EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

El sistema del complemento es uno de los principales mecanismos efectores de la

inmunidad humoral, y también es un importante mecanismo efector de la

inmunidad innata; se le considera una alarma y un arma contra la infección,

especialmente a la infección bacteriana.

El nombre «complemento» deriva de experimentos realizados por Jules Bordet

poco después del descubrimiento de los anticuerpos. Él demostró que si se añadía

suero fresco con un anticuerpo antibacteriano a las bacterias a la temperatura

fisiológica (37 °C), las bacterias se lisaban. Pero si el suero se calentaba a 56 °C o

más, perdía su capacidad lítica. Esta pérdida de la capacidad lítica no se debe al

decaimiento de la actividad de los anticuerpos, porque los anticuerpos son

relativamente estables al calor e incluso el suero calentado es capaz de aglutinar

las bacterias. Bordet concluyó que el suero debía contener otros componentes

termolábiles que ayudaba o complementaba a la función lítica de los anticuerpos,

y a este componente se le dio después el nombre de complemento.

El sistema del complemento consta de:

Suero. Y

Proteínas de superficie celular (proteínas plasmáticas), las cuales

interactúan entre sí y con otras células del sistema inmunitario.

Lo hacen de una forma muy bien regulada para generar productos que

actúan eliminando microbios.

Características Generales Del Sistema Del Complemento:

Al sistema del complemento lo activan directamente:

Las bacterias y los productos bacterianos (vía alternativa o de la

properdina).

La unión de la lectina a azúcares situados en la superficie de la

célula bacteriana (proteína ligadora de manosa).

O los complejos de anticuerpo y antígeno (vía clásica).

La activación del complemento implica la proteólisis secuencial de proteínas

para generar complejos enzimáticos con actividad proteolítica.

Los productos de activación del complemento se unen de forma covalente a

las superficies microbianas o a anticuerpos unidos a los microbios y a otros

antígenos.

La activación del complemento la inhiben proteínas reguladoras presentes

en las células normales del anfitrión y que faltan en los microbios.

Vías De Activación Del Complemento:

Existen 3 vías principales de activación del complemento

1. La vía clásica: Que activan ciertos isotipos de anticuerpos unidos a

antígenos.

2. La vía alternativa: Que activan las superficies microbianas sin anticuerpos.

3. La vía de la lectina: Que activa una lectina del plasma que se une a las

manosas situadas en los microbios.

Aunque las vías de activación del complemento difieren en cómo se inician, todas

ellas generan complejos enzimáticos capaces de escindir la proteína del

complemento más abundante, el C3.

El acontecimiento central en la activación del complemento es la proteólisis de la

proteína del complemento C3 para generar productos con actividad biológica y

la posterior unión covalente de un producto del C3, llamado C3b, a las superficies

microbianas o a anticuerpos unidos a antígenos

La activación del complemento depende de la generación de dos complejos

proteolíticos:

La C3-convertasa, que escinde el C3 en dos fragmentos proteolíticos

llamados C3a y C3b.

Y la C5-convertasa, que escinde el C5 en C5a y C5b.

Los productos proteolíticos de cada proteína del complemento se identifican

por sufijos de letras en minúsculas, de modo que ´´a´´ se refiere al producto de

menor tamaño y ´´b´´ al de mayor tamaño. El C3b se une mediante enlaces

covalentes a la superficie microbiana o a las moléculas de anticuerpo en la

zona de activación del complemento. Todas las funciones biológicas del

complemento dependen de la escisión proteolítica del C3. Por ejemplo, la

activación del complemento promueve la fagocitosis, porque los fagocitos

(neutrófilos y macrófagos) expresan receptores para el C3b. Los péptidos

producidos por la proteólisis del C3 (y otras proteínas del complemento)

estimulan la inflamación. La C5-convertasa se ensambla tras la generación

previa del C3b, y esta convertasa contribuye a la inflamación (por la generación

del fragmento C5a) y a la formación de poros en la membranas de las dianas

microbianas. Las vías de activación del complemento difieren en cómo se

produce el C3b, pero siguen una secuencia común de reacciones tras la

escisión del C5.

