Antonio C. Bianco, MD, PhD

Department of Medicine, Endocrinology Division

Rush University Medical Center

El año en Tiroides

DISCLOSURE

Nada to Disclose

El año en tiroidología clínica

• Publicado desde la reunión ATA de 2016 en Denver

• Trabajos clínicos de alto perfil

• Impacto significativo en la práctica clínica

• Those studies that illuminate mechanisms, including case reports

• Distribución de los trabajos ponderados por la proporción de prevalencia

de enfermedad tiroidea (a seguir)

Adapted from Data in Golden et al

J Clin Endocrinol Metab 94:1853, 2009

Hipotiroidismo50%

Nodulo tiroideo

25%

Bocio Nodular9%

Hipertiroidismo14%

Cancer de Tiroides…

Prevalencia proporcional de enfermedad tiroidea en los Estados Unidos

Dominios de tiroidología clínica

• Hipotiroidismo y terapia con tiroxina

• Metabolismo de la hormona tiroidea

• Enfermedad de Graves y orbitopatía

• Enfermedad de la tiroides y el

embarazo

• Enfermedad de la tiroides con pruebas

normales de la función tiroidea

• Nódulos tiroideos y cáncer de tiroides

Stott et al N Engl J Med 376:2534, 2017

• Ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de grupos

paralelos, 737 adultos que tenían al menos 65 años de edad y que

tenían hipotiroidismo subclínico persistente (nivel de tirotropina, 4.60 a

19.99 mUI por litro, nivel de tiroxina libre dentro del rango de

referencia) .

• 368 pacientes fueron asignados para recibir levotiroxina (a una dosis

inicial de 50 μg al día, o 25 μg si el peso corporal era <50 kg o el

paciente tenía enfermedad coronaria), con ajuste de dosis según el

nivel de tirotropina.

• Los resultados primarios fueron: Cambio en el puntaje de Síntomas de

Hypothyroid y puntaje de Cansancio en un cuestionario de calidad de

vida relacionado con la tiroides al año.

Stott et al N Engl J Med 376:2534, 2017

Stott et al N Engl J Med 376:2534, 2017

•

• La edad media de los pacientes fue de 74,4 años y 396 pacientes

(53,7%) fueron mujeres. El nivel medio de tirotropina + SD) fue 6.40+

2.01 mUI por litro al inicio del estudio; en 1 año,

• este nivel había disminuido a 5,48 mUI por litro en el grupo placebo,

en comparación con 3,63 mUI por litro en el grupo con levotiroxina

(P <0,001), a una dosis media de 50 μg.

• No encontramos diferencias en el cambio medio a 1 año en el

puntaje de síntomas hipotiroideos (0.2 + 15.3 en el grupo placebo y

0.2 +14.4 en el grupo levotiroxina, diferencia entre grupos, 0.0,

intervalo de confianza [IC] del 95%, -2.0 a 2.1) o el puntaje de

Cansancio (3.2+ 17.7 y 3.8 + 18.4, respectivamente, diferencia entre

grupos, 0.4, IC 95%, -2.1 a 2.9). No se observaron efectos

beneficiosos de la levotiroxina en las medidas de resultado

secundario.

• Levothyroxine no proporcionó beneficios aparentes en personas

mayores con hipotiroidismo subclínico.

Stott et al N Engl J Med 376:2534, 2017

Peterson et al J Clin Endocrinol Metab 101: 4964, 2016

Peterson et al J Clin Endocrinol Metab 101: 4964, 2016

• Los participantes que usaron LT4 tuvieron una T4 libre y total de suero más

alta y una T3 libre y total más baja que los controles sanos o apareados.

Esto se tradujo en aproximadamente un 15-20% de relaciones más bajas de

T3: T4 en suero en el tratamiento con LT4, como se ha demostrado en otras

cohortes.

• En comparación con los controles emparejados, los participantes tratados

con LT4 tenían un índice de masa corporal más alto a pesar del informe de

consumir menos calorías / día / kg; tenían más probabilidades de tomar

betabloqueantes, estatinas y antidepresivos; e informó menores

equivalentes metabólicos totales.

• Un nivel de TSH sérico por debajo de la media en los participantes tratados

con LT4 se asoció con una T4 libre más alta en suero pero con una T3 libre

y total similar; sin embargo, aquellos con niveles más bajos de TSH en

suero mostraron una lipoproteína de alta densidad sérica más alta y una

lipoproteína de baja densidad sérica, triglicéridos y proteína C-reactiva más

bajos.

