elemente de farmacovigilență și toxicovigilență în ...elemente de farmacovigilență și...

Romeo T. CRISTINA

Viorica CHIURCIU

Elemente de farmacovigilență și toxicovigilență în medicina veterinară

B R U M A R


2

Romeo - Teodor Cristina

Prof. Dr., Titularul Disciplinelor de Farmacologie şi Farmacie veterinară Facultatea de Medicină Veterinară Timişoara

Membru al CPMV (Comitetului pentru produse medicinale de uz veterinar din Romania)

Membru al EAVPT

(European Association for Veterinary Pharmacology and toxicology

Membru al AAVPT (American Academy of Veterinary Pharmacology and Therapeutics)

Viorica Chiurciu Doctor în medicină veterinară,

Director productie medicamente ROMVAC București

C

Romeo T. Cristina & Viorica Chiurciu

3

Referenți științifici:

► Prof. Univ. Dr.H.C. Alexandra Trif, F.M.V. Timișoara ► Prof. Univ. Dr. Valer Teușdea, F.M.V. București

©2010 Toate drepturile rezervate

Editat în România Pirateria este furt şi intră sub incidența legii penale! Nicio parte din această lucrare nu poate fi reprodusă sub nicio formă, prin niciun mijloc mecanic sau electronic, sau stocată într-o bază de date fără acordul în prealabil în scris, al autorilor

Concept & Tehnoredactare computerizată: R.T. Cristina Layout text și Coperta: R.T. Cristina Editura BRUMAR Timișoara este acreditată de către CNCSIS (Consiliul Național al Cercetării Științifice din Învățământul superior) Pagina web CNCSIS: www.cncsis.ro

Sursă copertă: www.biojobblog.com/ tags/pharmacovigilance

Descrierea CIP CRISTINA Romeo – Teodor / CHIURCIU Viorica Elemente de farmacovigilență și toxicovigilență în medicina veterinară B R U M A R Timișoara - 2010 344 pagini, bibliogr. ISBN: 978-973-602-521-1


4

Asupra lucrării

Elemente de farmacovigilență și toxicologie în medicina veterinară Ajunsă în 2007 membru al Uniunii Europene, Romania s-a văzut pusă, prin

autoritățile sale, inclusiv cele din medicina veterinară, în situația de a adapta normele legislative interne la cerințele comune ale noii Comunități de state.

Din inerție, necunoaștere sau poate din dezinteres, legislația veterinară europeană este implementată cu greutate, creând adesea, chiar și în anul 2009 probleme de uniformizare, urmate nu odată de atenționarea țării noastre în legătură cu acest neajuns.

Este de înțeles că fără cadre pregătite, fără specialiști de vârf în domeniu, cunoscători și aplicatori a legislației U.E., Romania nu are decât de pierdut, societatea europeană fiind clădită pe norme și reguli stricte, situație valabilă și în cazul implementării farmacovigilenței în Romania.

Lucrarea este un ghid sintetic, care se bazează pe consultarea unei vaste legislații în domeniul veterinar european și care aduce cititorului interesat (a se citi: autoritate veterinară, medic veterinar, responsabilii serviciilor de farmacovigilență, producătorii de medicamente, studenți etc) informația necesară despre: Legislația medicamentului (Cap. 1); Farmacovigilența veterinară (Cap. 2) și Elemente de toxicovigilență – Dopingul la animale (Cap. 3), cu date aduse la zi despre aspectele specifice arătate.

Avându-se în vedere faptul că, legile și legislația sunt într-o permanentă dialectică, se înțelege că această încercare incipientă va lasa curând locul altor ediții, aduse la zi, tot mai complete, spre beneficiul celor care folosesc acest tip de informație, cu promisiunea actualizării permanente a acestora.

Timișoara, Dec. 2009

Autorii

C


5

► Cuprins

Cap. 1. ► Legislația medicamentului a.u.v.

1.1. Legislația europeană a medicamentului a.u.v. 9 1.1.1. Scurt istoric, descrierea EMEA 9 1.1.2. Structura și responsabilitățile EMEA 9 1.1.3. Responsabilitățile EMEA 10 1.1.4. Comitetele profesionale EMEA 11 1.1.5. Definițiile UE 17 1.1.6. Monitorizarea reziduurilor 19 1.1.7. Directivele U.E. 28

1.2. Legislația românească a medicamentului a.u.v. 30

1.2.1. Actualizarea legislației veterinare în Romania 30

1.2.2. Implementarea legislației specifice 30 1.2.3. Definițiile adoptate în Romania 34 1.2.4. Certificarea, autorizarea şi avizarea medicamentelor a.u.v. 36 1.2.5. Metodologia introducerii noilor medicamente în terapeutică 37

1.3. Farmacia veterinară – condiții legale 48 1.3.1. Categoriile de unități farmaceutice veterinare 48 1.3.2. Condiții legale obligatorii 52 1.3.3. Condiții tehnice obligatorii 53 1.3.3.1. Condiții generale 53 1.3.3.2. Condiții specifice 54

1.4. Medicamentul de uz veterinar (a.u.v.) – elemente specifice 66 1.4.1. Testarea medicamentului a.u.v. 66 1.4.1.1. Cercetarea preclinică a medicamentului a.u.v. 66 1.4.1.2. Cercetarea clinică a medicamentelor a.u.v. 68 1.4.1.3. Clasificarea medicamentelor 72 1.4.2. Factorii care influențează stabilitatea şi conservabilitatea 78 1.4.2.1. Factorii interni 79 1.4.2.2. Factorii externi 80 1.4.2.3. Mijloacele de conservare a medicamentelor 86 1.4.2.4. Controlul conservării 87 1.4.3. Condiționarea preparatelor farmaceutice, ambalaje 89 1.4.3.1. Sticla şi porțelanul 89 1.4.3.2. Metalele 91 1.4.3.3. Hârtia 91 1.4.3.4. Materialele plastice 92 1.4.3.5. Alte materiale 93 1.4.4. Sisteme de închidere şi tipuri de recipiente 93 1.4.5. Durata şi modul de conservare al medicamentelor a.u.v. 94

1.5. Efectele medicamentelor 98 1.5.1. Parametrii de cuantificare farmacocinetică 98


6

1.5.1.1. Farmacocinetica administrării şi absorbției 101 1.5.2. Parametrii de cuantificare farmacodinamică 102 1.5.2.1. Răspunsul organismului animal la medicație 102 1.5.2.2. Biodisponibilitatea medicamentelor a.u.v. 105 1.5.2.3. Bioechivalența medicamentelor a.u.v. 107 1.5.2.4. Puritatea substanței active 107 1.5.2.5. Forma farmaceutică 108 1.5.2.6. Tehnica de lucru 109 1.5.2.7. Răspunsul farmacodinamic 109 1.5.2.8. Factorii care determină frecvența administrărilor 111

Cap. 2. ► Farmacovigilența veterinară

2.1. Definiții si principii generale 133 2.1.1. Evoluții 134

2.2. Sistemul de farmacovigilență european 137

2.2.1. Obiectivele asumate 137 2.2.2. Sistemul european EudraVigilance 137 2.2.2.1. Accesul la sistemul EudraVigilance Veterinary Data 138 2.2.2.2. Modul de raportare al reacțiilor adverse 138

2.3. Sistemul de farmacovigilență din România 145

2.4. Incompatibilitățile medicamentoase 155 2.4.1. Incompatibilitățile fizice 156 2.4.1.1. Nemiscibilitatea fazelor lichide 156 2.4.1.2. Insolubilitatea componentelor în vehicul 157 2.4.1.3. Precipitarea datorită modificării naturii vehiculului 162 2.4.1.4. Fenomenul de salefiere 162 2.4.1.5. Modificarea consistenței prin înmuiere şi lichefiere 163 2.4.1.6. Modificarea consistenței prin întărirea componentelor 163 2.4.1.7. Modificarea stării coloidale 164 2.4.1.8. Incompatibilități de formă farmaceutică 164 2.4.1.9. Adsorbția 164 2.4.2. Incompatibilitățilechimice 165 2.4.2.1. Reacții de oxido-reducere şi de descompunere 165 2.4.2.2. Reacții chimice de precipitare 166 2.4.2.3. Reacții de dublu schimb 167 2.4.2.4. Reacții de adiție 167 2.4.2.5. Reacția dintre acizi şi baze (de neutralizare) 168 2.4.2.6. Incompatibilitățile din soluțiile parenterale 179

2.5. Interacțiunile medicamentoase 186 2.5.1. Interacțiunile farmacocinetice 187 2.5.1.1 Interacțiuni asupra absorbției substanțelor medicamentoase 187 2.5.1.2. Interacțiuni medicamentoase în faza de cuplare 191 2.5.1.3. Interacțiuni în faza metabolizării 194 2.5.1.4. Interacțiuni în faza de eliminare renală 198 2.5.2. Interacțiuni farmacodinamice 201

C


7

2.5.2.1. Cantitatea de medicament (doza) 205

2.6. Asocierile de medicamente 234 2.6.1. Asocierile sinergice 234 2.6.1.1. Sinergismul direct 235

2.6.1.2. Sinergismul indirect 235 2.6.1.3. Potențarea medicamentoasă 235 2.6.2. Asocierile de atenuare 236 2.6.2.1. Asocierile indiferente 237 2.6.2.2. Asocierile antagoniste, agoniştii şi antagoniştii 237 2.6.2.3. Antagonismul competitiv 243 2.6.2.4. Antagonismul non-competitiv 243 2.6.2.5. Antagonismul funcțional 244 2.6.2.6. Antagonismul fiziologic 245

2.7. Reacții nedorite la medicamente 246 2.7.1. Reacțiile adverse și secundare 246 2.7.1.1. Reacțiile adverse de tip toxic 251 2.7.2. Alergia medicamentoasă 264 2.7.2.1. Fotoalergiile medicamentoase 271 2.7.3. Reacțiile adverse de tip mutagen – teratogen 273 2.7.4. Reacțiile adverse de tip cancerigen 274 2.7.5. Reacțiile adverse de tip toleranță (obişnuință) 274 2.7.6. Reacțiile adverse de tipul dependenței 276

2.8. Sfaturi pentru medicii veterinari despre FarmacoVigilență (F.V.) 286

Cap. 3. ► Elemente de toxicovigilență veterinară – Dopingul la animale

3.1. Practicile veterinare interzise la ecvine 291

3.1.1. Scurt istoric 291 3.1.2. Despre substanțele interzise 294 3.1.2.1. Introducerea testării fraudelor prin metoda ELISA 298 3.1.2.2. Confirmarea prin spectrometria de masă 299 3.1.2.3. Testarea cu "toleranță zero" 301 3.1.2.4. Dozarea medicamentelor şi eliminarea lor 302 3.1.2.5. Limite prag, inclusiv " Pragul fără efect " (PF) 303 3.1.2.6. Substanțele interzise 304 3.1.2.7. Uniformizarea clasificării substanțelor interzise 315 3.1.2.8. Clasificarea medicamentelor 317 3.1.2.9. Substanțele neclasificabile 319

3.2 Ghid de toxicovigilență în cazul competițiilor sportive 320 3.2.1. Reglementări privind perioada de aşteptare (eliminare) 328 3.2.2. Regulile propuse de Consorțiul Testării Medicațiilor utilizate în Curse 329 3.2.2.1. Rapoartele Medicilor Veterinari 330

► Bibliografie 339


8

1.

Legislația medicamentului a.u.v.

C


9

1.1. Legislația europeană a medicamentului a.u.v.

1.1.1. Scurt istoric, descrierea EMEA

Organismul care este răspunzător de coordonarea evaluării şi supravegherii produselor medicamentoase de uz uman şi veterinar în Uniunea Europeană este Agenția Europeană a Medicamentului (European Medicines Agency - EMEA) cu sediul la Londra. Pentru înțelegerea mecanismului de funcționare a acestui for se impune prezentarea succinta a menirii și organismelor sale, care au menirea de a armoniza normele europene cu cele naționale din fiecare stat membru.

Asociația funcționează din ianuarie 1995 și are numeroase contacte apropiate cu Comisia Europeană, cu cele 27 de state membre ale UE, și cele trei EEA-EFTA (Islanda, Liechtenstein și Norvegia dar şi cu multe alte organizații din sectorul guvernamental şi din cel privat.

Statutul EMEA este acela al unui organism descentralizat al Uniunii Europene, principala sa responsabilitate fiind protejarea şi promovarea sănătății publice şi animale, prin activitățile specifice de evaluare şi supraveghere centralizată a medicamentelor de uz uman şi veterinar. Aceasta actualmente funcționează în baza Reglementării directivă (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European şi al Consiliului din 31 martie 2004.

Datorită dezvoltării foarte rapide a standardelor legate de testarea medicamentelor, directivele UE (Consiliului CEE 851/81 (21.09.1981) şi 852/81 (28.09.1981), directiva Consiliului CEE 667/90 (13.12.1990) precum şi 74/92 (22.09.1992)) au fost codificate inițial într-un singur text, în directiva CE 82/2001 (06.11.2001), care a fost şi ea la rândul ei amendată prin Directiva 28/2004/EC, şi anexele de la I la IV, sub denumirea: Community code relating to veterinary medicinal products, în ideea armonizării legislației medicamentului veterinar.

Agenția se bazează pe capabilitățile ştiințifice a peste 40 de autorități naționale din cele 30 de state amintite ajungându-se la o rețea până în anul 2008 de peste 4.000 de experți proprii. Aceast corp contribuie la dezvoltarea relațiilor internaționale ale Uniunii Europene în domeniu, în asociere și cu alte organisme (Farmacopeea Europeană, Organizația Mondială a Sănătății). Deasemenea prin conferințele trilaterale (UE - Japonia - SUA) se urmărește armonizarea dintre organizații şi diferitele inițiative internaționale.

EMEA are menirea printre altele de a emite certificate în UE pentru produsele medicinale (umane sau veterinare) respectând metodologiile trasate de către OMS. Aceste certificate garantează că medicamentele sunt autorizate pentru comercializare precum și că au respectat buna practică de fabricație (Good Manufacturing Practice = GMP) pentru produs și sunt (în baza acesteia) posibil de a fi exportate către parteneri non-UE.


10

1.1.2. Structura și responsabilitățile EMEA Agenția Europeană a Medicamentului este condusă de un director executiv

și un consiliu de administrație şi un corp propriu de specialiști alcătuit, în 2007, din circa 450 de membri ai personalului.

Consiliul de administrație este un organism de supraveghere al EMEA, responsabil, în special, de probleme bugetare.

Staff-ul permanent al EMEA este împarțit în colective care reprezintă sectoare și grupe de activități după schema:

DIRECTOR EXECUTIV

Comitet executiv

Sector juridic Responsabil medical

Sector calitate si audit

SECTOR PREAUTORIZARE

EVALUARE MEDICAMENTE

DE UZ UMAN

SECTOR POSTAUTORIZARE

EVALUARE MEDICAMENTE

DE UZ UMAN

SECTOR MEDICAMENTE DE

UZ VETERINAR SI INSPECTII SECTOR COMUNICARE SI I.T.

SECTOR

ADMINISTRATIV

Grup consultativmedicamente orfane

Grup calitateamedicamentelor

Grup siguranta sieficacitatea medicamentelor

Grup reglementare sisuport organizational

Farmacovigilenta, sigurantasi eficacitate postautorizare

Informare medicala

Marketing veterinar siproceduri de autorizare

Siguranta produselor de uz veterinar

Inspectii veterinare

Sector documentesi publicare

Sector conferinte

Sector managementulproiectelor

Sector informatia tehnologiei

Personal si buget

Serviciu infrastructura

Serviciu contabilitate

Schema 1.1. Schema organigramei EMEA (Sursa: http://www.emea.europa.eu)

1.1.3. Responsabilitățile EMEA

Principalele responsabilități ale Agenției sunt:

• evaluarea ştiințifică a cererilor de emitere a autorizației europene de introducere pe piață a produselor medicamentoase (prin procedurile centralizate). În cadrul procedurii centralizate, companiile depun la EMEA o singură cerere de eliberare a autorizației de introducere pe piața UE.

• aprobarea (prin intermediul procedurilor centralizate) a produselor medicamentoase de uz uman şi veterinar, obținute cu ajutorul

biotehnologiei şi/sau al altor procese de înaltă tehnologie1.

1 Aceeaşi regulă se aplică în cazul tuturor medicamentelor de uz uman destinate tratării HIV/SIDA, cancerului, diabetului sau maladiilor neuro-degenerative, precum şi în cazul tuturor medicamentelor orfane, destinate tratării bolilor rare. În mod similar, toate medicamentele de uz veterinar destinate utilizării ca amelioratori de performanță pentru a promova creşterea animalelor tratate sau pentru a spori producția obținută de la animalele tratate, trebuie să treacă prin procedura centralizată. pentru produsele medicamentoase care nu se încadrează în niciuna dintre categoriile menționate mai sus, companiile pot depune o cerere la EMEA pentru obținerea unei autorizații

C


11

• monitorizarea constantă a siguranței medicamentelor printr-o rețea de farmacovigilență și adoptarea măsurilor corespunzătoare în cazul în care rapoartele privind reacțiile adverse la medicamente necesită modificări în raportul beneficiu-risc al unui produs medicamentos.

• stabilirea unor limite sigure pentru reziduurile de medicamente din alimentele de origine animală, în cazul produselor medicamentoase a.u.v.,

• stimularea inovației şi cercetării în sectorul farmaceutic, consilierea ştiințifică şi asistența la elaborarea protocolului pentru dezvoltarea de noi

produse medicamentoase2,

• proceduri de sesizare legate de produsele medicamentoase care sunt aprobate sau în curs de evaluare de către statele membre.

1.1.4. Comitetele profesionale EMEA

Fiind un organism viu, în plină evoluție și adaptare la cerințele moderne EMEA este divizată in comitete profesionale. Activitatea ştiințifică a EMEA este structurată în comitete ştiințifice, dintre care, pentru domeniul produselor medicinale de uz veterinar îşi desfăşoară activitatea Comitetul pentru Produse Medicinale de Uz Veterinar (CVMP) si Grupul de Coordonare pentru Procedura de Recunoaştere Mutuală şi Procedura Descentralizată (CMDv)

Actualmente in cadrul EMEA funcționează comitetele:

1. Comitetul pentru produse medicinale de uz uman

(Committee for Medicinal Products for Human Use - CHMP).

Este cel care răspunde de analiza și răspunsurile care trebuiesc date de către Agenție în legătură cu produsele medicale umane, în acord cu Reglementarea UE 726/2004.

CHMP joacă un rol vital în stabilirea procedurilor de autorizare a medicamentelor în Uniunea Europeană, fiind organismul responsabil în conducerea modelelor experimentale inițiale de introducere a acestora pe piața UE, dar și de activitățile post-autorizare legate de medicamentele comercializate.

De asemenea Comitetul poate avea rol de arbitru (‘arbitration procedure’) în procedurile descentralizate de recunoaștere mutuală între statele membre în situații de dezacord.

CHMP publică Raportul Public de Evaluare Europeană (European Public Assessment Report - EPAR) in toate limbile oficiale ale UE pentru fiecare produs autorizat la comercializare.

centralizate de introducere pe piață prin procedura centralizată, cu condiția ca produsul medicamentos să constituie o inovație terapeutică, ştiințifică sau tehnică importantă sau ca produsul să fie, din orice alt punct de vedere, în interesul sănătății pacienților sau a animalelor. 2 Aceasta publică orientări privind cerințele de testare a calității, siguranței şi eficacității. Un birou dedicat acestei activități a fost înființat în anul 2005 și are menirea de a oferi asistență specială întreprinderilor mici şi mijlocii (IMM) din spațiul european.


12

2. Comitetul pentru produse medicinale orfane

(Committee for Orphan Medicinal Products - COMP).

Este un comitet înființat în anul 2001 responsabil cu evaluare și implementarea unor produse noi pentru diagnosticul, prevenția sau tratamentul unor boli rare (dar care afectează un număr mare de oameni din Europa).

3. Comitetul pentru produsele medicamentoase obținute din plante

(Committee on Herbal Medicinal Products - HMPC)

Acesta a fost înființat în 2004 și are în sarcină avizarea ştiințifică cu referire la medicamentele tradiționale obținute din plante medicinale și asistă la armonizarea procedurilor și prevederilor comunitare referitoare la acestea.

4. Comitetul pediatric

(Paediatric Committee - PDCO)

A fost ultimul înființat, în iulie 2007. Comitetul are în sarcina sa avizarea ştiințifică cu privire la medicamentele pediatrice și adoptă opinii în respectul Reglementării (UE) 1901/2006.

5. Comitetul pentru produse medicinale de uz veterinar

(Committee for Medicinal Products for Veterinary Use - CVMP).

Acesta este responsabil de pregătirea opiniilor Agenției în legătură cu produsele veterinare în concordanță cu Reglementările (UE) No 726/2004.

CVMP joacă un rol esențial în marketingul medicamentelor a.u.v. în Uniune și inițierea prin proceduri centralizate a evaluării inițiale și post-autorizare pentru acestea.

De asemenea Comitetul poate avea rol de arbitru ("arbitration procedure") în procedurile descentralizate de recunoaștere mutuală între statele membre în situații de dezacord.

Evaluările inițiate de către CVMP sunt bazate pe criterii științifice și respectă legislația UE și în mod particular Directiva 82/2001.

Aceste proceduri asigură faptul că produsele medicinale a.u.v. odată ajunse pe piață vor avea o balanță risc - beneficiu favorabilă populației de animale la care a fost destinată.

De asemenea, consecutiv monitorizării siguranței produselor autorizate alături de experții veterinari și reprezentanții Comisia furnizează informații către agențiile naționale ale medicamentului. In acest context CVMP joacă un rol major în dezvoltarea rețelei de farmacovigilență și buna desfășurare a acestei activități, la nevoie având posibilitatea de a face recomandări tehnice către Comisia Europeană în legătură autorizarea de comercializare a medicamentelor sau cu suspendarea ori amânarea punerii pe piață a unor medicamente a.u.v.

Deci, CVMP are atribuții în:

• autorizarea produselor medicinale de uz veterinar, fiind responsabil pentru efectuarea evaluării solicitării de obținere a autorizației valabile pe întreg teritoriul Comunității Europene (procedura centralizată - CP);

C


13

• activitățile post-autorizare, evaluarea modificărilor (“variații”) sau extinderilor aduse autorizațiilor de comercializare acordate prin procedura centralizată;

• arbitrajul eventualelor situații conflictuale dintre statele membre, pe parcursul procedurilor de recunoaştere mutuală şi descentralizată;

• aprobarea ghidurilor ştiințifice şi de reglementare elaborate în cadrul grupurilor de lucru, pentru industria farmaceutică veterinară;

• evaluarea solicitărilor referitoare la stabilirea limitelor maxime de reziduuri pentru substanțe incluse în produse destinate administrării la specii de interes economic şi elaborarea unor propuneri care se înainteaza Comisiei Europene pentru aprobare;

• cooperarea cu parteneri internaționali referitor la armonizarea cerințelor de reglementare pentru produsele medicinale de uz veterinar;

• activitatea de farmacovigilență, prin monitorizarea problemelor potențiale legate de siguranță şi după caz, recomandă Comisiei Europene modificări ale autorizațiilor de punere pe piață sau suspendare/retragere a produselor de pe piață;

CVMP îşi desfăşoară activitatea prin 6 grupuri de lucru permanente si/sau 3 temporare, compuse din membrii cu experiență şi competenta în domeniul ştiințific, specific acestora.

În activitatea desfăşurată, CVMP consultă grupurile sale de lucru cu privire la un anumit domeniu de activitate, prin delegarea unor sarcini către aceste grupuri de lucru, asociate cu evaluarea solicitărilor de obținere a autorizațiilor de comercializare sau întocmirea şi revizuirea unor ghiduri ştiințifice.

Grupurile de lucru permanente ale CVMP sunt:

• Grupul de lucru pentru eficacitate;

• Grupul de lucru pentru produse imunologice;

• Grupul de lucru comun CHPM/CVPM pentru calitate;

• Grupul de lucru pentru farmacovigilență;

• Grupul de lucru pentru consiliere ştiințifică;

• Grupul de lucru pentru siguranță.

1. Grupul de lucru pentru Eficacitate (EWP –V)

Acest grup de lucru furnizează recomandări CVMP cu privire la aspectele referitoare la eficacitatea produselor medicinale veterinare.

De asemenea, la solicitarea CVMP, grupul de lucru pentru eficacitate este implicat în:

• activități legate de probleme specifice,

• elaborarea, revizuirea şi actualizarea ghidurilor ştiințifice internaționale

• organizarea sesiunilor de instruire pe probleme specifice,

• furnizarea de consiliere ştiințifică referitor la aspecte generale şi specifice ale unui produs.


14

Problemele adresate grupului de lucru pot fi dezbătute şi de alte grupuri de lucru, Grupul de Coordonare pentru Procedura de Recunoaştere Mutuală şi Procedura Descentralizată (CMDv), statele membre UE şi alte părți interesate.

Grupul de lucru poate contribui la desfăşurarea unor sesiuni de instruire a evaluatorilor din cadrul autorităților naționale competente, referitor la evaluarea eficacității produselor medicinale de uz veterinar.

2. Grupul de lucru pentru Produse Imunologice (IWP)

Grupul de lucru furnizează recomandări CVMP cu privire la aspectele referitoare la produsele medicinale veterinare imunologice respectiv :

• elaborarea, revizuirea şi actualizarea ghidurilor specifice,

• participarea la evaluarea dosarelor produselor supuse autorizarii,

• asigurarea de consiliere ştiințifică la solicitarea CVMP, CMDv,

• participarea la sesiunile de instruire pe probleme specifice,

• colaborarea cu alte grupuri de lucru din cadrul EMEA şi alte părți interesate, pentru asigurarea unei abordări unitare în elaborarea cerințelor europene pentru reglementarea autorizării acestor produse asa cum sunt :

• IFAH Europe (Federația Internațională pentru Sănătate Animală, Europa), ce reprezintă producătorii de medicamente, produse imunologice şi alte produse de uz veterinar;

• Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor (EDQM).

3. Grupul de lucru comun CHMP/CVMP pentru Calitate (QWP)

Acest grup de lucru formuleaza recomandări cu privire la aspectele legate direct sau indirect de calitatea produselor medicinale de uz uman/uz veterinar.

Obiectivul general al grupului de lucru este asigurarea unui forum de dialog între experții/ evaluatorii din domeniu, pentru realizarea unei abordări armonizate pe problemele de calitate, evitarea divergențelor la nivel național în evaluarea calității produselor medicinale şi interpretarea ghidurilor specifice.

Grupul de lucru este implicat în:

• elaborarea, revizuirea şi actualizarea ghidurilor referitoare la calitate;

• evaluarea solicitărilor de obținere a unei autorizații de punere pe piață prin procedura centralizată;

• furnizarea de consiliere ştiințifică în domeniul calității produselor medicinale;

• comunicarea cu părțile interesate, cooperare interanțională;

• instruirea evaluatorilor pe probleme de calitate. O altă activitate desfăşurată de grupul de lucru sunt colaborările cu:

• Directoratul European pentru Calitatea Medicamentelor (EDQM):

• Farmacopeea Europeană (monografii şi metode generale, terminologie, impurități, scheme de certificare)

C


15

• Rețeaua OMCL (Laboratoare Oficiale de Control al Medicamentelor) - trecere în revistă şi comentarii referitoare la rezultatele testării produselor autorizate prin procedura centralizată şi studii de supraveghere a pieței.

4. Grupul de lucru pentru farmacovigilență (PhVWP – V)

Acest grup de lucru gestioneaza datele referitoare la siguranța produselor medicinale veterinare autorizate în Uniunea Europeană şi investigarea reacțiilor adverse semnalate, în scopul identificării, evaluării, gestionării şi comunicării riscurilor prezentate pentru sănătatea animalelor şi a oamenilor.

Grupul de lucru pentru farmacovigilență este implicat în: supravegherea generală a reacțiilor adverse ale acestor produse, din punctul de vedere al cerințelor de raportare electronică a acestor reacții şi centralizarea datelor pentru toate produsele într-o bază de date comună.

În timp ce grupul de lucru are responsabilitatea deciziilor şi modului de acțiune în cazul produselor autorizate centralizat, pentru cazul produselor autorizate prin procedură , de recunoaştere mutuală , procedura descentralizată,procedura nationala, fiecare stat membru (SM) este responsabil pentru aceste acțiuni.

Activitățile desfăşurate în cadrul grupului se refera la:

• evaluarea riscurilor potențiale care rezultă din raportarea spontană a unor reacții adverse

• furnizeazarea la solicitarea CVMP a recomandărilor referitoare la: rapoartele periodice actualizate privind siguranța (PSUR), consiliere ştiințifică pentru studilei de siguranță post-autorizare, la planuri de gestionare a riscului asociat utlizării produselor, la elaborarea şi revizuirea ghidurilor specifice,la instruirea persoanelor implicate în acest tip de activitate.

5. Grupul de lucru pentru Consiliere Ştiințifică (SAWP-V)

Acest grup de lucru a fost înființat pentru a furniza consiliere stiintifica cu privire la toate aspectele referitoare la produsele medicinale veterinare (inclusiv limite maxime de reziduuri, specii minore şi utilizare minoră), indiferent dacă produsul este autorizat prin procedură centralizată sau prin alt tip de procedură comunitara .

Grupul de lucru sprijină CVMP/CMDv în furnizarea recomandărilor ştiințifice referitoare la :

• -specii minore şi utilizări minore „MUMS”

• -interpretarea ştiințifică a ghidurilor,

• -identificarea necesitatii de elaborare a ghiduri noi,

• -colaborarea cu alte organisme ştiințifice (US FDA) si/sau reprezentanți ai industriei farmaceutice

6. Grupul de lucru pentru Siguranță (SWP-V)

Acest grup de lucru furnizează recomandări comitelelor,cu privire la aspectele legate direct sau indirect de siguranța produselor medicinale veterinare.