LOS PRIMERO PASOS DE LA ACTIVACION DEL COMPLEMENTO POR LAS VÍAS ALTERNATIVA, CLASICA Y DE LA LECTINA

Vía Alternativa:

La vía alternativa se activa directamente por las superficies bacterianas y sus

componentes (ej.: endotoxina, polisacáridos microbianos), sin la participación de

los anticuerpos.

Sucesos:

La proteína C3 contiene un enlace tioéster reactivo en una región de la

misma conocida como dominio tioéster.

Cuando se escinde la C3, las moléculas C3b sufren un cambio

tridimensional y el dominio tioéster se desplaza alrededor de 85 A°.

Una pequeña cantidad del C3b puede unirse mediante enlace covalente a

las superficies de las células, incluidos los microbios, a través del dominio

tioéster, que reacciona con los grupos amino o hidroxilo de las proteínas o

de los polisacáridos de la superficie celular para formar enlaces amida o

éster.

Si no se forman estos enlaces, el C3b permanece en la ´´fase acuosa´´ y el

enlace tioéster reactivo y expuesto es rápidamente hidrolizado, lo que

inactiva la proteína. Como resultado de ello, no puede avanzar la activación

del complemento.

ENLACES TIOÉSTER INTERNOS DE LAS MOLECULAS DE C3

Cuando el C3b sufre un cambio tridimensional posterior a la escisión, se

expone una zona de unión para una proteína plasmática llamada factor B.

El factor B, se une entonces a la proteína C3, que ahora está anclada por

medio de enlaces covalentes a la superficie de un microbio.

El factor B ahora es escindido por una serina proteasa plasmática llamada

factor D, lo cual hace que se libere un pequeño fragmento llamado Ba y

genera un fragmento mayor llamado Bb, que permanece unido al C3b.

Se forma así el complejo C3bBb, la cual es la vía C3-convertasa de la vía

alternativa, y actúa escindiendo más moléculas de la proteína C3. De este

modo C3.convertasa de la vía alternativa funciona como amplificando la

activación del complemento cuando se inicia por la vía alternativa, clásica o

de la lectina.

Cuando se escinde el C3, el C3b permanece unido a las células y libera

C3a.

Existe otra proteína de la vía alterna denominada ´´properdina´´, la cual

puede unirse al complejo C3bBb y lo estabiliza, esta unión tiende a suceder

en el microbio pero no en las células normales del anfitrión. La properdina

es el único regulador del complemento.

Algunas moléculas C3b generadas por la C3-convertasa de la vía

alternativa se unen a la propia convertasa. Esto da lugar a la formación de

un complejo que contiene una estructura Bb y dos moléculas del C3b,

que actúa como la C 5-convertasa de la vía alternativa, que escindirá el

C5 e iniciará los pasos tardíos de activación del complemento.

LA VIA ALTERNATIVA DE ACTIVACION DEL COMPLEMENTO

Vía Clásica:

1. La vía clásica la inicia la unión de la proteína del complemento C1 a los

dominios Ch2 de la IgG o al Ch3 de las moléculas de IgM que se han unido

al antígeno.

2. El C1 es un gran complejo proteínico multimérico compuesto de las

subunidades C1q, C1r y C1s; el C1q se une al anticuerpo, y el C1r y el C1s

son serinas proteasas que forman un tetrámero, con la unión de sus

subunidades.

3. La subunidad C1q se compone de una serie radial en forma de paraguas de

seis cadenas, cada una con una cabeza globular conectada por un brazo

similar al colágeno a un tallo central.

4. Este hexámero ejerce la función de reconocimiento de la molécula y se

une específicamente a las regiones Fc de la cadena pesada µ y de alguna

.ּצ

Cada región de Ig tiene un solo lugar de unión al C1q y cada molécula de

C1q debe unirse al menos a 2 cadenas pesadas de Ig para activarse. Esto

explica por qué los anticuerpos libres circulantes pueden iniciar la vía

clásica de activación.

ESTRUCTURA DEL C1

Como cada molécula de IgG tiene solo una región Fc, deben acercarse

múltiples moléculas de IgG antes de que el C1q pueda unirse, y solo se

acercan múltiples anticuerpos IgG cuando se unen a un antígeno

multivalente.