• La edad se asoció negativamente con la relación T3 libre de suero: T4 libre

en todos los participantes; la ingesta calórica se asoció positivamente en

individuos tratados con LT4.

• Comparación del estado hormonal prequirúrgico de los pacientes

tratados con LT4 tiroidectomizados que tenían un nivel similar de

hormona estimulante de la tiroides (TSH) con su estado

posquirúrgico y analizaron su genotipo DIO2 en un subgrupo de

102/140 (72,8%) de los pacientes. Medimos las propiedades

enzimáticas de Thr92Ala en células vivas y en modelos de

ratones generados relevantes.

• Se incluyeron un total de 140 sujetos con tiroidectomía. Se

midieron directamente los niveles séricos de T3 libre (FT3),

tiroxina libre y TSH. La inmunohistoquímica y la

inmunotransferencia se realizaron para la proteína D2.

Castagna et al J Clin Endocrinol Metab 102: 1623, 2017

Castagna et al J Clin Endocrinol Metab 102: 1623, 2017

Castagna et alJ Clin Endocrinol

Metab 102: 1623–1630, 2017

• Resultados: El genotipo de DIO2 reveló una asociación entre

valores bajos de FT3 y Thr92Ala. Específicamente, los niveles

medios de FT3 después de la cirugía fueron significativamente

más bajos en los pacientes portadores de alelos mutados que en

los pacientes de tipo salvaje, en los que los niveles posquirúrgicos

de FT3 fueron similares a los niveles preoperatorios. La variación

de 2258 G / A no se asoció con la alteración hormonal.

Encontramos que endógeno salvaje tipo D2 y Thr92Ala comparten

la misma localización subcelular pero difieren en la estabilidad de

la proteína. Es importante destacar que Thr92Ala redujo la tiroxina

mediada por D2 a la conversión de T3.

• Conclusiones: Los pacientes tiroidectomizados que portan

Thr92Ala tienen un mayor riesgo de concentraciones T3

intracelulares y séricas reducidas que no están adecuadamente

compensadas por LT4, proporcionando así pruebas a favor del

tratamiento personalizado del hipotiroidismo en pacientes

atiroideos.

Castagna et alJ Clin Endocrinol Metab 102: 1623, 2017

• Se reclutó a mujeres chinas de entre 21 y 50 años de edad, recién

diagnosticadas la enfermedad de Graves.

• Todos los sujetos fueron tratados con tioamidas para lograr

eutiroidismo.

• Parámetros clínicos (peso corporal, composición corporal mediante

análisis de impedancia bioeléctrica, gasto de energía en reposo y

cociente respiratorio mediante calorimetría indirecta, e ingesta

energética total informada a través de 24 horas de alimentos),

parámetros bioquímicos (hormonas tiroideas, perfil lipídico, insulina

en ayunas y niveles de glucosa) , los perfiles de leptina sérica,

adiponectina y metabolómica se midieron durante el hipertiroidismo

y se repitieron en el eutiroidismo temprano.

Chng et al Thyroid 26:1422, 2016

Chng et al Thyroid 26:1422, 2016

24 women treated for Graves’ Disease

Body Weight-52.6 to 55.3 Kg*

+5% (2.7 Kg)

Resting Energy Expenditure (kcal/kg) 28.7 to 21.5 * (-

25%)

Respiratory Quotient 0.76 to 0.81

Energy Intake (kJ/day)

7993 to 7046 (-12%)

Body Fat (%) 26.3 to 29.9*

Total Cholesterol (mmol/L) 3.89 to 5.45*

LDL (pmol/L) 2.20 to 3.398*

FT4 (pmol/L) 44.6 to 10.4*

FT3 (pmol/L) 9.3 to 4.6*

Mean Duration of Therapy 38 weeks

*p<0.05

Clinical Parameters and Resting Energy Expenditure (REE)

Before and After Treatment of Graves' Disease

• Resultados: Veinticuatro mujeres chinas con una edad promedio de 36.3 - 8.6

años fueron incluidas en el estudio. La duración promedio del tratamiento que

se requirió para alcanzar el eutiroidismo en estos sujetos fue de 38 a 16,3

semanas.