16

De asemenea, la solicitarea CVMP, grupul de lucru pentru siguranță este implicat în activități legate de probleme specifice:

• elaborarea, revizuirea şi actualizarea ghidurilor ştiințifice, în principal în cadrul armonizării internaționale (VICH),

• furnizarea de consiliere ştiințifică referitor la aspecte generale şi specifice unui anumit produs,

• formularea de răspunsuri la întrebările adresate CVMP de către reprezentanții companiilor de produse medicinale referitor la interpretarea ghidurilor şi a aspectelor legate de siguranță,

• colaborarea cu părțile interesate (asociații ale consumatorilor, asociații ale producătorilor de medicamente de uz veterinar, farmacişti, etc.) şi cu alte grupuri de lucru, pe probleme legate de siguranță,

• asigurarea de consiliere ştiințifică pe probleme legate de siguranță pentru Grupul de Coordonare pentru Procedura de Recunoaştere Mutuală şi Procedura Descentralizată (CMDv), la cerere, prin intermediul CVMP,

• participarea la instruirea evaluatorilor pe probleme de siguranță

În situațiile în care este necesară o activitate temporară sau de natură ad-hoc, CVMP poate stabili grupuri temporare de lucru, implicate în subiecte ştiințifice specifice, pregătirea răspunsurilor la întrebări specifice adresate de către CVMP sau întocmirea ori revizuirea ghidurilor ştiințifice aferente

B. Grupurile de lucru temporare ale CVMP sunt:

• Grupul de lucru pentru Evaluarea Riscului pentru Mediu (ERAWP)

• Grupul de lucru pentru Consiliere Ştiințifică referitoare la Antimicrobiene (SAGAM)

• Grupul de lucru pentru Revizuirea Calității Documentelor (QRD)

• Grupul de Coordonare pentru Procedura de Recunoaştere Mutuală şi Procedura Descentralizată (CMDv)

Acest ultim grup de lucru a fost infiintat pe baza legislației farmaceutice revizuite (Directiva 2004/28/CE care modifică Directiva 2001/82/CE) şi îşi desfăşoară activitatea din noiembrie 2005.

Grupul are ca obiectiv examinarea întrebărilor / dezacordurilor apărute în cursul procedurii de examinare a unei solicitări de obținere a autorizației de comercializare în două sau mai multe state membre, conform procedurii de recunoaştere mutuală sau procedurii descentralizate.

CMDv dezbate dezacordurile apărute între statele membre implicate, în

legătură cu raportul de evaluare, rezumatul caracteristicilor produsului, etichetare, prospect, în legătură cu posibilul risc pentru sănătatea omului, sănătatea animalelor sau mediului.

C


17

1.1.5. Definițiile UE

Primul pas pentru a putea uniformiza metologia specifică a domeniului medicamentului veterinar este de a uniformiza terminologia domeniului.

În consecință, în acceptiunea Reglementării Consiliului CEE 2377/90, în conformitate cu Directiva Parlamentului European 83/2001 și în baza Reglementării Parlamentului European şi al Consiliului CEE 726/2004, au fost propuse spre adoptare următoarele definiții:

Produs medicinal veterinar (ad usum veterinarum, a.u.v.): a) substanță sau combinație de substanțe destinate tratării sau prevenirii

bolilor la animale; b) orice substanță sau combinație de substanțe care poate fi utilizată sau

administrată la animale pentru restabilirea, corectarea sau modificarea funcțiilor fiziologice, prin exercitarea unei acțiuni farmacologice, imunologice sau metabolice sau pentru a stabili un diagnostic medical.

Produs medicamentos veterinar gata preparat: Orice produs medicamentos mai înainte, dar care nu satisface definiția

produsului patentat şi care este comercializat într-o formă farmaceutică care poate fi folosit fără o procesare ulterioară.

Substanță: orice materie, indiferent de origine, care poate fi: a) de origine umană, de exemplu: sânge uman sau produse derivate din

sânge uman; b) de origine animală, de exemplu: microorganisme, animale întregi, părți

de organe, secreții animale, toxine, extracte, produse derivate din sânge; c) de origine vegetală, de exemplu: microorganisme, plante, părți din

plante, secreții sau extracte vegetale; d) de origine chimică, de exemplu: elemente sau substanțe chimice naturale

şi combinațiile acestora obținute prin transformare chimică sau prin sinteză. Premix pentru furaje medicamentate: orice produs medicinal veterinar

preparat în prealabil pentru fabricarea ulterioară a furajelor medicamentate; Furaj medicamentat: orice amestec rezultat din combinarea unui produs

sau mai multor produse medicinale veterinare cu unul sau mai multe furaje destinat administrării la animale pentru tratarea unor afecțiuni, fără o prelucrare ulterioară;

Produs medicinal veterinar imunologic: preparatul medicinal veterinar administrat animalelor, pentru a induce o imunitate activă sau pasivă sau pentru a testa statusul imunologic al unui animal sau al unui efectiv;

Produs medicamentos patentat: orice produs medicamentos gata preparat pus pe piață sub un nume şi un ambalaj special.

Produs medicinal veterinar homeopatic: orice preparat medicinal veterinar obținut din substanțe denumite stocuri homeopate, în conformitate cu o procedură de fabricație homeopată descrisă de Farmacopeea Europeană sau, în absența acesteia, de farmacopeea actuală utilizată oficial în România. Un produs


18

medicinal veterinar homeopat poate conține unul sau mai multe principii homeopate;

Perioada de aşteptare: intervalul de timp dintre ultima administrare a produsului medicinal veterinar la animale, în condiții normale de utilizare, în conformitate cu prevederile prezentei norme sanitare veterinare, până în momentul în care se obțin alimente provenite de la astfel de animale, necesar pentru a proteja sănătatea publică şi pentru a garanta că aceste alimente nu conțin reziduuri în cantități care depăşesc limitele maxime de reziduuri pentru substanțele active stabilite conform prevederilor Regulamentului Consiliului 2377/90/CEE;

Reacție adversă: un răspuns organic nedorit, apărut la un animal sau la mai multe animale în urma administrării unui produs medicinal veterinar în dozele prescrise în mod normal la animale pentru profilaxia, diagnosticul sau tratamentul unei afecțiuni sau pentru a restabili, corecta sau modifica o funcție fiziologică.

Reacție adversă umană: stare reactivă anormală apărută la o persoană sau la un grup de persoane în urma expunerii la un produs medicinal a.u.v.;

Reacție adversă gravă: stare reactivă de intensitate mare, apărută la animalele tratate şi care are ca rezultat alterarea gravă a stării de sănătate sau chiar moartea sau care poate induce o anomalie sau malformație congenitală sau care poate determina simptome permanente ori definitive la animalele tratate;

Reacție adversă neaşteptată: stare reactivă a cărei natură, severitate sau rezultat nu corespunde cu proprietățile farmacodinamice menționate în rezumatul caracteristicilor produsului respectiv;

Raport periodic de actualizare privind siguranța: documentele informative care actualizează ultimele evidențe referitoare la farmacovigilența produselor medicinale veterinare, prevăzute la art. 80;

Reziduurile produselor medicinale veterinare, după definiția Uniunii Europene sunt substanțe famacologic active (fie principii activi, fie produşi de degradare) şi metaboliții lor care rămân în produsele animaliere obținute de la animalele la care a fost administrat produsul în cauză.

Studiu de supraveghere după punerea pe piață: un studiu farmaco-epidemiologic sau un studiu clinic realizat conform condițiilor menționate în autorizația de comercializare, efectuat în scopul identificării şi studierii unor potențiale riscuri privind siguranța unui produs medicinal veterinar autorizat;

Utilizare în afara indicațiilor de pe etichetă (extra label): utilizare incorectă a unui produs medicinal veterinar în contradicție cu prospectul;

Comerțul "en gros" cu produse medicinale veterinare: orice activitate comercială care include achiziționarea, vânzarea, importul, exportul sau orice altă operațiune comercială cu produse medicinale veterinare, indiferent dacă scopul acesteia este sau nu obținerea de profit, cu excepția:

a) furnizării de către un producător a produselor medicinale veterinare fabricate de el;

C


19

b) furnizării cu amănuntul a produselor medicinale veterinare de către persoane împuternicite să efectueze astfel de livrări, în conformitate cu prevederile art. 70.

Reprezentantul deținătorului autorizației de comercializare: persoana oficială recunoscută ca reprezentant legal, desemnată de deținătorul autorizației de comercializare să-l reprezinte în relațiile comerciale interne şi internaționale, în limita mandatului de reprezentare;

Agenție: Agenția Europeană a Medicamentului (EMEA) Studii de supraveghere după comercializare: studiul farmaco-epidemiologic

sau un experiment clinic efectuat în scopul identificării şi investigării vreunui risc referitor la siguranța unui medicament veterinar autorizat.

1.1.6. Monitorizarea reziduurilor

Reziduurile produselor medicinale veterinare, după definiția UE sunt

substanțe famacologic active (fie principii activi, fie produşi de degradare) şi metaboliții lor care rămân în produsele animaliere obținute de la animalele la care a fost administrat produsul în cauză.

În documentele UE mai sunt definite: furajul medicamentat, produsul veterinar imunologic, produsul veterinar homeopatic, perioada de aşteptare, reacția adversă, umană, cea neaşteptată, folosirea extra-label, vânzarea en-gros de medicamente, etc.

In Europa, terapia medicamentoasă rațională trebuie să țină cont de:

• formularea medicamentului,

• regimul dozelor,

• limita de siguranță (IT),

• contraindicațiile,

• reacțiile adverse,

• interacțiunile medicamentoase şi

• de asocierile de bună natură care stau la îndemâna practicienilor.

Folosirea medicamentelor veterinare este strict controlată de către legislația UE şi solicită în mod expres stabilirea perioadei de retragere (sin. de așteptare,

interzicere)

Aceasta este timpul care trece între ultima doză administrată animalului şi timpul la care nivelul reziduurilor din țesuturi (mușchi, ficat, rinichi, piele, țesut adipos) sau produse (lapte, ouă, miere) este mai mic sau egal cu valoarea MRL.

Una din activitățile EMEA este stabilirea MRL (eng. Maximum Residues Level = Nivelul Maxim al Reziduurilor) care este limita maxima de reziduuri de medicamente în produsele animale destinate consumului uman (produse din lapte, carne, miere etc.)


20

Aceste limite trebuie să fie stabilite pentru toate substanțele farmacologic active prezente întrun produs medicinal înainte ca acesta să obțină autorizație de comercializare.

Conținutul maxim de reziduuri rezultate in urma utilizarii unui medicament de uz veterinar (exprimat in mg/kg sau in µg/kg produs proaspat), care poate fi permis sau recunoscut legal pe sau in produsele de origine animala.

Aceasta limită se bazeaza pe tipul si pe cantitatea de reziduuri, considerandu-se ca nu prezintă niciun risc toxicologic pentru sănătatea umana. De asemenea, limita maximă ține seama de alte riscuri privind sanatatea publica.

Responsabilitatea de a păstra reziduurile sub valorile MRL leagă producătorii de medicamente de medicii veterinari şi de fermieri, prin promovarea, pe de-o parte şi folosirea unor produse care să respecte în totalitate regulile GMP pentru medicamente.

Produsele şi subprodusele animaliere nu se vor admite în consumul uman până când nu va trece această perioadă.

Conform legislației UE, perioada de retragere trebuie inscripționată obligatoriu pe fişa de instrucțiuni a produselor veterinare, fermierii şi medicii veterinari fiind obligați la înregistrarea acestor condiționări în evidențele lor pentru monitorizarea trecerii acestei perioade şi pentru a asigura consumatorul uman asupra siguranței alimentelor.

În octombrie 2001 Comisia Europeană a publicat propunerile proprii de amendare a legislației care reglementa regimul medicamentelor de uz uman și

veterinar (Reglementarea nr. 2309/93/EC3 şi Directivele 2001/82/EC respectiv

2001/83/EC) şi a realizat noile reglementări ghid privind produsele de uz uman şi cele de uz veterinar în respectul noilor reglementări legislative ale UE, Reglementarea (EC) Nr. 726/2004, Directiva 2004/27/EC şi Directiva 2004/28/EC, şi anexele de la I la IV (cea care amendează vechea directivă UE 2001/82/EC: Community code relating to veterinary medicinal products), în ideea armonizării

legislaţiei internaţionale şi al progresului ştiinţific şi tehnic.

Determinările MRL sunt cerințe exprese ale legislației Europene şi sunt incluse în Reglementarea Consiliului Nr. 2377/90.

Sub această reglementare substanțele active trebuie să intre întruna din cele patru anexe:

Anexa I: MRL finale. Datele din dosare sunt considerate a fi suficiente şi relevante pentru stabilirea valorilor reziduale maxim admise definitive,

Anexa II: Calculul MRL nu este necesar. Datele din dosare demonstrează ca substanțele active nu prezintă risc pentru consumatorul uman si stabilirea MRL nu este necesară.

3 Reglementarea 2309/93 stabilea o procedură de autorizare centralizată pentru produsele medicamentoase de uz uman sau veterinar şi a stat la baza înființării EMEA (European Medicines Agency = Agenția Europeană a Medicamentelor).

C


21

Anexa III: MRL provizorii. Aceasta este destinată medicamentelor la care valorile MRL pot fi stabilite dar care mai solicită unele clarificări care pot fi stabilite prin studii ulterioare.

Anexa IV: Medicamente riscante pentru consumatorul uman. Reziduurile de medicamente pun consumatorul uman la un risc pentru consumator sau nu sunt încă date suficiente pentru a permite o determinare de reziduuri completă.

Produsele incluse în anexa IV sunt interzise de la utilizare în tările UE. Ghidurile de procedură au fost formulate de către CE în colaborare cu

EMEA, reprezentanții țărilor membre din Uniune şi a experților tehnici interesați. Aceştia în final au trasat un ghid general al procedurilor, al cerințelor şi activităților în domeniu şi au adăugat înțelegerile tehnice la care s-a ajuns în cadrul International Conference on Harmonisation (ICH) care a avut loc în 2001 la Bruxelles. Astfel a apărut ghidul de procedură Volume nr. 9 al Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Implementarea noii legislații EU a fost inițiată din anul 2005, primul stat care a introdus la nivel legislativ national Reglementarea 726/2004 a fost Marea Britanie în 20 nov. 2005.

Terminologia specifică, normele de raportare şi cerințele pentru protocoalele testelor analitice, preclinice şi clinice pentru produsele de uz veterinar sunt publicate în Directiva UE 2004/28/EU a Parlamentului European.

Sistemul european de urmărire a reacțiilor adverse EudraVigilance, înființat de către EMEA încă din anul 2000 în cadrul EudraNet, care mai culege informații legate şi despre regulile de:

• bună practică de fabricație a medicamentelor GMP prin EudraGMP,

• despre studiile clinice asupra medicamentelor, EudraCT,

• despre studiile de farmacie, EudraPharm, dar şi

• prezintă legislația din acest domeniu (prin EudraLex).

In UE fermierii şi veterinarii au posibilități excelente de a urmări şi a înregistra perioadele de aşteptare la medicamente. Reglementările şi măsurile luate sunt menite să asigure stabilitatea lucrurilor. Ca o parte a acestui efort, Directoratul pentru Medicamentele Veterinare (VMD) operează două programe complementare de monitorizare a reziduurilor de medicamente veterinare în produsele de origine animală, pentru a se asigura că reziduurile respectă limitările MRL din UE. De exemplu, în Anglia se derulează un program sub Directiva 96/23 EC. Această directivă a extins limitele de reziduuri testând programul pe păsările de carne şi acvacultură (somon, păstrăv), ouă, animale sălbatice şi miere şi care au schimbat regimul anterior stabilit pentru carnea roşie prin solicitarea unui număr mai mare de probe preluate la abatoare.

In fiecare an probele colectate randomic de la ferme şi abatoare au fost analizate în laboratoare autorizate de referință (în Anglia Laboratory of the Government Chemist).

De exemplu, în 2003 s-au recoltat 30975 de probe din care s-au efectuat 35399 de analize. Rezultatele acestor analize au fost publicate trimestrial de către


22

Veterinary Medicines Directorate şi anual de către Veterinary Residues Committee (VRC).

Toate rezultatele sunt prezentate şi de către Food Standards Agency. MRL se stabileşte de către Comisia Europeană a Medicamentului după adoptarea opiniilor Committee for Veterinary Medicinal Products (CVMP), producătorii de medicamente solicitând efectuarea MRL prin depunerea la autoritate a două dosare:

a. Dosarul de siguranță a produsului Conține toate studiile farmacologice şi toxicologice care s-au efectuat în

medicină pe animalele de laborator. Aceste studii examinează ce se petrece cu substanța în organism şi

stabileşte cât de mult se poate administra din aceasta fără a induce nici un fel de reacție adversă. Dosarul de siguranță al medicamentelor mai conține valorile stabilite pentru:

- ADI, (Admitted Daily Intake) rezultate înregistrate pe animalele de laborator; - NOEL (No-Observed-Effect Level) doza cu nici un fel de efect observabil la cel mai

sensibil test utilizat. OMS recomandă ca odată ce s-a stabilit NOEL se poate atribui ADI un

factor de siguranță între 100 şi 1000, în funcție de tipul efectului determinat.

b. Dosarul de reziduuri Conține toate datele referitoare la formarea, natura, comportamentul şi

dispariția reziduurilor după ce un medicament a fost administrat la un animal de fermă:

(în original)

1. Information to be provided in an application for the establishment of MRLs for a pharmacologically active substance to be used in veterinary

medicinal products

An application for the establishment of MRLs should be prepared in accordance with the order of presentation given below (equivalent to Annex V of Regulation (EEC) No 2377/90, as amended). All volumes should be clearly numbered and paginated. Continuous pagination of the complete dossier is the best option. Particular care should be taken to ensure that there is adequate cross-referencing between volumes and between the expert report and the original data. Where reference is made to publish information, complete copies of the relevant articles should be inserted at the relevant point of the documentation.

The dossier shall comprise: • An application form (bearing the original signature of the applicant)

C


23

• A Safety and a Residue File including expert reports (bearing the original signature of the expert(s)).

• A copy of the completed application form should also be inserted at the beginning of the Safety File and the Residue File, as often-different experts will evaluate the two parts of the dossier. Where the extension of existing MRLs to other animal species or specific food commodities, e.g. milk, eggs, is requested, normally only a dossier consisting of an application form and a residue file shall be submitted. In the Expert Report reference should be made to the existing ADI and previously established MRLs.

Contents of the dossier

A. Safety file

A.0. Expert Report

Presented in accordance with the guidance given in section 2 of this chapter

A.1. Precise identification of the substance concerned by the application

1.1 International non-proprietary name (INN) 1.2 International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) name 1.3 Chemical Abstract Service name 1.4 Classification - Therapeutic - Pharmacological 1.5 Synonyms and abbreviations 1.6 Structural formula 1.7 Molecular formula 1.8 Molecular weight 1.9 Degree of impurity 1.10 Qualitative and quantitative composition of impurities 1.11 Description of physical properties - Melting point - Boiling point - Vapour pressure - Solubility in water and organic solvents expressed in g/l, with temperature indication - Density - Refractive index, rotation etc.

A.2. Pharmacology A summary of the results of the various pharmacological studies, with particular emphasis on results which may be relevant to the evaluation of the safety of residues of the substance. 2.1 Pharmacodynamics 2.2 Pharmacokinetics

A.3. Toxicological studies 3.1 Single dose toxicity


24

3.2 Repeated dose toxicity 3.3 Tolerance in the target species of animal 3.4 Reproductive toxicity, including teratogenicity 3.4.1 Study of the effects on reproduction

3.4.2 Embryotoxicity/foetotoxicity, including teratogenicity 3.5 Mutagenicity 3.6 Carcinogenicity

A.4. Studies of other effects 4.1 Immunotoxicity 4.2 Neurotoxicity 4.3 Microbiological properties of residues

4.3.1 Potential effects on the human gut flora 4.3.2 Potential effects on the micro-organisms used for industrial food processing

4.4 Observations in humans

A5 Safety evaluation of residues

5.1 Proposal for an acceptable daily intake (ADI) 5.2 Alternative limits 5.3 When no limit can be set

B. Residue File

B.0. Expert report

Presented in accordance with the guidance given in section 2.

B.1. Precise identification of the substance concerned by the application

The substance concerned should be identified in accordance with point A. 1. However, where the application relates to one or more veterinary medicinal products, the product itself should be identified in detail, including:

- Qualitative and quantitative composition; - Purity; - Identification of the manufacturer’s batch used in the studies; relationship to the

final product; - Specific activity and radio-purity of labelled substances; - Position of labelled atoms on the molecule.

B.2. Residue studies 2.1 Pharmacokinetics (absorption, distribution, metabolism, excretion) 2.2 Depletion of residues 2.3 Elaboration of MRLs

B.3. Analytical method for the detection of residues 3.1 Description of the method 3.2 Validation of the method

- Specificity - Accuracy - Precision - Limit of detection

C


25

- Limit of quantification - Practicability and applicability under normal laboratory conditions - Susceptibility to interference - Stability

Informații și date care trebuie să figureze într-o cerere de stabilire a limitei maxime de reziduuri pentru o substanță farmacologic activă utilizată în

medicamentele a.u.v. (03/vol. 8 RO Jurnalul Oficial al Uniunii Europene 35)

1. Informații administrative

1.1. Numele persoanei sau numele firmei și domiciliul sau sediul social ale celui care răspunde de punerea în circulație a medicamentelor de uz veterinar. 1.2. Denumirea medicamentului sau a medicamentelor de uz veterinar. 1.3. Compoziția calitativă și cantitativă a medicamentului de uz veterinar în ce privește principiile active, cu denumirea comună internațională recomandată de OMS, dacă această denumire există. 1.4. Autorizație de fabricare, dacă este cazul. 1.5. Autorizație de punere în circulație, dacă este cazul. 1.6. Rezumatul caracteristicilor medicamentului sau ale medicamentelor de uz veterinar, elaborat conform articolului 5a din Directiva 81/851/CEE.

2. Identitatea substanței 2.1. Denumirea comună internațională. 2.2. Denumirea dată de Uniunea Internaţională de Chimie Pură și Aplicată (IUPAC). 2.3. Denumirea din Chemical Abstract Service (CAS). 2.4. Clasificare:

- terapeutică, - farmacologică.

2.5. Sinonime și abrevieri. 2.6. Formula structurală. 2.7. Formula moleculară. 2.8. Masa moleculară. 2.9. Gradul de impurități. 2.10. Compoziția calitativă și cantitativă în ceea ce privește impuritățile. 2.11. Descrierea proprietăților fizice:

- punctul de fuziune, - punctul de fierbere, - presiunea vaporilor, - solubilitatea în apă și în solvenți organici exprimați în g/l, cu indicarea temperaturii, - densitatea, - spectrul de refracție, rotație etc.


26

3. Studii toxicologice 3.1. Studii toxicologice pe termen scurt. 3.2. Studii toxicologice pe termen lung. 3.3. Studii asupra procesului de reproducție. 3.4. Studii asupra efectelor teratogene. 3.5. Studii asupra efectelor mutagene. 3.6. Studii asupra efectelor cancerigene. 3.7. Studii asupra efectelor imunologice. 3.8. Studii asupra efectelor microbiologice. 3.9. Efecte asupra omului. 3.10. Alte efecte biologice.

4. Studii asupra metabolismului și reziduurilor 4.1. Absorbția, distribuția, excreția și biotransformările. 4.2. Determinarea reziduurilor, inclusiv metodele de analiză a reziduurilor. 4.3. Toleranțe maxime existente pentru reziduuri.

5. Concluzii 5.1. Doza fără efecte toxicologice. 5.2. Estimarea provizorie a unei doze zilnice acceptabile pentru om. 5.3. Estimarea dozelor maxime de reziduuri în produsele alimentare, cu specificarea reziduului respectiv. 5.4. Metode de analiză de rutină care pot fi utilizate, pe care autoritățile competente le pot utiliza pentru depistarea reziduurilor.

5.5. Alte informații: cerute, dorite.

6. Certificări

7. Raport de expertiză

Împreună, rezultatele acumulate despre reziduuri şi comportamentul acestora la animalele de fermă alături de ADI preluate din dosarul de siguranță sunt utilizate pentru a calcula MRL prezumptiv (la un consum stabilit pentru om de 500 de grame de carne şi 1,5 litri de lapte zilnic).

Organismele din România a căutat ralierea la aceste deziderate prin: ---- Adaptarea, cel mai adesea din mers, a legislației ---- Preluarea ad literam a pasajelor legislative, însă fără dezvoltarea în acelaşi

pas şi a facilităților tehnice de evaluare a reziduurilor. Situația creată a antrenat, aşa cum era previzibil, dificultăți în rândul

fabricanților de medicamente autohtoni care s-au văzut în fața unor solicitări de ordin tehnic, care nu pot fi surmontate în termen foarte scurt.

Una dintre ele este şi obligativitatea de a pune la dispoziția autorităților competente perioadele de aşteptare la medicamentele a.u.v.

C


27

Situația este perfect justificată şi de dorit dar implementarea celor solicitate este nerealizabilă în următoarea perioadă.

Comisia Europeană a Medicamentului a lansat dealtfel o consultare publică europeană la care a fost invitată şi țara noastră, până la data de 17 martie 2006, în legătură cu aspecte de interes comun cum ar fi:

• obiectivele şi regulile de procedură,

• măsurile de management al riscului, schimb de idei inițiat de către Pharmacovigilance Working Party = Comitetul de lucru pentru farmacovigilență (subdivizie EMEA).

Ca urmare a acestui fapt, numeroase informații complete despre medicamentele a.u.v., provenite din țările membre au fost şi incluse în listele actualizate EMEA.

Din acest considerent, o soluțiile de rezolvare a impedimentelor legate de prezentarea reziduurilor medicamentoase pentru producătorii indigeni de medicamente a.u.v. ar fi:

---- utilizarea substanțelor active de calitate (care obligatoriu să întrunească condițiile de calitate stricte descrise în Farmacopeea Europeană şi GMP) medicamentele să aibă în fişa lor tehnică prezentate perioadele de aşteptare unanim recunoscute preluate din literatura de specialitate consacrată şi/sau din tabelele cu perioadele de retragere pentru medicamentele a.u.v.

În tabele cu perioadele de aşteptare, dacă un produs este indicat pentru uz la o specie, atunci perioada de aşteptare este prezentată în ore sau zile.

In mod tradițional cuvântul nil este utilizat pentru a descrie 0 zile perioadă de aşteptare, adică nu este necesară o perioadă de aşteptare.

Dacă un medic veterinar va prescrie utilizarea unui produs la o specie pentru care nu este indicată perioadă de aşteptare, atunci acesta trebuie să stabilească el însuşi această perioadă.

EMEA indică perioade de retragere considerate standard care sunt:

28 zile pentru carne de pasăre şi mamifere, inclusiv tesut adipos şi subproduse

7 zile pentru lapte 7 zile pentru ouă 500° (zile grad) pentru carnea de peşte

Aceste informații din tabele sunt cele mai bune informații de la companiile consacrate despre produsele lor, posesorii autorizațiilor de comercializare având obligația de a da puncte de referință absolute, de încredere despre fiecare informație legată de produsele lor.

Acest lucru este întărit și prin Directivele 2001/82/EC și 2004/28/EC. (conform paragrafului din 12, lege) și prin Ordinul ANSVSA 69/2005, (cel în care ANSVSA își însuşeşte noua legislație europeană a medicamentului). Fabricantul este cel care îşi asumă răspunderea în legătură cu dosarul de reziduuri.


28

Considerații specifice despre lapte

În general laptele trebuie să fie exclus de la vânzare în condițiile UE dacă vacile sunt: într-o stare precară, în special dacă acestea sunt afectate mamar sau la tractul reproductiv şi dacă producția per mulsoare este sub 2 litri.

Acolo unde este posibil, se va indica perioada de asteptare şi pentru laptele de oaie şi capră.

Acolo unde produsele intramamare sunt utilizate în afara fişei cu recomandări, de exemplu: ---- perioada de tratament este îndelungată ---- perioada dintre administrări este mai scurtă ---- tratamentul a fost înlocuit cu alt produs ---- administrarea simultană a altor antimicrobiene pe calea intramamară sau

pe alte rute Atunci medicul veterinar va trebui sa stabilească perioada de asteptare la nu

mai puțin de perioada standard, de 7 zile pentru lapte şi 28 zile pentru carne.

În concluzie, scopul oricărei legi UE pentru producerea şi distribuirea produselor medicamentoase veterinare trebuie să fie garantarea siguranței sănătății populației, dar acest obiectiv trebuie realizat prin mijloace care să nu împiedice dezvoltarea industriei şi comerțului produselor în Comunitate.

În măsura în care statele membre au deja anumite prevederi stabilite prin lege, reglementare sau acțiune administrativă care guvernează produsele medicamentoase veterinare, asemenea prevederi pot diferi în părțile esențiale.

Aceste obstacole se pot îndepărta de comun acord, deoarece, doar astfel se vor putea armoniza temporal prevederile UE.

1.1.7. Directivele U.E.

Directive şi Reglementări Comunitare importante transpuse în domeniul

produselor medicinale de uz veterinar care vor fi implementate treptat:

Directive 90/167/EEC laying down the conditions governing the preparation, placing on the market and use of medicated feedingstuffs in the Community;

Directive 96/22/EC concerning the interdiction of the marketing and administration of some thyreostatic substances and of beta agonists in farm animals, repealing Directives 81/602/EEC, 88/846/EEC and 88/2999/EEC;

Directive 87/18/EEC on the harmonization of the laws, regulations and administrative provisions relating to the application of the principles of GLP and the verification of their application for tests on chemical substances;

Directive 88/320/EEC on the inspection and verification of Good Laboratory Practice (GLP);

C


29

Directive 78/25/EEC on the approximation of the laws of the Member States relating to the colouring matters which can be added to medicinal products, as amended by the Directive 81/464/EEC;

Council Regulation 1768/92/EC concerning the creation of a supplementary protection certificate for medicinal products

Directive 84/539/EEC on the approximation of the laws of the Member States relating to electro-medical equipment used in human or veterinary medicine

Council Regulation 2309/93/EEC laying down Community procedures for the authorization and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing an European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA);

Directive 91/412/EEC laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice for veterinary medicinal products;

Council Regulation 1085/2003/EC concerning the examination of variations to the terms of a marketing authorization falling within the scope of the Council Regulation 2309/93/EC

Council Regulation 1084/2003/EC concerning the examination of variations to the terms of a marketing authorization by the competent authority of a Member State;

Commission Regulation 540/95/EC laying down the arrangements for reporting suspected unexpected adverse reactions which are not serious whether arising in the Community or in a third country, to medicinal products for human and veterinary use authorized in accordance with the provisions of the Council Regulation 2309/93

Directive 2001/82/EC on the Community code relating to veterinary medicinal products

Directive 2004/28/EC amending Directive 2001/82/EC on the Community code relating to veterinary medicinal products

Regulation 2377/90 laying down a Community procedure for the establishment of maximum residue limits of veterinary medicinal products in foodstuffs of animal origin, with the subsequent amendments

Directive 1993/41/EEC repealing Directive 87/22/EEC on the aproximation of national measures relating to the placing on the market of hight-technology products, particulary those derived from biotechnology

Regulation 1831/2003/EC on additives for use in animal nutrition


30

1.2. Legislația românească a medicamentului a.u.v.

1.2.1. Actualizarea legislației veterinare în Romania

Inițial s-a urmărit crearea noului cadru legislațiv și implementarea noii legislații legată de Organizarea activitatii sanitare veterinare pe teritoriul României, în consonanță cu directivele europeane ale domeniului, care a fost reglementată prin:

Ordonanța de urgență nr. 88/2004 din 04/11/2004 pentru modificarea şi completarea Ordonanței Guvernului nr. 42/2004 privind organizarea activității sanitar-veterinare şi pentru siguranța alimentelor

Ordonanța nr. 42/2004 din 29/01/2004 privind organizarea activității veterinare

Legea nr. 215/2004 din 27/05/2004 pentru aprobarea Ordonanței Guvernului nr. 42/2004 privind organizarea activității veterinare

Ordonanța de urgență nr. 49/2006 din 28/06/2006 pentru modificarea şi completarea unor acte normative care reglementează identificarea şi înregistrarea ecvinelor şi constituirea unei baze de date pentru acestea

Legea nr. 127/2005 din 17/05/2005 privind aprobarea Ordonanței de urgență a Guvernului nr. 88/2004 pentru modificarea şi completarea Ordonanței Guvernului nr. 42/2004 privind organizarea activității sanitar-veterinare şi pentru siguranța alimentelor

Hotărârea nr. 130/2006 din 29/01/2006 privind organizarea şi funcționarea Autorității Naționale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranța Alimentelor şi a unităților din subordinea acesteia.

