el metabolismo de fármacos mediado por el citocromo p450 en el cerebro, cyp450
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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE ZACATECAS
UNIDAD ACADÉMICA DE CIENCIAS QUÍMICAS.
Q.F.BBiofarmacia
El metabolismo de fármacos mediado por el citocromo P450 en
el cerebro
Geraldine G. Ávila Martínez Benjamín Bretado de
Santiago
INTRODUCCIÓN:
Enzimas del citocromo
P450
Reinos animales y vegetales
Responsables del metabolismo oxidativo
Compuestos Exógenos
Compuestos EndógenosUna gran proporción de fármacos
terapéuticos que actúan sobre el sistema nervioso central (SNC) son metabolizados por CYP, principalmente por miembros de la familia CYP2, a cualquiera de los metabolitos activos o inactivos.
El metabolismo del fármaco por CYP tiene lugar principalmente en el hígado, pero las enzimas CYP se encuentran también en muchos otros tejidos, incluyendo el cerebro.
La frecuencia de las variantes genéticas de CYP difiere entre los grupos étnicos, y, conjuntamente con la variación inducida por el ambiente en los niveles de CYP cerebrales (por ejemplo, de diferentes dietas, medicamentos a base de hierbas).
LAS CYP´S
CYP
Hay muchas isoformas
18 Familias 57 Subfamilias
CYP´S EN EL CEREBRO Los primeros informes de la actividad
metabólica CYP en el cerebro aparecieron en la literatura a mediados de la década de 1970, y en 1977(Sasame y sus colegas).
Los investigadores continuaron para cuantificar los CYP cerebrales y para evaluar su actividad metabólica hacia diferentes sustratos.
LOCALIZACIÓN
CYP´s
Hepática
Cerebral
Retículo endoplásmico
Fracción mitocondrial Membrana PlasmáticaOtros compartimentos de la MC.
LOCALIZACIÓN DE ALGUNAS CYP´S EN EL CEREBRO
CYP2B, CYP2E1 y CYP3A,
CYP2B
CYP2D
CYP1B1
Neuronas y Células gliales
Microvasculatura cerebral (Sangre-
cerebro)
Neuronas y Células gliales
Astrolitos
CYP FUNCIÓN ENDÓGENA DEL CEREBRO
Algunas de las principales CYP tienen como función la caracterización de la personalidad del individuo y función hormonal.
CYP2D6
CYP2C19
CYP2E1
CYP19
Metaboliza la serotonina para hidroxilamina, así como las hormonas sexuales
Metaboliza el ácido graso neural señalización ácido araquidónico molécula
Variabilidad genética en la personalidad.
Metaboliza la testosterona a estradiol
DEMOSTRACIÓN DE LA ACTIVIDAD DE CYP CEREBRO IN VIVO Un estudio reciente usando microdiálisis
investigó la formación CYP2D mediada por dopamina de tiramina en el cuerpo estriado de una rata de estar, con y sin inhibición CYP2D. Este estudio mostró que existen suficientes niveles de metabolismo en el cerebro para ser detectados por microdiálisis y que esta técnica puede llegar a ser una herramienta útil para investigar en el cerebro el metabolismo mediado por CYP in vivo, no sólo de los neuroquímicos endógenos sino también de las drogas y neurotoxinas.
LA EFICACIA DEL FÁRMACO Las respuestas a los fármacos que actúan
sobre el SNC no siempre están directamente relacionadas con los niveles de fármaco y metabolito circulante en el plasma.
Parkinson Enfermedad neurodegenerativa progresiva
CYP2D6 Mayor riesgo de padecer.
Metabolizador pobre
Metaboliza e inhibe compuestos que causan síntomas parkinsonianos
NEUROTOXICIDAD
MPTP, paratión, isoquinolina y beta-carbolinas
LA DEPENDENCIA DE DROGASTabaquismo
CYP2B6
Metabolizador lento Metabolizador Normal
Dependencia a la nicotina
Dificultad para dejar de fumar
Sin problema para dejar de fumar.
LA REGULACIÓN DE CYP CEREBRALES Es variada y compleja. La regulación puede ser de diferentes tipos:
Especificidad de órganos Especificidad de inductor Región del cerebro y la especificidad de la
especie Especificidad de la célula
ESPECIFICIDAD DE ÓRGANOSEspecificidad de órgano se ve en todas las especies, incluyendo ratas, monos y seres humanos.
Nicotina
Humanos
Ratas
Monos
CYP2D cerebro
CYP2D hepática
Si Altera
No AlteraCYP2D hepática
CYP2D hepática
CYP2D cerebro
CYP2D cerebro Si Altera
No Altera
Si AlteraNo Altera
ESPECIFICIDAD DEL INDUCTOR
Diferentes fármacos o inductores también tienen diferentes efectos sobre los CYP cerebrales individuales.
Por ejemplo, en ratas, CYP2B cerebral es inducida por la nicotina, pero no tratamiento con etanol.
REGIÓN DEL CEREBRO Y LA ESPECIFICIDAD DE LA ESPECIE
El patrón de inducción entre las regiones del cerebro también es complejo y varía con inductor, de especies y de isoenzimas CYP.
La nicotina y el etanol tienen diferentes efectos regionales en el cerebro CYP2E1.
CYP2E1 Nicótica con Etanol
Nicotina sin etanol
Etanol sin nicotina
Rata
Bulbos olfatorios
Corteza Frontal
Cerebelo
Tubérculo olfatorio
Tronco cerebral
Hipocampo
ESPECIFICIDAD DE LA CÉLULA Regulación de la CYP del cerebro se vuelve
aún más compleja cuando se examina a nivel celular.
CYP2E1 Nicótica con Etanol
Nicotina sin etanol
Rata Cerebelo
Células gliales en la
sustancia blanca en el
cerebelo
MECANISMOS DE INDUCCIÓN CYP CEREBRO
Aunque no existe una amplia información sobre los complejos patrones de inducción de proteínas CYP cerebro, se sabe mucho menos de los mecanismos subyacentes.
La expresión o la inducción de muchos CYP está regulada por los receptores nucleares, como el receptor arylhydrocarbon (AHR), receptor constitutivo de androstano (CAR), peroxisoma receptor activado por el proliferador (PPAR), receptor pregnano X (PXR) y el receptor X retinoide (RXR ).