Aunque la IgM libre (circulante) es pentamérica, no se une al C1q, porque

las regiones Fc de la IgM libre están en una configuración plana que es

inaccesible al C1q.

La unión de la IgM a u n antígeno induce un cambio tridimensional en

forma de «grapa», que expone las regiones de unión al C1q en las regiones

Fc y permite al C1 q unirse. Debido a su estructura pentamérica, una sola

molécula de IgM puede unirse a dos moléculas de C1q, y esta es una razón

por la que la IgM se une con mayor eficacia al complemento (también

llamada fijadora del complemento) que la IgG.

La unión de 2 o más cabezas globulares de C1q a las regiones Fc de la IgG

o de la IgM lleva a una activación enzimática del C1r , que escinde y activa

UNION DEL C1 A LAS PORCIONES Fc DE LA IgM Y DE LA IgG

al C1s, una vez activado este escinde a la siguiente proteína ´´la C4´´ , para

generar C4b.

El C4b también tiene un enlace tioéster interno, similar al del C3b, que

forma enlaces amida o éster covalentes con el complejo antígeno-

anticuerpo o con la superficie de la célula que se haya unido al anticuerpo.

La siguiente proteína del complemento, el C2 forma complejos con el C4b

unido a la superficie celular y es escindido por una molécula de C1s,

generando un fragmento soluble C2b y un fragmento de mayor tamaño C2a

que permanece unido al C4b en la superficie celular.

El fragmento C4b2a resultante es la C3-convertasa de la vía clásica, la

cual tiene la capacidad de unirse al C3 escindiéndolo mediante proteólisis

( la unión al complejo C3 esta mediada por la C4b, y la proteólisis por la

C2a).

La escisión del C3 da lugar a la eliminación del fragmento pequeño C3a y el

C3b puede formar enlaces covalentes con las superficies celulares o con el

anticuerpo allí donde se inició la activación del complemento.

Una vez que se deposita el C3b, puede unirse al factor B y generar más

C3-convertasa por la vía alternativa.

´´Los primeros pasos clave de las vías alternativa y clásica son análogos: el

C3 es homólogo al C4 en la vía clásica y el factor B es homólogo al C2´´.

Algunas moléculas de C3b generadas por la C3-convertasa de la vía

clásica se unen a la convertasa (como en la vía alternativa) y forman un

complejo C42a3b. El cual funciona como C5-convertasa de la vía clásica,

escinde al C5 e inicia los últimos pasos de la activación del

complemento.

LA VÍA CLÁSICA DE ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO

Vía De La Lectina:

La vía de la lectina también es un mecanismo de defensa frente a bacterias

y hongos.

La vía de la lectina se activa por la unión de los microbios a una lectina

plasmática, como la lectina ligadora de manosa (o manano) o las ficolinas

plasmáticas.

Estas lectinas solubles son proteínas análogas al colágeno que tiene una

estructura que recuerda al C1q. La MBL es un miembro de la familia de la

colectina y tiene un dominio similar al colágeno N-terminal y un dominio C-

terminal de reconocimiento de glúcidos. Estos dominios

similares al colágeno ayudan a ensamblar estructuras

helicoidales triples básicas.

La MBL se une a las manosas situadas en los polisacáridos,

el dominio similar al fibrinógeno de la ficolina se une a los

glucanos que contienen N-acetilglucosamina.

La MBL y las ficolinas se asocian a serina proteasas

asociadas a la MBL, como la MASP1, la MASP2 y la MASP3.

Las proteínas de la MASP tienen una estructura similar, es

decir, la escisión del C1r y C1s, y sirven a una función

similar, es decir, la escisión del C4 y el C2 para activar la vía

del complemento.

La MASP1 (o MASP3) puede formar un complejo con la

MASP2 similar al formado por el C1r y el C1s, y la MASP2 es

la proteasa que escindir el C4 y el C2.

Últimos Pasos En La Activación Del Complemento:

Las C5-convertasas generadas por las vías alternativa, clásica o de la lectina inician la activación de los componentes finales del sistema del complemento, que culmina en la formación del complejo citolítico de ataque de la membrana (MAC) o también llamada unidad lítica.