1.2.2. Implementarea legislației specifice

În România legislația referitoare la produsele farmaceutice de uz veterinar este reglementată de Ordinul Nr. 101 /27.07.1999, completată cu Ordinul Nr. 174 /13.09.2000 şi Ordinul M.A.A. 356 /14.09.2001 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind limitele maxime stabilite pentru reziduuri de pesticide, reziduuri de medicamente de uz veterinar si pentru alți contaminanti in produsele de origine animala și a Normei sanitare veterinare privind producerea, prelucrarea, depozitarea, transportul, comercializarea şi utilizarea produselor farmaceutice veterinare şi a altor produse de uz veterinar.

Odata cu înființarea Comitetului pentru Produse Medicinale Veterinare, prin Ordinul nr. 1/2005 din 11/01/2005 (privind aprobarea Regulamentului de organizare şi funcționare a Comitetului pentru Produse Medicinale Veterinare), ca

C


31

organism de supraveghere a fabricării și comercializării medicamentelor, legislația din domeniul medicamentelor veterinare a fost mult dezvoltată și direcționată etapizat în principal spre implementarea la noi în țară a reglementărilor specifice ale U.E. care făceau referire la legislația referitoare la:

1. Unitățile farmaceutice veterinare, prin:

Ordinul nr. 731/2003 din 29/09/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind activitatea Agenției Naționale Sanitare Veterinare în domeniul inspecției farmaceutice veterinare. Acesta a fost abrogat prin:

Ordinul 16/2008 din 27/02/2008 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind condițiile de organizare şi funcționare a unităților farmaceutice veterinare şi a unităților destinate comercializării animalelor de companie

Ordinul nr. 184/2006 din 14/08/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind formularele de prescripție medicală cu regim special şi cu timbru sec pentru eliberarea produselor medicinale veterinare şi a normelor metodologice referitoare la utilizarea acestora

Ordinul nr. 185/2006 din 14/08/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind condițiile de organizare şi funcționare a unităților farmaceutice veterinare

2. Autorizarea și Circulația Produselor Medicinale Veterinare, prin:

Ordinul nr. 4/2004 din 30/04/2004 pentru aprobarea Normei veterinare privind producerea, prelucrarea, depozitarea, transportul, comercializarea şi utilizarea produselor medicinale veterinare şi a altor produse de uz veterinar

Ordinul nr. 18/2005 din 01/02/2005 privind aprobarea Normei sanitare veterinare şi pentru siguranța alimentelor privind măsurile naționale referitoare la punerea pe piață a produselor medicinale de înaltă tehnologie, în special cele derivate din biotehnologie

Ordinul nr. 82/2004 din 29/09/2004 pentru modificarea şi completarea Ordinului preşedintelui Agenției Veterinare şi pentru Siguranța Alimentelor nr. 4/2004 pentru aprobarea Normei veterinare privind producerea, prelucrarea, depozitarea, transportul, comercializarea şi utilizarea produselor medicinale veterinare şi a altor produse de uz veterinar

Ordinul nr. 69/2005 din 04/08/2005 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare

Ordinul nr. 728/2003 din 29/09/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind coloranții care pot fi adăugați pentru colorarea produselor medicinale veterinare

Ordinul nr. 1108/2003 din 23/12/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind procedura de evaluare a cererilor pentru variații în termenii unei autorizații de punere pe piață, acordată în conformitate cu prevederile Normei sanitare veterinare privind procedurile naționale pentru autorizarea şi supravegherea produselor medicinale de uz veterinar


32

Ordinul nr. 1109/2003 din 23/12/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare cu privire la examinarea variațiilor în termenii unei autorizații de comercializare pentru produsele medicinale veterinare, acordată de autoritatea veterinară a României

Ordinul nr. 1110/2003 din 23/12/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind procedura națională pentru raportarea reacțiilor adverse neaşteptate, suspecte, ce nu sunt evaluate ca fiind grave, ale produselor medicinale veterinare autorizate oficial şi care apar pe teritoriul României

Ordinul nr. 199/2006 din 24/08/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind interzicerea utilizării în creşterea animalelor de fermă a unor substanțe cu acțiune hormonală sau tireostatică şi a celor betaagoniste

Ordin nr. 207/2006 din 25/08/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare referitoare la echipamentul electromedical utilizat în medicina veterinară. Acesta a fost abrogat de către abrogat de către:

Ordinul nr. 72 / 14.08.2008 Ordinul nr.187/2007 din 31/10/2007 pentru aprobarea Normei sanitare

veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare Ordinul nr. 78/2008 din 12/09/2008 pentru aprobarea Ghidului privind

cadrul legal care reglementează importurile paralele de produse medicinale veterinare pentru care s-a acordat deja o autorizație de comercializare şi a Procedurii simplificate de obținere a autorizațiilor de comercializare pentru produse medicinale veterinare

De asemenea au fost implementate în legislație Reglementările U.E.:

Regulamentul Comisiei (CE) nr. 540/1995 din 10 martie 1995 de stabilire a dispozițiilor de comunicare a reacțiilor adverse neaşteptate suspectate care nu sunt grave, care apar fie în Comunitate, fie într-o țară terță, la medicamentele de uz uman sau veterinar autorizate în conformitate cu dispozițiile din Regulamentul Consiliului (CEE) nr. 2.309/1993

Regulamentul Comisiei (CE) nr. 1.084/2003 din 3 iunie privind examinarea modificării condițiilor unei autorizații de comercializare acordate pentru medicamentele de uz uman şi veterinar de o autoritate competentă a unui stat membru

Regulamentul Comisiei (CE) nr. 1.085/2003 din 3 iunie 2003 privind examinarea modificării condițiilor unei autorizații de comercializare acordate pentru medicamentele de uz uman şi veterinar care face parte din domeniul de aplicare al Regulamentului Consiliului (CEE) nr. 2.309/1993

Regulamentul Consiliului (CEE) nr. 1.768/1992 din 18 iunie 1992 privind crearea unui certificat suplimentar de protecție pentru medicamente

3. Buna Practica de Laborator – GLP prin:

Hotărârea nr. 63/2002 din 24/01/2002 privind aprobarea Principiilor de bună practică de laborator, precum şi inspecția şi verificarea respectării acestora în cazul testărilor efectuate asupra substanțelor chimice

C


33

Hotărârea nr. 266/2006 din 22/02/2006 pentru modificarea şi completarea Hotărârii Guvernului nr. 63/2002 privind aprobarea Principiilor de bună practică de laborator, precum şi inspecția şi verificarea respectării acestora în cazul testărilor efectuate asupra substanțelor chimice

Ordinul nr. 455/2006 din 06/07/2006 pentru aprobarea Procedurilor privind efectuarea inspecțiilor instalațiilor de testare şi verificarea studiilor în vederea respectării principiilor de bună practică de laborator

Hotărârea nr. 448/2006 din 22/02/2006 pentru modificarea şi completarea Hotărârii Guvernului nr. 63/2002 privind aprobarea Principiilor de bună practică de laborator, precum şi inspecția şi verificarea respectării acestora în cazul testărilor efectuate asupra substanțelor chimice

4. Buna Practica de Fabricatie – GMP prin:

Ordinul nr. 1107/2003 din 23/12/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind stabilirea principiilor şi liniilor directoare referitoare la buna practică de fabricație pentru produsele medicinale de uz veterinar

5. Furaje medicamentate, prin:

Ordinul nr. 476/2001 din 05/12/2001 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind condițiile pentru prepararea, comercializarea şi folosirea furajelor medicamentate pe teritoriul României

Ordinul nr. 197/2006 din 23/08/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare ce stabileşte condițiile care reglementează prepararea, punerea pe piață şi utilizarea furajelor medicamentate în Comunitate

6. Determinarea reziduurilor (LMR) de medicamente, prin:

Ordinul nr. 82/2005 din 29/08/2005 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind măsurile de supraveghere şi control al unor substanțe şi al reziduurilor acestora la animalele vii şi la produsele lor, precum şi al reziduurilor de medicamente de uz veterinar în produsele de origine animală

Ordinul nr. 14/2006 din 27/01/2006 privind modificarea şi completarea Ordinului preşedintelui Autorității Naționale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranța Alimentelor nr. 82/2005 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind măsurile de supraveghere şi control al unor substanțe şi al reziduurilor acestora la animalele vii şi la produsele lor, precum şi al reziduurilor de medicamente de uz veterinar în produsele de origine animală

7. Aditivi medicamentoși prin:

Ordinul nr. 196/2006 din 23/08/2006 privind aprobarea Normei sanitare veterinare şi pentru siguranța alimentelor de implementare a reglementărilor pentru aditivii utilizați în nutriția animalelor

și :


34

Regulamentul Consiliului nr. 2377/90/CE (cu amendamentele şi completările ulterioare) referitoare la limitele admise pentru reziduurile de medicamente,

8. Produsele biocide

Hotărârea nr. 956/2005 din 18/08/2005 privind plasarea pe piață a produselor biocide

Ordinul nr. 114/2005 din 08/11/2005 pentru aprobarea componenței Comisiei Naționale pentru Produse Biocide şi a regulamentului de organizare şi funcționare a acesteia

Ordinul nr. 132/2006 din 20/06/2006 pentru modificarea anexei nr. 1 la Ordinul ministrului sănătății, al ministrului mediului şi gospodăririi apelor şi al preşedintelui Autorității Naționale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranța Alimentelor nr. 1.182/1.277/114/2005 pentru aprobarea componenței Comisiei Naționale pentru Produse Biocide şi a Regulamentului de organizare şi funcționare a acesteia

Ordinul nr. 1173/2005 din 02/11/2005 pentru modificarea şi completarea anexelor nr. 1 şi 3 la Hotărârea Guvernului nr. 956/2005 privind plasarea pe piață a produselor biocide

Hotărârea nr. 584/2006 din 03/05/2006 pentru modificarea alin. (2) al art. 85 din Hotărârea Guvernului nr. 956/2005 privind plasarea pe piață a produselor biocide Dar și legislație conexă la legislația specifică a medicamentului, ca de exemplu:

Legea nr. 581/2004 din 14/12/2004 privind certificatul suplimentar de protecție pentru medicamente şi produse de uz fitosanitar

Ordinul nr. 729/2003 din 29/09/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind crearea unui certificat de protecție suplimentar pentru produsele medicinale veterinare.

1.2.3. Definițiile adoptate în Romania

a). Produse farmaceutice de uz veterinar:

Medicamente şi alte produse de uz veterinar preparate în industrie sau farmacie după o formulă rețetă care se administrează în scop profilactic sau terapeutic.

1. Medicamente de uz veterinar: orice substanță sau amestec de substanțe chimice ori produse de origine vegetală sau animală destinate combaterii bolilor la animale, apărării sănătății şi refacerii funcțiilor deficitare ale organismului animal.

2. Imunomodulatori: preparate medicamentoase utilizate în scopul modulării răspunsului imun prin: stimulare, supresie, restaurare, compensare, etc., acționând prin inducerea capacității de reacție a efectorilor imunității, în scopul creşterii posibilităților de apărare specifică sau nespecifică a organismului.

C


35

3. Produse fitofarmaceutice: plante medicinale, simple sau în asociere, ceaiuri sub formă de doze unitare, comprimate din pulberi vegetale.

4. Produse radiofarmaceutice: substanțe de contrast şi elemente chimice marcate radioactiv.

5. Concentrate vitaminice: substanțe organice naturale, sintetizate de plante sau de animale, ce se administrează în hipo şi avitaminoze, capabile să corecteze specific tulburările metabolice şi să amelioreze simptomele bolilor carențiale.

6. Produse stomatologice de uz veterinar: substanțe chimice cu acțiune antiseptică şi/sau detartrantă la nivelul cavității bucale, respectiv a danturii.

7. Produse biologice de uz veterinar: vaccinuri, seruri terapeutice, reagenți, seturi de diagnostic şi altele, utilizate în medicina veterinară în scopul inducerii unei imunități active sau pasive, precum şi cele utilizate în scop de diagnostic.

8. Medii de cultură: reprezintă suporturile nutritive stabile care permit dezvoltarea şi studierea unor microorganisme în afara condițiilor naturale de viață.

9. Forma farmaceutică: formă finită sub care se prezintă produsul de uz veterinar (comprimate, drajeuri, capsule, fiole, unguente, soluții, bujiuri, pesarii, supozitoare, pulberi, emulsii, boluri, pilule, ovule, ceaiuri, paste, linimente, oficinale şi magistrale).

10. Preparat galenic: tincturile, extractele, apele aromatice, licorile şi unele săpunuri.

b) Alte produse de uz veterinar

1. Antiseptice şi dezinfectante: substanțe sau produse chimice care au acțiune distructivă sau neutralizantă asupra germenilor infecțioşi.

2. Insecticide: substanțe chimice cu efect de distrugere a insectelor dăunătoare şi combaterea ectoparaziților la animale.

3. Raticide sau deratizante: substanțe chimice anorganice, vegetale sau de sinteză cu acțiune toxică lentă sau rapidă, folosite în scopul distrugerii rozătoarelor dăunătoare.

4. Produse cosmetice de uz veterinar: şampoane, săpunuri, spray-uri şi alte produse igenico-cosmetice.

5. Repelenți: substanțe respingătoare pt. insecte, conferind suprafețelor pe care sunt aplicate o protecție temporară față de atacul insectelor.

6. Aditivi furajeri: ingredienți chimici, naturali sau artificiali care se adaugă în anumite proporții în nutrețurile combinate, cu scopul de a satisface unele cerințe privind stimularea ritmului de creştere a producției animaliere, diminuarea consumului specific, profilaxia şi combaterea unor boli, corectarea gustului şi mirosului, exceptând biostimulatorii, tranchilizantele, substanțele hormonale şi alte asemenea produse.

7. Hrană concentrată pentru animale: concentrat proteino-vitamino-mineral sub formă uscată sau conserve utilizate în hrana animalelor


36

8. Produse parafarmaceutice: articole țesute şi/sau nețesute, din fibre naturale şi/sau sintetice (vată, tifon, feşe, comprese) dispozitive biomedicale, ambalaje din sticlă/plastic pentru medicamente şi produse biologice, instrumentar şi aparatură de uz veterinar, mănuşi, zgărzi şi altele.

c). Documente oficiale necesare comercializării în România

1. Certificatul de înregistrare: este actul emis de Ministerul Agriculturii şi Alimentației prin Autoritatea Naţională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranţa

Alimentelor, potrivit concluziilor Comisiei pentru avizarea, testarea, înregistrarea şi supravegherea produselor farmaceutice veterinare şi a altor produse de uz veterinar (pe scurt Comisia pentru Avizarea Medicamentului Veterinar).

Certificatul de înregistrare permite circulația, comercializarea şi utilizarea produselor de uz veterinar indigene şi din import in conformitate cu reglementările în vigoare.

2. Autorizația de fabricație: este actul emis de Ministerul Agriculturii şi Alimentației prin Autoritatea Națională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranța Alimentelor pentru unitățile de producție abilitate în activitatea de fabricație, a produselor farmaceutice şi a altor produse de uz veterinar.

Autorizația de fabricație este însoțită în mod obligatoriu de Certificatul de

înregistrare în cazul produselor de uz veterinar din producția indigenă. 3. Avizul sanitar veterinar este actul emis de Ministerul Agriculturii şi

Alimentației prin Autoritatea Națională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranța Alimentelor pentru produse de uz veterinar, care nu se supun certificării în vederea utilizării acestora în practica medicală veterinară.

4. Acordul sanitar veterinar de import este documentul emis de Ministerul Agriculturii şi Alimentației prin Autoritatea Națională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranța Alimentelor, în baza certificatului de abilitare, pentru produse farmaceutice veterinare şi alte produse de uz veterinar din import.

5. Autorizația de comercializare: este actul emis de agenția centrală sau locală veterinară, agenților economici care sunt autorizați să comercializeze pro-duse farmaceutice veterinare şi alte produse de uz veterinar, (vezi Anexa I).

1.2.4. Certificarea, autorizarea şi avizarea medicamentelor a.u.v.

Conform legislației românești în vigoare Ministerul Agriculturii şi

Alimentației prin Autoritatea Națională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranța Alimentelor, organizează şi coordonează întreaga activitate sanitar veterinară, inclusiv aceea de control a medicamentelor şi produselor biologice necesare pentru depistarea, prevenirea şi combaterea bolilor la animale, aprobă introducerea în practica medicală veterinară a produselor biologice, medicamentelor, dezinfectantelor, insecticidelor, raticidelor şi a altor produse de uz veterinar noi, fabricate în țară sau din import, asigură omologarea şi controlul de stat al acestora.

C


37

Este interzisă deținerea, manipularea sau utilizarea în orice scop a tulpinilor microbiene (tulpini bacteriene, virale, de referință sau vaccinale, linii celulare, etc.), fără autorizarea Ministerul Agriculturii şi Alimentației prin Autoritatea Națională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranța Alimentelor.

Activitatea de control de stat a produselor de uz veterinar se realizează de Ministerul Agriculturii şi Alimentației prin Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de uz veterinar (ICPBMV).

Produsele biologice (vaccinuri, seruri terapeutice, reagenți, seturi de diagnostic), medicamentele, premixurile medicamentate, aditivi furajeri, concentratele proteice şi vitamino-minerale, dezinfectantele, raticidele, insecticidele, repelenții, şampoanele antibacteriene şi antiparazitare, produsele fitofarmaceutice, radiofarmaceutice, stomatologice, se supun procedurii de înregistrare.

Vitaminele furajere, mediile de cultură, premixurile cu excepția celor medicamentate, produsele cosmetice de uz veterinar, reactivii, substanțe inoculante pentru conservarea furajelor cu excepția celor care conțin tulpini microbiene, antioxidanții, concentratele lipido-proteino-minerale şi alte asemenea produse fac obiectul avizării.

1.2.5. Metodologia introducerii noilor medicamente în terapeutică Legislația în vigoare prevede reglementări asupra metodologiei, etapelor

cercetării, autorizarea fabricației şi înregistrarea produselor şi medicamentelor. Astfel se vor parcurge etapele:

Autorizarea Este actul prin care se acordă unităților producătoare dreptul de a fabrica

medicamente.

Înregistrarea Este operația pe baza căreia se emite actul prin care se permite deținerea şi

eliberarea de către farmacii şi depozite, precum şi uzul de către medici a unui medicament fabricat în țară sau din import.

Cererea de autorizare şi / sau înregistrarea unui medicament Se adresează Comisiei pentru Avizarea şi Înregistrarea Medicamentului

Veterinar de către instituția sau persoana responsabilă de introducerea în circuitul terapeutic (fabricant, producător, cumpărător, comisionar).

Aceasta va cuprinde: numele şi adresa solicitantului; numele producătorului şi numărul autorizației sale; denumirea medicală a medicamentului precum şi D.C.I.; forma farmaceutică; compoziția completă; formula chimică a substanței active; excipienții; proprietățile produsului şi clasificarea terapeutică; indicațiile terapeutice, dozele, mod de utilizare, căi de administrare, efectele adverse,


38

contraindicații, precauții, interacțiuni; ambalaje; etichetă; termen de valabilitate; conservare şi nu în ultimul rând la produsele importate – înregistrarea în străinătate (țara, nr. autorizației).

La cerere se va anexează obligatoriu și dosarele medicamentului farmaceutic, farmacologic preclinic, toxicologic preclinic şi clinic după instrucțiunile EMEA. De asemenea, se mai anexează: prospectul de ambalaj cu descrierea şi prezentarea ambalajelor şi etichetelor; probe pentru analize de laborator; proiectul Standardului tehnic de ramură pentru produsele indigene; copia de înregistrare din țara de origine (pentru medicamentele care urmează metodologia de înregistrare în România); chitanțele pentru plata taxelor de înregistrare.

În cazul unor produse noi, în cazul în care experimentele farmacologice clinice au avut rezultate pozitive Comisia Medicamentului acordă avizul terapeutic, care se comunică în scris producătorilor.

Aceştia vor prezenta comisiei probe din seria cu şarja zero (0) alături de proiectul de prospect şi cel de normă internă.

Probele vor fi primite de către Institutul pentru Controlul Produselor

Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar (ICPBMUV), care va definitiva proiectul de normă internă alături de producător şi cel care a făcut cererea de autorizare şi/sau înregistrare.

În cazul unor rezultate favorabile şi redactării normei interne într-o formă finală, Comisia pentru Avizarea şi Înregistrarea Medicamentului Veterinar va elibera avizul de fabricație şi înregistrare.

În cazul când se doreşte introducerea în terapeutică a unor medicamente străine (cunoscute şi înregistrate în țara de origine), ICPBMUV are obligația de-a solicita firmelor străine documentațiile pentru produsele noi ale acestora.

Comisiei pentru Avizarea şi Înregistrarea Medicamentului Veterinar este anunțată în legătură cu documentațiile primite de ICPBMUV şi îşi rezervă dreptul de a acorda avizul doar acelor produse care prezintă interes pentru România.

Pentru medicamentele avizate, ICPBMUV are obligația de a solicita firmelor străine mostrele necesare pentru testări de laborator şi experimentale clinice.

Experimentele clinice pot fi efectuate şi de către laboratoarele sau clinicile veterinare ale facultăților de profil la cererea producătorului sau proprietarului.

În cazul existenței unui produs în mai multe forme farmaceutice, pentru fiecare formă se va elibera separat un certificat de înregistrare separat. în aceeaşi categorie se înscriu şi produsele având o compoziție identică realizate de mai multe firme, certificatele de înregistrare fiind eliberate separat pentru fiecare firmă.

În toate cazurile autorizația de fabricare şi certificatul de înregistrare se va emite de către Autoritatea Națională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranța Alimentelor pe baza documentației întocmite de către Comisiei pentru Avizarea şi Înregistrarea Medicamentului Veterinar în virtutea avizului de fabricație şi înregistrare acordat.

C


39

Condiții prohibitive:

Autoritatea Națională poate anula un certificat de înregistrare şi radia înregistrarea când medicamentul în cauză are o eficacitate necorespunzătoare, nu corespunde parametrilor de calitate sau prezintă multipli factori de risc, la apariția de reacții adverse necunoscute grave, când medicamentul respectiv este depăşit de progresele terapeutice contemporane sau când producătorul solicită oprirea fabricației medicamentului.

Reguli le de buna practică de fabricație Legea prevede că: Produsele de uz veterinar se fabrică numai în unități

specializate şi după procedee tehnice aprobate de către Ministerul Agriculturii şi Alimentației prin Autoritatea Națională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranța Alimentelor.

Unitățile care produc şi prelucrează produse farmaceutice veterinare şi alte produse de uz veterinar sunt obligate să dețină Autorizația Sanitară Veterinară de funcționare, în care să se precizeze obiectul şi profilul de activitate conform reglementărilor în vigoare.

Unitățile producătoare autorizate trebuie să respecte Regulile de bună practică de fabricație sau: Good Manufacturing Practices - GMP şi reglementările sanitare veterinare în vigoare.

În funcție de stadiul de implementare a regulilor de bună practică de fabricație (echivalent GMP) se stabilesc următoarele:

1) În termen de un an de la date intrării în vigoare a prezentului ordin, vor fi inspectate toate unitățile de producție pentru produsele farmaceutice şi a altor produse de uz veterinar în vederea stabilirii stadiului de implementare a Regulilor de bună practică de fabricație (GMP) şi a termenului în care aceste unități urmează să îndeplinească toate aceste reguli.

2) Pentru unitățile în care producția se desfățoară în conformitate cu Regulile de bună practică de fabricație, Autorizația Sanitară Veterinară de funcționare se avizează anual conform reglementărilor în vigoare.

Certificatul are valabilitate 5 ani de la data emiterii şi nu condiționează importul pentru alte produse străine cu condiția nemodificării compoziției sau calității produsului medicamentos.

Legislația actuală prevede de asemenea reglementări privind supravegherea medicamentelor pe tot parcursul utilizării lor terapeutice.

În acest context Comisiei pentru Avizarea şi Înregistrarea Medicamentului Veterinar este însărcinată cu analiza eficienței şi calitatea tuturor preparatelor farmaceutice, colectând din toate sursele disponibile date despre interacțiuni, intoxicații, reacții adverse sau alte observații privind medicamentele.

3) Unitățile producătoare de produse farmaceutice veterinare şi de alte produse de uz veterinar autorizate, trebuie să îşi organizeze laboratoare de


40

control propii în termen de un an de la primirea autorizației sanitare veterinare de funcționare.

Unitățile producătoare autorizate sanitar veterinar pentru fabricarea de produse de uz veterinar au obligația să respecte reglementările legale referitoare la procedura de fabricație, depozitare şi circulație a produselor de uz veterinar.

Toate loturile de materii prime din producția indigenă sau import, precum şi monstrele de produse de uz veterinar primite în vederea înregistrării în România, se supun controlului de laborator la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de uz Veterinar (ICPBMV).

Conduita de supraveghere şi control a unităților care produc, depozitează, comercializează şi utilizează produse de uz veterinar, se execută conform Programului de acțiuni strategice de supraveghere, profilaxie şi combatere a bolilor la animale, de prevenire a transmiterii de boli de la animale la om şi protecția mediului.

Unitățile producătoare autorizate pentru producerea şi comercializarea produselor farmaceutice şi a altor produse de uz veterinar au obligația să elibereze aceste produse numai persoanelor fizice sau juridice autorizate potrivit legii.

Unitățile care depozitează şi comercializează produse farmaceutice şi alte produse de uz veterinar, precum şi unitățile care asigură asistență veterinară sanitară, autorizată sanitar veterinar, conform reglementărilor în vigoare, trebuie să respecte Regulile de bună practică farmaceutică, care constau în:

1) Asigurarea unei asistențe corespunzătoare privind aprovizionarea unităților farmaceutice cu medicamente şi alte produse de uz veterinar, precum şi pentru întreaga gamă de servicii pe care medicul veterinar trebuie să o pună în slujba crescătorilor de animale.

2) Medicul veterinar, prin pregătirea sa este specialist şi cu atribuții de farmacist veterinar.

3) Medicul veterinar este specialistul autorizat al unității farmaceutice veterinare căruia îi revine toată responsabilitatea privind utilizarea produselor de uz veterinar: medicamente, biopreparate, raticide, insecticide, dezinfectante şi alte produse de uz veterinar care fac obiectul acestei activități.

4) Pentru îndeplinirea îndatoririlor, medicul veterinar este obligat să îşi înşuşească şi să respecte Codul de deontologie medicală veterinară.

5) Medicul veterinar liber profesionist este un specialist cu opțiuni decizionale, care trebuie să stabilească mijlocul şi schema de tratament în cazul asocierilor de tratamente şi să aibă în vedere prevenirea riscului accidentelor medicamentoase la animale şi securitatea consumatorului.

6) Medicul veterinar cu atribuțiuni de farmacist este obligat să fie la curent cu noutățile terapeutice pe plan național şi internațional şi să cunoască legislația sanitar veterinară, care se referă la activitatea farmaceutică de aprovizionare, transport, depozitare şi comercializare a produselor de uz veterinar.

C


41

7) Medicul veterinar răspunde de toată activitatea farmaciei veterinare în ansamblul ei.

8) Unitatea de desfacere a produselor de uz veterinar trebuie să dețină un exemplar din Farmacopeea Română în vigoare, Nomenclatorul medicamentelor veterinare indigene şi a celor înregistrate în România.

9) În farmaciile veterinare au dreptul să prepare şi să elibereze produse farmaceutice şi alte produse de uz veterinar, numai medicii veterinari.

10) Substanțele active folosite se vor aproviziona de la producători autorizați şi însoțite de buletine de analiză emise de unități autorizate.

11) Produsele de uz veterinar indigene şi din import pot fi folosite în practica medicală veterinară numai dacă sunt înscrise în Registrul național al produselor farmaceutice veterinare şi a altor produse de uz veterinar înregistrate în România de la Autoritatea Națională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranța Alimentelor din cadrul Ministerului Agriculturii şi Alimentației, potrivit reglementărilor legale în vigoare.

12) Condițile de aprovizionare, transport, conservare, depozitare şi comercializare a produselor de uz veterinar, inclusiv a produselor toxice şi stupefiante trebuie să corespundă legislației în vigoare pentru fiecare produs.

13) Unitățile farmaceutice cu profil veterinar vor respecta normele privind recepția, aprovizionarea, respectarea termenului de valabilitate şi urmărirea calității acestora pe perioada valabilității produselor farmaceutice şi a altor produse de uz veterinar. Unitățile farmaceutice veterinare vor respecta normele legale şi actele specifice acestei activități. Evidența preparatelor magistrale şi galenice se va ține într-un registru, iar eliberarea în ambalaje a acestora trebuie să le asigure conservarea corespunzătoare, etichetarea lor cu date privind farmacie care le-a elaborat,

14) Numărul de înregistrare, modul de administrare şi semnătura preparatorului. Etichetele pentru produsele înregistrate vor fi de culori diferite conform Farmacopeei Române.

