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Siguiendo a Valenti G las indicaciones vlidaspara prescribir DHEA son:

Insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria.Enfermedades inflamatorias crnicas que liberancitoquinas que estimulan la secrecin de cortisol ydisminuyen la DHEA y SDHEA. Estos pacientesadems, suelen estar medicados con corticoidesque inhiben el ACTH y provocan hipoandrogenis-mo suprarrenal.En el pre y posoperatorio de ancianos para facili-tar su recuperacin.Puede ser que el descenso de la DHEA y SDHEA

con la edad indique una adaptacin del organismoms que un dficit peligroso. No obstante seguimosesperando investigaciones teraputicas cientfica-mente y ticamente aceptables.

S I M P O S I O :A u t o n o m a t i r o i d e a

C o o r d i n a d o r : A l d o C o l e o n i

M U TA C I O N E S D E L R E C E P T O R D ET S H Y A U T O N O M ACarina M. Rivolta, Hctor M. Targovnik

Laboratorio de Biologa Molecular, Ctedra deGentica y Biologa Molecular, Facultad de Farmaciay Bioqumica, UBA.

IntroduccinLa tirotrofina (TSH) controla la funcin y el

crecimiento de la tiroides por regulacin de los nive-les intracelulares del adenosn-monofosfato cclico(AMPc) por va de su unin con el receptor de TSH enla superficie celular.

El receptor de TSH es una cadena glicoproteica de744 aminocidos de un peso molecular de aproxi-madamente 100 KD, ubicado en la membrana baso-lateral de la clula tiroidea 1. Al igual que los recep-tores para las hormonas luteinizante/gonadotrofinacorinica (LH/CG) y la folculo estimulante (FSH), elreceptor de TSH es un miembro de una superfamiliade receptores acoplados a la protena G. El receptor deTSH presenta un largo dominio amino-terminalextracelular de 398 aminocidos que codifica el

reconocimiento y la unin especfica a la TSH, sietesegmentos de transmembrana conectados por tresuniones intracelulares y tres extracelulares que enconjunto tienen 270 aminocidos y un corto dominiocarboxi-terminal intracelular de 76 aminocidos 1.

La TSH actuando como primer mensajero se fija asu receptor, y como resultado de esa interaccin hor-mona - receptor se activa la enzima adenilciclasa quegenera el AMPc a partir de ATP 2.La activacin de lacascada adenilciclasa-AMPc desencadena las modifi-caciones intracelulares que dan lugar a las manifesta-ciones relacionadas a la accin de la TSH sobre laexpresin de genes especficos y sobre el crecimientotiroideo 2.

La protena G es el intermediario que cumple lafuncin de transduccin entre el receptor y la acti-vacin de la adenilciclasa, al igual que esta ltima seubica en la membrana basolateral del tirocito 2,3. Laprotena G es una protena trimrica. La va adenilci-clasa es activada por la protena Gs la cual est for-mada por tres subunidades Gs, y . La activacinde la protena G es por interaccin con el receptor deTSH unido a su hormona y a su vez la interaccin dela protena G con la adenilciclasa activa a esta ltima 3.Cuando interacciona el receptor de TSH con la prote-na G, sta sustituye el GDP fijado a la subunidad Gspor GTP. La unin con GTP produce la disociacin deltrmero, liberndose las subunidades G de la Gs.El complejo Gs-GTP es la forma activa de la prote-na G que interacta con la adenilciclasa activndola.Gs tiene a su vez la capacidad de hidrolizar GTP aGDP. Como consecuencia del complejo Gs-GDP for-mado se disocia de la adenilciclasa y se vuelve a unircon las subunidades G originando la forma inactiva,a la espera de una nueva unin hormona-receptor 3.

La activacin de la cascada adenilciclasa AMPcproduce los efectos fisiolgicos conocidos de la TSH:estimulacin de la captacin del yoduro por parte dela clula tiroidea, la sntesis y la secrecin de las hor-monas tiroideas. El AMPc estimula la expresin de losgenes de tiroglobulina y tiroperoxidasa por accinestimuladora sobre los factores de transcripcinespecficos (TTF1, TTF2 y PAX 8) que actan a nivelde la regin promotora de ambos genes.

El gen del receptor de TSH se localiza en el cro-mosoma 14 (14q31). Su tamao es de 60 Kb y com-prende 10 exones 1. El dominio extracelular es codifi-cado por los exones 1 al 9. El largo exn 10 codifica untercio del dominio extracelular como as tambin en

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forma entera la regin de transmembrana y eldominio intracelular.

