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EFFETTI SULLA SALUTE DEL BIOSSIDO DI CLORO

Gabriella Aggazzotti – Università di Modena e Reggio Emilia

Genova, 26 Ottobre 2007

EFFETTI SULLA SALUTE?Revisione della letteratura scientifica

Studi condotti direttamente sul campo

SETTORI DI RICERCA• Studi su colture cellulari e colture batteriche (a breve termine)

• Studi tossicologici su animali da laboratorio

• Studi epidemiologici su popolazioni esposte e non esposte a confronto.

Biossido di cloro : effetti sulla salute• Ampiamente utilizzato in Italia per la potabilizzazione delle acque.

• Clorito e clorato sono i principali sottoprodotti: dal 50 al 70% del biossido viene trasformato in clorito e in quantità variabile in clorato.

• Altri sottoprodotti possono essere: bromato, iodato, acidi aloacetici e anche altri composti organici.

• Al momento la natura e le quantità dei sottoprodotti che si formano nel trattamento delle acque con biossido di cloro nelle diverse condizioni di utilizzo sono solo parzialmente noti.

a) Azione di tipo ossidativo e possibili effetti:

• metemoglobinemia

• anemia “emolitica”

• cancerogenicità

Biossido di cloro : effetti sulla saluteMeccanismi di tossicitàLegati prevalentemente ad azioni di tipo ossidativo e di interferenza sul trasporto di anioni

Le sostanze ossialogenate portano il Ferro presente nell’emoglobina da uno stato di ossidazione 2+ a 3+

Si forma metemoglobina che non è utile per il trasporto dell’ossigeno.

Si irrigidisce la membrana del globulo rosso, che viene rimosso dai fagociti e dalla milza

anemia “emolitica”

Biossido di cloro : effetti sulla saluteMeccanismi di tossicità


Clorito^ e Clorato*

Hb MetHb

G-6-PHD

NADP NADPHMantiene ridotto il glutatione nel GR e impedisce la formazione di MetHb

* Il Clorato forma complessi con altre sostanze tra cui MetHb ed avvia una reazione autocatalitica.

^ Il Clorito agisce sui gruppi tiolicidel glutatione

• Il clorito agisce specificatamente sui gruppi tiolici, in particolare del glutatione, il più importante antiossidante cellulare, lo inattiva con conseguente formazione di metemoglobina.

• Il clorato ha reazioni più complesse: inibisce l’enzima G-6-PDHche agisce formando NADPH, necessario per mantenere il glutatione ridotto che, a sua volta, impedisce la formazione di metemoglobina. Oltre a ciò il clorato forma un complesso con metemoglobina che poi propaga autocataliticamente l’ossidazione all’eme ancora non ossidato ed anche ad altri tessuti.

• Il bromato è molto reattivo; in presenza di glutatione provoca un danno al DNA e forma un mutageno 8-OH- dG (8-idrossi-2-deossiguanosina) che ha azione cancerogena.



b) Interferenza con sostanze che trasportano anioni• principale indagato è Sodium Iodide Symporter(NIS), proteina trasportatrice di anioni attraverso la membrana cellulare, responsabile della concentrazione di Iodio nella tiroide, ma anche in altri tessuti.

• Se NIS viene bloccato, viene inibito il trasporto dello Iodio: questo interferisce soprattutto nella funzionalitàtiroidea.

Biossido di cloro : effetti sulla salute

Meccanismi di tossicità• Lo Iodio grazie al NIS entra nella tiroide e forma tireoglobulina, precursore degli ormoni T3 (triiodotironina) e T4 (tiroxina) che raggiungono i tessuti.

• Se si riduce la sintesi di questi ormoni si attiva un meccanismo di compenso nell’ipofisi e nell’ipotalamo che stimola i fattori di crescita TRH e TSH, che raggiungono la tiroide dove aumentano la produzione di NIS e ripristinano l’assorbimento di Iodio con conseguente produzione di ormoni.

• Se lo stimolo attraverso TSH si mantiene per lunghi periodi può portare al gozzo, ma anche avere azione cancerogena per la tiroide.

• NIS è il bersaglio soprattutto del clorato, grazie alla forma e alla simmetria di questa molecola.


Meccanismi di tossicità

La tossicità di Biossido di cloro, Clorito e Clorato che è di interesse per quanto riguarda la potabilizzazione delle acque è quindi sostanzialmente legata ai loro effetti ossidativi e/o all’azione come inibitori dell’assorbimento di iodio.


Studi su animali da esperimento

Clorito

• Produce metemoglobinemia e anemia emolitica per azione sui gruppi tiolici protettivi (LOAEL 5 mg/kg die, NOAEL 0,6 mg/kg die).

• Non vi è evidenza di danno al DNA e scarsa evidenza di danno cancerogeno.

• Effetti sullo sviluppo neurologico ad alte dosi, generalmente superiori a quelle che inducono anemia emolitica (LOAEL 3-8 mg/kg die).