15) În spațiile farmaciei veterinare unde se efectuează prepararea unor formule magistrale de medicamente veterinare sau se execută operaținui intermediare acestora are acces numai personal de specialitate, angajat al farmaciei respective.

16) Eliberarea produselor farmaceutice veterinare din grupele: antibiotice, chimioterapice, sulfamide, antihelmintice, antiparazitare externe, desensibilizante, antidiareice, hemostatice, analeptice cardiorespiratorii, hormoni, raticide se va face pe bază de rețetă şi/sau direct medicilor veterinari liber profesionişti atestați în condițile legii.

17) Produsele biologice de uz veterinar, vor circula în exclusivitate prin depozite de produse de uz vete-rinar şi dispensare sanitare veterinare.

18) Eliberarea medicamentelor prevăzută la Venena şi unele produse de la Separanda se face pe bază de rețetă cu timbru sec în conformitate cu prevederile Farmacopeei Române în vigoare, conform Anexei I, precum şi a celor din grupele:


42

narcotice, analgezice, neuroleptice, parasimpatico-mimetice, parasimpaticolitice, simpaticomimetice, simpaticolitice.

19) Medicul veterinar este obligat să țină evidența actelor care atestă calitatea şi valabilitatea produselor de uz veterinar.

20) Înregistrarea, deținerea, difuzarea, utilizarea şi evidența produselor toxice şi stupefiantelor folosite în practica medicală veterinară se face cu respectarea reglementărilor legale.

21) Achiziționarea, depozitarea şi livrarea produselor de uz veterinar folosite în practica medical veterinară poate fi efectuată numai de unitățile autorizate, în ambalaje originale.

22) Prin rețeaua de unități medicale veterinare specializate, se pot comercializa şi produse de tehnică medicală, dietetice, igieno-cosmetice, plante medicinale şi alte produse auxiliare care sunt compatibile.

23) Inspectorii cu atribuții de poliție sanitară veterinară în controlul de stat al produselor de uz veterinar controlează aplicarea şi respectarea: regulilor de bună practică de fabricație în unitățile de producție; reguli de bună practică farmaceutică în unitățile de depozitare, comercializarea şi utilizarea produselor farmaceutice şi a altor produse de uz veterinar.

24) În toate unitățile de producție, depozitare şi comercializare, produsele necorespunzătoare vor fi nominalizate şi denaturate conform actului sanitar de rebut, procesului verbal de confiscare şi a procesului verbal de degradare,care fac parte din prezentul ordin.

25) În situațiile în care se impune prelevarea de probe aceasta se face în baza procesului verbal de prelevare. (vezi Anexe).

Nerespectarea legislației în vigoare se sancționează administrativ, contravențional sau penal, după caz, conform legislației în vigoare.

C


43

Anexa I

ROMÂNIA MINISTERUL AGRICULTURII ŞI ALIMENTAŢIEI

AGENŢIA NAŢIONALĂ SANITARĂ VETERINARĂ Bd. Carol I nr.24 – sector 3 – Bucureşti Nr......................

Data...................

AUTORIZAŢIE DE COMERCIALIZARE

produse de uz veterinar

In baza certificatului de înregistrare nr............. din .......................... se autorizează

comercializarea în România a produsului ....................................................................................

Forma de prezentare....................................................................................................................

Compoziție...................................................................................................................................

....................................................................................................................................................

produs de firma......................................... conform autorizației nr..................din.......................

Distribuitori autorizați:

Firma...........................................................................................................................................

Adresa.........................................................................................................................................

Telefon...........................................................fax.........................................................................

Reprezentant oficial.....................................................................................................................

Se autorizează comercializarea produsului în condițiile respectării legislației în vigoare

privind producerea, prelucrarea, depozitarea, transportul şi desfacerea produselor farmaceutice veterinare.

Nerespectarea condițiilor care au stat la baza emiterii prezentei autorizații, atrage după sine anularea acesteia.

DIRECTOR GENERAL

.................................... (Semnătura)


44

Anexa II

VIZAT,

AUTORITATEA SANITARĂ VETERINARĂ

ACT SANITAR VETERINAR DE REBUT

Nr...........din..................

Produs..................................................................................................................................

Producător..........................................................................................................................

Cantitatea...........................................................................................................................

Proprietar............................................................................................................................

Adresa.................................................................................................................................

Motivul rebutului şi degradării.............................................................................................

............................................................................................................................................

............................................................................................................................................

Măsuri privind degradarea..................................................................................................

............................................................................................................................................

Nerespectarea măsurilor dispuse atrage, după caz, sancționarea contravențională, conform reglementărilor în vigoare.

Medic veterinar autorizat Luat la cunoştință Proprietar L.S.Semnătura şi parafa Semnătura

C


45

Anexa III

MINISTERUL AGRICULTURII ŞI ALIMENTAŢIEI AGENŢIA NAŢIONALĂ SANITARĂ VETERINARĂ

DSVJ/ INSTITUTUL

Proces verbal

de confiscare a produselor de uz veterinar Încheiat la data de ......................

Subsemnatul Dr.....................................,în calitate de inspector al Poliției Sanitar Veterinare, posesor al legitimației nr.............. din cadrul..................., în urma controlului efectuat în unitatea..........................localitatea..................nr.......jud..................telefon............fax.............., am constatat următoarele:

1. Produsul (e)...............................................................................................................................

2. Valabilitatea..............................................................................................................................

3. Seria de fabricație, lotul.............................................................................................................

4. Producătorul (adresa completă).................................................................................................

5.Firma distribuitoare....................................................................................................................

6. Mod de ambalare......................................................................................................................

7. Cantitatea confiscată.................................................................................................................

8. Motivul confiscării.....................................................................................................................

Nerespectarea măsurilor dispuse atrage după sine sancționarea contravențională în conformitate cu dispozițiile în vigoare. INSPECTOR POLIŢIA SANITAR VETERINARĂ REPREZENTANT UNITATE L.S. (semnătura şi parafa) (semnătura)


46

Anexa IV

VIZAT, AUTORITATEA SANITARĂ VETERINARĂ

PROCES VERBAL DE DEGRADARE Încheiat astăzi...................... Produsul......................................................................................................................................

Producătorul................................................................................................................................

Data fabricației.............................................................................................................................

Seria de producție........................................................................................................................

Cantitatea produsă.......................................................................................................................

Cantitatea rebutată......................................................................................................................

Buletin de analiză.........................................................................................................................

Cauza rebutului.............................................................................................................................

.....................................................................................................................................................

.....................................................................................................................................................

Modul de degradare.....................................................................................................................

.....................................................................................................................................................

.....................................................................................................................................................

....................................................................................................................................................

Subsemnații reprezentând Comisia tehnică pentru supravegherea degradării în urma rebutului produsului de uz veterinar înscris mai sus, am procedat la distrugerea acestuia, drept pentru care am încheiat prezentul proces verbal. INSPECTOR Comisia tehnică POLIŢIA SANITAR VETERINARĂ 1 ................................................ 2 ................................................ 3 ................................................ L.S. (semnătura şi parafa) (nume, prenume, funcția, semnătura)

C


47

Anexa V

VIZAT,

AUTORITATEA SANITARĂ VETERINARĂ

PROCES VERBAL DE PRELEVARE PROBE Încheiat astăzi..........................

Unitatea......................................................................................................................................

Produsul......................................................................................................................................

Producătorul...............................................................................................................................

Data fabricației............................................................................................................................

Seria de producție........................................................................................................................

Cantitatea prelevată.....................................................................................................................

Motivul prelevării.........................................................................................................................

.....................................................................................................................................................

.....................................................................................................................................................

.....................................................................................................................................................

Medic veterinar autorizat Proprietar

LS.Semnătura şi parafa Semnătura


48

1.3. Farmacia veterinară – condiții legale

Datorită specificului său de activitate, medicul veterinar practician este nevoit să performeze și în activitatea de farmacist veterinar fiind pus în situația de a-şi prepara și / sau de a folosi produse medicinale a.u.v. pentru utilizare în terapia animalelor bolnave.

Medicul veterinar prin pregătirea sa, în cei șase ani, beneficiază de acele discipline (biologie celulară, histologie, botanică medicală, biofizică, biochimie, farmacologie, toxicologie, farmacie, legislație și marketingul produselor medicinale de uz veterinar etc.) care îi asigură pe deplin necesarul de cunoștiințe pentru comercializarea medicamentului veterinar.

În contradicție, Legea nr. 266/2008 a farmaciei, publicată in M.O., Partea I nr. 765 din 13/11/2008 include dreptul de vânzare a medicamentelor veterinare de către farmacistul uman.

Aceasta deși în curiculla scolară a facultăților de farmacie, nu există incluse cursuri de patologie veterinară, farmacologie și terapeutică veterinară care să aducă informația necesară ESENȚIALĂ despre aspectele total diferite de om ale Bolilor, metabolismului și tratamentelor la animale și deci lipsa de calificare în acest sens a farmaciștilor care nu au competența de a recomanda un tratament la animale!

1.3.1. Categoriile de unități farmaceutice veterinare

În accepțiunea legislației UE în domeniu, unitățile farmaceutice veterinare

sunt de mai multe categorii după cum urmează:

a. Farmacie veterinară

Produsele medicinale veterinare pot fi eliberate de orice farmacie veterinara autorizata de autoritatea competenta, conform actelor normative in vigoare. Farmaciile veterinare elibereaza, pe baza de prescriptie medicala, numai acele produse medicinale veterinare care sunt autorizate de Institutul pentru Controlul Produselor Biologice si Medicamentelor de Uz Veterinar (ICPBMUV)

Este unitatea unde pe baza ordonanței medicale se prepară formule medicamentoase şi se asigură asistența veterinară cu specialități farmaceutice autorizate: condiționări medicamentoase de uz veterinar, produse de igienă, cosmetice, produse naturiste veterinare, substanțe active, hrană pentru animale, suplimente nutritive şi alte produse de uz veterinar şi instrumentar veterinar.

C


49

pentru a fi comercializate in Romania. Ultimul act care consfințește organizarea și funcționarea unităților farmaceutice veterinare este Ordinul ANSVCA nr. 16/2008:

Ordin nr. 16/2008 din 27/02/2008

pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind condițiile de organizare şi funcționare a unităților farmaceutice veterinare şi a unităților destinate comercializării animalelor de companie

Publicat in MOF nr. 176 - 07/03/2008 Publicat in Monitorul Oficial, Partea I

nr. 176 din 07/03/2008 Actul a intrat in vigoare la data de 07 martie 2008

Văzând Referatul de aprobare nr. 71.870 din 12 noiembrie 2007, întocmit de

Direcţia de control şi coordonare a activităţii farmaceutice veterinare din cadrul

Autorităţii Naţionale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor,având în

vedere prevederile art. 10 lit. b) din Ordonanța Guvernului nr. 42/2004 privind

organizarea activităţii sanitar-veterinare şi pentru siguranţa alimentelor, aprobată

cu modificări şi completări prin Legea nr. 215/2004, cu modificările şi completările

ulterioare, în temeiul art. 3 alin. (3) şi al art. 4 alin. (3) din Hotărârea Guvernului nr. 130/2006 privind organizarea şi funcţionarea Autorităţii Naţionale Sanitare

Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor şi a unităţilor din subordinea acesteia,

cu modificările şi completările ulterioare, preşedintele Autorităţii Naţionale

Sanitare Veterinare şi pentru Siguranţa Alimentelor emite următorul ordin:

Art. 1. - Se aprobă Norma sanitară veterinară privind condițiile de organizare şi funcționare a unităților farmaceutice veterinare şi a unităților destinate comercializării animalelor de companie, prevăzută în anexa care face parte integrantă din prezentul ordin.

Art. 2. - Autoritatea Națională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranța Alimentelor, prin Direcția de control şi coordonare a activității farmaceutice veterinare, direcțiile sanitar-veterinare şi pentru siguranța alimentelor județene, respectiv a municipiului Bucureşti, Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar şi Colegiul Medicilor Veterinari vor duce la îndeplinire prevederile prezentului ordin.

Art. 3. - Prezentul ordin va fi publicat în Monitorul Oficial al României, P. I. Art. 4. - La data intrării în vigoare a prezentului ordin se abrogă Ordinul

ministrului agriculturii, pădurilor, apelor şi mediului nr. 731/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind activitatea Agenției Naționale Sanitare Veterinare în domeniul inspecției farmaceutice veterinare, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 749 din 27 octombrie 2003, şi Ordinul preşedintelui Autorității Naționale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranța Alimentelor nr. 185/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind condițiile de organizare şi funcționare a unităților farmaceutice veterinare, publicat în Monitorul Oficial al României, Partea I, nr. 713 din 21 august 2006.


50

Preşedintele Autorității Naționale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranța Alimentelor,

Radu Roatiş Chețan Bucureşti, 27 februarie 2008. Conform Ordinului ANSVSA 185/2006, personalul farmaciei va fi angajat pe

bază de contract de muncă, va fi compus din:

• medic veterinar,

• personal cu pregătire de specialitate corespunzătoare,

• personal administrativ Organizarea şi funcționarea unităților farmaceutice veterinare, a care

comercializează produse de uz veterinar, hrană pentru animale de companie, produse cosmetice şi echipament veterinar trebuie să respecte reglementările în vigoare şi să funcționeze după autorizare.

Ele trebuie să-şi desfăşoare activitățile pe baza autorizației sanitară veterinară de funcționare este eliberată unităților, numai dacă sunt respectate prevederile sanitare veterinare.

Toate condițiile sunt reglementate prin Ordinul ANSVSA nr. 185 din 21 august 2006 pe baza prevederilor art. 10 lit. b) din Ordonanța Guvernului 42/2004 privind organizarea activității sanitar – veterinare şi pentru siguranța alimentelor, aprobată cu modificări prin Legea 215/2004 şi în temeiul art. 3 alin. (3) şi al art. 4 alin. (3) din Hotărârea Guvernului nr. 130/2006, privind organizarea şi funcționarea Autorității Naționale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranța Alimentelor.

Autoritatea Națională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranța Alimentelor, prin Direcția de control şi coordonare a activității farmaceutice veterinare, controleaza modul de aplicare şi respectare a dispozitiilor prezentei norme sanitare veterinare, precum şi a regulilor de bună practică farmaceutică şi de distribuție şi, după caz, propune măsuri de sancționare, conform legislației în vigoare.

În farmaciile veterinare este interzisă comercializarea produselor biologice de uz veterinar. Eliberarea medicamentelor se poate face cu amănuntul dar este interzisă divizarea lor sau autoservirea.

În afara rețelei de farmacii veterinare individuale se mai pot organiza şi farmacii ale clinicilor şi spitalelor veterinare mari. Conform legislației, medicii veterinari mai au dreptul şi pot înființa şi unități mai mici denumite:

b. Punctul farmaceutic veterinar

Punctul farmaceutic veterinar este unitatea farmaceutică veterinară, aprobată sanitar-veterinar, care are ca obiect de activitate comercializarea produselor medicinale de uz veterinar care se elibereaza fără prescriptie medicală, sau Over-the-Counter (sau non-prescription drugs) (OTC), care sunt procurate din unități farmaceutice care dețin autorizatie de distribuție eliberată de ANSVSA.

C


51

Punctul farmaceutic veterinar poate deține şi elibera inclusiv:

•••• produse biocide,

•••• produse din plante care nu sunt supuse legilor speciale,

•••• produse de igiena si cosmetice destinate animalelor,

•••• instrumentar medical care este procurat din unitati farmaceutice autorizate de ANSVSA,

•••• hrana completă sau complementară pentru animale

•••• diete specifice si •••• accesorii pentru animale.

Localul punctului farmaceutic veterinar trebuie să fie situat în spații adecvate, la parterul clădirilor, iar intrarea în localul punctului farmaceutic veterinar se va face direct din stradă.

b. Pet shop

c. Depozit de produse de uz veterinar

Spațiul în care funcționează depozitul farmaceutic veterinar trebuie să aiba o suprafață utilă suficientă şi adecvată pentru desfaşurarea activătății.

Distribuția produselor medicinale de uz veterinar se face prin distribuitori autorizati, numai către farmacii veterinare, puncte farmaceutice veterinare, cabinete şi clinici medicale veterinare autorizate.

Aici pot fi stocate şi distribuite:

•••• produse medicinale de uz veterinar,

•••• reactivi,

•••• produse biologice,

•••• kituri pentru diagnosticul bolilor la animale,

•••• substante biocide,

•••• ambalaje de uz farmaceutic,

•••• produse de igiena şi cosmetice,

•••• instrumentar şi aparatura medicala,

Conform legislației în vigoare în punctele farmaceutice veterinare este interzisă comercializarea produselor biologice de uz veterinar şi a produselor medicinale de uz veterinar care se eliberează pe baza de prescripție medicală veterinară.

Este magazinul destinat comercializării hranei pentru animale de companie, accesorii şi altele, care achiziționează, depozitează şi comercializează hrană pentru animalele de companie, produse cosmetice, accesorii şi alte produse de uz veterinar care nu sunt supuse înregistrării.

Este unitatea aprobata sanitar-veterinar in conformitate cu legislatia in vigoare, care are ca obiect de activitate comerțul cu ridicata al produselor medicinale de uz veterinar, incluzând achiziția, stocarea, asigurarea calității acestora si distribuția produselor medicinale de uz veterinar.


52

•••• OTC-uri,

•••• hrana pentru animalele de companie,

•••• accesorii pentru animale si

•••• produse biologice de uz veterinar. Depozitul farmaceutic veterinar va distribui numai acele produse medicinale

de uz veterinar care sunt autorizate. Depozitul trebuie să fie asigurat cu sisteme de prevenirea şi stingerea

incendiilor, cât şi antiefractie. Depozitul farmaceutic veterinar trebuie să respecte regulile de:

Pentru depozitarea substantelor toxice si stupefiante se va amenaja un spatiu special, conform reglementarilor în vigoare.

Reprezentantul legal al depozitului farmaceutic veterinar are obligația de a prezenta la cererea reprezentanților ANSVSA listele cuprinzând produsele medicinale veterinare distribuite în cadrul inspecțiilor, controalelor sau acțiunilor de verificare. Personalul depozitului farmaceutic veterinar poate fi compus din:

• medic veterinar;

• personal cu pregatire de specialitate corespunzătoare;

• personal administrativ. Atributiile personalului din cadrul depozitului farmaceutic veterinar vor fi

incluse în fişa postului. Nu vor fi considerate locații pentru amplasarea farmaciilor, punctelor

farmaceutice şi nu se vor elibera autorizații de funcționare în barăci, pavilioane, construcții provizorii, garaje, şoproane etc.

În vederea obținerii autorizării Ordinul ANSVSA nr. 185/2006 prezintă în Norma sanitară veterinară anexată, condițiile de organizare şi funcționare a unităților farmaceutice veterinare.

Pentru buna desfăşurare a activității în farmacia veterinară se impune respespectarea unor exigențe de ordin legal şi tehnic

1.3.2. Condiții legale obligatorii

• “în aceste unități pot activa doar medicii veterinari cu atestat de liberă practică emis de către Colegiul Medicilor Veterinari din România (CMVR), precum şi personal de specialitate medicală veterinară cu pregătire corespunzătoare” (Art. 2.(1) Normă).

• “domeniul principal este activitatea medicală veterinară şi comerțul cu ridicata şi amănuntul cu produse de uz veterinar, produse de igienă, cosmetice, instrumentar, produse din plante medicinale, hrană pentru animale, suplimente nutritive şi alte produse de uz veterinar” (Art. 2.(1) Normă).

• bună practica de distribuție și

• bună practica farmaceutică

C


53

• farmaciile veterinare pot deține şi pot comercializa numai produse medicinale de uz veterinar pentru care au autorizație de comercializare pe teritoriul României.

• sunt înregistrate în Registrul unic al unităților medicale veterinare (care se ține la Biroul Executiv al Consiliului Național al Colegiului Medicilor Veterinari din Romania (BECNCMVR)) şi dețin certificat de înregistrare aprobat de (BECNCMVR).

• “Pregătirea personalului medical veterinar de specialitate, care îşi desfăşoară activitatea în unitățile farmaceutice trebuie să fie continuă, prin asigurarea a cel puțin a unui curs de perfecționare pe an” (Art. 3.(1) Normă).

• farmaciile veterinare vor avea ca semn distinctiv sigla de culoare albastră pe fond alb, formată dintr-o cruce cu laturile egale, circumscrisă într-un cerc.

• pe firma unității farmaceutice se va scrie, în mod obligatoriu, cu litere de culoare albastră pe fond alb, denumirea unității, precedată de tipul de unitate: farmacie veterinară, depozit farmaceutic veterinar, punct farmaceutic veterinar, pet shop, conform instrucțiunilor CMVR. (Art. 4 şi 5. Normă).

• “schimbarea sediului sau încetarea activității unităților farmaceutice se va face obligatoriu cu notificarea ANSVSA şi a Colegiului Județean al Medicilor Veterinari, respectiv a municipiului Bucureşti, cu 30 de zile înainte de data de la care urmează schimbarea sediului sau încetarea activității”. (Art. 6. Normă).

1.3.3. Condiții tehnice obligatorii

1.3.3.1. Condiții generale

• amplasarea în locuri salubre, cu vecinătăți lipsite de surse poluante, care să permită desfăşurarea activităților specifice;

• clădirile trebuie să fie racordate la rețelele de apă potabilă4, canalizare şi electricitate sau să dispună de surse şi amenajări corespunzătoare proprii;

• spațiile interioare şi exterioare trebuie să poată fi uşor igienizate;

• unitățile farmaceutice veterinare trebuie să asigure condiții pentru respectarea măsurilor de profilaxie generală, protecția obiectivelor, locuințelor şi terenurilor din jur, a normelor de protecție a muncii şi regulilor de prevenire şi stingere a incendiilor;

• evidența tehnică privind activitatea desfăşurată trebuie să fie întocmită şi ținută la zi, conform formularisticii oficiale;

4 In cazul în care calitatea apei potabile din rețeaua de aprovizionare a farmaciei veterinare nu corespunde condițiilor de calitate chimică şi microbiologică, se va folosi numai apă potabila livrată de o unitate autorizată de către Ministerul Sănătății Publice.


54

1.3.3.2. Condiții specifice a. Farmacia veterinară

Amplasament Conform legislației, localul farmaciei veterinare trebuie sa fie situat la

parterul clădirilor. In cazul construcțiilor în care se desfaşoară doar activități veterinare,

farmacia veterinara poate fi situată şi la etaj sau la demisol când nu poate fi amplasata la parter.

Mărime Mărimea unei farmacii depinde de volumul de lucru şi de cantitatea

medicamentelor gestionate. O farmacie-cabinet trebuie să dispună de un spațiu care să asigure

cerințele minime de desfăşurare corespunzătoare a activității curente (o suprafață recomandabilă minimă ar fi de 70 m2), compusă din următoarele încăperi:

Incăperile farmaciei vor fi legate funcțional între ele, nefiind permisă dispersarea acestora în interiorul aceleiaşi clădiri iar în cazul amplasarii farmaciei veterinare la parterul clădirilor, accesul se va face direct din stradă.

În cazul în care farmacia veterinară este situată la parterul unui bloc de locuințe, este obligatoriu ca intrarea în aceasta să fie diferită de intrarea locatarilor clădirii.

Incăperile destinate preparării rețetelor magistrale şi oficinale, precum şi cele ale grupului sanitar vor avea pavimentul şi pereții acoperiți cu materiale lavabile, rezistente coroziune şi la foc.

Organizarea spațiilor şi dotarea cu mobilier şi utilaje se efectuează astfel încât să se asigure desfăşurarea rațională a activităților, ținîndu-se seama de destinația fiecărei încăperi, de legăturile funcționale între ele şi de menținerea în permanență a curățeniei.

În clădirile în care se află şi locuința medicului veterinar, farmacia veterinara trebuie obligatoriu să fie complet separată de aceasta.

Officina - receptura Este spațiul accesibil publicului, în care se face primirea rețetelor, vânzarea

şi eliberarea produselor. Aici se prepara prescriptiile magistrale si oficinale

• officină - receptură;

• laborator - încăpere pentru preparări;

• depozit;

• vestiar cu grup sanitar.

C


55

Receptura Este separată de officină prin zid sau mobilier specific şi este încăperea în

care are acces numai personalul farmaciei. Produsele de uz veterinar se expun în rafturi şi vitrine, cu respectarea

condițiilor de păstrare menționate în instrucțiunile sau pe etichetele produselor şi în conformitate cu prevederile Farmacopeei în vigoare.

Laboratorul Este încăperea destinată preparărilor unor condiționări galenice, formule

magistrale de utilizare repetată, divizare de substanțe etc. In încăpere trebuie să existe o boxă sau un spațiu adecvat, destinat

preparării în condiții aseptice şi un alt spațiu pentru analizarea substanțelor farmaceutice, potrivit reglementărilor în vigoare.

Depozitul farmaciei Este o încăpere amenajată cu mijloace frigorifice sau cu suprafața minimă

de 10-15m2, dotat cu dulapuri şi rafturi, împărțit pe sectoare, asigurându-se condițiile necesare de lumină, temperatură, umiditate şi ventilație.

Depozitul se amplasează într-o încăpere cu o temperatură constantă de 12-

18°C şi o umiditate relativă care să nu depăşească 60%, cu bune posibilități de aerisire şi cu o luminozitate potrivită.

Pentru aceasta depozitul va avea un sistem de asigurare a temperaturii şi umidității, cu consemnarea şi păstrarea înregistrărilor, în vederea păstrării integritătii produselor.

Dulapurile rafturile şi paleții pentru stocare, vor fi din confecționate din materiale uşor lavabile, rezistente la foc şi la substanțele corozive.

Frigiderele sau instalațiile frigorifice vor fi dotate cu termometre verificate metrologic şi vor avea ataşate termograme (fişele de înregistrare zilnică a evoluției temperaturii) pentru conservarea produselor medicinale de uz veterinar care necesită condiții speciale de temperatură.

Pentru produsele toxice şi intens active să fie organizate sectoarele "Venena" şi "Separanda", cu ținerea unei evidențe stricte privind administrarea lor.

Dulapurile in care se păstrează, în regim de strictă evidență, substante toxice, stupefiante, psihotrope si precursori ai acestora vor fi asigurate permanent sub cheie şi se vor fi inscripționa distinct, conform legislatiei în vigoare.

Produsele şi substanțele active comercializate trebuie să fie procurate numai de la producătorii autorizați din țară sau din străinătate, omologate şi înregistrate în România şi/sau UE, conform reglementărilor în vigoare.

Mobilierul Constă din dulapuri vitrină unde se expun medicamente ambalate şi

etichetate, dulapuri-magazie (fig. 1.1.).


56

Fig. 1.1. Dulap – magazie

Obligatoriu încăperea va fi dotată cu două dulapuri fără vitrină, care se închid cu cheie şi

în care se țin substanțele puternic active (Separanda), iar în celălalt medicamentele toxice şi stupefiantele (Venena).

Cheia de la aceste dulapuri o deține medicul veterinar (fig. 1.2.). Mobilierul şi recipientele vor fi etichetate conform nomenclatorului în

vigoare, iar medicamentele şi celelalte produse farmaceutice vor fi grupate pe forme farmaceutice în ordine alfabetică şi în funcție de calea de administrare, separat pentru uz intern şi separat pentru uz extern.

Farmacia trebuie să aibe un registru pentru înregistrarea rețetelor şi prescripțiilor magistrale executate şi eliberate, conform prevederilor legale.

Preparatele magistrale şi galenice vor fi eliberate în ambalaje care să le asigure conservarea corespunzătoare, şi vor fi etichetate cu înscrierea: datei, farmaciei care le-a eliberat, numărului de înregistrare în registrul de înregistrare a rețetelor, modului de administrare şi semnătura preparatorului.

C


57

Fig. 1.2. Dulap metalic pt. grupele Separanda şi Venena

Încăperea de lucru Va avea obligatoriu masă de receptură pe care se prepară diverse forme

medicamentoase. Aici se vor găsi balanțele şi diferite ustensile şi instrumentar de preparare (fig. 1.3.).

Încăperile vor fi dotate cu instalații de apă, canalizare, utilaje frigorifice, instalații de încălzire. Adesea la aceste clădiri se asociază şi cabinetul veterinar, care poate funcționa în acest spațiu, în această situație trebuind să se respecte obligatoriu şi condițiile tehnice solicitate.

Medicul veterinar farmacist are obligația de a efectua recepția calitativă şi cantitativă a produselor medicinale de uz veterinar şi a celorlalte produse de uz veterinar, la primirea lor in farmacia veterinară şi va răspunde de activitatea de farmacovigilență.

În acest sens el va întocmi şi transmite trimestrial către DSVSA județene, Serviciul farmacovigilență (care la rândul lor vor transmite trimestrial situatia centralizata la Direcția de Control şi Coordonare a Activității Farmaceutice Veterinare din cadrul Autorității Naționale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranța Alimentelor) rapoartele cu descrierea reactiile adverse semnalate.

De asemenea are obligația de a cunoaşte legislația sanitară veterinară şi în special reglementările în vigoare privind produsele medicinale de uz veterinar şi

supravegheaza activitatea personalului cu pregatire de specialitate5 din cadrul

farmaciei.

5 În accepțiunea legislației actuale, personalul cu pregatire de specialitate corespunzătoare trebuie să fie cel puțin absolvent al liceului cu profil veterinar, al şcolii postliceale cu profil veterinar sau al altor forme de


58

Fig. 1.3. Încăpere de lucru dotată cu blat de receptură

Programul de lucru din zilele lucrătoare şi unde este cazul, programul de gardă sau cel al zilelor nelucrătoare şi al sărbătorilor legale va fi stabilit de către medicul veterinar responsabil şi se va afişa la loc vizibil. Î

n absență, medicul veterinar sef de farmacie va fi înlocuit doar de către alt medic veterinar desemnat. Din inventarul necesar unei farmacii veterinare asociate cu un cabinet veterinar enumerăm:

I. Instrumentar pt. măsurători: • gravimetrice (balanțe farmaceutice, tehnice, analitice, electronice,

cumpene, greutăți şi cutiuțe pt. tară)

• volumetrice: menzuri, pahare conice gradate, cilindri gradați, baloane cotate, biurete, pipete, micropipete, picătoare, etc

II. Aparatură de încălzit şi sterilizat: • etuvă (cuptor Pasteur);

• autoclav (perete dublu sau simplu);

• sterilizatoare electrice sau cu flacără;

• baie de apă;

• surse de încălzire (plite electrice, cu gaz, Teclu sau Bunsen, lămpi de spirt, pirostii, site azbest, vase emailate pt. fiert, patentule).