• Hubo un aumento significativo en el peso corporal (52.6 - 9.0 kg a 55.3 - 9.4

kg, p <0.001) y la masa grasa (14.3 - 6.9 kg a 16.8 - 6.5 kg, p = 0.005). Hubo

una reducción en el gasto de energía en reposo corregido para el peso (28.7 -

4.0 kcal / kg a 21.5 - 4.1 kcal / kg; p <0.001) y un aumento en el cociente

respiratorio (0.76 a 0.81;

• p = 0.037). El gasto de energía en reposo aumentó significativamente al

aumentar los niveles de triyodotironina libre (p = 0,007). Se observaron

aumentos significativos en el colesterol total, colesterol de lipoproteínas de

baja densidad y colesterol de lipoproteínas de alta densidad. No hubo un

cambio significativo en los niveles de leptina, pero los niveles de adiponectina

aumentaron significativamente (p = 0.018). Se observaron reducciones

significativas en C2 en ayunas, cadena media, cadenas largas y acilcarnitinas

totales, pero no se observaron cambios en la masa libre de grasa, los niveles

de aminoácidos de cadena ramificada o la sensibilidad insulínica durante la

recuperación del hipertiroidismo.

Chng et al Thyroid 26:1422, 2016

• Results: Subjects with low-normal (#2.5

mU/L) and high-normal (.2.5 mU/L) TSH

levels did not differ in any of the outcome

measures. However, across the entire

group, serum free triiodothyronine (fT3)

levels were directly correlated with resting

energy expenditure, body mass index

(BMI), body fat mass, and visceral fat

mass, with clinically relevant variations in

these outcomes.

• Conclusions: Salutary effects of higher fT3

levels on energy expenditure may be

counteracted by deleterious effects on

body weight and composition.

J Clin Endocrinol Metab 102: 2533, 2017

• We conducted a multicenter, double-masked,

randomized, placebo-controlled trial to determine

the efficacy and safety of teprotumumab, a human

monoclonal antibody inhibitor of IGF-IR, in

patients with active, moderate-to-severe

ophthalmopathy.

• A total of 88 patients were randomly assigned to

receive placebo or active drug administered

intravenously once every 3 weeks for a total of

eight infusions. The primary end point was the

response in the study eye. This response was

defined as a reduction of 2 points or more in the

Clinical Activity Score (scores range from 0 to 7,

with a score of ≥3 indicating active thyroid-

associated ophthalmopathy) and a reduction of 2

mm or more in proptosis at week 24. Secondary

end points, measured as continuous variables,

included proptosis, the Clinical Activity Score, and

results on the Graves’ ophthalmopathy–specific

quality-of-life questionnaire. Adverse events were

assessed. Smith et al N Engl J Med 376:1748, 2017

Inflammatory and

Infiltrative Components

NEJM 362:726, 2010

Graves’

Ophthalmopathy

Smith TJ N Engl J Med

375:1552, 2016

Smith TJ et al N Engl J Med 376:1748, 2017

Smith TJ et al N Engl J Med 376:1748, 2017

Salvi and Campi

Horm Metab Res 2015;

47: 779–788

• Results-In the intention-to-treat population, 29 of 42 patients who received

teprotumumab

• (69%), as compared with 9 of 45 patients who received placebo (20%), had a response

• at week 24 (P<0.001). Therapeutic effects were rapid; at week 6, a total of

• 18 of 42 patients in the teprotumumab group (43%) and 2 of 45 patients in the

• placebo group (4%) had a response (P<0.001). Differences between the groups

• increased at subsequent time points. The only drug-related adverse event was

hyperglycemia

• in patients with diabetes; this event was controlled by adjusting medication

• for diabetes.• CONCLUSIONS In patients with active ophthalmopathy, teprotumumab was more effective

than placebo in reducing proptosis and the Clinical Activity Score.

Smith et al N Engl J Med 2017;376:1748-61

• We screened women with a singleton pregnancy before 20 weeks of

gestation for subclinical hypothyroidism, defined as a thyrotropin level of

4.00 mU or more per liter and a normal free thyroxine (T4 ) level (0.86 to

1.90 ng per deciliter [11 to 24 pmol per liter]), and for hypothyroxinemia,

defined as a normal thyrotropin level (0.08 to 3.99 mU per liter) and a low

free T4 level (<0.86 ng per deciliter). In separate trials for the two

conditions, women were randomly assigned to receive levothyroxine or

placebo. Thyroid function was assessed monthly, and the levothyroxine

dose was adjusted to attain a normal thyrotropin or free T4 level

(depending on the trial), with sham adjustments for placebo. Children

underwent annual developmental and behavioral testing for 5 years. The

primary outcome was the IQ score at 5 years of age (or at 3 years of age

if the 5-year examination was missing) or death at an age of less than 3

years.