Clorato

• Effetti ematologici a livelli più elevati del clorito(NOAEL 32 mg/kg die).

• Interagisce chiaramente con il NIS.

• Effetto cancerogeno sulla tiroide nel ratto e modesto aumento nei tumori pancreatici in ratti femmine.

• Non sono stati valutati effetti riproduttivi e di sviluppo.


Studi su animali da esperimentoBiossido di Cloro

• Effetti di tipo tossico subcronico in ratti (diminuzione del peso corporeo e del fegato, iperplasia e infiammazione della mucosa nasale a tutte le dosi saggiate).

• Studi sugli effetti riproduttivi hanno identificato una diminuzione nello sviluppo vaginale in ratti femmine (effetto sullo sviluppo sessuale).

• Evidenziato ritardo nello sviluppo cerebrale

• Associazione con la depressione della funzione tiroidea?



Bromato

• Mutageno e cancerogeno in quanto agendo sul glutationeforma il mutageno 8-OH- dG (8-idrossi-2-deossiguanosina)

• DL 31 del 2 Febbraio 2001: limite di 10 µg/L dal dicembre2008.Acidi Aloacetici

• I Dialoacetici sono tossici per il fegato, per la riproduzione e lo sviluppo negli animali da esperimento.

• Le dosi sono circa 10.000 volte superiori a quelle misurate nelle acque potabili.


Lo stato dell’arte

Tossicità subcronica criticoCarcinogenicità non studiati non studiatiDanno ossidativo

metemoglobinemia critico (?) sinergia (?)anemia emolitica criticodanno al DNA

Effetti endocriniInibizione NIS criticoEffetti riproduttivi critico non studiatiEffetti di sviluppo critico non studiati

Biossido Clorito Clorato


Studi controllati sull’uomo

Anni ‘80:

• Studi su volontari non hanno evidenziato effetti ematologici del clorito per esposizioni fino a 12 settimane a concentrazioni di 4-7 mg/L di biossido di cloro, clorito e clorato.

• Uno studio su volontari portatori di deficienza dell’ormone G-6-PDH, più a rischio di stress ossidativo, non ha messo in evidenza effetti significativiper una esposizione prolungata a 5 mg/L di clorito.


Studi epidemiologici sull’esposizione ad acque clorate

• Molti studi hanno evidenziato un’associazione tra acque trattate con ipoclorito e tumore della vescica e del colon-retto. Alcuni studi hanno rilevato un maggior rischio in soggetti portatori di due polimorfismi genetici.

• Gli studi sugli effetti riproduttivi hanno dato risultati discordanti. In alcuni si è osservata associazione con basso peso per età gestazionale (SGA), difetti congeniti e aborti spontanei

• Pochissimi studi epidemiologici hanno affrontato i possibili effetti dell’esposizione ad acque trattate con biossido di cloro.

Biossido di cloro : effetti sulla saluteStudi epidemiologici: punti di debolezza 1

• A tutt’oggi è stata indagata l’esposizione ad acque potabili clorate, non a singoli sottoprodotti del trattamento.

• La maggior parte degli studi sono stati condotti su acque trattate con ipoclorito, utilizzando i THM come indicatori del totale di sottoprodotti; pochissimi sono gli studi su acque trattate con biossido, e spesso con trattamenti misti biossido/ipoclorito.

• Esiste una grande variabilità di concentrazione di sottoprodotti all’utenza, con difficoltà nella misura dell’effettiva esposizione.

Biossido di cloro : effetti sulla saluteStudi epidemiologici: punti di debolezza 2

• L’esposizione di solito è di tipo ecologico e non su base personale; di conseguenza non si possono controllare i fattori di confondimento.

• Occorre tenere in considerazione tutte le vie di esposizione oltre a quella alimentare, e la via inalatoria soprattutto (fare la doccia, frequentare una piscina coperta..) oltre a fattori personali che modificano l’esposizione.

Biossido di cloro : effetti sulla saluteStudi epidemiologici sull’esposizione ad acque potabili trattate con biossido di cloro

• Studi di cancerogenicità: al momento non ve ne sono.

• Studi sugli effetti ossidativi: hanno dato risultati negativi.

• Studi sugli effetti riproduttivi: alcune evidenze di effetti sullo sviluppo (2 studi italiani), sospetti di effetti sulla tiroide, segnalazione di difetti cardiaci.

Aggazzotti G, Righi E, Fantuzzi G, Biasotti B, RaveraG, Kanitz s, Barbone F, Sansebastiano E, Battaglia MA, Leoni V, Fabiani L, Triassi M, Sciacca S and Collaborative Group for the Study of ChlorinatedDrinking Water and Pregnancy.

“Chlorination by-products (CBPs) in drinking water and adverse pregnancy outcomes in Italy.”