învățământ postliceal veterinar (absolvenți colegiilor cu profil veterinar), ale cărui studii au fost echivalate. Personalul cu pregatire de specialitate îşi desfăşoară activitatea în farmacie fiind îndrumat de către medicul veterinar şi poate elibera numai produse medicinale de uz veterinar care se comercializeaza fără prescripție medicală. Este interzisă manipularea şi eliberarea de către acesta a produselor toxice, stupefiante si psihotrope.

C


59

III. Instrumentar de preparare: • pilulare (de două mărimi);

• forme pt. supozitoare, ovule, bujiuri;

• prese pentru bujiuri şi supozitoare;

• forme pentru capsule gelatinoase;

• site farmaceutice;

• mojare cu pistile (porțelan, sticlă);

• lingurițe (metal, porțelan, plastic);

• spatule (metalice, din plastic);

• scafe, cartele, foarfeci, bisturie.

IV. Instrumentar de administrare: • seringi de diverse tipuri;

• ace de diverse tipuri pentru injecții;

• sticle pentru breuvaje;

• aruncător de boluri, tuburi pt. pilule şi capsule;

• pense lungi pt. administrări capsule;

• sonde (naso-esofagiene, buco-esofagiene, ingluviale);

• căluşuri pentru sonde, speculumuri bucale pentru diferite specii;

• irigatoare, pere de cauciuc, aparat de suflerie (pt. lichide şi pulberi);

• găleți, saci de pânză pt. inhalații şi fumigații;

• instrumentar de contenție (iavaşa, mucarniță, căpăstru, frânghii, platlonje, chiostecuri).

Aparatura trebuie verificată şi atestată metrologic anual sau ori de câte ori este nevoie!

V. Bază informațională şi registre:

a. Lucrări de specialitate (farmacia veterinară trebuie să dispună, în mod obligatoriu de:

• un exemplar al Farmacopeei în vigoare,

• nomenclatorul produselor medicinale de uz veterinar in vigoare

• legislatia sanitara veterinara in vigoare si, in mod special, cea referitoare la produsele

medicinale veterinare.

• tarife farmaceutice oficiale şi

b. Acte specifice activității farmaceutice: - tratate, cursuri de specialitate, - nomenclatoare, - rețetare, - monografii;


60

- documente care să ateste proveniența6 şi calitatea produselor medicinale

de uz veterinar, - buletine de analiza ale lotului, - certificate de calitate. - documente de evidență a rețetelor magistrale şi a elaboratelor: (caiet de

elaborate şi registru de evidență a prescripțiilor care nu se rețin în farmacie, prescripții care vor fi marcate pe verso cu data eliberării produselor medicinale de uz veterinar etc).

- ştampila farmaciei veterinare; - documente care sa ateste receptia calitativa a substantelor farmaceutice

şi calitatea apei distilate (fişe pentru reactii de identificare a acestora, conform Farmacopeei Române in vigoare);

- documente (registru) care să ateste, în conformitate cu reglementarile în vigoare, eliberarea substantelor toxice, stupefiante, psihotrope şi a altor grupe terapeutice care se elibereaza pe baza de prescripție medicală şi care se rețin în farmacia veterinara.

• facultativ, dar foarte necesar, un computer dotat cu programe de gestiune, scheme terapeutice, rețete pe grupuri de afecțiuni etc.

Documentele se vor arhiva şi se vor păstra în farmacia veterinară în spații special amenajate, pe toata perioada prevazută de legislația în vigoare.

b. Punctul farmaceutic veterinar

Punctul farmaceutic veterinar trebuie sa fie constituit din încăperile:

• officina;

• depozit;

• grup sanitar Incadrarea cu personal de specialitate se face astfel incât să se asigure

funcționarea corespunzătoare a punctului farmaceutic veterinar pe perioada programului declarat si corelat cu volumul de activitate.

Programul de functionare al punctului farmaceutic veterinar va fi stabilit de către medicul veterinar al punctului farmaceutic veterinar în funcție de volumul activității şi de încadrarea cu personal de specialitate, respectandu-se timpul de lucru prevăzut de legislația in vigoare. In lipsa medicului veterinar, activitatea punctului farmaceutic veterinar poate fi asigurată de către personal de specialitate cu studii corespunzatoare. Personalul care deserveşte un punct farmaceutic veterinar va fi compus din medicul veterinar, pe baza atestatului de libera practică; personal de specialitate cu pregatire corespunzatoare, conform art. 13 alin. (1) Ord. ANSVSA 185/2006 şi personal administrativ.

Personalul punctului farmaceutic veterinar va fi angajat pe baza de contract de munca, conform prevederilor legale in vigoare. Activitatea personalului angajat

6 Pe documentele de achiziție trebuie să fie consemnate în mod obligatoriu atât denumirea şi seria de fabricație, cât şi valabilitatea fiecarui produs in parte

C


61

se va desfasura conform fisei postului, intocmita potrivit pregatirii profesionale si semnata de fiecare angajat.

Officina Este încăperea accesibilă publicului, în care se face primirea rețetelor şi

vînzarea produselor. Spațiul trebuie sa fie dotat cu mobilier specific şi mijloace frigorifice, recipiente şi ustensile pentru manipulare. Produsele se expun în rafturi sau vitrine, cu respectarea condițiilor menționate în instrucțiunile sau pe etichetele produselor şi conform prevederilor Farmacopeeii în vigoare.

Depozitul Este destinat păstrării stocului de produse, dotat cu rafturi, dulapuri şi

mijloace frigorifice. Pentru produsele toxice şi puternic active, trebuie să fie organizate sectoarele Venena şi Separanda cu ținerea unei evidențe stricte a circulației lor.

La sediul punctului farmaceutic trebuie să existe documentele: - acte care sa ateste provenienta si calitatea produselor, - facturi sau note de transfer, - buletine de analiza si certificate de conformitate; - lista furnizorilor; - documentele de atestarea receptiei calitative a produselor; - nomenclatorul produselor medicinale de uz veterinar.

Ca şi în cazul farmaciei veterinare, documentele se vor arhiva si se vor pastra in punctul farmaceutic veterinar intr-un spatiu special amenajat, pe toata perioada prevazuta de legislatia in vigoare.

d. Pet shop Este magazinul pentru comercializarea hranei pentru animalele de

companie, accesoriilor şi altele. Acesta trebuie să dispună de încăperile:

• spațiu (încăpere) accesibil publicului, în care se face eliberarea produselor solicitate;

• depozit În spațiul accesibil publicului produsele se vor expune în rafturi şi vitrine cu

respectarea condițiilor menționate în instrucțiunile sau etichetele acestora. Depozitul trebuie să fie dotat şi amenajat cu dulapuri şi rafturi, recipiente şi

mijloace frigorifice, împărțit pe sectoare în funcție de produs, asigurîndu-se condițiile necesare de lumină, temperatură, umiditate şi ventilație.

e. Depozitul de produse de uz veterinar Acesta va avea spații mari de depozitare împărțite pe grupele mari de

produse şi care să răspundă cerințelor fluxului. Astfel se va organiza un spațiu pentru produsele farmaceutice, produsele de

igienă, hrană şi premixuri, zonă frigorifică pentru produsele biologice, zonă de afluire produse, zonă de livrare, birouri şi alte facilități.


62

Spațiile depozitului trebuie să fie curate, uscate, cu o ventilație bună şi cu temperatura menținută în limite optime.

Pentru produsele biologice de uz veterinar se respectă cu strictețe condițiile de depozitare, conservare, stabilite de normele sanitare veterinare în vigoare.

Pentru produsele din grupele "Separanda" şi "Venena" se asigură spații separate, marcate corespunzător, pentru care este admis un personal autorizat, în conformitate cu reglementările în vigoare. În cadrul depozitului va funcționa un medic veterinar responsabil cu calitatea produselor.

Atributiile acestuia sunt cele prevazute in Regulile de buna practica de distributie, elaborate in conformitate cu Ordinul ANSVSA nr. 69/2005 privind Codul produselor medicinale veterinare (document în modificare). În cadrul depozitului se vor amenaja obligatoriu spații pentru recepția, desfacerea, depozitarea, stocarea produselor expirate, retrase sau returnate din diferite motive. sau expedierea produselor de uz veterinar. În imaginile de mai jos, sunt redate imagini dintr-un depozit veterinar (fig. 1.5.).

Depozitul farmaceutic veterinar trebuie sa dețină obligatoriu numeroase documente, după cum urmează:

Evidențe: - data operațiunilor efectuate; - denumirea produsului medicinal de uz veterinar, - numele producătorului şi țara de origine; - modul de prezentare, - forma farmaceutică, - concentrația substanței active, - dimensiunea ambalajului; - seria şi data expirării produsului; - certificatul de conformitate şi/sau buletinul de analiza; - cantitatea recepționată si livrată; - denumirea şi adresa furnizorilor; - copii după autorizațiile de comercializare ale produselor medicinale

veterinare sau nomenclatorul produselor medicinale de uz veterinar actualizat.

Documente: - documente care să ateste furnizarea sau livrarea produselor; - liste de produse cu stocurile furnizate sau livrate cuprinzând produsele

medicinale de uz veterinar distribuite; - lista cuprinzând furnizorii de produse medicinale de uz veterinar; - lista nominala a beneficiarilor depozitului farmaceutic veterinar, care au

aprobare sanitara veterinara; - documente care atesta calitatea produselor; - aprobarea sanitară veterinară de funcționare - autorizația de distributie. Personalul depozitului farmaceutic veterinar are obligatia să întocmească,

conform legii, proceduri scrise privind:

C


63

- receptia comenzilor; - pregatirea comenzilor; - distrugerea în unități aprobate sanitar-veterinar a produselor medicinale

de uz veterinar expirate; - curățarea şi igienizarea spatiilor si echipamentelor; - expediții, rechemari, returnari, reclamații etc. Medicul veterinar farmacist are atribuții profesionale punctuale care au fost

stabilite deja prin Ordinul ANSVSA 185/2006 în Capitolul II (Art. 12.(1, 2)) după cum urmează: a) dispune prepararea, conservarea si eliberarea preparatelor magistrale si

oficinale si raspunde de calitatea acestora; b) verifica asigurarea conditiilor de pastrare si eliberare a produselor

medicinale de uz veterinar si a celorlalte produse de uz veterinar existente in farmacia veterinara conform prevederilor legale in vigoare;

c) efectueaza receptia calitativa si cantitativa a produselor medicinale de uz veterinar si a celorlalte produse de uz veterinar, la primirea lor in farmacie;

d) răspunde de activitatea de farmacovigilență; e) întocmeşte şi transmite trimestrial către direcțiile sanitar-veterinare şi

pentru siguranța alimentelor judetene şi a municipiului Bucureşti rapoarte privind reacțiile adverse semnalate. Direcțiile sanitar-veterinare şi pentru siguranța alimentelor judetene şi a municipiului Bucuresti vor transmite trimestrial situatia centralizata la Directia de control si coordonare a activitatii farmaceutice veterinare din cadrul Autorității Naționale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranța Alimentelor;

f) se informează asupra noutăților terapeutice şi de farmacovigilență la nivel national si international;

g) cunoaşte legislația sanitara veterinara, în special reglementările în vigoare privind produsele medicinale de uz veterinar;

h) supraveghează activitatea personalului cu pregatire de specialitate din cadrul farmaciei;

i) în întreaga sa activitate medicul veterinar este obligat să respecte principiile eticii şi deontologiei profesionale.

(2) Medicul veterinar sau inlocuitorul acestuia răspunde de activitatea farmaciei veterinare în ansamblul sau şi de reprezentarea farmaciei în relațiile cu autoritățile competente, neputând fi substituit de o persoană de alta profesie.

Autoritatea Nationala Sanitara Veterinara si pentru Siguranta Alimentelor, prin Directia de control si coordonare a activitatii farmaceutice veterinare, controleaza modul de aplicare si respectare a dispozitiilor prezentei norme sanitare veterinare, precum si a regulilor de buna practica farmaceutica si de distributie si, dupa caz, propune masuri de sanctionare, conform legislatiei in vigoare.


64

• Depozitul de produse farmaceutice,

• Depozit produse de igienă şi alimente dietetice,

• Rampă livrări

Fig. 1.5. Depozit de medicamente a.u.v.

C


65

1.4. Medicamentul de uz veterinar (a.u.v.) – elemente specifice

Nu există încă o definiție unică unanim recunoscută pentru medicament. Totuşi, încercând o definire:

În acest context se impune şi enunțarea definiției pentru produsul biologic.

Pentru a se evita folosirea unor medicamente care nu au fost verificate de către organele Sanitare şi farmaceutice competente Legea Sanitară Veterinară prevede uzul unor medicamente şi produse biologice incluse în Nomenclatorul de medicamente şi produse biologice veterinare (produsele provenite din import pentru utilizare având condiționată utilizarea în terapeutică după includerea în acesta).

Punerea în circulație a unor produse biologice, medicamente, aparaturi de tehnică medicală neautorizate şi neînregistrate de către Ministerul Sănătății este interzisă şi sancționată conform legii în vigoare.

În afară de noțiunea de medicament se mai pot întâlni şi noțiunile de:

Substanțele farmaceutice, în înțelesul farmacopeei sunt materii prime sau droguri de origine animală, vegetală sau minerală, de extracție sau de sinteză, care trebuie să corespundă unor condiții de puritate sau conținut prevăzut în

Un medicament este un preparat farmaceutic rezultat din încorporarea unei cantități exact măsurate a unuia sau a mai multor principii activi într-o formulare care permite administrarea preventivă sau curativă Medicamentul de uz veterinar (medicamentum ad usum veterinarum) mai poate fi definit şi ca: substanța sau amestecul de substanțe chimice, de origine vegetală sau animală, destinate combaterii bolilor, întăririi sănătății şi refacerii funcțiunilor fiziologice neechilibrate.

Un produs biologic este un preparat de origine bacteriană, fungică sau virală de proveniență umană, vegetală sau animală destinat prevenirii îmbolnăvirilor sau stabilirii diagnosticului

• formă galenică,

• preparat, formă

• medicamentoasă,

• formă farmaceutică,

• produs farmaceutic,

• remediu (denumire generală).


66

farmacopee, transformarea acestor substanțe în medicamente făcându-se prin intermediul unor operații adecvate.

În România, Comitetul pentru Produse Medicinale veterinare (C.P.M.V.) este organul lucrativ având ca obiectiv avizarea activităților legate de asigurarea eficacității terapeutice, a unei calități corespunzătoare, lipsite de toxicitate şi a altor produse folosite în practica medicală veterinară. Comisia îşi are sediul şi îşi desfăşoară activitatea la Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar (ICPBMUV).

Comitetul are obligația de a se pronunța în decurs de cel mult 30 de zile de la primirea cererilor asupra avizului de necesitate (POZITIV sau NEGATIV) sau solicită completarea documentației.

Odată cu comunicarea acordării avizului de necesitate, Comisia Medicamentului solicită producătorului (sau celui care înaintează cererea) să trimită probele necesare verificărilor într-un termen care să nu depăşească doi ani, precum şi documentația cu rezultatele cercetărilor clinice.

1.4.1. Testarea medicamentului a.u.v.

1.4.1.1. Cercetarea preclinică a medicamentului a.u.v.

a. Cercetarea farmacologică Urmăreşte stabilirea proprietăților farmaco - dinamice şi farmacocinetice pe

animale de experiență fiind obligatorie şi prelucrarea statistică. Studiile de farmacodinamie preclinică urmăresc activitatea substanțelor,

preparatelor sau produselor fitoterapeutice asupra animalelor sănătoase sau cercetarea efectelor farmacoterapeutice.

Modul de lucru este fie pe animalul întreg, fie pe organe izolate cercetându-se efectele asupra aparatelor şi sistemelor.

Efectele farmacoterapeutice se studiază pe modele experimentale patologice, studiile făcându-se comparativ cu substanțe active deja existente în practica largă, în concordanță cu dezideratele terapeutice aşteptate.

Studiile de farmacocinetică preclinică urmăresc drumul parcurs de medicamente în organism evaluând cei mai importanți parametri:

• absorbția şi proporția sa,

• concentrațiile sanguine,

• distribuția în țesuturi,

• cuplarea cu proteinele plasmatice,

• biotransformările,

• inducția enzimatică,

• căile şi viteza de eliminare şi

• timpul de înjumătățire,

C


67

care corelate cu efectele farmacodinamice şi farmaco-toxicologice precum şi cu apariția unor metaboliți, concentrațiile sangvine şi tisulare care se înregistrează vor fi trecute ca rezultate în dosarul farmacologic preclinic.

În dosar vor fi indicate animalele, metodele, precum şi efectele farmacologice cu importanță indicațiile terapeutice aşteptate sau eventualele efecte adverse.

b. Cercetarea toxicologică Aceasta urmăreşte stabilirea toxicității acute şi cronice, a toleranței locale şi

a altor efecte toxice. Studiul se execută pe animale sănătoase, indemne de boli, menținute în condiții habituale optime cu o dietă adecvată.

Toxicitatea acută Se face prin determinarea DL50 pe cel puțin 2-3 specii de animale (din care

cel puțin una rozătoare), pe loturi de minimum 20 de animale (sex ratio). Substanțele se administrează cel puțin pe două căi, în doze exprimate în

mg/kgc într-o singură doză. Perioada de supraveghere va fi de 7-14 zile (urmărindu-se modul de

instalarea al exitusului şi al comportamentului). Se vor face investigații hematologice, histopatologice, biochimice şi

patologice. În cazul unor produse cu toxicitate redusă (nu este obligatorie calcularea DL50 ci doar a DLaproximativ (efectuată pe rozătoare).

Toxicitatea cronică Se studiază pe cel puțin două specii de animale de laborator (una

obligatorie de mamifere). Rozătoarele se vor constitui în loturi de 20-50 de indivizi iar cele de nerozătoare în loturi sex ratio de 10.

Dozele care se vor administra diferitelor loturi sunt cel puțin trei doze diferite (din care cea mai mare doză este egală cu jumătatea Dl50 şi doza cea mai mică va fi egală cu 1/20 din DL50, o a treia doză fiind intermediară între cele două).

Dacă se preconizează administrări repetate ale medicamentului se vor efectua administrări repetate, durata fiind de minimum 7 zile.

În cazul substanțelor care se administrează local şi au rate neglijabile ale absorbției nu se impune cercetarea toxicității cronice.

Observațiile se vor face la 1-2 zile atât legat de comportament, evoluția ponderală, consumul furajelor, precum şi legat de constantele hematologice, serice, electrolitice şi hepato-renale.

După parcurgerea testării animalelor de laborator se vor sacrifica şi organele, după cântărire, se vor analiza morfopatologic (la fel ca şi animalele decedate înainte de finalul testării).

c. Toleranța generală

Influența asupra funcției reproductive Se va urmări rata fecundității precum şi dezvoltarea peri şi post natală.


68

Se vor testa cel puțin două specii de animale de laborator (în mod obişnuit una şoarece sau şobolan şi a doua cobai sau iepure).

Se vor administra 2-3 doze (doza cea mai mare fiind doza maximă tolerată). Rezultatele obținute se vor compara cu cele obținute de un lot martor netratat.

Studiul efectelor carcinogene Se vizează mai ales substanțele care sugerează un astfel de efect. Dozele maxime care se utilizează nu trebuie să fie toxice sau letale, pentru

substanțele cu toxicitate slabă doza maximă fiind de până la 100 de ori doza clinică estimată.

Studiul efectelor mutagene Se vor analiza substanțele care au structură şi acțiuni asemănătoare cu

substanțele mutagene confirmate. Se vor urmări obligatoriu in vitro:

• testele privind efectul mutagen,

• observațiile cromozomice, precum şi

• cercetarea micronucleilor.

d. Toleranța locală Se studiază obligatoriu pentru substanțele care se administrează local (pe

piele şi mucoase). Studiile se efectuează uzual pe şobolan, iepure sau cobai şi se urmăresc efectele locale consecutiv administrărilor unice sau repetate prin tehnici uzuale (patch-test, Draize, testul de acantoză etc).

Când situația o impune se vor face examene histopatologice, iar în cazul absorbției locale se vor face obligatoriu şi determinări de toxicitate acută şi cronică, după administrări orale şi parenterale.

De asemenea uneori sunt necesare şi testele de sensibilizare cutanată pentru toate substanțele utilizate (la produsele dermatologice) şi testul de

fotosensibilizare (la preparatele care conțin substanțe sau agenți sensibilizanți crescuți).

Toate aceste date (toxicitatea acută şi cronică, teratogenitate, mutagenitate, carcinogeneză şi toleranță, precum şi interpretarea statistică) se vor constitui în dosarul toxicologic preclinic.

1.4.1.2. Cercetarea clinică a medicamentelor a.u.v.

După verificarea şi stabilirea eficacității, ulterior efectuării studiilor

preclinice, se va întocmi de către Comisia Medicamentului protocolul de

experienţă clinică, unde se va menționa durata experimentelor (care poate fi variabilă în funcție de medicamentul în testare, de la 3 luni la un an) care va include trei etape:

C


69

• etapa I: Se va urmări farmacocinetica medicamentelor după doze inițiale minime,

la un singur subiect (dedusă din DL50) pentru specia de animale care s-a dovedit a fi cea mai sensibilă.

În funcție de rezultate numărul de subiecți urmăriți, precum şi doza va creşte treptat până când se vor constata efecte farmacodinamice evidente.

Se va urmări toleranța, absorbția, biodisponibilitatea, distribuția, legarea de proteinele plasmatice şi eliminarea.

• etapa a II-a: Este faza de circumscriere a efectelor terapeutice specifice, pe subiecți

care au afecțiuni (care sunt probabil e de a fi tratate cu substanța urmărită). Medicamentul va fi administrat de preferință pe cale orală (putându-se

administra şi pe alte căi), pe loturi de 30 - 50 de animale. Durata fazei a II-a se va corela cu cercetările preclinice de toxicitate cronică.

• etapa a III-a: Este etapa finală de stabilire a eficacității şi valorii terapeutice a produsului

testat prin compararea cu alte medicamente cunoscute. Efectele se vor analiza cantitativ comparativ. De obicei, se compară cu medicamentul considerat etalon (cel mai activ în tratamentul bolii studiate). Rezultatele se vor prelucra statistic, datele legate de efectele adverse constituind dosarul clinic.

De menționat că toate studiile vor avea menționate numele instituției, numele membrilor echipei, metodele, rezultatele, discuțiile şi concluziile.

Rezultatele vor avea acoperire statistică (absența studiilor controlate sau a analizei statistice se vor motiva). Din punct de vedere farmaceutic substanțele care servesc la prepararea medicamentelor se pot împărți în substanţe active şi excipienţi.

Substanțele active Au o acțiune anumită şi precisă asupra organismului. Ele pot fi constituite

din acelaşi fel de molecule sau pot fi amestecuri naturale sau voite. În amestecurile complexe care formează substanțele extrase din droguri

vegetale se află de obicei una sau mai multe componente care formează principiile active din drogul respectiv (de exemplu: alcaloizii opiului, glicozizii din frunzele de degețel roşu).

Aceste principii active se află în cantități variabile, însă atunci când preparatul serveşte la prepararea medicamentelor trebuie să conțină o cantitate bine definită, prevăzută de farmacopee (de exemplu: opiul oficinal trebuie să conțină 10% morfină, extractul de mătrăgună 1,5% alcaloizi totali). 5

Excipienții Sunt substanțe inerte sau cu o slabă acțiune asupra organismului, având

rol de dizolvanți, diluanți sau excipienți cu care se realizează forma farmaceutică (de exemplu: apa pentru soluțiile apoase, untul de cacao pentru supozitoare, lanolina şi vaselina pentru unguente).


70

Operațiile farmaceutice

Pentru ca substanțele farmaceutice să fie transformate în medicamente se recurge la o serie de operații farmaceutice.

Acestea pot fi:

• fizice,

• chimice sau

• biochimice,

după natura substanței de prelucrat şi a formei farmaceutice care trebuie realizată.

Unele din operațiuni au un caracter general, cum ar fi: cântărirea, pulverizarea, dizolvarea, filtrarea etc., în schimb altele au un caracter specific unor anumite forme, cum ar fi de exemplu operațiile de modelare a pilulelor şi supozitoarelor, medicamentele (formele sau preparatele farmaceutice) reprezentând rezultatul acestor operațiuni.

Noțiunea de formă farmaceutică include şi preparatele care nu se administrează ca atare (de exemplu tincturile sau extractele).

Acestea, de obicei mai concentrate se administrează numai după diluare într-un vehicul oarecare sau în alte componente cu care formează medicamentul.

Pentru ca un medicament să fie activ, el trebuie să îndeplinească, în afara condițiilor de puritate prevăzute de farmacopee şi o serie de condiții legate de prelucrare şi forma farmaceutică realizată.

Prima condiție ca o substanță să reacționeze este ca ea să pătrundă în organism, adică să fie absorbită.

Viteza de absorbţie a unei substanțe depinde de natura şi proprietățile ei fizico-chimice. Dintre doi derivați ai aceloraşi substanțe, unul solubil şi unul insolubil, derivatul solubil va fi mai repede absorbit (bineînțeles dacă el rămâne solubil în continuare şi în organism).

Uneori se administrează substanțe insolubile cu rolul de a acționa local (administrarea orală de exemplu a sărurilor de bismut, a unor chimioterapice, sulfamide etc.).

Substanțele acționează diferit şi în funcție de forma farmaceutică sub care se aplică. Dacă aceeaşi substanță se administrează pe cale bucală sub formă de soluție, pulbere sau comprimat, în primul caz acțiunea apare după câteva minute, iar în ultimul după o perioadă cel puțin dublă (timp necesar pentru dezagregarea comprimatului).

Un alt factor care influențează viteza de absorbție a substanței active este modul de administrare.

Viteza de absorbție a medicamentului este în funcție de administrarea în următoarea ordine: prin piele, pe cale orală, pe cale rectală, subcutanat, intramuscular, intravenos.

C


71

Prin pielea intactă (cu puține excepții) substanțele medicamentoase nu sunt absorbite. Aplicările suspensiilor de substanțe solide, de comprese sau unguente urmăreşte în cele mai multe cazuri, numai o acțiune locală de suprafață sau de contact.

În cazul când epidermul este detaşat pe o suprafață mai mare (în cazul arsurilor, eczemelor) absorbția substanțelor este mai accentuată asemănător celei prin mucoase, aplicarea unor cantități mai mari de substanțe active putând duce la accidente.

Pe cale orală administrarea medicamentelor este uşoară şi sigură în ce priveşte acțiunea lor. Medicamentele administrate pe cale orală sunt absorbite în mare parte prin mucoasa intestinală. Alcoolul şi unii alcaloizi sunt absorbiți prin stomac şi chiar prin mucoasa bucală.

Calea parenterală sau injectabilă este calea cea mai sigură de a obține acțiunea integrală a substanțelor administrate, fără a suferi unele modificări care rezultă la trecerea prin ficat, absorbția este mai rapidă şi doza activă se poate determina precis.

Sub formă injectabilă, medicamentele se administrează s.c., i.m. şi i.v, mai rar se recurge la administrări i.p., intra-arahnoidiene sau în cavitatea medulară.

Pe cale subcutanată, viteza de absorbție a medicamentului este lentă şi uniformă, permițând o acțiune de durată.

Pe cale intramusculară se pot administra soluții apoase, uleioase şi suspensii, absorbția mai lentă întâlnindu-se în cazul soluțiilor uleioase.

Absorbția prin mucoase este de asemenea uşoară şi rapidă. Pentru acest scop se poate recurge la mucoasa rectală (supozitoare), vaginală (globule vaginale), conjunctivală (picături, spălături şi unguente oftalmice), sublinguală (comprimate care se aplică sublingual). Când se urmăreşte o acțiune generală se recurge cel mai adesea la mucoasele sublinguale şi rectale.

Acțiunea unui medicament în organism depinde de o serie de factori. În primul rând depinde de doza7 care se aplică, respectiv de cantitatea de substanță care provoacă efectul terapeutic urmărit.

Indicele terapeutic - este raportul dintre DL50 şi doza terapeutică. Intervalul de siguranță - este raportul dintre doza toxică şi doza terapeutică.

7 Sub acest aspect trebuie precizați unii termeni care se folosesc curent în legătură cu cantitățile de medicament care se administrează şi anume: Doza minimă - este cantitatea cea mai mică dintr-o substanță care provoacă un efect terapeutic; sub această doză minimă nu se mai obține nici un fel de efect farmacodinamic. Doza maximă - este cantitatea cea mai mare care se poate administra fără a provoca simptome de intoxicare. Doza toxică - este cantitatea de substanță care aplicată terapeutic provoacă reacții secundare şi intoxicație. Doza letală - este cantitatea de substanță care în experimente pe animale este mortală pentru o anumită proporție din animalele luate în experiență. Uzual ea este exprimată în DL50 (doza letală pentru 50% din animalele luate în experiență). Doza terapeutică - este doza uzuală, ea reprezintă cantitatea de substanță cuprinsă între doza minimă şi doza maximă care dă răspunsurile farmacodinamice cele mai favorabile în tratamente. Doza terapeutică se stabileşte în funcție de o serie de factori specifici: vârsta, greutatea, starea fiziologică, calea de administrare, toleranța față de medicament, metabolizarea, excreția şi sensibilitatea animalului.


72

Acțiunea unui medicament este în funcție şi de transformările pe care le suferă în organism precum şi de timpul de excreție.

Multe substanțe suferă în organism procese: de oxidare şi reducere, inactivări hidrolitice, cuplări cu alte substanțe din organism, procese care sunt reprezentarea reactivității organismului față de substanțele respective.

Aceste mecanisme urmăresc inactivarea substanței şi favorizarea eliminării ei. Cu cât o substanță este inactivată în organism mai repede, cu atât ea are un timp de acțiune mai scurt, dar în acelaşi timp o activitate toxică mai limitată.

Când timpul de inactivare este foarte scurt, doza trebuie crescută şi administrarea trebuie repetată.

Substanțele medicamentoase sunt excretate din organism pe diferite căi: pulmon, rinichi, colon cu diferite viteze. Numărul dozelor pe zi se reglează după acest ritm de excreție.