Casey et al N Engl J Med 376:815, 2017

Casey et al N Engl J Med 376:815, 2017

Casey et al N Engl J Med 376:815, 2017

• Results: A total of 677 women with subclinical hypothyroidism

underwent randomization at a mean of 16.7 weeks of gestation, and

526 with hypothyroxinemia at a mean of 17.8 weeks of gestation. In

the subclinical hypothyroidism trial, the median IQ score of the

children was 97 (95% confidence interval [CI], 94 to 99) in the

levothyroxine group and 94 (95% CI, 92 to 96) in the placebo group

(P = 0.71). In the hypothyroxinemia trial, the median IQ score was 94

(95% CI, 91 to 95) in the levothyroxine group and 91 (95% CI, 89 to

93) in the placebo group (P = 0.30). In each trial, IQ scores were

missing for 4% of the children. There were no significant between-

group differences in either trial in any other neurocognitive or

pregnancy outcomes or in the incidence of adverse events, which

was low in both groups.

Casey et al N Engl J Med 376:815, 2017

Cooper and Pearce N Engl J Med 376;9, 2017

Alexander et al Thyroid

Clinical and Experimental Immunology, 189: 304, 2017

Adapted from Biochimica et Biophys Acta 1830:4004,

2013

TR Isoform-Specific Pathways and Clinical

ManifestationsHypothalamus

Pituitary

Thyrotrophs

Liver

Heart

Intestine

Bone

Muscle

Brain

Thyroid

Gland

T4

T3

TR

b2+

b1

>>

a

TR a>>b

TR b >a

TR a>>b

TR a>>b

TR a>>bTR a>>b

Cognitive function

Mood

Movement

Strength

Recovery from

injury

Regulation of ion

channels

Skeletal development

Bone

resorption/formation

Development

Absorption, motilityChronotropy, Inotropy

Regulation of ion channels

SHBG synthesis

Cholesterol metabolism

Adapted from Biochimica et Biophys Acta 1830:4004,

2013

Resistance to TH TRb Isoform-Specific Pathways and

Clinical FindingsHypothalamus

Pituitary

Thyrotrophs

Liver

Heart

Intestine

Bone

Muscle

Brain

Thyroid

Gland

T4T3

TR

b2+

b1

>>

a

TR a>>b

TR b >a

TR a>>b

TR a>>b

TR a>>bTR a>>b

Basal Metabolic

Rate

Tachycardia

TSH

Free T4

Nl to

Adapted from Biochimica et Biophys Acta 1830:4004,

2013

Resistance to TH-TRa Isoform-Specific Pathways and

Clinical FindingsHypothalamus

Pituitary

Thyrotrophs

Liver

Heart

Intestine

Bone

Muscle

Brain

Thyroid

Gland

T4T3

TR

b2+

b1

>>

a

TR a>>b

TR b >a

TR a>>b

TR a>>b

TR a>>bTR a>>b

Locomotor and

Cognitive deficits

Basal Metabolic

Rate

Skeletal

dysplasia

Constipation

Bradycardia

SHBG

Low serum T4/T3 ratio

Low rT3

Nl TSH

Inheritable Forms of Impaired Sensitivity to

Thyroid Hormone

Common Name

(Synonyms)

Gene and

Inheritance

Thyroid Function

Test Pattern

Clinical Features

THYROID HORMONE ACTION DEFECTS

RTH alpha1

(Congenital

nongoitrous

hypothyroidism)

THRA gene

Dominant

negative

Low serum T4/T3

ratio

Low rT3

Normal TSH

lower limbs, delayed closure of

skull sutures,

delayed bone and dental

development, skeletal

dysplasia,

macrocephaly; constipation;

anemia

Adapted from Refetoff et al J Clin Endocrinol Metab, 99:768, 2014

Resistance to Thyroid Hormone-TR Alpha

Tylki-Symanska et al J Med Gen 52:312, 2014

Van Gucht et al J Clin Endocrinol Metab 102:3517, 2017

Van Gucht et al J Clin Endocrinol

Metab 102:3517, 2017

• Resultados En esta cohorte de

1514 sujetos, la incidencia global

de cualquier anormalidad en la

prueba hepática bioquímica dentro

de los 6 meses posteriores a la

tirotoxicosis fue del 39%. Una

concentración sérica inicial de

TSH <002 mUI / l, sexo masculino

y raza afroamericana fueron

predictores significativos de una

prueba bioquímica hepática sérica

anormal dentro de los 6 meses

posteriores al diagnóstico de

tirotoxicosis no tratada de nueva

aparición.