Las C5-convertasas escinden al C5 en un pequeño fragmento C5a que se

libera y un fragmento C5b de 2 cadenas que permanece unido a las

proteínas del complemento depositadas en la superficie celular.

El C5b mantienen transitoriamente una estructura tridimensional capaz de

unirse a las siguientes proteínas de la cascada, el C6 y el C7.

El componente C7 del complejo C5b, 6,7 resultante es hidrófobo y se

inserta en la bicapa lipídica de las membranas celulares, donde se

convierte en un receptor de afinidad alta para la molécula C8.

La proteína C8 es un trímero compuesto de 3 cadenas distintas, una de las

cuales se une al complejo C5b, 6,7 y forma un heterodímero covalente con

la segunda cadena; la tercera cadena se inserta en la bicapa lipídica de la

membrana.

Este complejo C5b, 6, 7,8 (C5-8) tiene una capacidad limitada de lisar

células.

Para que se consiga un MAC completamente activo se logra con la unión

de C9 al complejo C5b-8.

El C9 es una proteína sérica que polimeriza en el lugar de la unión del C5-

8 para formar poros en las membranas plasmáticas, y forman conductos

que permiten el movimiento libre del agua y los iones. La entrada de agua

da lugar a una tumefacción osmótica, lo que conduce a la apoptosis o la

lisis hipotónica de las células en cuya superficie se depositó el MAC.

Las bacterias Neisserias son muy sensibles a esta forma de muerte

celular, mientras que las bacterias grampositivas son relativamente

insensibles.

Estos poros formados por C9 polimerizado son similares a los poros de la

membrana formados por la perforina (proteína granular histolítica que se

encuentra en los linfocitos T citotóxicos y los linfocitos NK.

Receptores Para Proteínas Del Complemento:

Muchas de las actividades biológicas del sistema del complemento están

mediadas por la unión de fragmentos del complemento a receptores de membrana

expresados en varios tipos celulares.

Los receptores mejor caracterizados son específicos de los fragmentos del C3.

Receptor para el complemento del tipo 1 (CR1o CD35).-

Receptor de afinidad alta por el C3b y el C4b.

Se expresa sobre todo en las células derivadas de la méd. Ósea,

como los eritrocitos, neutrófilos, monocitos, macrófagos, eosinófilos y

linfocitos T y B; también se encuentran en las Células dendríticas

foliculares (FDC) de los folículos de los órganos linfáticos periféricos.

La unión de partículas del C3b o C4b al CR1 transduce también

señales que activan mecanismos microbicidas de los fagocitos,

especialmente cuando el receptor para el FCy es estimulado por la

unión a partículas cubiertas de anticuerpos.

El CR1 situado en los eritrocitos se une a los inmunocomplejos

circulantes con C3b yC4b unidos, y transporte los complejos al

hígado y el bazo, aquí los fagocitos eliminan los inmunocomplejos de

la superficie del eritrocito, y estos continúan circulando.

Receptor Para El Complemento Del Tipo 2(CR2 o CD21).-

Funciona estimulando respuestas inmunitarias humorales al

potenciar la activación del linfocito B por el antígeno y promover el

atrapamiento de complejos antígeno-anticuerpo en los centros

germinales.

El CR2 está presente en : FDC, linfocitos B y algunas células

epiteliales.

El CR2 se une a C3d, C3dg e iC3b, que se agregan en la proteólisis

mediada por el factor I.

En los linfocitos B, el CR2 se expresa como parte de un complejo

trimolecular que incluye CD19 y diana del anticuerpo antiproliferativo

1 (TAPA-1 o CD81). Este complejo envía señales a los linfocitos B,

aumentado su respuesta frente a antígenos.

En los seres humanos, el CR2 es un receptor de superficie celular

para el virus de Epstein-Barr, un virus herpes que causa la

mononucleosis infecciosa y también está relacionado con varios

tumores malignos. El virus De Epstein-Barr infecta a los linfocitos B y

puede permanecer latente en estas células durante toda la vida.

Receptor Para El Complemento Del Tipo 3 (Mac-1, CR3, CD11Bcd18).-

Es una integrina que funciona como un receptor para el fragmento

iC3b generado por la proteólisis del C3b.