Când substanța are o eliminare lentă se recomandă doza unică, iar când eliminarea este rapidă administrările sunt repetate.

1.4.1.3. Clasificarea medicamentelor

Medicamentele sau formele farmaceutice pot fi clasificate după numeroase

criterii:

1. După modul de formulare medicamentele pot fi:

Oficinale Acestea sunt întâlnite în farmacopee, având o compoziție şi un anumit mod

de preparare. Majoritatea acestor medicamente trebuie să se găsească în farmacia veterinară gata preparate (de exemplu: soluție de acid boric, unguent cu oxid de zinc, apa de plumb, soluția alcoolică de iod, spirtul camforat).

Medicamentele se folosesc ca atare sau asociate cu alte substanțe în formule prescrise de medicul veterinar.

Medicamentele magistrale Sunt preparate complexe a căror formulă este concepută de medic fiind

eliberate pe baza prescripţiilor medicale. Modul de preparare urmează de obicei normele indicate de farmacopee

pentru preparatele oficinale. Aceste medicamente solicită cel mai mult cunoaşterea noțiunilor de tehnică farmaceutică.

Medicamentele tipizate (specialitățile farmaceutice) Sunt medicamentele preparate industrial direct sau sub forma de

administrare. Acestea au o compoziție fixă, stabilită de normele interne de fabricație şi au o acțiune terapeutică bine stabilită şi o denumire comercială (de exemplu: Oxifuran, vitamina C, Rombendazol etc.).

Formulele medicamentelor tipizate sunt îndelung experimentate şi verificate din punct de vedere: calitativ, cantitativ, biologic şi clinic conform farmacopeei şi

C


73

normelor interne în vigoare. În afară de specialitățile realizate de industria de medicamente din România există şi o serie de specialități din import, medicamente ce sunt cuprinse în nomenclatoarele naționale sau de fabrică (firmă).

2. După concepția terapeutică medicamentele pot fi:

Alopatice Ele sunt majoritatea preparatelor folosite curent în terapie având la bază

principiul "Contraria contrariis curentur " enunțat de către Hipocrate din Cos, după care substanța medicamentoasă acționează asupra afecțiunii antagonic prin proprietățile fizico-chimice, biologice, concentrația şi modul de administrare.

Homeopatice Ele respectă principiul lui Samuel Hahnemann "Similia similibus curentur"

conform căruia, substanțele homeopatice (administrate în doze foarte mici) la indivizi sănătoşi produc simptome similare cu ale unor boli.

Acelaşi medicament administrat la indivizi bolnavi produce vindecarea afecțiunii. Specific acestor medicamente este utilizarea lor în diluții mari.

3. După toxicitate medicamentele pot fi:

Toxice (grupa Venena) Ele se păstrează în dulapuri speciale, încuiate şi sunt etichetate cu litere albe

pe fond negru, adesea având şi eticheta "otravă", "produs toxic" etc.;

Puternic active (grupa Separanda) Acestea sunt etichetate cu litere roşii pe fond alb, păstrate de asemenea, în

dulapuri separate;

Puțin active (netoxice) (grupa Anodina) Acestea posedă un potențial toxic mai mic şi sunt etichetate cu litere negre

pe fond alb. Substanțele de la grupele Venena şi Separanda, prevăzute de F.R. Ediția a X-a sunt redate în tabelul 1.1.

4. După modul de întrebuințare medicamentele pot fi:

De uz intern

Sunt în general acelea care se introduc pe cale orală; din această grupă mai fac parte şi supozitoarele cu acțiune generală.

Acestea au etichete de culoare albastră cu mențiunea "intern","ad usum

internum",.

Injectabile sau parenterale (para enteron) Sunt semnalate prin etichete de culoare galbenă (pentru calea i.v.) sau verde

(pentru calea i.m.), fiind mai apropiate de medicamentele destinate uzului intern (deoarece un medicament injectabil se resoarbe imediat);


74

De uz extern Sunt cele care se aplică pe piele sau mucoase (unguentele, colirele),

identificate cu etichetă de culoare roşie cu mențiunea "extern" "ad usum

externum".

5. După compoziţie medicamentele pot fi:

Simple Care sunt constituite dintr-o singură substanţă activă, asociate sau nu cu un

vehicul, chiar dacă din punct de vedere chimic drogul respectiv constituie un complex de substanțe chimice;

Compuse Care sunt constituite dintr-un amestec de două substanţe sau mai multe

substanţe (de exemplu: pulberea de Lemn dulce).

6. După origine medicamentele sunt de natură:

•••• vegetală,

•••• animală,

•••• minerală

•••• chimică (ca urmare a sintezelor chimice).

Aceste clasificări ale medicamentelor sunt foarte numeroase, ținând cont de o multitudine de factori, pe lângă cele enumerate mai existând şi clasificări după:

•••• starea fizică,

•••• acțiunea farmacodinamică,

•••• după organul aflat în sfera medicamentului,

•••• după operația principală de preparare,

•••• după excipientul folosit etc. Tabelul 1.1.

Substanțe din cadrul grupelor Separanda şi Venena (FR. Ed. X)

Separanda

Acetazolamidum

Acidum aceticum

Acidum hydrochloricum

Acidum iopanoicum

Acidum lacticum

Acidum nicotinicum

Acidum phosphoricum

Aconiti tuber

Aminoglutethimidum

Aminophyllinum

Amitriptylini hydrochloridum

Amobarbitalum natricum

Argenti nitras

C


75

Barbitalum

Barbitalum folium

Barbitalum natricum

Benzocainum

Bromisovalum

Butylscopolammonii bromidum

Chinidini sulfas

Chinini hydrochloridum

Chinini sulfas

Chlordiazepoxidum

Chloropyramini hydrochloridum

Chlomipramini hydrochloridum

Coffeinum

Coffeinum et acidum citricum

Coffeinum et natrii benzoas

Colecalciferolum

Cortisoni acetas

Cyclobarbitalum (inclusiv preparatele)

Cyclobarbitalum calcicum (incl. preparatele)

Cyclophosphamidum

Dequaliniichloridum

Desoxycortoniacetas

Dexamethasonum

Diazepamum (incl. preparatele)

Digitalis purpureae folium

Digitalis purpureae pulvis titratus

Dihydralazini sulfas

Disulfiramum

Ephedrini hydrochloridum

4’-Epidoxorubicini hydrochloridum

Ergocalciferolum

Ethacridini lactase

Ethinylestradiolum

Ethionamidum

Extractum Belladonnae siccum

Furosemidum

Glutethimidum (incl. preparatele)

Glyceryli trinitratis solutio conc.

Guanethidini sulfas

Hydragyri oxydumum flavum

Hydrochlorothiazidum

Hydrocortisoni acetas

Hydrocortisoni hemisuccinas

Hydrocortisonum

Hydroxyprogesteroni acetas

Hydroxyprogesteroni caproas

Imipramini hydrochloridum (incl. preparatele)

Indometacinum

Iodum

Ipecuanhae radix


76

Isoniazidum

Isoprenalini hydrochloridum

Levomepromazini hydrocenomaleas

(incl. preparatele)

Lidocaini hydrochloridum

Lithii carbonas (incl. preparatele)

Maprotilini hydrochloridum (incl. preparatele)

Mepacrini hydrochloridum

Meprobamatum (incl. preparatele)

Metamizolum natricum

Methotrexatum

Methyltestosteronum

Naphazolini hydrochloridum

Natrii fluoridum

Natrii iodidum

Natrii nitris

Nifedipinum

Nitraxepamum (incl. preparatele)

Nitrofurantoinum

Nortriptylini hydrochloridum

Noscapini hydrochloridum

Papaverini hydrochloridum

Paracetamolum

Pentaerithrityli tetranitras dilutum

Phenylhydrargyri boras

Phenobarbitalum natricum (incl. preparatele)

Phenytoinum

Podophyli resina

Prednisoloni acetas

Prednisolonum

Prednisonum

Prednisoni acetas

Primidonum

Procaini hydrochloridum

Prochlorperazini hydrogenomaleas

Progesteronum

Promethazini hydrogenomaleas

Propanoloni hydrochloridum

Pyrazinamidum

Rezorcinolum

Retinoli acetatis solutio oleosa

Solutio hydrogenii peroxidi conc.

Sparteini sulfas

Tamoxifeni citras

Testosteroni phenylpropionas

Testosteroni propionas

Theobrominum

Theophyllinum

Tinctura Aconiti

Tinctura Belladonnae

C


77

Tolbutamidum

Triamcinoloni acetonidum

Trifluoperazini dihydrochloridum

Trihexyphenidyli hydrochloridum

Trimethoprimum

Xantinoli nicotinas

Zinci chloridum

Zinci sulfas

Venena

Acetocoumarolum

Amfetamini sulfas**

Atropini sulfas

Bromocriptini mesylas

Clonidinum

Cocaini hydrochloridum (incl. preparatele)

Codeini hydrochloridum (incl. preparatele)

Codeini phosphas* (incl. preparatele)

Codeinum* (incl. preparatele)

Cholchicinum

Deslanosidum

Digitoxinum

Digoxinum

Dihydroergotamini mesylas

Epinephrinum

Ergometrini hydrogenomaleas

Ergotamini (tartras)

Ethylomorphini hydrochloridum* (incl. preparatele)

Histamini dihydrochloridum

Hydromorphoni hydrochloridum (incl. preparatele)

Lanatosidum C

Methadoni hydrochloridum (incl. preparatele)

Methylergotametrini hydrogenomaleas

Morphini hydrochloridum

Neostigmini bromidum

Norepinephrini hydrogenotartras

Opium (incl. preparatele)

Opium pulveratum (incl. preparatele)

Pethidini hydrochloridum (incl. preparatele)

Physostigmini salicylas

Pilocarpini nitras

Pulvis Opii et Ipecacuanhae (incl.preparatele)

Reserpinum

Scopolamini hydrobromidum

Tinctura anticholerina* (incl. preparatele)

Tinctura Opii (incl. preparatele)

Nota: * Preparatele farmaceutice care conțin această substanță se păstrează la Separanda, cu excepția celor care se eliberează fără prescripție medicală (OTC) şi a preparatelor magistrale, care se păstrează în condiții normale ** Preparatele farmaceutice care conțin această substanță se păstrează la Venena


78

1.4.2. Factorii care influențează stabilitatea şi conservabilitatea medicamentelor a.u.v.

Cunoaşterea condițiilor de depozitare şi de conservare a medicamentelor,

precum şi a factorilor legați de forma farmaceutică, constituie o problemă foarte importantă pentru medicina veterinară.

Conservarea medicamentelor include aspecte legate de stabilirea şi înlăturarea cauzelor care ar putea conduce la diminuarea eficacității sau chiar la degradarea medicamentelor.

Substanțele medicamentoase utilizate în practică nu pot fi absolut stabile. Această proprietate a formelor medicamentoase este discutată de mulți

autori, stabilitatea fiind un concept complex. Formele farmaceutice reprezintă sisteme disperse, supuse legilor

termodinamicii. Numeroase medicamente se găsesc în echilibru nativ, dar se degradează pe

măsura cedării energiei libere, stare în care valoarea terapeutică este scăzută, chiar nulă.

De aceea, stabilitatea medicamentelor este limitată. Cu toate acestea, viteza multor procese care au loc în formulările

medicamentoase poate fi încetinită. Farmacopeea precizează normele de calitate care asigură stabilitatea pe o perioadă mare de timp, direct dependentă de conținutul în substanțe medicamentoase (substanța activă trebuie să corespundă normelor de calitate impusă).

Stabilitatea este: "perioada de timp care se scurge de la prepararea, fabricarea unui mecicament până la data limită la care aceasta corespunde încă exigențelor stabilite oficial".

Această perioadă în care un preparat farmaceutic este considerat stabil se numeşte: durată de valabilitate, iar data expirării: termen de valabilitate.

Sub acțiunea factorilor de mediu, majoritatea substanțelor medicamentoase suferă procese care le modifică proprietățile de stabilitate, deci sunt substanțe perisabile. Cu cât expunerea este mai lungă, cu atât durata de menținere a stabilității (a calităților terapeutice) este mai mică.

Unele medicamente pot fi stabile chiar şi 20 de ani, altele, dimpotrivă, suferă transformări rapide fiind obligatorie fixarea termenelor de valabilitate (vezi tabelul 1.1.).

Astfel, pentru toate preparatele care au limită de păstrare sub 2 ani Farmacopeea impune menţionarea pe etichetă a termenului de valabilitate.

Există şi expresii care sugerează că preparatele respective au limite de conservare reduse "se prepară la nevoie", “ex tempore”, "se prepară în cantităţi

mici" etc. Este, de asemenea, cazul unor antibiotice, vitaminelor, imunosupresoarelor

şi al preparatelor opoterapice. Pentru preparatele elaborate în officina se impune

C


79

un timp de valabilitate care să țină cont de data eliberării din farmacie, dar şi de timpul real al consumării.

Pentru preparatele galenice veterinare, orientativ, se ia în calcul un timp de 3-6 luni, pentru cele magistrale 7-14 zile, iar pentru cele tipizate în general 1-2 ani.

Infuziile şi decocturile au o viață mult mai scurtă (1-3 zile). Practica de a folosi resturi de medicamente este combătută unanim. Cauzele care declanşează sau grăbesc degradarea pot fi de origine internă şi

externă.

1.4.2.1. Factorii interni În general, preparatele farmaceutice sunt constituite din mai multe

componente asociate între care pot avea loc interacțiuni (cel mai adesea nefavorabile). Modificările produse prin aceste interacțiuni sunt cu atât mai pregnante şi mai rapide cu cât viteza de reacție dintre componente este mai mare. Dacă modificările apar după un timp mai îndelungat celui alocat utilizării, atunci conservarea produsului va fi considerată bună.

Este cunoscut faptul că limita de conservare este delimitată de pierderea a maximum 10% din substanța activă conținută (declarată). Modificările interne care au loc între componente sunt induse în cea mai mare măsură de factorii externi.

Transformările fizico-chimice ale acestor produse apar, de obicei, datorită unor condiții de transport sau depozitare necorespunzătoare.

Transformările sunt cel mai adesea vizibile, prin modificarea caracterelor organoleptice ale medicamentelor dar pot fi şi invizibile, prin modificarea constantelor fizice şi chimice ale acestora.

Ca modificări interne sunt amintite şi cele microbiologice.

a. Modificări fizice Cele mai importante modificări sunt cele ale:

stării de agregare a pulberilor prin: lichefiere şi/sau fixarea umidității la preparate solide;

gradului de dispersie care duce la: apariția heterogenității, desfacerea emulsiilor, ecremare, sedimentare;

prin cedarea apei de cristalizare (eflorescență); rezistenței mecanice la comprimate, pilule, boluri, supozitoare, capsule etc.

b. Modificări chimice Modificările chimice sunt transformări profunde care afectează în mod

direct (în funcție de viteza de reacție) calitatea medicamentelor. Cele mai frecvente transformări de natură chimică au loc în cadrul formulărilor lichide.

Cele mai importante sunt:


80

hidroliza - produce degradări importante prin formarea de compuşi puțin activi sau inactivi; procesul are importanță deosebită ca proces chimic pentru numeroase grupări organice (esteri, amide, lactame, eteri halogenați);

oxidarea - în cadrul acestui proces pot avea loc: transformări ale aldehidelor, acizilor nesaturați (carboxilici), esterilor; nu trebuie omisă nici autooxidarea grăsimilor şi uleiurilor;

racemizarea - este întâlnită la medicamentele cu activitate optică (în general formele levogire sunt mult mai eficace în comparație cu cele dextrogire).

c. Modificări microbiologice Prezența prin contaminare de bacterii, levuri, ciuperci (chiar alge) sau

prezența unor produse de metabolism ale acestora (toxine, substanțe cu potențial pirogen) determină modificări importante în medicamente.

În cazul unor condiții favorabile (în primul rând externe), microorganismele vor modifica caracterele organoleptice şi chimice ale formelor medicamentoase.

Aceste neajunsuri apar în cazul formulărilor medicamentoase care:

• nu au fost supuse sterilizării;

• nu au fost obținute din substanțe sterile ;

• nu au fost preparate aseptic. Microorganismele se dezvoltă în special în soluţii apoase, invaziei

microbiene putând fi supuse şi preparatele solide. Substanțele auxiliare (excipienții) utilizați la prepararea acestor forme, de

obicei au conținut ridicat glucidic şi protidic (amidon, zahăr, mucilagii, gelatină, pepsină) şi favorizează foarte mult dezvoltarea microorganismelor în capsulele

gelatinoase sau amilacee, bujiuri, ovule, supozitoare, soluţii extractive, comportându-se ca reale medii de cultură.

1.4.2.2. Factorii externi

O serie de factori de mediu produc diminuări ale stabilității şi

conservabilității induse prin diferite procese: inactivare, descompunere, oxidare, hidroliză, pierderea apei de cristalizare, fermentații etc.

Factorii cu efecte hotărâtoare asupra stabilității şi conservabilității medicamentelor sunt:

• lumina;

• componentele şi umiditatea aerului;

• temperatura;

• agenții biologici (microorganismele, insectele, rozătoarele).

a. Lumina Sub influența radiaţiilor luminoase cu lungime de undă mică (U.V.) precum

şi sub a radiaţiilor ionizante (X, gamma), apar reacții de descompunere (oxidare şi reducere) cunoscute şi sub denumirea de reacții fotochimice.

C


81

Capacitatea de a absorbi radiațiile luminoase determină sensibilitatea la lumină a medicamentelor, cele mai rezistente fiind cele care absorb radiațiile infraroşii. În prezența luminii şi a oxigenului multe substanțe oxidează:

• acetona,

• acidul ascorbic,

• aldehidele,

• uleiurile etc. şi se reduc:

• calomelul,

• clorura ferică,

• permanganatul de potasiu etc. Fotosensibile mai sunt:

• bromoformul,

• cloroformul,

• apa oxigenată,

• iodoformul,

• iodurile alcaline,

• fenolul,

• azotatul de argint,

• oxidul galben de mercur,

• adrenalina,

• arecolina,

• apomorfina,

• santonina,

• fenotiazina,

• hipocloriții,

• răşinile,

• balsamurile,

• sulfamidele,

• antibioticele,

• vitaminele, unele medicamente injectabile,

• produsele hormonale,

• serurile,

• vaccinurile etc. Substanțele fotosensibile, de cele mai multe ori, semnalează modificările

survenite asupra lor prin modificări de culoare. De exemplu, sub influenţa luminii:

• nitratul de argint (cristale incolore) e redus la de argint metalic (cenuşiu);

• clorura ferică (brun-galbenă) se decolorează;

• derivaţii fenolici (de exemplu, adrenalina), uzual, incolori, se colorează roz;

• apomorfina (incoloră) virează în verde.


82

Sunt însă şi situații când aceste modificări sub influența luminii sunt insesizabile sau modificările sunt foarte slab perceptibile, putându-se produce intoxicații foarte grave.

De exemplu: calomelul (clorura meruroasă), o pulbere albă, sub acțiunea luminii se transformă în sublimat coroziv (clorură mercurică), cu aspect asemănător, dar mult mai toxic (uneori apariția unor zone de mercur metalic de culoare cenuşie, ne poate indica existența acestei transformări). Se mai cunosc şi unele medicamente (destul de puține), care sub influența luminii sunt

conservante:

• sărurile feroase (oxalații, sulfații);

• tinctura de iod (absența luminii duce la apariția de acid iodhidric, iritant);

• iodura feroasă (lipsa luminii duce la transformarea bivalenților în trivalenți).

Aceste substanțe se pot conserva în ambalaje din sticle incolore. Având în vedere că majoritatea medicamentelor se conservă mai bine în

absența luminii, Farmacopeea prevede expresia "ferit de lumină", prin care se înțelege că medicamentele trebuie să fie păstrate în ambalaje de sticlă colorată (brune, brun-roşii) sau acoperite cu hârtie opacă neagră, vase de porțelan, bachelită, cutii metalice, din carton etc.

b. Temperatura Este unul dintre factorii esențiali în stabilitatea şi conservarea

medicamentelor. Farmacopeea Română are prevederi clare în legătură cu

păstrarea medicamentelor, folosind expresiile: "la loc răcoros", "la rece" (0-6°C),

"temperatură normală" sau "temperatură obişnuită" (15-20°C). Temperatura optimă pentru păstrarea medicamentelor este cuprinsă între

+4°C şi +15°C. Sunt contraindicate:

• temperaturile negative sub 0°°°°C (înghețul inactivează);

• temperaturile ridicate peste +15°°°°C;

• variațiile de temperatură care depăşesc 6-8°°°°C8.

a. Temperaturile ridicate Cel mai adesea temperaturile ridicate pot duce la:

• evaporarea unor solvenţi (apă, alcool, eter) sau a apei de cristalizare, având influență asupra concentrațiilor, culorii, stării. Unele substanțe ca: sulfatul de magneziu sulfatul de zinc, sulfatul de cupru, fosfatul de sodiu,

sulfatul de sodiu se pulverizează, fiind eflorescente prin cedarea apei de cristalizare);

8 La noi în țară din cauza variațiilor de temperatură (de peste 60°C totalizate în medie în cursul unui an), apare pericolul de a apare modificări în cazul depozitelor neamenajate. De aceea apare ca necesitate obligatorie

menținerea temperaturilor de +6°C ± 15°C, atât vara, cât şi iarna.

C


83

• volatilizarea unor substanțe ca: mentol, camfor, naftalină, creozot,

salicilat de metil, eter, cloroform, clorura de etil, amoniac, uleiuri eterice

etc. care pot duce prin volatilizare la modificări de concentrație şi la imprimarea mirosului şi gustului altor substanțe cu care vin în contact.

• substanţele volatile, inflamabile (eterul, benzina, colodiul, sulfura de carbon, uleiul de terebentină, etc.) pot determina incendii sau explozii din cauza vaporilor inflamabili prezenți;

• uscarea, în special a părților aeriene a drogurilor vegetale, care devin sfărâmicioase şi îşi pierd principii volatili. În condiții de umiditate crescută apar procese de fermentaţie şi mucegăire;

• înmuierea şi topirea afectează, în special, pe unii excipienţi care intră în formele medicamentoase moi (unguente) şi solide (supozitoarele).

• Grăsimile, vaselina, untul de cacao, emulginul etc. îngreunează procesul de preparare al diverselor forme şi poate apare: separarea componentelor şi concentrarea substanțelor active spre zonele declive ale ambalajelor.

b. Temperaturile scăzute În general, temperaturile scăzute şi negative afectează medicamentele prin

importante modificări fizice, chimice şi microbiologice, putând duce la pierderea

completă a eficacităţii acestora. Temperaturile scăzute pot determina:

• inactivarea vaccinurilor şi a serurilor (sub 0°C);

• înghețarea soluțiilor apoase diluate, păstrate în recipienți de sticlă (fiole, flacoane, sticle). Din această cauză (prin mărirea volumului conținutului), recipientele se pot sparge şi astfel se va impurifica conținutul;

• cristalizarea, mai ales în cazul soluțiilor concentrate şi saturate (separarea substanțelor dizolvate, care se vor redizolva din nou prin încălzire);

• sedimentarea extractelor alcoolice şi a tincturilor, care dacă sunt menținute la temperaturi inferioare celei la care a avut loc extracția, sedimentează;

• polimerizarea afectează formolul, care la temperaturi sub 9°C se transformă în paraformaldehidă (care se depune sub forma unui precipitat albicios, scăzând astfel concentrația formaldehidei). În aceste

situații, pentru corectare, extractele sau tincturile se vor menține la +15°C

±20°C, timp de 4-5 zile, până la redizolvarea sedimentului. În cazul în care nu are loc redizolvarea totală, produsul se va filtra şi dacă sedimentul depăşeşte prevederile farmacopeei (pentru monografia respectivă), acesta nu mai este considerat corespunzător uzului.

c. Componentele aerului Aerul acționează asupra conservabilității prin gazele conținute şi în asociere

cu temperatura şi lumina poate duce la fenomene de descompunere. Farmacopeea Română recomandă păstrarea majorității substanțelor în recipiente


84

"bine închise" şi "la loc uscat" (în cazul substanțelor higroscopice sau delicvescente care ar putea fixa umiditatea din aer).

Oxigenul stă la baza multor modificări ca urmare a fenomenelor de oxidare, pe care le favorizează (acesta în prezența luminii şi temperaturii):

• oxidează grăsimile, fenolii (modificări de culoare), vitaminele liposolubile (pierderea valorii vitaminizante), rezinele, balsamurile, aldehidele, cetonele etc.;

• favorizează polimerizarea şi rezinificarea uleiurilor volatile;

• favorizează râncezirea grăsimilor vegetale şi animale;

• inactivarea substanțelor medicamentoase, oxigenul rămas în fiole sau flacoane (în spațiul liber), acționează asupra activității substanței active aflate în soluție. În aceste cazuri se recomandă înfiolarea acestor soluții în prezența azotului sau bioxidului de carbon.

Bioxidul de carbon provoacă:

• carbonatarea unor medicamente în prezența umidității: apa de calciu, oxidul de calciu, oxidul de magneziu şi de zinc, hidroxizii de sodiu şi potasiu, săruri de plumb, diuretina etc;

• acidifierea apei distilate (căreia îi scade pH-ul de la 6 la 5), în acest caz fiind necesară "dezaerarea" prin fierbere;

• descompunerea - de exemplu: cianura de potasiu se descompune şi eliberează acid cianhidric.

Alte gaze componente ale aerului O serie de gaze aflate în atmosferă, cum ar fi: amoniacul, hidrogenul

sulfurat, metanul, clorul, pot produce modificări în funcție de concentraţia acestora şi de gradul de expunere a substanțelor medicamentoase.

Substanțele care suferă alterări datorită aerului se vor păstra obligatoriu în ambalaje pline, de capacitate mică, bine închise.

Substanțele cu mirosuri persistente ca:

• iodoformul,

• iodul,

• crezolii,

• creolina,

• naftalina,

• formolul,

• uleiul de terebentină,

• gudroanele,

• organocloruratele etc. pot (prin intermediul aerului) să imprime mirosuri altor formule medicamentoase.

d. Umiditatea Umiditatea relativă recomandată într-o farmacie este de 50-60%

(umiditatea mai mare sau mai mică afectând în egală măsură medicamentele).

C


85

Umiditatea crescută prezintă inconveniente, mai ales dacă acțiunea sa este asociată cu acțiunea

oxigenului şi a luminii. Umiditatea afectează, în special, substanţele cristaline

delicvescente (higroscopice) determinând: umezirea şi lichefierea - de exemplu a: clorurilor (de calciu, zinc, ferică),

bromurii de calciu, carbonatului de potasiu anhidru etc. Prin absorbția apei atmosferice are loc modificarea concentraţiei, care

scade proporţional cu cantitatea de apă absorbită. Din acest motiv, după utilizarea pentru prima oară (o dată deschise), prin

diluare, se vor transforma în soluții de rezervă cu concentrații cunoscute (50%, 33%, 25% etc.), care sub această formă se pot conserva foarte bine o perioadă îndelungată.

Pentru asemenea substanțe se recomandă păstrarea în vase cu dop rodat sau din plută parafinat la exterior. Este recomandat ca vasele să fie de capacitate mică, cât mai pline;

hidratarea substanțelor anhidre (acidul acetic glacial, acidul sulfuric etc.), care se vor dilua scăzându-şi astfel concentrațiile

alterări de natură chimică - de exemplu: camforul monobromat se lichefiază şi se descompune trecând în camfor prin eliberarea bromului; alcaloizii (din preparatele cu Belladonna, Aconitum, Hiosciamus) pot hidroliza.

modifică stabilitatea şi conservabilitatea unor preparate farmaceutice (pulberi, comprimate, tablete, extracte moi sau uscate, bujiuri, capsule, care în prezența umidității crescute sunt invadate de microorganisme (în special mucegaiuri). Pot apare modificări cantitative şi calitative (reacții între componente, scăderea eficacității, îngreunarea manipulării etc.).

Drogurile uscate (care au în mod normal sub 10% conținut în apă) prin fixarea umidității favorizează la rândul lor procese enzimatice, care vor modifica compoziția lor chimică (ex. drogurile cu conținut în alcaloizi).

e. Uscăciunea O atmosferă prea uscată, cu temperaturi crescute poate antrena modificări

la un grup mai redus de substanțe astfel: pierderea apei de cristalizare de către substanțele eflorescente cresc

concentrațiile: sulfaţii de sodiu, magneziu, cupru, zinc, sulfatul feros, fosfatul de

sodiu, boratul, alaunul cristalizat etc. La unele substanțe, această creştere a concentrației poate duce la accidente

grave, dacă nu se face corectarea necesară la dozare (ex. clorhidratul de morfină, codeina fosforică, ambele cu 15% conținut de apă);

fărâmițarea drogurilor, care vor pierde unii principii activi volatili (ex: uleiurile eterice);

evaporarea unor solvenți din soluții. Pentru a se evita acțiunea nefastă a umidității este necesară depozitarea la

loc uscat, reducerea suprafețelor de contact şi păstrarea în ambalaje bine închise, cât mai etanşe.


86

f. Agenții biologici Aşa cum s-a văzut şi în cadrul modificărilor microbiologice,

microorganismele (în special bacteriile şi ciupercile) îşi exercită acțiunea de preferință în condiții de temperatură şi umiditate ridicată.

Procesele de fermentație bacteriană şi mucegăire se referă în special la drogurile vegetale precum şi la unele substanțe cu un conținut glucidic sau protidic ridicat (amidonuri, pepsine etc). De asemenea. sunt expuse alterării unele forme farmaceutice (capsulele, bujiurile, supozitoarele, soluțiile extractive etc.).

g. Insectele şi rozătoarele Deteriorează în special ambalajele din carton şi plastic afectând

conservabilitatea şi impurificând substanțele medicamentoase cu care vin în contact.