Las mutaciones en el gen del receptor de TSHLas mutaciones en el receptor de TSH originan

patologas, cuyas caractersticas y severidad resultande la expresin de receptores anmalos. Las muta-ciones pueden tener un origen somtico o por lneagerminal, pueden ser espordicas (de novo) o familiares.

La mutacin somtica afecta a una sola clulatiroidea y a las clulas hijas que derivan de su multi-plicacin (proliferacin monoclonal). Por lo tanto sloafecta al individuo que la posee y tanto su ascenden-cia y descendencia estn libres de la enfermedad porno ser hereditaria al no estar en las clulas germinales.El resto de las clulas tiroideas no posee la mutaciny sufre el efecto producido por las clulas que con-tienen la mutacin.

Si la mutacin es por lnea germinal origina unapatologa hereditaria que por medio de las gametas estrasmitida a la descendencia y afecta a toda latiroides. Si la mutacin por lnea germinal est pre-sente en la ascendencia se la clasifica como familiar, sise origina en la presente generacin se la denominaespordica o de novo. En este caso la ascendencia nola posee pero s es trasmitida a la descendencia.

Las mutaciones en el receptor pueden producirfenotipos con ganancia de funcin (hipertiroidismo),por desacople de la protena G. Esos fenotipos seclasifican en:1) adenoma tiroideo txico (ndulo caliente), latiroides presenta un nico ndulo hiperfuncionante.La mutacin es somtica y de presentacin hetero-cigota 3-5. 2) bocio multinodular txico, hay dos o ms nduloshiperfuncionantes como consecuencia de mutacionessomticas heterocigotas. 3) hiperplasia tiroidea txica, toda la tiroides estafectada por una mutacin germinal espordica (denovo) o familiar. Es una enfermedad autosmicadominante 6.

Adenoma Tiroideo TxicoComo hemos indicado el adenoma tiroideo se

debe a una hiperactividad nodular autnoma a laestimulacin de la TSH, es una neoplasia homogneay encapsulada, caracterizada por un ndulo tiroideobien definido que aparece en el centellograma comoun rea caliente rodeada por un zona fra hipocap-

tante. La expresin clnica vara segn el tamao. Lamayor parte de las mutaciones se localizan en lamitad carboxilo - terminal del receptor de TSH, a lolargo del exn 10 correspondiente al primer y segun-do "loop" extracelular, al tercer "loop" intracelular yen el sexto segmento de transmembrana 3-5. Las muta-ciones identificadas corresponden a sustitucin deaminocidos por mutacines puntuales. Mutacionesque afectan el dominio extracelular amino terminalson tambin capaces de activar la autonoma de laclula tiroidea.

Bocio Multinodular TxicoEn un paciente con hipertiroidismo subclnico y

sin signos de autoinmunidad, se identificaron dosndulos. Por secuenciacin sorpresivamente se iden-tificaron dos mutaciones heterocigotas diferentes encada uno de los ndulos, se detectaron las sustitu-ciones aminocidicas Metionina453Treonina yTreonina632Isoleucina en el segundo y sexto seg-mentos de transmembrana, respectivamente.

Hiperplasia Tiroidea TxicaLos pacientes con hiperplasia tiroidea txica no

autoinmune presentan un bocio difuso homogneoinicial o multinodular en etapas posteriores, devariable tamao y signos y sntomas de hipertiroidis-mo congnito 6 que vara de subclnico a severo sinestigmas de autoinmunidad, como la ausencia deoftalmopata y de mixedema pretibial , sin anticuer-pos antitiroglobulina, antiperoxidasa y antireceptorde TSH y sin infiltrado linfocitario tiroideo.

ConclusionesEl hipertiroidismo no autoinmune puede ser cau-

sado por mutaciones en el receptor de TSH, que acti-van en forma autnoma la cascada adenilciclasa -AMPc por virtual desacople de la protena G.

Referencias1. Vassart, G.; Dumont, J.E. Endocr Rev 13: 596-611,

1992.2. Dremier, S.; Coppe, F.; Delange, F. y col. Clin

Endocrinol Metab 81: 4187-4193, 1996.3. Tonacchera, M.; Van Sande, J.; Parma, J. y col.

Clin Endocrinol (Oxf) 44: 621- 633, 1996.4. Van Sande, J.; Parma, J.; Tonacchera, M. y col. J

Clin Endocrinol Metab 80: 2577-2585, 1995.5. Duprez, L.; Hermans, J.; Van Sande, J. y col.