Se expresa en los neutrófilos, fagocitos mononucleares, mastocitos y

los linfocitos NK.

Mac-1 puede reconocer directamente bacterias para la fagocitosis, al

unirse a algunas moléculas microbianas desconocidas.

También se une a la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1),

situada en las células endoteliales y promueve la unión estable de

leucocitos al endotelio. Esta unión lleva al reclutamiento de

leucocitos en los lugares de infección y lesión tisular.

Receptor Para El Complemento Del Tipo 4 (CR4).-

Es otra integrina con una cadena alfa. diferente (GDI le) y la misma

cadena beta que M ac-1.

También se une al iG3b, y la función de este receptor es

probablemente análoga a la de Mac-1. El GDI le también se expresa

de forma abundante en las células dendríticas y se usa como m

arcador de este tipo de célula.

Receptor Para El Complemento De La Familia De Las

Inmunoglobulinas (CRIg).-

Se expresa en la superficie de los macrófagos del hígado conocidos

como células de Kupffer.

El CRIg es una proteína integral de la membrana con una región

extracelular compuesta de dominios de Ig.

Se u ne a los fragmentos del complemento G3b e iG3b y participa en

la eliminación de las bacterias opsonizadas y de otros

microorganismos patógenos de transmisión hemática.

Regulación De La Activación Del Complemento.-

La regulación del complemento está mediada por varias proteínas circulantes y de

membrana. Muchas de estas proteínas, así como varias proteínas de las vías

clásica y alternativa, pertenecen a una familia llamada reguladores de la actividad

del complemento

Es necesaria regular la activación del complemento por dos razones.

Primera, hay una activación baja del complemento espontánea, y si se la

deja seguir, el resultado puede ser dañino para las células normales y los

tejidos.

Segunda, incluso cuando se activa el complemento allí donde es necesario,

como en u n microbio o un complejo antígeno-anticuerpo, necesita ser

controlado, porque los productos de degradación de las proteínas del

complemento pueden difundirse a las células adyacentes y dañarlas.

La actividad proteolítica del C1r y del C1s la inhibe una proteína plasmática llamada inhibidor del C1 (C1 INH).-El G1 INH es un inhibidor de serina proteasa (serpina) que imita los

sustratos normales del C1r y del C1s. Si el C1q se une a u n anticuerpo y

comienza el proceso de activación del complemento, el G1 INH se convierte

en una diana de la actividad enzimática del C1r2 –C1s2 unido.

El C1 INH es escindido por estas proteínas del complemento y se une a

ellas de forma covalente, y, como resultado de ello, el tetrámero C1r2 –

C1s2 se disocia del C1q, lo que detiene la activación por la vía clásica. De

esta forma, el C1 INH impide la acumulación del C1r2 –C1s2 con actividad

enzimática en el plasma y limita el tiempo durante el cual se dispone de

C1rs2 –C1s2 activo para activar los pasos posteriores de la cascada del

complemento. Una enfermedad hereditaria autosómica dominante llamada

edema angioneurótico hereditario se debe a una deficiencia del C1 INH.

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad son la acumulación aguda

intermitente del líquido de edema en la piel y la mucosa, lo que causa dolor

abdominal, vómitos, diarrea y una obstrucción de la vía respiratoria que

puede acabar con la vida. En estos pacientes, las concentraciones

plasmáticas de la proteína C1 INH están suficientemente reducidas (<20 a

30% de lo normal) como para que la activación del C1 por los

inmunocomplejos no esté adecuadamente controlada y aumente la escisión

del C4 y del C2. Los mediadores de la formación del edema en los

pacientes con edema angioneurotico hereitario son un fragmento protelitico

del C2, llamado C2 cinina, y la bradicinina. El C1INH es un inhibidor de

otras serinas proteasas plasmáticas además del C1, como la calicreina y el

factor de la coagulación XII, y tanto la calicreina como el factor XII de la

coagulación pueden promover una mayor formación de bradicinina

El ensamblaje de los componentes de las convertasas del C3 y del C5

lo inhiben la unión de proteínas reguladoras al C3b y el C4b

depositados en las superficies celulares.