1.4.2.3. Mijloacele de conservare a medicamentelor

Alterarea medicamentelor, în prezența factorilor interni şi externi este un

proces dăunător, care ar putea fi evitat fie prin adăugarea de substanțe conservante şi stabilizante, fie prin condiționarea medicamentelor într-un ambalaj adecvat.

a. Substanțele conservante (antiseptice) Au acțiune de distrugere a microorganismelor şi de conservare a calităților

organoleptice ale medicamentelor. Acestea se aleg în funcție de natura medicamentului şi modul de aplicare al

acestora. Substanțele se vor alege cu atenție în ceea ce priveşte felul şi cantitatea lor, astfel ca să nu acționeze cu medicamentul care este conservat şi să nu posede acțiune farmacodinamică proprie. Cele mai cunoscute substanțe conservante sunt:

• fenolii şi crezolii;

• acidul benzoic (şi sarea sodică);

• acidul salicilic (şi derivații);

• acidul boric;

• esterii acidului p-oxibenzoic (nipagin, nipasol);

• derivați organomercurici (nitrat şi borat de fenilmercur, metiolat de sodiu);

• săruri de amoniu cuaternar (bromură de cetiltrimetilamoniu, clorură de benzalconiu, zefiran, clorură de benzetoniu, bromură de cetilpiridiniu);

• alcool feniletilic;

• clorobutanolul.

b. Substanțele stabilizante Aceste substanțe au menirea de a întârzia alterările de natură fizico-chimică

a componentelor, crescându-le astfel stabilitatea.

C


87

Cea mai mare importanță din această categorie o au substanțele antioxidante, care stabilizează medicamentele față de reacțiile de oxidare ca pot avea loc în prezența oxigenului sau a altor catalizatori.

Dintre substanțele antioxidante enumerăm:

• tocoferolii;

• conidendrinele;

• acidul nordehidroguaiaretic (NDGA);

• hidrochinona;

• butilhidroxianisolul (BHA);

• butilhidroxitoluenul (BHT);

• esterii acidului galic (etilic, propilic, laurilic);

• sulfații şi bisulfiții;

• cisteina;

• glutationul;

• acidul ascorbic;

• acizii tioglicolic şi tiolactic (lista lor fiind mult mai mare).

1.4.2.4. Controlul conservării Această activitate se desfăşoară în cadrul laboratoarelor din fabricile de

medicamente. Totuşi considerăm necesară cunoaşterea a câtorva noțiuni elementare.

Pentru aprecierea stabilității medicamentelor se cunosc teste speciale. În general, prevederea stabilității unui medicament este dificilă, dar se pot

face evaluări (orientative) pe baza studiilor efectuate la temperaturi ridicate.

Controlul va include:

• stabilirea degradărilor posibile;

• mecanismele şi factorii implicați care vor accelera viteza de descompunere (căldura, lumina, umiditatea, oxigenul, prezența altor substanțe);

• stabilirea naturii produselor de degradare

• eventualele acțiuni toxice.

Astfel, medicamentele se expun la variații extreme, temperaturi ridicate, variații luminoase, umiditate în exces, variații ale pH-ului, acțiunea agenților oxidanți, reducători, filtrări, centrifugări etc. prin aşa numitele "teste de îmbătrânire artificială". Pe baza interpretării datelor obținute se pot trage concluzii asupra comportamentului preparatelor în condiții normale, obişnuite, putându-se stabili în final un termen de valabilitate.

Dintre toți factorii utilizați în practica testelor de îmbătrânire, cel mai important este temperatura.

Menținerea medicamentelor la temperaturi ridicate, permite extrapolarea datelor la temperaturi inferioare.


88

Cele mai cunoscute metode de îmbătrânire accelerată (legate de temperatură) sunt:

• metodele foarte rapide

• metodele rapide.

a. Metodele foarte rapide Se practică la temperaturi ridicate (peste 50°C sau mai mari) timp de ore sau

zile. Această metodă este brutală, dar utilă în precizarea comportamentului unui

produs. Alegerea adjuvantelor, studiul incompatibilităților dintre componente prin

această metodă se pot rezolva rapid. Pentru o mai bună stabilire a comportamentului preparatelor se utilizează

simultan mai multe temperaturi (uzual: 50°C, 60°C, 70°C).

b. Metodele rapide Se practică la temperaturi medii (25-50°C), timpul de urmărire fiind de 1-3-

6-12 luni. În aceste cercetări se va ține seama de modul de condiționare al

preparatelor de ambalaj, modul de închidere al ambalajelor.

Concomitent cu stabilirea testelor de îmbătrânire artificială se mai practică:

• testarea chimică urmăreşte determinarea cantitativă a substanțelor active (identificare, dozare etc.);

• testarea biologică pune în evidență alterarea unor substanțe active (unele antibiotice, sulfamide, produse opoterapice etc.);

• testarea formei farmaceutice;

• testele de utilizare vizează condițiile care trebuie îndeplinite de medicament la administrare (prelevarea dozelor fracționate, menținerea omogenității, a gustului inițial etc.);

• supradozarea medicamentelor cu stabilitate limitată se practică în cazul unor forme farmaceutice cu stabilitate mică sau instabile (prin natura lor).

Această majorare a substanțelor medicamentoase este folosită în situația când se doreşte menținerea în limite şi exigențe corespunzătoare tratamentului pe întreaga lui durată (bineînțeles fără a se aduce prejudicii sănătății pacienților).

Din această cauză, supradozarea se aplică la medicamente la care limitările de posologie nu sunt absolut riguroase (metoda se poate aplica la preparatele cu vitamine şi cele cu antibiotice, unde supradozajul este practicat în proporție de 10% până la 30% față de valoarea declarată).

Se înțelege că, la un preparat care trebuie dozat cu strictețe nu se admite supradozarea, deoarece preparatul poate fi periculos în prima parte a perioadei de valabilitate.

C


89

1.4.3. Condiționarea preparatelor farmaceutice, ambalaje

Pentru a asigura o bună conservare unui medicament o importanță deosebită o are şi ambalajul. În lume, anual apar peste 1.500 produse noi medicamentoase, creşterea nivelului de trai impunând perfecționări şi în domeniul condiționării sau ambalării medicamentelor.

Funcția principală a unui ambalaj este de:

• a proteja (fizic, chimic, mecanic, microbiologic),

• de a conserva conținutul,

• de a face facilă manipularea, transportul şi difuzarea

• de a ajuta la promovarea unui produs printr-o prezentare atractivă şi estetică.

Uşurarea utilizării produsului se referă la indicarea modului de folosire,

sistemul de închidere şi deschidere, modul de fracţionare a dozelor etc. Adesea, Farmacopeele cuprind prevederi precise pentru materialele de

ambalaj utilizate pentru recipiente, fiole, capsule, boluri etc. Ambalajul este considerat în aceste cazuri ca făcând parte integrantă din

medicamentele pe care le protejează. Tocmai de aceea, operația de condiționare este de o mare importanță şi reprezintă o fază esențială în procesul de producție, impunând respectarea unor exigențe foarte stricte.

Materialele de condiționare trebuie să fie inerte, să nu cedeze substanţe

conţinutului, să nu reacţioneze cu substanțele medicamentoase. Un material de ambalare ideal trebuie să fie impermeabil la gaze şi lichide şi

să nu fie atacat de agenții chimici, fizici, biologici, conținutul lor fiind protejat astfel de acțiunea luminii, căldurii, radiațiilor etc. În prezent, cele mai utilizate materiale pentru condiționarea medicamentelor sunt: sticla şi porţelanul, metalele, hârtia şi materialele plastice .

1.4.3.1. Sticla şi porțelanul

Sticla Este încă un material frecvent folosit pentru ambalarea medicamentelor.

Este folosită pentru ambalarea tuturor formelor dozate de la pulberi până la soluțiile de uz parenteral.

Sticla este un corp omogen, în general izotrop obținut prin răcirea unei topituri, care are o structură şi o compoziție chimică diferită.

Avantaje: • inerția chimică - sticla poate fi considerată inertă şi lipsită de

incompatibilități (deşi sticla este uşor alcalină);

• transparența - claritatea sticlei permite recunoaşterea şi controlul produselor, avantaj care poate fi diminuat când nevoile de protecție contra luminii o impun.


90

Cele mai utilizate sticle colorate sunt:

• sticla neagră (pe bază de săruri de mangan),

• sticla brună (săruri de fier trivalent),

• sticla verde-închis (săruri de fier bivalent), sticla albastră (săruri de cobalt),

• sticla roşie (săruri de stronțiu);

• stabilitatea - sticla nu degradează în condiții extreme de mediu fiind protectoare împotriva unora dintre factorii ambianți nocivi;

• igienică - poate fi uşor spălată şi sterilizată;

• ieftină.

Dezavantaje: • fragilă - fiind casantă;

• mai grea şi mai voluminoasă decât masele plastice. Orice material nou de ambalare în industria medicamentelor se testează

comparativ cu sticla, ca standard, înainte de a fi introdus în producție. După comportamentul de bază al structurii sticlei se cunosc:

• sticla silicioasă,

• borică,

• fosfatică etc.

• sticla de borosilicat - este cea mai utilizată, fiind cea mai de calitate, din ea fabricându-se fiolele şi flacoanele pentru perfuzie. Aceasta nu cedează alcali, are mare rezistență hidrolitică, are un coeficient de dilatare termică mic şi rezistență mecanică relativ ridicată. Ele fac parte din categoria sticlelor de tip Jena, Duran, Pyrex (bandă galbenă).

• sticla din clasa hidrolitică II - utilizată pentru soluţii mai puţin sensibile de tipul Jenatherm (notate cu o bandă neagră).

• sticla din clasa hidrolitică III - are calitate inferioară, având o stabilitate hidrolitică destul de redusă. Se foloseşte la condiționarea pulberilor.

Aşa cum s-a arătat, alcalii care ar putea proveni din sticlă (prin cedare de ioni, mai ales în soluțiile apoase), ar putea prejudicia stabilitatea medicamentelor dizolvate, deplasând pH-ul spre alcalin (putând cauza precipitarea alcaloizilor bază

din soluțiile de săruri, scindări ale esterilor şi glicozizilor, etc.)9.

Pentru evitarea alcalinităţii se poate recurge fie la spălarea cu soluţie de

acid clorhidric a recipientelor pentru soluții parenterale, fie la sticla siliconată. Aplicarea siliconilor pe suprafața sticlei face ca materialul să devină inert,

împiedicând aderarea la suprafața sticlei. Un astfel de material se utilizează în special în cazul flacoanelor în care se introduc antibiotice suspensii.

9 Determinarea conținutului în alcali pe care sticla l-ar putea ceda se face prin două metode:

a) metoda pulberii de sticlă, în care se titrează cu acid clorhidric alcalinitatea cedată de o anumită cantitate (cunoscută) de sticlă pulverizată;

b) metoda suprafeței, în care alcalinitatea cedată este determinată în funcție de contactul cu o anumită cantitate de apă (cunoscută) a unei suprafețe (cunoscute de recipient).

C


91

Porțelanul Este utilizat tot mai rar datorită dezavantajelor de cost şi datorită greutății

mari. Acest ambalaj nu este eliminat însă, datorită inerţiei ridicate,

impermeabilităţii perfecte, protecţiei împotriva agenților fizici (temperatură, în special), chimici şi microbiologici.

Astfel, excipienții pentru formele medicamentoase moi (unguente, paste, creme) sunt condiționați cu succes în acest material.

1.4.3.2. Metalele

Ambalajele metalice se utilizează pentru livrarea dezinfectantelor (ca soda

caustică în cantități mari, în butoaie de tablă) sau sunt reprezentate de tuburi (pentru forme medicamentoase moi), cutii perforate (pentru pulberi) şi recipientele

metalice (folosite pentru aerosolizarea sub presiune). Cel mai utilizat material pentru confecționarea recipientelor metalice este aluminiul (sub forma aliajelor de mare puritate, 98-99%).

Foliile şi tuburile de aluminiu sunt: rezistente, uşoare, se pot eticheta uşor, nu absorb lichidele şi grăsimile, sunt opace la lumină, sunt uşor deformabile şi pliabile. Adesea se utilizează şi folii de aluminiu căptuşite cu folii din material plastic.

Tuburile de cositor sunt de asemenea uşoare şi rezistente şi sunt utilizate atunci când aluminiul este incompatibil cu produsul încorporat. Nu se folosesc ca ambalaje plumbul şi aliajele sale datorită toxicității ridicate.

Dezavantaje: Pot da incompatibilităţi cu componentele, costul destul de ridicat, sunt destul

de sensibile la acțiunea factorilor de mediu (umiditate, oxigen, alte gaze).

1.4.3.3. Hârtia Materialele celulozice şi cartonul au fost utilizate în farmacii de foarte multă

vreme, dar acestea nu mai conferă o protecție eficientă împotriva umidității şi componentelor aerului.

De aceea a apărut necesitatea de a se îmbunătăți calitățile protective ale hârtiei prin acoperirea cu folii din materiale plastice sau din ceară.

În practică se cunosc:

• hârtia cerată, unde pentru acoperirea hârtiei se folosesc diferite amestecuri de parafină cu polimeri sintetici care măresc caracteristicile de barieră, elasticitate şi termosudare;

• hârtia metalizată, unde acoperirea hârtiei se face cu folii subțiri de aluminiu (0,01 mm);

• hârtia acoperită cu polimeri, care se prezintă într-o gamă variată de sortimente, în funcție de tipul de polimer utilizat pentru acoperire:


92

• răşini monomerice sau

• polietilenă, aplicate prin extrudare (deformare prin presare);

• clorură de vinil-viniliden (sub formă de soluție apoasă);

• siliconi (sub formă de soluții sau emulsii);

• alcool polivinilic sau

• acetat de polivinil (sub formă de soluții).

1.4.3.4. Materialele plastice

Utilizarea maselor plastice pentru ambalarea medicamentelor s-a dezvoltat

exploziv începând cu anii '70. Această creştere s-a datorat, pe de o parte, dezvoltării industriei chimice, a gamei largi de plastice disponibile şi, pe de altă parte, a capacității lor de a se adapta multor forme de ambalaj cu un estetic agreabil cum ar fi:

• flacoanele,

• cutiile,

• seringile,

• tuburile etc.

Avantaje: • greutatea redusă;

• rezistența mecanică;

• costul convenabil;

• lipsa fragilității;

• aspectul plăcut al ambalajelor.

Dezavantaje: • pierderea conținutului din pereți (materialele plastice pe lângă substanța

de bază propriu-zisă mai conțin şi substanțe ajutătoare: de umplutură, stabilizanți, plasticizanți, pe care le pot ceda în contact cu diferite formule medicamentoase);

• permeabilitatea, peretele de plastic permite diferite schimburi între conținut şi agenții externi.

Pot pătrunde relativ uşor oxigenul, bioxidul de carbon, vapori de apă etc.

• La preparatele parenterale, permeabilitatea poate determina contaminarea microbiană şi fungică.

• cedarea unor componente volatile ale produsului, tot datorită permeabilității;

• sorbția, polimerii au tendința de a adsorbi anumite substanțe active. Agenții microbieni sunt adsorbiți de majoritatea materialelor plastice.

Metodele de control Pentru recipientele din plastic sunt de natură fizico-chimică şi biologică,

completate cu probe referitoare la compatibilitatea produsului în condiții extreme de mediu.

C


93

Cele mai utilizate materiale plastice:

• polietilena - material relativ uşor, rezistent, stabil, utilizat la fabricarea

pungilor pentru plasmă sau perfuzii,

• polipropilena - un material uşor, rezistent, dur, foarte stabil la temperaturi scăzute, utilizat la confecţionarea recipienţilor, care se pot steriliza;

• politetrafluoretilena - deosebit de rezistentă la temperaturi înalte şi inertă chimic, folosită, în special, pentru garniturile flacoanelor;

• clorura de vinil - material rigid, cu friabilitate medie. Se cunosc diferite tipuri de P.V.C. (moale sau dur), serveşte ca material

pentru confecționarea seringilor, cutiilor, foliilor şi flacoanelor.

1.4.3.5. Alte materiale Dezinfectantele în cantități mari (de exemplu, clorura de var) se livrează în

butoaie de lemn (material tot mai rar folosit, fiind lesne de înțeles dezavantajele pe care le are). Un alt material tot mai rar folosit este şi bachelita, contraindicată în cazul ambalării sărurilor de mercur.

1.4.4. Sisteme de închidere şi tipuri de recipiente

a. Închizătoarea (dopul, capacul) Este acea parte a recipientului care poate fi deschisă şi închisă, dar

manipulată în aşa fel pentru a facilita accesul la conținut şi scoaterea lui. Recipientul şi închizătoarea sa nu trebuie să interacționeze din punct de

vedere fizic sau chimic cu conținutul introdus în el, să modifice concentrația, calitatea sau puritatea preparatului peste prevederile admise.

Sistemele de închidere au fost fabricate în mod uzual din:

• metal,

• cauciuc,

• plastic,

• sticlă.

Etanşeizarea recipienților în mod suplimentar pentru a înlătura eventualele reacții cu conținutul se face cu ajutorul unor rondele (tecturi) confecționate din diferite materiale laminate (hârtie acoperită cu PVC, polietilenă etc.). Se cunosc de asemenea: închiderile cu picurător pentru flacoanele de soluții oftalmice, "dopurile de siguranță" etc..

Ca tipuri de recipiente enumerăm:

•••• recipiente etanşe sau închise ermetic - feresc conținutul de orice acțiune din exterior, de fenomenele de eflorescență, delicvescență, evaporare ;

•••• recipiente bine închise - feresc conținutul de influențele exterioare şi de pierderi în condiții uzuale de manipulare, stocare şi distribuire ;


94

•••• recipiente rezistente la lumină - feresc de efectele nedorite ale luminii, datorită proprietăților specifice (sticla colorată) sau prin acoperirea cu învelişuri opace (vopsea, hârtie opacă),

•••• recipiente cu o singură doză - destinate uzului, o singură dată, imediat după distrugerea ambalajului prin deschidere

În medicina veterinară astfel de ambalaje sunt cele destinate, în general, terapiei antiparazitare şi hormonale.

Ambalajele uni-doză constituie un progres real, deoarece permit o distribuire mai rapidă, şi au avantajele: medicația poate fi identificată cu uşurință, sunt evitate erorile de administrare, este eliminată contaminarea medicamentului, este înlăturată risipa şi îmbunătățit controlul.

Ambalajele uni-doză sunt variate ca mărime, formă, etichetare şi material din care sunt confecționate.

• recipiente cu mai multe doze - acestea permit scoaterea de porțiuni succesive din conținut, fără ca acest lucru să modifice concentrația, calitatea şi puritatea preparatului sau a porțiunilor rămase (ex. filmele de antibiotice, supozitoarele, antiparazitarele etc.).

1.4.5. Durata şi modul de conservare al medicamentelor a.u.v. Medicamentele se păstrează obligatoriu cu etichetele care poartă

denumirea substanței. Toxicele vor purta vignete cu "cap de mort" sau "toxic". Multe substanțe sunt prevăzute cu indicații legate de modul de conservare

sau utilizare (ex. "a se feri de lumină", "a se păstra la rece", "a se agita înainte de

întrebuinţare", "uz extern". La eliberarea medicamentelor pe bază de rețetă, farmacistul este

răspunzător şi de alegerea unui recipient adecvat. Această alegere se va baza pe cunoaşterea stabilității drogului şi pe

proprietățile recipientului. Ambalajele o dată utilizate nu se refolosesc ci se aruncă!

Majoritatea substanțelor medicamentoase au un timp limită de conservare. Această durată variază de la o substanță la alta, ea mergând de la câteva luni

la 10 ani. O serie de substanțe se pot păstra şi până la 20-25 ani (unele chiar

nelimitat), durată valabilă numai în cazul când substanţele medicamentoase sunt

păstrate în condiţii optime, conform cu normele prevăzute pentru fiecare în parte. În tabelul 1.2. este redată durata de conservare, pe grupe, a principalelor

substanțe medicamentoase utilizate în medicina veterinară. Produsele hormonale, antibioticele, sulfamidele, potențializatori, unele

vitamine au termenele de valabilitate înscrise pe ambalaj (grupuri de substanțe care au această perioadă de valabilitate sub 1-2 ani).

De pe asemenea ambalaje tipizate putem cunoaşte vechimea preparatului, acestea având înscrise obligatoriu data fabricației şi alte coduri:

C


95

• primele patru cifre indică luna şi anul de fabricație;

• cifrele următoare indică codul fabricii, nr. de ordine al şarjei sau al seriei de fabricație;

• uneori se adaugă şi schimbul în care s-a executat produsul (fig.1.6.). De exemplu: 090870 34 – 01 înseamnă că medicamentul a fost fabricat în

luna septembrie 2008 de către întreprinderea (codul), şarja 34, schimbul 01. După primele patru cifre ordinea este în funcție de instrucțiunile din fiecare

țară. Pe produse apare şi data expirării. De exemplu: EXP.09.2008sau sept.2008etc.

Fig. 1.6. Inscripționarea ambalajelor a.u.v.

Denumirea şi sigla firmei

Denumirea comercială

Data expirării

Volumul şi tipul condiționării

Schimbul

Numărul

Seria

Lotul

Semnalări speciale

Adresa completă a producătorului

Conținutul în substanță activă

Speciile cărora le este destinat produsul

Compoziția centezimală

Numărul de înregistrare al produsului


96

Tabelul 1.2.

Durata de conservare a principalelor medicamente de uz veterinar (Sursa: Nomenclatorul medicamentelor de uz veterinar, 1985)

Denumirea Mod de conservare

Până la 20 ani Acetat de potasiu În flacoane de sticlă cu dop rodat

Acizii: acetic, arsenios, boric, clorhidric, picric, sulfuric, tartric

Butoaie sau lăzi, sticle incolore, la rece, ferit de foc, în vase bine închise

Alaun În vase bine închise Albastru de metilen În vase bine închise

Alcool etilic În flacoane bine închise, ferite de foc, la rece Aloe În vase bine închise, la loc uscat

Azotatul bazic de bismut În vase bine închise Benzolul În vase bine închise

Biiodura de mercur În vase bine închise Borax În vase bine închise, la loc uscat

Bromură de potasiu În vase bine închise, al întuneric, ferit de umezeală Carbonat bazic de bismut În vase bine închise, la loc uscat

Cărbune medicinal În vase bine închise, la loc uscat Clorat de potasiu În vase bine închise, la loc uscat Clorură de calciu În borcane mici, bine închise, parafinate

Carbonat de sodiu În vase bine închise Clorură de sodiu În vase bine închise, ferit de umezeală

Clorură de zinc În vase bine închise, ferit de umezeală Dermatol În flacoane bine închise

Fenotiazină În borcane sau pungi bine închise, la loc uscat

Florură de sodiu În borcane de culoare închise, loc uscat, ferit de lumină

Fenol În vase colorate, bine închise Fosfat de sodiu În vase bine închise

Gelatină În cutii bine închise, ferit de umezeală Glicerină În sticle incolore, ferit de umezeală

Gumă arabică În borcane bine închise, ferit de umezeală Hiposulfit de sodiu În vase bine închise, la rece

Iod În vase colorate, cu dop rodat Lactoză În vase bine închise, ferit de umezeală

Oxid de zinc În vase bine închise Permanganat de potasiu În vase colorate, ferit de umezeală, la rece Precipitat alb de mercur În vase bine închise Salicilat bazic de bismut În vase bine închise, ferit de umezeală

Salicilat de metil În vase bine închise, ferit de umezeală Sulf În vase bine închise, ferit de căldură

Salol În vase bine închise, ferit de umezeală Sublimat coroziv În vase bine închise, colorate

Sulfat de cupru şi magneziu În vase bine închise Sulfat de sodiu şi zinc În vase bine închise

Talc În vase bine închise, ferit de umezeală Ulei de parafină În vase bine închise, ferit de lumină, la rece

Vaselină În vase bine închise, la loc răcoros

Până la 10 ani

Acizi: nicotinic, salicilic În flacoane cu dop rodat, ferit de umezeală Benzoat de sodiu În vase bine închise

Anestezină În vase bine închise, ferit de umezeală Antipirină În vase bine închise, ferit de umezeală

Azotat de argint În vase bine închise, colorate

C


97

Benzonaftol În vase bine închise, ferit de umezeală Glucoză În sticle incolore, ferit de umiditate

Ichtiol În vase bine închise cu dop rodat, ferit de aer Iodoform În vase bine închise, colorate, la rece

Lizol În vase bine închise, colorate Opiu În sticle bine închise, la loc uscat

Oxid de magneziu În vase bine închise Rivanol În vase bine închise, colorate, la loc uscat

Sulfamide (mai puțin sulfatiazolul) În vase bine închise, colorate, la loc uscat Stricnina În vase bine închise, colorate Tanalbin În vase bine închise, colorate, la loc uscat

Tripaflavină În sticle colorate, ferit de lumină şi umiditate Până la 3 ani

Aspirină În vase bine închise, la loc uscat Acetanilidă (antifebrină) În vase bine închise

Apă distilată În vase bine închise Cloroform În sticle colorate, ferit de umezeală, al loc rece

Fenacetină În vase bine închise Benzoat de sodiu În vase bine închise

Cantaridă Ferit de lumină, la loc uscat Nitrat de sodiu Ferit de lumină la loc uscat Sulfat de calciu În vase bine închise

Vitamina B1 În vase bine închise, ferit de lumină Vitamina C Ferit de lumină, la loc uscat

Până la 2 ani (unele au înscrise pe ambalaj termenul de conservare)

Cocaina clorhidrică Vase bine închise, colorate, termenul pe ambalaj Colargol În sticle bine închise, colorate, ferit de lumină Creozot În vase bine închise, la întuneric, ferit de aer

Diuretină În vase bine închise, ferit de umezeală Perhidrol La întuneric şi răcoare

Pentetrazol În vase bine închise, colorate Santonină În vase bine închise, colorate

Ulei de ricin şi terebentină Ferit de lumină, la loc rece Veratrină În vase bine închise, colorate

Până la 1 an (au termenul de conservare înscris pe ambalaj)

Adrenalină În vase bine închise, colorate Bromură de sodiu În vase bine închise, colorate

Clorură de var În vase bine închise, ferit de umezeală, la loc uscat

Formol În vase colorate, butoaie, la o temperatură peste 9°°°°C

Hipoclorit de calciu În vase bine închise, ferit de aer şi umiditate Iodură de potasiu şi sodiu În vase colorate, bine închise

Produse hormonale În vase colorate, la loc rece, ferit de aer Vitamina A În vase colorate, la loc rece, ferit de aer Vitamina K În vase colorate, la loc rece, ferit de aer

Vitaminele D În vase colorate, la loc rece, ferit de aer Vitamina E În vase colorate, la loc rece, ferit de aer Antibiotice Ferite de lumină, la loc răcoros

Pepsină În vase bine închise, ferite de umezeală Lizoform În vase bine închise, ferite de aer

Oxicianură de mercur În vase bine închise, colorate Ulei de peşte În vase cât mai pline, la rece, ferit de lumină

Rizom de ferigă În ambalaje închise, ferit de lumină Făină de muştar În ambalaje închise, ferite de aer şi umiditate

Histamină În vase colorate, al loc răcoros

Până la 6 luni

Eter pro narcosis În vase bine închise, colorate, ferite de aer, pline Ergotină În vase bine închise, la întuneric şi răcoare


98

1.5. Efectele medicamentelor

1.5.1. Parametrii de cuantificare farmacocinetică

Evaluările farmacocinetice ale consecințelor cantitative determinate de procesele de absorbție şi eliminare a medicamentelor sunt realizate prin vizualizarea organismului ca fiind o “maşină care funcţionează mecanic”.

Această maşină este văzută ca realizând două acțiuni asupra dozei de medicament administrată: în primul rând diluează medicamentul şi apoi îl elimină.

Concentrația medicamentului în orice moment este o măsură a diluției fracțiunii rămase în momentul respectiv din medicamentul administrat.

Rata la care concentrația scade în timp este o măsură a capacității “maşinii” de a elimina medicamentul.

Capacitatea de diluție cât şi rata constantă de eliminare pot fi obținute printr-un experiment unic simplu. Se presupune că valorile acestor doi parametri rămân constante pe parcursul timpului, la subiectul şi farmaconul investigat.

Mai mult, ele sunt independente de mărimea dozei până în momentul în care unul din mecanismele participante se saturează (ex: capacitatea de cuplare sau căile de degradare).

După administrarea i.v., diluarea include amestecarea farmaconului cu sângele, ieşirea lui din spațiul vascular în volumul de distribuire şi pierderea medicamentului liber la receptori prin cuplare, prin solubilizare în lipide şi prin captare ionică. Dispunerea medicamentului include mecanismele prin care farmaconul liber este îndepărtat ireversibil din volumul de distribuire (ex: prin biotransformare şi / sau excreție).

Determinarea capacității de diluție şi a constantei ratei de eliminare se poate cuantifica printr-un experiment în care se administrează i.v. o doză unică.

Probele de sânge sunt prelevate la diferite intervale de timp după administrare, iar conținutul în medicament este cuantificat.

Concentrațiile temporale rezultate sunt analizate grafic (ideal pe computer) pentru a obține parametrii potriviți.

Corelația dintre administrarea unui medicament şi efectul farmacologic sau toxicologic final este stabilită de o serie de factori.

În tabelul 8.1 sunt prezentați cei mai importanți factori (Tabelul 1.3.). Procesele care se petrec după administrarea unui medicament şi care stabilesc

modificările temporale de concentrație în biofază, sunt reunite în cadrul farmacocineticii.

C


99

Tabelul 1.3

Factorii şi procesele care intervin în instalarea efectului unui medicament

Farmacocinetica

Doza; Modul de administrare; Disponibilitatea galenică; Invazia în sistemul venos; Eliminarea presistemică (ficat, pulmon); Volumul arterial al marii circulații; Distribuția; Eliminarea (metabolizarea, excreția); Concentrația în biofază

Cinetica receptorilor Biofaza : concentrația, afinitatea receptorilor, situsul de legare

Cinetica transformării

Transformarea cuplării medicamentului în efect farmacologic sau toxic

Transformarea în efecte biologice se află în strânsă legătură cu legarea farmaconului la situsurile specifice sau nespecifice (cinetica transformării). Transformarea ocupării receptorilor în efect este, probabil, direct proporțională doar în cazuri excepționale, în rest se supune unor funcții oarecare, complicate. De aici rezultă ratele de creştere diferite ale curbelor doză-efect, care reprezintă dependența efectului de concentrație.

Transformarea se poate desfăşura rapid şi nemijlocit (ex: creşterea permeabilității ionice a membranei plăcii terminale după legarea acetilcolinei la receptorii de acetilcolină), însă adesea reclamă o succesiune de procese (sau poate fi chiar un proces de-a dreptul lent).

Exemple în acest sens pot fi efectele hormonilor cu structură steroidică asupra sintezei de albumine sau inhibarea sintezei factorilor de coagulare sanguină de către cumarină.