Journal of Water and Health, 2/4, 233-247, 2004

Biossido di cloro : effetti sulla saluteStudi epidemiologici

623(52%)123 (10%)

Water samples treated with both: SODIUM HYPOCHLORITE AND

CHLORINE DIOXIDE8 utilities (11%)

500 (42%)Water samples treated with:

CHLORINE DIOXIDE19 utilities (26%)

566 (48%)Water samples treated with :SODIUM HYPOCHLORITE

45 utilities (62%)

72 72 utilitiesutilities and 1189 water and 1189 water samplessamples

DBPs (THMs, chlorites and chlorates) in drinking water samples collected in 9

Italian cities

DBPs Samples(n°)

Samples (%)Levels > detection

limit *

Medianμg/l

Rangeμg/l

THMs 1189 77% 1.1 0.01-54.55

chlorites 893 45% 216.5 20-2000

chlorates 893 34% 76.5 20-1500

* Detection limit: THMs = 0.01 μg/l chlorites and chlorates = 20 μg/l.

An Italian Case-Control Study on Chlorinated drinkingwater exposure in pregnancy and newborn somatic

parameters.DBP LOW BIRTH WEIGHT AT TERM

OR IC 95%

levels in drinking water:< 2020 - 199≥ 200

1 ----1.02 0.64 - 1.621.71 1.15 - 2.55

Chlorites (μg/l)

levels in drinking water and tap water consumption:

< 20 (non drinker)20 - 199 (drinker)≥ 200 (drinker)

1 ----0.35 0.10 - 1.121.07 0.50 - 2.22

levels in drinking water and inhalation exposure *:< 200 and low inhalation exposure

< 200 and high inhalation exposure

≥ 200 and low inhalation exposure

≥ 200 and high inhalation exposure

1 ----

1.10 0.58 - 2.08

1.66 1.03 - 2.67

1.91 1.11 - 3.30

*Low inhalation exposure: less than 6 bath/shower a weekHigh inhalation exposure: at least 1 bath/shower/day.

The overall aim is to investigate potential human health risks associated with long-

term exposure to low levels of disinfectants (such as chlorine) and

disinfectant by-products (DBPs) occurring in water for human

consumption and use in the food industry.

HHEALTH EALTH IIMPACTS OF LONGMPACTS OF LONG--TERM TERM EXPOSURE TO DISINFECTION BYEXPOSURE TO DISINFECTION BY--PRODUCTS PRODUCTS

IN DRINKING IN DRINKING WATEWATER (R (HIWATE)HIWATE)

Exposure assessmentWP 1 DBP measurementsWP 2 DBP Modelling

Reproductive epidemiological studiesWP 3 Birth defects and still birthWP 4 Prematurity and SGAWP 5 Semen quality

Risk/benefit analysisWP 8 Risk/benefit analysis

Policy implicationsWP 9 Review of water and healthWP 10 Policy implications

Cancer epidemiological studiesWP 6 Bladder cancerWP 7 Colon cancer

Figure 2 Linkages

HHEALTH EALTH IIMPACTS OF LONGMPACTS OF LONG--TERM EXPOSURE TO TERM EXPOSURE TO DISINFECTION BYDISINFECTION BY--PRODUCTS IN DRINKING PRODUCTS IN DRINKING WATEWATER R

HIWATEHIWATE

Research Area: Reproductive epidemiological studies

WP3: Risk estimates for congenital anomalies will be obtained from 3 registry-based studies in the United Kingdom and Italy.

Italian study (retrospective case-control design):

1 region (Emilia Romagna - Italy).

4 millions and 200.000 people.

Selected congenital anomalies recorded in Emilia Romagna Registry.

Routine measurements for THMs and chlorite estimates.


HIWATEHIWATE

The Malformation Registry of Emilia Romagna (Italy) is linked toEUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies, 43 registries in 20 countries)

• It covers about 28.500 pregnancies/year, with 400-500 malformations/year of all kinds.

• Neural tube, major cardiac and urinary tracts anomalies are expected to be about 100/year: a surveillance period of 10 years is expected to involve about 1000 cases.

• Information about the mother’s residence during pregnancy will be collected from medical records.

• Information regarding DBPs (THMs and chlorite/chlorate) in drinking water will be collected from local water companies.


HIWATEHIWATE

Biossido di cloro : effetti sulla saluteConclusioni 1

A tutt’oggi sulla base dei dati scientifici raccolti non si ipotizzano possibili danni alla salute umana se il trattamento viene condotto in modo adeguato e si rispettano all’utenza i limiti di legge consigliati.

Esistono però aree da indagare:

• Per quanto riguarda gli studi epidemiologici sono suggerite ulteriori indagini sulla possibilità di effetti avversi di tipo riproduttivo, simili ai dati di alterazione dello sviluppo osservati negli animali da esperimento.

Grazie per l’attenzione!

Altre aree di ricerca da approfondire:

• i meccanismi con cui il biossido agisce sullo sviluppo

• quali varianti genetiche rendono i portatori particolarmente sensibili agli ossidanti

• l’azione del clorato sulla tiroide e sullo sviluppo

• studi epidemiologici su popolazioni che utilizzano acque trattate con biossido misurando accuratamente la esposizione.


Conclusioni 2

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