Si se deposita el C3b en las superficies de las células normales de los mamíferos,

puede unirse a varias proteínas de la membrana, como la proteína cofactor de

membrana (MCP o CD46), el CR1, el factor acelerador de la degradación (DAF) y

una proteína plasmática llamada factor H. El C4b depositado en las superficies

INHIBICION DE LAS C3-CONVERTASAS

REGULACION DE LA ACTIVIDAD DEL C1 POR EL C1 INH

celulares se une de forma análoga al DAF, el CR1 y otra proteína plasmática

llamada proteína ligadora del C4.

Al unirse al C3b o el C4b, estas proteínas inhiben de forma competitiva la unión de

otros componentes de la C4-convertasa, como el Bb de la vía alternativa y el C2b

de la vía clásica, lo que bloquea más la progresión de la cascada del

complemento. ( El Factor H inhibe la unión del Bb al C3b, y es así un regulador de

la vía alternativa, pero no de la clásica).

La MCP, el CR1 y el DAF los producen las células de los mamíferos, pero no de

los microbios. Por tanto, estos reguladores del complemento inhiben de forma

selectiva la activación del complemento en las células del anfitrión y permiten que

proceda la activación del complemento en los microbios. Además, las superficies

celulares ricas en ácidos siálico favorecen la unión del factor proteínico regulador

H sobre el factor proteínico de la vía alternativa B. Las células de los mamíferos

expresan mayores cantidades de ácido sialico que la mayoría d los microbios, que

es otra razón de que no se active el complemento en las células normales del

anfitrión y se permita en los microbios.

El DAF es una proteína de membrana ligada al glucofosfatidilinositol que se

expresa en las células endoteliales y en los eritrocitos. La deficiencia génica de

una enzima requerida para formar tales enlaces proteínico- lipídicos da lugar a que

no se expresen muchas proteínas de membrana ligadas al glucofosfatidilinositol,

como el DAF y el CD59, y causa una enfermedad llamada Hemoglobinuria

paroxística nocturna. Esta enfermedad se caracteriza por brotes recurrentes de

hemolisis intrvascular al menos atribuible, en parte, a una activación no regulada

del complemento en la superficie de los eritrocitos. La hemolisis intravascular

recurrente lleva, a su vez, a una anemia hemolítica crónica y una trombosis

venosa. Una característica inusual de esta enfermedad es que la mutación en el

gen defectuoso no se heredad, sino que es una mutación adquirida en las células

troncales hematopoyéticas.

Al C3b asociado a la célula lo degrada mediante proteólisis una serina

proteasa plasmática llamada factor I, que es activa solo en presencia

de proteínas reguladoras.

La MCP, el factor H, la C4BP y el CR1; sirven de cofactores a la escisión

mediada por el factor I del C4b (Y del C4b) . De este modo, estas proteínas

reguladoras e la célula anfitriona promueven la degradación proteolítica de

proteínas del complemento; las mismas proteínas reguladoras disocian los

complejos que contienen C3b (y C4b). La escisión mediada por el factor I

del C3b genera los fragmentos llamados iC3B, C3d y C3dg, que no

participan en la activación del complemento, pero son reconocidos por

receptores situados en los fagocitos y los linfocitos B.

La formación del MAC la inhibe una proteína de la membrana llamada

CD59.

El CD59 es una proteína ligada al glucofosfatidilinositol expresada en

muchos tipos celulares. Actúa incorporándose en los MAC que se

ensamblan después en la membrana del C5b-8, lo que inhibe la adición

consiguiente de moléculas de C9.

El CD59 está presente en las células normales del anfitrión, donde limita la

formación del MAC, pero no está presente en los microbios. La formación

del MAC también la inhiben proteínas plasmáticas como la proteína S, que

ESCISION MEDIADA POR EL FACTOR I DEL C3b

funciona uniéndose a los complejos C5b, 6,7 solubles y evitando así su

inserción en las membranas celulares cerca del lugar donde se inició la

cascada del complemento. Los MAC en crecimiento pueden insertarse en

que se generaron. Los inhibidores del MAC en el plasma y en las

membranas de una célula anfitriona aseguran que no se lisen células

espectadoras inocentes cerca del lugar en que se activa el complemento.