Lin et al Clinical Endocrinology 86; 755, 2017

• Resultados: la relación de riesgo (HR) para la mortalidad aumentó en los no tratados

[1.23; Intervalo de confianza (IC) del 95%, 1,12 a 1,37; P, 0.001], pero no en pacientes

hipertiroideos tratados. Al incluir los períodos acumulativos de TSH en los análisis de

regresión de Cox, la frecuencia cardíaca para la mortalidad por cada 6 meses de TSH

disminuida fue de 1,11 (IC 95%, 1,09 a 1,13; P, 0,0001) en pacientes hipertiroideos no

tratados (n = 1137) y 1,13 (95 % CI, 1,11 a 1,15; P, 0,0001) en pacientes tratados (n =

1656). Esto corresponde a un aumento de 184% y 239% en la mortalidad después de

5 años de disminución de TSH en el hipertiroidismo no tratado y tratado,

respectivamente.

J Clin Endocrinol Metab 102: 2301, 2017

Thyroid 27:878, 2017

• DISEÑO, CONFIGURACIÓN Y PARTICIPANTES Las tendencias en

incidencia de cáncer de tiroides y las tasas de mortalidad basadas

en incidencia se evaluaron usando datos del programa de registro de

cáncer Vigilancia, epidemiología y resultados finales 9 (SEER-9) y el

porcentaje de cambio anual en las tasas se calculó utilizando

regresión log-lineal.

• PRINCIPALES RESULTADOS Y MEDIDAS Cambios porcentuales

anuales en la incidencia del cáncer de tiroides ajustado por edad y

las tasas de mortalidad por incidencia según el tipo histológico y la

etapa SEER para los casos diagnosticados durante 1974-2013.

Lim et al JAMA. 2017;317:1338-1348

Lim et al JAMA. 2017;317:1338-1348

Lim et al JAMA. 2017;317:1338-1348

• RESULTADOS: Entre 77 276 pacientes (edad media [DE] al diagnóstico, 48 [16] años, 58 213

[75%] mujeres) diagnosticadas con cáncer de tiroides desde 1974-2013, el tipo histológico más

común fue el cáncer papilar de tiroides (64 625 casos) ), y 2371 muertes por cáncer de tiroides

ocurrieron durante 1994-2013. La incidencia de cáncer de tiroides aumentó, en promedio, 3.6%

por año (IC 95%, 3.2% -3.9%) durante 1974-2013 (de 4.56 por 100 000 años-persona en 1974-

1977 a 14.42 por 100 000 años-persona en 2010 -2013), relacionado principalmente con

aumentos en el cáncer de tiroides papilar (cambio porcentual anual, 4,4% [IC 95%, 4,0% -

4,7%]). La incidencia de cáncer de tiroides papilar aumentó en todas las etapas de SEER en el

momento del diagnóstico (4,6% por año para las localizadas, 4,3% por año para las regionales,

2,4% por año para las distantes, 1,8% por año para las desconocidas). Durante 1994-2013, la

mortalidad basada en la incidencia aumentó 1.1% por año (IC 95%, 0.6% -1.6%) (de 0.40 por

100 000 años-persona en 1994-1997 a 0.46 por 100 000 años-persona en 2010-2013 ) en

general y 2.9% por año (IC 95%, 1.1% -4.7%) para el cáncer de tiroides papilar en etapa

distante SEER.

• CONCLUSIONES Y RELEVANCIA Entre los pacientes diagnosticados con cáncer de tiroides

en los Estados Unidos desde 1974-2013, la incidencia global de cáncer de tiroides aumentó un

3% anualmente, con aumentos en la tasa de incidencia y la tasa de mortalidad por cáncer de

tiroides en el cáncer papilar de tiroides en estadio avanzado. Estos hallazgos son consistentes

con un verdadero aumento en la ocurrencia de cáncer de tiroides en los Estados Unidos.

Lim et al JAMA. 2017;317:1338-1348