40 X I I I C O N G R E S O D E S A E M RAEM 2003 Vol 40 No. Supl.

Clin Endocrinol Metab 82: 306-308, 1997. 6. Duprez, L.; Parma, J.; Van Sande, J. y col. Nat

Genet 7: 396-401, 1994.

D I A G N S T I C O D E A U T O N O M AT I R O I D E AMarta A. Schnitman

Servicio de Endocrinologa, Hospital FrancsE-mail: schnit@intramed.net.ar

Definicin de autonoma tiroidea:Es el exceso regional de funcin y de masa de clu-

las tiroideas en focos potencialmente "txicos" quepueden producir hipertiroidismo no autoinmune.Dichos focos segregan hormonas tiroideas independi-entemente del estmulo de la tirotrofina (TSH).

Las reas pueden ser unifocales (Ndulo Autnomoo AFTN) o multifocales (Bocio Multinodular). Estapatologa incluye un amplio espectro de lesionespudiendo ser los pacientes: eutiroideos o hipertiroideos.

Prevalencia e epidemiologa:Se comentar la prevalencia de este tipo de

patologa y la epidemiologa de la autonoma fun-cional tiroidea. El hipertiroidismo subclnico y/omanifiesto debido a ndulo tiroideo autnomo o abocio polinodular es ms frecuente en zonas geogrfi-cas con aporte bajo o marginal de iodo en la ali-mentacin. En zonas iodosuficientes, la causa msfrecuente de hipertiroidismo es la enfermedad deGraves. Relataremos la prevalencia en nuestra expe-riencia. Por otra parte es interesante sealar que el90% de los ndulos tiroideos autnomos no producenhipertiroidismo por largo tiempo.

La prevalencia de hipertiroidismo subclnico enmayores de 55 aos es de 2.5% en poblacin generalen reas iodosuficientes, habiendo sido de 4% en elestudio de Framingham en una poblacin selecciona-da de mayor edad.

La incidencia de hipertiroidismo en pacientes conAFTN que fueron eutiroideos inicialmente, es 4 % porao. Hay relacin con el volumen nodular, el aportede iodo y la edad del paciente.

Patogenia y fisiopatologa:Los adenomas tiroideos autnomos (AFTN) son

tumores benignos encapsulados monoclonales quecrecen, metabolizan iodo, y segregan hormonastiroideas independientemente del control normal dela tirotrofina. Las principales causas del adenomatxico son mutaciones ganadoras de funcin delreceptor de TSH. Ndulos distintos en el contexto deun bocio multinodular presentan mutaciones diferentes;por ejemplo una mutacin produce activacin delreceptor de TSH (aproximadamente el 80% de loscasos). En otros casos se produce una mutacin acti-vadora de la protena G (aproximadamente en el 8 %de los casos). Se trata, por lo tanto, de mutacionespoliclonales. El fenotipo de estos ndulos caracteriza-dos por actividad secretoria aumentada e indepen-dencia del control de la TSH circulante, ha sugeridoque son el resultado de una activacin constitutiva dela cascada de la adenosina monofosfato cclica de laTSH (cAMP).

Cuando los AFTN son suficientemente grandes ycon adecuado aporte de iodo en la dieta, producenhipertiroidismo; el hipertiroidismo resultante es unafuncin del volumen del ndulo. El volumen nodularde 5 ml es una lnea de corte entre eutiroidismo ehipertiroidismo. El tejido nodular se vuelve indepen-diente de la regulacin de la TSH y el feed-back operasolamente sobre el resto de la glndula tiroidea.Clnicamente, se identifican por la presencia de ndu-los calientes que toman importantes cantidades deradioiodo o de tecnesio 99-pernectato y estn rodea-dos de tejido pobremente radiactivo y se acompaade valores bajos de TSH srica, con nivel de T4 y T3normales o elevados.

En una persona mayor que presenta un AFTN,una carga de iodo puede producir hipertiroidismo(tratamiento con amiodarona, otras medicaciones coniodo, contrastes radiolgicos, ingestin de algas,etc).

Estrategias clnicas en el diagnstico de laautonoma tiroidea:

Es importante diagnosticar la autonoma tiroideay en lo posible, el grado de la misma en cada nduloo sector de la glndula. Ello se ha intentado por dis-tintos mtodos. El examen clnico de la glndulatiroides es til para el diagnstico de bocio o ndulo.

En primer lugar se ubica la utilidad de la determi-nacin de TSH en el diagnstico de la funcin tiroideay de la autonoma tiroidea, siendo los ms precisos losensayos de TSH de 3. generacin.

Un valor normal bajo (0.3 - 0.4 ul/ml) o menor (0.1

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