REGULACION DE LA FORMACION DEL MAC

Gran parte del análisis de la función de las proteínas reguladoras del complemento

se ha apoyado en experimentos de laboratorio, y la mayoría de ellos se han

centrado en análisis que miden la lisis celular mediada por el MAC como criterio

de valoración. En función de estos estudios, se cree que la jerarquía de la

inhibición de la activación del complemento es CD59 > DAF > MCP.

Funciones Del Complemento.-

Las principales funciones efectoras del sistema del complemento en la inmunidad

innata y en la inmunidad humoral específica son promover la fagocitosis de los

microbios sobre los cuales se activa el complemento, estimular la inflamación e

inducir la lisis de estos microbios.

1) Opsonizacion y fagocitosis:

Los microbios sobre los cuales se activa el complemento por las vías

alternativa o clásica se cubren de C3b, iC3b o C4b, y son fagocitados por la

unión de estas proteínas a receptores específicos situados en los

macrófagos y los neutrófilos.

La activación del complemento lleva a la generación del C3b y del iC3b

unidos mediante enlaces covalentes a las superficies celulares.

El C3b y el C4b se unen al CR1, y el iC3b se unen al CR3 (Mac-1) y el

CR4. Por sí mismo, el CR1 no induce eficazmente la fagocitosis de

microbios cubiertos de C3b, pero su capacidad para hacerlo aumenta si los

microbios están cubiertos de anticuerpos IgG que se unen simultáneamente

a receptores para el FCy.

La activación del macrófago por la citosina IFN-y también aumenta la

fagocitosis mediada por el CR1. La fagocitosis de los microorganismos

dependiente del C3b y del iC3b es un mecanismo de defensa importante

contra las infecciones en las inmunidades innatas y adaptativa. Un ejemplo

de es la defensa del anfitrión contra bacterias con capsulas ricas en

polisacáridos, como los neumococos y los meningococos, que esta

mediada básicamente por la inmunidad humoral.

Los anticuerpos IgM contra los polisacáridos capsulares se unen a las

bacterias, activan la vía clásica del complemento e inducen la eliminación

de las bacterias por la fagocitosis en el bazo. Además, los macrófagos de la

zona marginal que expresan SIGN-R1 también pueden unirse a los

polisacáridos capsulares y activar la vía clásica sin el anticuerpo.

Este es el motivo por el que los sujetos que no tienen bazo (p.ej., como

resultado de una extirpación quirúrgica tras la ruptura traumática o en

pacientes con anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia) son

proclives a la septicemia diseminada por neumococos y meningococos. Los

seres humanos y los ratones que carecen del C3 son sumamente proclives

a las infecciones bacterianas mortales.

2) Estimulación de las respuestas inflamatorias:

Los fragmentos proteolíticos del complemento C5a, C5a y C3a inducen una

inflamación aguda al activar a los mastocitos y los neutrófilos.

Los 3 péptidos se unen a los mastocitos e induce su desgranulacion, con la

liberación de mediadores vasoactivos como la histamina. Estos péptidos se

llaman también anafilotoxinas, por que las reacciones mastocitarias que

desencadenan son características de la anafilaxia.

En los neutrófilos, el C5a estimula la motilidad, la adhesión firme a las

células endoteliales y, en dosis altas, el estallido respiratorio y la producción

de especies reactivas del oxígeno. Además, el C5a puede actuar

directamente sobre las células endoteliales vasculares e inducir un aumento

de la permeabilidad vascular y la expresión de la selectina P, que promueve

la unión del neutrófilo. Esta combinación de acciones del C5a sobre los

mastocitos, los neutrófilos y las células endoteliales contribuyen a la

inflamación en los lugares de activación del complemento.

3) Citólisis mediada por el completo:

Las lisis mediadas por el complemento de microorganismos extraños esta

mediada por el MAC. La mayoría de los microorganismos patógenos han

desarrollado paredes celulares o capsulas gruesas que impiden el acceso

del MAC a sus membranas celulares. La lisis mediada por el complemento

parece fundamental para la defensa contra solo algunos microorganismos

patógenos que son incapaces de resistirse a la inserción del MAC, como las

infecciones por bacterias del género Neisseria¸ que tienen paredes muy

finas.

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