12/100) 15 (10/68)

Abdominal pain 10 0

Grade 3 / 4 laboratory abnormalities

Total cholesterol (>300 mg/dL) 23 0

Triglycerides (>750 mg/dL) 26 6

AST/ALT (>5x upper limit of normal) 11 0

Most common=occurring in >10% of patients.Most common=occurring in >10% of patients.All patients received lamivudine + stavudine.All patients received lamivudine + stavudine.

M97-720

Metabolic• Glucose disorders

– insulin resistance– impaired glucose tolerance– hyperglycemia / diabetes

• Lipid elevations– increased triglycerides– increased cholesterol

• Hyperlactatemia– lactic acidosis

• Bone disease– osteopenia– osteoporosis– avascular necrosis

Morphologic

• Fat loss– extremities– face– Buttocks

• Fat accumulation– abdominal obesity– buffalo hump– lipomatosis– breast enlargement

• Mixed Syndrome

Metabolic and MorphologicComplications Associated with ARV Therapy

Tolerability/Toxicity PITolerability/Toxicity PI

ATVFPV/rATV/rDRV/r

NFVIDV/r

LPV/rSQV/r

Ease/Convenience PIEase/Convenience PI

ATVATV/rFPV/rDRV/r

NFVSQV/rIDV/r

LPV/r

• Updated analysis shows continuing increase in risk with longer duration[1]

• Increased risk partially but not completely explained by dyslipidemia

• However, trend for decreasing MI incidence from 2000-2003 after adjusting for ↓ smoking, ↑ lipid-lowering therapy[2]

10

Relative rate of MI (95% Cl)Multivariate model; adjusted for family history,

BMI, HIV risk, cohort, year and race

10

HAART per add’l year

Age per 5 yrs older

Male sex

Previous CVD

Smoking

Family history

Adjusted RR, 1.17 (95% Cl, 1.08–1.26)

D:A:D—Prolonged Antiretroviral Exposure and Myocardial Infarction

D:A:D—Prolonged Antiretroviral Exposure and Myocardial Infarction

1. El-Sadr W, et al. Abstract 42. 2. Sabin C, et al. Abstract 866.

Akileswaran c, CID 2006 (28 articles consultés)

Effets secondaires [8 études sur 17 (14,3-

80,2%)

-vertiges

-anémie

-rash

-neutropénie

-neuropathies périphériques

Effets secondaires précoces

Drug discontinuation :

second-line regimen, by first-line regimen

Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report

First-line regimen

AZT 3TC EFV

d4T 3TC EFV

d4T 3TC NVP

Number of patients* 1567 1609 3318

At least one drug discontinuation 183 (12%) 260 (16%) 332 (10%)

Second-line regimen

AZT 3TC EFV - 10% 4%

d4T 3TC EFV 5% - 5%

d4T 3TC NVP 4% 4% -

2 NRTIs + 1 NNRTI, others 3% 2% 1%

Median time between HAART start and regimen modification (months)

3.8 9.7 2.2

* All patients who started the given first line regimen > 1 month before July 31st 2006

Drug discontinuation: Reasons

Source: Aconda/ISPED/EGPAF August 2006 report

First line regimen

AZT 3TC EFV

d4T 3TC EFV

d4T 3TC NVP

Number of patients * 1567 1609 3318

At least one drug discontinuation 183 260 332

Reason for changing drug

Drug intolerance 49% 59% 64%

Morbidity event ** 2% 1% 26%

Pregnancy 33% 13% -

Treatment failure 1% 1% 2%

Out of stock 13% 24% 8%

Other 2% 2% -

* All patients who started the first line regimen > 1 month before July 31st 2006 ** Mainly tuberculosis

Incidence et facteurs prédictifs de l’anémie sévère

dans un régime ARV contenant de la ZDV

Essai DART (N=3314)

AZT + 3TC + TDF (74%) ou ABC (9%) ou NVP (17%)

Incidence de l’anémie à S48 (épisodes)

- Grade 4 (< 6.5 g/dl) 219 (6.6%)

- Grade 3 (6.5-<7.0 g/dl) 259 (7.8%)

- Grade 2 (7.0-<8.0 g/dl) 393 (11.8%)

- Grade 1 (8.0-<9.5 g/dl) 789 (23.8%)Facteurs de risque: Sexe F, Hb, CD4, BMI bas à l’initiation ART

Ssali F, Antiviral Therapy 2006

Tolérance traitement de première ligne(AZT + 3TC + EFV), Afrique du Sud N=67

AZT + 3TC +EFV (n=65/67) ( ES à 2 semaines)

-vertiges (58%) -troubles du sommeil (37%)

-somnolence(24%)

-rash 1 cas

-pas d’ transaminases > 5 VN

-3 cas d’arrêt d’EFV à S2

Whetman J XV AIDS Conference, Toronto 2006

Tolérance traitement de première ligne(AZT + 3TC + EFV), Côte d’Ivoire N=740

AZT 28 ES

* 25 anémie sévère* 2 neutropénies* 1 cardiomyopathie non obstructive

Arrêt 0,6/100 pers/ mois

EFAVIRENZ (9)

* 4 vertiges sévères* 1 délire aigu * 3 ES cutanés - 2 rash fébriles - 1 prurit féroce* cytolyse hépatique (G3)

Arrêt 0,1/100 pers/mois

37 ES grade 3-4 arrêt TTT, 0,9/100 personnes/mois

Source: Danel JAIDS 2006

Symptomes déclarés par les patients sous AZT-3TC-EFV, par mois de traitement

(essai Trivacan ANRS 1269, Abidjan)

Source: Danel JAIDS 2006

All patients

PI group

EFV group

P

CES-D Score

Mean CES-D 20 score* 15.44 15.04 15.84 0.3

% depressive CES-D 20 scores 18% 19% 17% 0.7

% memory disorders 29% 21% 37% 0.01

% irritability 24% 29% 19% 0.01

% sleeping difficulties 24.5% 21% 28% 0.25

Quality of life

% not bothered by adverse effects 94% 96% 92% 0.2

% not restricted by subjective global health status in past 4 weeks

58.5% 55% 62% 0.3

Source: Poupard M, HIV Medecine, sous presse

Tolérance neuropsychique de l’efavirenz

Étude sur la qualité de vie et la dépression N=200 (Sénégal)

D4T + 3TC + NVP = Triomune® MSF (12 centres ) 6861 patients 5175(75,4%) Afrique, durée my 4.1 mois

30 (5%) arrêts TTT grades 3-4

Drug N =30 Reasons (N)

Nevirapine 23 Skin toxicity, 12 (40%)

Liver toxicity, 11 (36.7%)

Stavudine 7 Neuropathy, 5 (16.7%)

Lipodystrophy, 2 (6.7%)

Source, Calmy A, AIDS 2006

Evènements indésirables (EI) de grade 4

* ABC, 78 (26% )chez 64 patients vs NVP, 109 (36.4%) chez 91 patients

* Incidence (pour 100 années-patient) : - ABC, n = 59 vs NVP, n = 88, p = 0,008

* majorité ES hématologiques :

Neutropénie : ABC, n = 46, NVP, n = 71,

Anémie: ABC, n = 17, NVP, n = 16,

* Elevation grade 4 transa chez 8 patients (2,7%), tous sous NVP

Munderi P., CROI 2006; Abs. 109LB

CBV + ABC vs CBV + NVP en traitement de 1ère ligne chez des patients africains : essai NORA

CBV + ABC vs CBV + NVP en traitement de 1ère ligne chez des patients africains : essai NORA