În aceste cazuri transformarea se produce mai lent decât în cele două procese cinetice anterioare. Întrepătrunderea celor trei domenii ale cineticii este reprezentată schematic în figura 1.7. Făcând abstracție de aplicarea topică a farmaconilor, în general, distribuirea medicamentului în organism şi atingerea organelor țintă se face pe cale sanguină.

Există două căi de administrare: per os şi parenterală. Este necesar să clarificăm calea pe care o urmează un medicament după administrarea parenterală sau per os.

După administrarea per os, în general, farmaconul trebuie să fie resorbit de mucoasa gastrointestinală.

Drenarea sângelui din acest teritoriu se face pe calea venei porte care dezvoltă un nou teritoriu capilar în ficat, ceea ce duce la scăderea debitului în această zonă şi, implicit un contact prelungit al celulelor hepatice cu sângele. Astfel, este posibil un schimb intensiv de substanță.

O parte mai mare sau mai mică din cantitatea de substanță resorbită poate fi astfel captată (pierdere la primul pasaj hepatic sau “first pass efect”).

De aici sângele ajunge prin cordul drept în pulmon, unde datorită capilarizării are loc un contact intensiv cu celulele țesutului pulmonar.

De asemenea, şi aici poate să rămână o parte din cantitatea de substanță absorbită la nivel gastrointestinal, deoarece pulmonul are o capacitate ridicată de legare a substanțelor amfifile şi lipofile.


100

De abia după realizarea pasajului pulmonar, restul moleculelor farmaconului ajung în marea circulație prin intermediul cordului stâng, răspândindu-se în întregul organism. Faptul că o parte din cantitatea de farmacon resorbită la nivel intestinal este reținută de ficat şi pulmon, înainte de a ajunge în marea circulație, poate fi denumit eliminare presistemică.

S â n g e

M e d i c a m e n t

B i o f a z a

F A R M A C O C I � E T I C A

L o c u r i d e c u p l a r e ( R e c e p t o r i )

C I � E T I C A R E C E P T O R I L O R

T r a n s f o r m a r e î n e f e c t C I � E T I C A T R A � S F O R M Ă R I I

Figura 1.7

Reprezentarea principalelor procese cinetice, care pot influența viteza de instalare a efectului farmacologic produs de un medicament.

În cazul administrării injectabile intravenoase, farmaconul ajunge direct în

sânge, însă trebuie să treacă de bariera pulmonară înainte de a ajunge în marea circulație.

În funcție de caracteristicile fizico-chimice ale substanței, o parte mai mică sau mai mare din cantitatea de substanță va fi captată, astfel încât după injectarea intravenoasă (intramusculară sau subcutană), dar şi după resorbția bucală sau rectală trebuie luată în considerare eliminarea presistemică.

La administrarea rapidă a unui medicament, prin injectarea intravenoasă, pulmonul poate interveni ca un tampon, astfel încât organele următoare, cum ar fi miocardul, care este irigat direct de sistemul coronarian, sunt ferite de concentrații prea mari.

Aşadar farmacocinetica este ramura farmacologiei care se ocupă cu modificările temporale ale concentraţiei farmaconului în diferitele compartimente ale organismului avân importanță esențială pentru farmacovigilență.

Deoarece puterea efectului are o dinamică paralelă cu cea a concentrației, cunoaşterea concentrației unui farmacon la locul de acțiune este de o importanță deosebită.

C


101

1.5.1.1. Farmacocinetica administrării şi absorbției

Absorbția şi administrarea orală

Majoritatea formelor medicamentoase administrate oral sunt forme solide. Pentru a putea avea acțiune farmacolgică, substanța medicamentoasă

trebuie eliberată din excipient, să difuzeze şi să traverseze bariera gastrointestinală şi cea hepatică, ajungând în vena portă.

În acest parcurs, gradul de stabilitate a medicamentelor în contact cu sucurile şi enzimele specifice va afecta semnificativ cantitatea de medicament care va ajunge în circulația sistemică.

De exemplu, amoxiciclina va fi absorbită 60-70%, ampicilina 20-40%, neomicina 3-6% etc.

Absorbția cea mai mare se realizează în intestinul subțire datorită vascularizației specifice puternice, suprafeței foarte mari de contact precum şi a motilității intestinale.

Aşa cum s-a văzut, diferența între pH-ul plasmatic şi pH-ul tractului gastro-intestinal are rol important în absorbția medicamentelor pe cale orală (ex. pH-ul gastrointestinal la cal = 5,5, câine = 2,5-3 şi la porc = 3-4).

Un important factor fiziologic în absorbția medicamentelor este rata de evacuare a tubului digestiv.

În acest context, microorganismele din tubul digestiv pot fi distruse de medicamente, rezultând digestia scăzută şi evacuarea lentă a tubului digestiv.

La rumegătoare apar fenomene de fermentație microbiană în compartimentele digestive la pH = 5,5-6,5.

Medicamentele (şi în special antibioticele), vor inactiva microflora, cu consecințe directe asupra vitezei de golire a compartimentelor gastrice.

Cuantificarea absorbției se face pe baza concentrației plasmatice a medicamentului (Cp), iar reprezentarea grafică este redată în figura 1.8. calculând aria geometrică aflată sub curba timpului (AUC-area under curve).

A. Rata de absorbție Reprezintă timpul necesar ca jumătate (T1/2) din doza administrată să fie

absorbită şi regasită în circulația sistemică.

B. Gradul absorbției (biodisponibilitatea) Biodisponibilitatea (BD) reprezintă gradul în care un medicament

administrat într-o anumită doză intră în circulația sistemică nemodificat (ca formă activă).


102

Figura 1.8. Aria geometrică (aflată sub curba timpului de la momentul administrării

(AUC-area under curve)

AUC oral BD = --------------

AUC IV Pentru acelaşi medicament biodisponibilitatea variază de la un individ la

altul sau de la o specie la alta. De exemplu, la câine medicamente administrate oral au o BD după cum

urmează: - digoxin cpr. - 1mg / animal = 80% BD sistemică - propanolol cpr. - 80mg / animal = 2-7% BD sistemică - lidocaină soluție - 10mg / kgcorp = 15% BD sistemică

1.5.2. Parametrii de cuantificare farmacodinamică

1.5.2.1. Răspunsul organismului animal la medicație

Răspunsul terapeutic al unui medicament depinde de forma sa farmaceutică

şi de o sumă de parametri fiziologici. În studiul unui medicament se fac numeroase teste in vitro. Cea mai importantă este viteza de dizolvare, deoarece aceasta determină

viteza de absorbţie. Acestea sunt coroborate şi cu testările in vivo.

Pe baza urmăririi concentraţiei unui medicament în sânge sau urină se pot determina:

• constanta de dizolvare ;

• constanta de absorbție ;

C D

C max

Aria trapezului = 1/2 A (C+D) Aria triunghiului = 1/2 AB

A.U.C. (Area Under Curve)

B A

0 1 2 3 4 5 6 7 Timp (ore) C

on

cen

traț

ia m

ed

icam

en

tulu

i în

pla

smă

(µg/

ml)

A

C


103

• timpul de înjumătățire biologic ;

• constanta de eliminare ;

• alți parametri cu ajutorul ecuațiilor sau metodelor grafice.

În general, disponibilitatea biologică creşte direct proporţional cu viteza de dizolvare, fiecare tip de formă farmaceutică având un comportament propriu (de exemplu, preparatele orale îşi cresc disponibilitatea biologică de la drajeuri la soluțiile apoase).

În testarea higroscopicităţii, se iau în considerare:

• bioechivalenţa şi

• rezultatele clinice ale tratamentului.

Din punct de vedere al dozelor utilizate aceasta pot fi:

- Doză eficace medie DE50 - doza care induce efect pozitiv pt. 50% din indivizii unei populații.

- Doza ideală DE99 - doza care induce un efect pozitiv pentru 99% din indivizii unei populații.

- Doza letală DL50 - doza care induce efect letal pentru 50% din indivizii unei populații.

Creşterea nejustificată a dozelor determină creşterea efectelor secundare, a toxicității şi chiar a mortalității, determinând în acelaşi timp scăderea limitei de siguranță între DE şi doza letală (DL50). Cu cât diferența între DE şi DL este mai mare cu atât medicamentul va fi mai sigur.

Raportul dintre doza care produce efecte secundare şi doza care are efect terapeutic poartă denumirea de index terapeutic (IT) sau limită de siguranță şi indică selectivitatea unui medicament.

Doza care produce efecte secundare

IT = ----------------------------------------------------- Doza care are efect terapeutic

Un medicament poate avea mai multe IT dacă are mai multe efecte secundare sau mai multe IT dacă are mai multe efecte terapeutice.

Doza nu poate fi stabilită doar pe baza IT, doza corectă stabilindu-se prin determinarea limitei de siguranță şi relația dintre doza maximă cu efect terapeutic şi doza minimă care induce fenomene toxice.

În figura 1.9. este reprezentat grafic un caz ipotetic în care este reprezentată grafic DE50 şi DL50.

Se poate observa că la doza la care 50% din indivizi răspund pozitiv la tratament, pentru o parte din indivizii sensibili, această doză este letală.

Tot în acest caz DI99 corespunde cu o rată ridicată a mortalității, fenomen ce determină ca acest medicament să nu poată fi utilizat în terapia animalelor, datorită lipsei unei limite de siguranță tolerabilă.


104

Figura 1.9.

Reprezentarea grafică a DE50 şi DL50 pentru un medicament ipotetic ce nu poate fi folosit în practica terapeutică datorită unei limite de siguranță intolerabilă.

În figura 1.10. este reprezentat tot un caz ipotetic în care se poate observa că la doza la care 50% din indivizi răspund pozitiv la tratament, nu există nici un risc pentru indivizii sensibili.

Diferența între DE50 şi DL50 este suficient de mare, astfel încât limita de siguranță este liniştitoare, permițând recomandarea utilizării acestui medicament în practica medicală.

Acestă situație este frecvent întâlnită la medicamentele utilizate în tratamentul animalelor, majoritatea avînd limite de siguranță şi implicit IT suficient de mari.

Există însă şi cazuri în care limita de siguranță şi indicele terapeutic este mic, astfel încât recomandarea acestor medicamente se face doar în cazuri speciale şi sub directa monitorizare a medicului veterinar care va ține cont de starea, parametri fiziologici şi vârsta animalului, precum şi de gravitatea bolii.

Figura 1.10.

Reprezentarea grafică a DE50 şi DL50 pentru un medicament ipotetic ce poate fi folosit în practica terapeutică datorită unei limite de siguranță tolerabilă.

5 10 20 40 80 160 320 Doza R

ăsp

un

s %

100

75

50

DE50 DL50

Efect terapeutic

Exitus

Efect terapeutic Exitus

Răs

pu

ns

%

100

75

50 5 10 20 40 80 160 320 Doza

DE50 DL50

C


105

1.5.2.2. Biodisponibilitatea medicamentelor a.u.v.

O importanță fundamentală o au problemele legate de influenţa pe care o

are forma farmaceutică asupra acţiunii substanţelor active. În ultima perioadă, o importanță crescândă se acordă noțiunii de: biodisponibilitate biologică.

Această biodisponibilitate biologică este strâns legată de cunoaşterea transformărilor pe care medicamentul le suferă în organism şi este exprimată în

procente după relația: S1

% disponibilitate = -------- S2

unde: S1=concentraţia sanguină obţinută în cazul preparatului testat

S2=concentraţia sanguină a unui preparat de referinţă

O formulare farmaceutică trebuie să aibă o viteză de acțiune determinată, previzibilă şi în funcție de variabilitatea răspunsului individual.

Cei mai importanți factori care influențează biodisponibilitatea sunt:

a. Polimorfismul

Este proprietatea unei substanțe de a cristaliza în mod diferit, polimorfii unei substanțe având proprietăți chimice identice, dar cele fizice diferite.

Polimorfismul cristalin Este capacitatea pe care o au multe substanțe de a cristaliza în două sau

mai multe forme cristaline cu un aranjament spaţial diferit.

Substanțele amorfe au de obicei particule de dimensiuni reduse şi se pot găsi fie sub formă anhidră, fie având molecule de apă de cristalizare. De exemplu, substanțele anhidre ale cofeinei şi teofilinei au viteză de dizolvare mai mare decât formele cristaline.

Deci: gradul de solubilitate, duritatea, configuraţia, dimensiunile,

proprietăţile optice şi electrice etc. sunt diferite de la un polimorf la altul, modificând disponibilitatea biologică.

Acetatul de hidrocortizon poate exista, de pildă, sub cinci forme cristaline

diferite, fiecare cu disponibilitatea biologică proprie; cloramfenicolul, sub formele sale palmitat şi stearat, există sub trei forme polimorfe: două cristaline şi una amorfă, cea mai activă fiind cea de-a doua formă cristalină, de altfel cea mai întâlnită dintre esterii de cloramfenicol (Leucuța, 1975).

Şi alte substanțe utilizate în mod curent (acid acetil salicilic, barbituricele, corticoizii, sulfatiazolul, derivații steroidici etc.) se întâlnesc sub două sau mai multe forme cristaline, fiecare cu viteză diferită de dizolvare proprie, deci cu absorbție diferită.

Desemnarea polimorfilor Se face cu cifre romane (cifra I corespunzând formei cele mai stabile) sau cu

litere mari (ordinea fiind cea a descoperirii).


106

Formele termodinamic instabile mai sunt denumite şi metastabile. Polimorfii metastabili sunt preferați, deoarece folosirea unor forme cu

solubilitate şi energie mai mare constituie un avantaj. De exemplu, novobiocina (forma sa amorfă, acidă) nu se poate prelucra în

suspensii, deoarece în mai puțin de şase luni la temperatura camerei se transformă într-o formă cristalizată.

b. Mărimea particulelor Pentru unele substanțe cu solubilitate redusă mărimea particulelor

condiționează absorbția digestivă, deci, eficacitatea terapeutică (direct proporțională cu logaritmul suprafeței specifice a particulei) (Leucuța, 1975).

De exemplu: particulele de griseofulina (fin pulverizate), de sulf, derivații de cortizon (prednisolon, medroxiprogesteron), cei de sulfadiazină şi barbituricele.

Uneori se impune utilizarea unor particule cu mărimi diferite în scopul atingerii activității optime (efecte secundare reduse, eliminarea intoleranței, efect maxim).

Mărimea particulelor influențează direct activitatea medicamentelor care se administrează parenteral sub ca suspensii (ex. penicilinele, esterii testosteronului).

Mărimea particulelor, în aceste cazuri, este cuprinsă între 1-20µm şi sunt pulberi micronizate (pulverizate foarte fin) compuse din particule foarte mici (monoparticule).

S-a constatat că tolerabilitatea unui medicament poate fi strâns legată şi ea de mărimea particulelor.

De exemplu: aspirina administrată în monoparticule provoacă mult mai puține hemoragii gastrice decât dacă este sub formă de particule de dimensiuni mari.

În schimb, nitrofurantoina administrată sub formă de cristale mici provoacă mult mai uşor efecte secundare (vertij, nosee), decât particulele mari (care se absorb mai greu).

De aceea, în acest caz, mărimea optimă (pentru a evita o dizolvare prea

rapidă) este de 50-100 µm. Unele substanțe antiseptice şi antihelmintice digestive pentru a avea o

acțiune completă nu trebuie să se dizolve rapid, de aceea, particulele cele mai

eficace sunt de 100µm (Leucuța, 1975). Stabilirea dimensiunilor particulelor trebuie să țină seama nu numai de

aspectele de tehnică farmaceutică, ci şi de implicațiile de ordin farmacologic. Domeniul acesta nou, de studiu al mărimii particulelor, pentru tehnica

farmaceutică este foarte important în cazul unor forme farmaceutice (pulberi, comprimate, drajeuri, suspensii, supozitoare, unguente) deoarece ajută la stabilirea metodelor de măsurare şi a limitelor admise pentru particule în cazul fiecărei substanțe medicamentoase.

C


107

1.5.2.3. Bioechivalența medicamentelor a.u.v.

Două medicamente sunt bioechivalente când produc acelaşi efect terapeutic şi au aceaşi rată şi grad de absorbție.

Bioechivalența Indică faptul că două preparate care conțin aceeaşi substanță

medicamentoasă, în cantități egale, permit trecerea în circulația generală, cu aceeaşi viteză relativă a substanței active, realizând aceleaşi concentrații sanguine.

Bioechivalenţa medicamentelor este un termen relativ, care compară un medicament cu altul sau cu un ansamblu de condiții de calitate prestabilite, dintre care:

• bioechivalenţa chimică - indică cantitatea de substanţă activă din două sau mai multe preparate;

• bioechivalenţa clinică - arată că două preparate care conțin aceeaşi substanță activă dau răspunsuri identice, măsurate printr-un răspuns farmacologic sau apreciat prin controlul unui simptom sau al unei boli;

• bioechivalenţa terapeutică - indică faptul că două medicamente diferite din punct de vedere structural, pot da acelaşi rezultat clinic;

Din punct de vedere biofarmaceutic interesează de asemenea:

• alegerea stării chimice a substanţei medicamentoase (acid, bază, sare, eter, ester etc.);

• alegerea stării fizice a substanţei medicamentoase (amorfă, cristalină, polimorfă, hidratată, dimensiunea particulelor);

• alegerea formei farmaceutice (lichidă, moale, solidă);

• alegerea adjuvanţilor (solvenți, diluanți, aglutinanți, dezagreganți, antioxidanți, antiseptice etc.);

• alegerea unei tehnici farmaceutice potrivite. Cei mai importanți factori sunt legați de: puritatea substanţei

medicamentoase, forma farmaceutică şi tehnica de lucru.

1.5.2.4. Puritatea substanței active

Impuritățile tolerate variază în funcție de tipul substanței, origine şi

destinație. Astfel: substanţele organice de provenienţă sintetică sunt considerate

satisfăcătoare, compatibile cu utilizarea terapeutică dacă impuritățile nu depăşesc 0,5-1%, deoarece variabilitatea răspunsurilor din organism este suficient de amplă pentru a compensa procentele mici ale impurităților.

Această condiție este valabilă când impuritățile sunt inerte din punct de vedere biologic (şi nu interferează cu procesele de observație).


108

Unele baze slabe (alcaloizii) sau unii acizi (barbituricele), pentru a se transforma în produşi cu solubilitate mai mare vor fi transformate în săruri, prin aşa-zisa salifiere cu ioni inerţi.

Deci alegerea formei în aceste cazuri trebuie să se facă prin prisma efectului indus.

Astfel: fenobarbitalul administrat oral, va fi absorbit mai lent decât sarea lui sodică (fenomen observat la aproape toate barbituricele); polimixina în varianta sa sulfat este mai toxică decât metasulfonatul, probabil din cauza acidității gastrice care se produce (apare un precipitat foarte fin şi bine dizolvat care permite o absorbție mai rapidă) (Leucuța, 1995).

În multe cazuri s-au constat diferențe notabile între efectul formei salifiate, comparativ cu cea nesalifiată.

1.5.2.5. Forma farmaceutică

În practica farmaceutică, utilizarea substanțelor ca atare este foarte rară, cel mai adesea, o formulare medicamentoasă este constituită pe lângă substanțe active şi din substanțe ajutătoare (solvenți, emulgatori, antioxidanți, corectori, conservanți, coloranți, aglutinanți etc).

Aceste substanțe, prin definiție, ar trebui să fie inactive, inerte din punct de vedere biologic şi să nu producă modificări de ordin fizico-chimic, dăunătoare substanțelor active.

Adesea, acest lucru este doar teoretic, substanțele ajutătoare putând avea un rol în modificarea absorbției unui medicament (fie mărindu-i, fie micşorându-i viteza de absorbție), reclamând în plus cunoaşterea efectelor farmacologice ale adjuvanților.

De exemplu: substanțele folosite excipienți la preparatele dermatologice, pot determina gradul de penetrare al substanțelor active prin piele.

De pildă: tensioactivele (complexații solvenților hidrofili, polietilenglicolii) folosite pentru a realiza o formă farmaceutică cât mai corespunzătoare formează sisteme solubilizate de medicamente (înainte greu solubile) favorizând astfel

absorbţia. Aceste substanțe (utilizate cel mai adesea ca solubilizanți şi emulgatori)

acționează, în general, în trei moduri: 1. umectare - în concentrații scăzute, agenții tensioactivi scad tensiunea

superficială. Acest efect are loc în cadrul sistemului biofizic (solid/lichid) constituit din medicamentul aflat în fluidele GI şi va determina trecerea în soluție a numeroase substanțe greu solubile.

De asemenea anumite tensioactive ameliorează absorbția unor medicamente administrate sub formă de: colire, erine, supozitoare sau unguente.

2. complexare - în concentrații crescute, substanțele tensioactive formează complexe între medicamentele cu caracter lipofil. Acest fenomen a fost semnalat, de exemplu, la asocierea antisepticelor tensioactive.

C


109

3. influenţa asupra proceselor fiziologice - anumite tensioactive pot acționa asupra unor procese fiziologice dintre care mai importante sunt: modificarea

permeabilităţii celulare, inhibarea acţiunii gastrice sau întârzierea evacuării

stomacului.

1.5.2.6. Tehnica de lucru

Tehnica farmaceutică adoptată influențează disponibilitatea biologică a unui

medicament. De multe ori, s-a constatat că şarje diferite ale aceluiaşi medicament au caracteristici diferite, acestea datorându-se în special unor modificări cel puțin nesemnificative (de obicei greu de sesizat) ale condițiilor de lucru.

De exemplu: comprimatele şi drajeurile datorită acestor "mici" modificări nu se dezagregă în timp util ratând cedarea medicamentului.

De aceea se încearcă punerea la punct a unor metode de control mai eficient (decât vechile probe de dezagregare) pentru a pune în evidență eliberarea reală a substanței din forma farmaceutică în care este încorporată.

În general, când este vorba de instabilitate se poate vorbi de o degradare chimică a substanței active, însoțită de o reducere a activității, de o modificare a medicamentului care frânează eliberarea principiului activ sau, o modificare distructivă a unor caracteristici ale medicamentului.

O sarcină importantă a formulării şi tehnicii de lucru este realizarea unor preparate care-şi mențin calitățile un timp îndelungat.

Aceasta nu este o problemă facilă deoarece factorii de luat în studiu (temperatura, lumina, umiditatea, aerul, microorganismele) provoacă interacțiuni nu întotdeauna previzibile.

Datorită biodisponibilității, producătorii de medicamente stabilesc forma cea mai potrivită administrării, care corespunde nu doar din punct de vedere medical (în ceea ce priveşte calea de administrare şi divizare în doze), ci şi din punct de vedere al activității biologice, în funcție de o serie de parametri individuali (vârstă, sex, starea de boală, calea de administrare etc.).

Apar diferențe între monogastrice şi poligastrice. De exemplu, salicilatul administrat oral în capsule gelatinoase la diferite

specii în doze de 18,5; 50 şi 133mg/kgc. la câine, suine, ponei şi capre a relevat că BD este foarte ridicată la câini şi suine.

Biodisponibilitatea salicilatului administrat oral este foarte redusă la capre şi în special la ponei.

1.5.2.7. Răspunsul farmacodinamic

Răspunsul amplificat

Pentru a reduce incidența toxicității medicamentului se pot administra concomitent unul sau mai multe medicamente care produc un asemenea răspuns.


110

Răspunsul final poate fi cantitativ egal cu suma răspunsurilor aşteptate în cazul administrărilor independente: aceasta reprezintă însumarea medicamentoasă.

Însumarea este exemplificată prin utilizarea preparatelor combinate de streptomicină şi dihidrostreptomicină şi implică faptul că medicamentele componente au acelaşi mod de acțiune.

În cazul în care răspunsul este mai mare decât cel explicabil prin simpla însumare, avem de-a face cu apariția potenţării sau sinergismului.

Sinergismul este exemplificat de utilizarea combinațiilor de penicilină şi streptomicină.

O explicație pentru potențarea acțiunii este aceea că două medicamente pot acționa secvențial în producerea aceluiaşi efect (ex: pirimetamina şi o sulfamidă inhibă secvențial sinteza acizilor nucleici la coccidii).

Răspunsul diminuat

În terapia plurimedicamentoasă se întâmplă ca uneori răspunsul observat să fie mai mic decât suma răspunsurilor componentelor, caz în care se petrece un antagonism între medicamentele utilizate.

Uneori antagonismul poate fi explicat prin faptul că un medicament interferează sau determină chiar acțiunea contrară a celuilalt, adică antagonismul este de multe ori dependent de un mecanism care implică o incompatibilitate de ordin farmacologic sau fiziologic.

Utilizarea combinației ce conține o sulfamidă bacteriostatică şi un antibiotic bactericid, exemplifică această posibilitate prin aceea că penicilina atinge efectul antibacterian maxim când microorganismul se multiplică rapid.

Sulfamida împiedică diviziunea celulară reducând astfel eficacitatea antibioticului. Inducerea enzimatică deja citată ca mecanism ce cauzează toleranța produce şi ea o scădere a efectului medicamentos în timp.

Incompatibilitățile

Acestea reprezintă o problemă clasică a farmaceuticii şi farmacologiei. Componentele unei asocieri pot fi incompatibile fizic (ulei şi apă) sau chimic, când reacționează între ele (ex: acizii şi bazele sau agenții oxidanți şi reducători).

De multe ori, necesitatea unei administrări, tentează clinicianul să combine remediile. Atâta timp cât nu se cunoaşte dacă remediile nu interacționează, administrarea concomitentă este contraindicată.

Toxicitatea amplificată

Toxicitatea unui medicament poate creşte de mai multe ori, în funcție de situație.

Două medicamente ale căror căi de degradare sunt identice, pot intra în competiție în cazul în care, calea metabolică are capacități limitate.

Acest fapt se concretizează în rate de inactivare mai mici decât cea utilă, a unuia sau a ambelor medicamente, în funcție de afinitatea lor relativă.

C


111

Dacă unul dintre ele prezintă un interval terapeutic mic, este favorizată toxicitatea. Un animal care a fost expus inductorilor enzimelor microzomale, poate produce cantități de intermediari de reacție care vor depăşi capacitatea de conjugare. Acest fapt poate să conducă şi el la creşterea toxicității.

Competiția pentru situsurile de cuplare

Este un alt mecanism care poate determina creşterea riscului de toxicitate a medicamentelor care se cuplează masiv la proteine (ex: derivații cumarinici anticoagulanți, fenilbutazona şi cloralhidratul).

Medicamentele al căror timp de înjumătățire plasmatic este mult mai scurt decât timpul de înjumătățire biologic, aşa-numitele medicamente “hit-and-run” (loveşte şi fugi) (medicamente care ating niveluri plasmatice foarte rapid, dar se elimină la fel de rapid) determină apariția unor răspunsuri mărite la alte medicamente (ex: organofosforicele măresc răspunsul la colinomimetice timp de mai multe săptămâni, prin diminuarea rezervei de colinesterază a animalului).

Un exemplu de incompatibilitate farmacodinamică este utilizarea adrenalinei ca stimulant cardiac la un animal anesteziat cu un medicament care sensibilizează cordul la acțiunea adrenalinei (ex: ciclopropanul).

Depleția de potasiu va fi urmată de creştea cardiotoxicității digitalicelor. De asemenea, expunerea la substanțele chimice din mediul înconjurător sau medicația aplicată de proprietar pot provoca clinicianului veterinar probleme identice în esență.

Toxicitatea diminuată

Un exemplu obişnuit de toxicitate scăzută poate fi premedicația cu tranchilizante înainte de inducerea anesteziei.

Aceasta simplifică procesul de inducție şi va reduce doza de barbituric necesară, deci are valoare în reducerea riscurilor anesteziei.

Atunci când se administrează sulfamide, posibilitatea ca metaboliții sulfamidelor să cristalizeze în tubii contorți este mult mai diminuată, prin utilizarea asocierilor de sulfamide în locul unei singure substanțe, într-un dozaj echivalent.

Antidotismul în intoxicații exploatează atât interacțiunile farmacocinetice (scăderea absorbției şi favorizarea eliminării) cât şi farmacodinamice (antagonismul competitiv) în beneficiul pacientului .

1.5.2.8. Factorii care determină frecvența administrărilor

În tratamentul bolilor, problema inițială este atingerea unui răspuns adecvat.

Acest fapt depinde de concentrația potrivită de medicament din biofază. Un efect terapeutic adecvat cere de multe ori ca medicamentul să acționeze pe

o perioadă mai lungă de timp. O durată satisfăcătoare a acțiunii poate fi atinsă uneori prin tehnici care vor

modifica rata absorbției medicamentelor (cum ar fi de exemplu formulările care asigură o eliberare încetinită a principiului activ sau utilizarea unor implanturi).


112

În orice caz, de cele mai multe ori este necesară extinderea duratei de acțiune prin administrări repetate de medicament.

Clearance-ul medicamentelor

Factorii care implică administrările repetate au fost deja expuşi în cadrul metabolizării şi excreției.

În esență, cu cât timpul de înjumătățire este mai scurt, cu atât medicamentul va fi eliminat mai rapid din organism şi cu atât mai scurt va fi intervalul dintre administrări (atunci când este necesară menținerea unui nivel constant al efectului).

Deoarece, părerea că, există un interval standard între administrări este eronată, mărimea dozelor administrate repetat va fi variabilă în funcție de avantajele pe care le presupune.

De exemplu, o doză de atac inițială, urmată de doze zilnice de întreținere este un regim utilizat frecvent în terapia cu sulfamide (vezi fig. 1.11.a).

Prin această metodă, prima doză trebuie să atingă nivele terapeutice maxime (incluzând saturarea situsurilor de pierdere libere), în timp ce dozele următoare înlocuiesc în permanență proporția din doza de atac care s-a pierdut în intervalul dintre administrări. În acest fel, concentrația plasmatică este atinsă rapid şi va fi menținută la un nivel compatibil, cu efecte bacteriostatice continue.

Atunci când stocarea medicamentelor în organism, inclusiv cuplarea la proteinele plasmatice, contribuie semnificativ la scăderea concentrației plasmatice a fracțiunii libere, eventuala saturare a situsurilor de stocare, va conduce rapid la creşterea concentrației sanguine, în condițiile ajustării corecte a mărimii dozei sau a frecvenței de administrare (ex: administrările i.v. progresive de tiopental sodic).

Dacă, în plus, fie degradarea fie excreția farmaconului este înceată, situația devine şi mai periculoasă dacă dozele repetate sunt prea mari sau prea frecvente, comparativ cu timpul de înjumătățire.

Cuplarea la proteinele plasmatice va deprima şi ea rata de inactivare şi excreție, iar extensivitatea sau puterea de cuplare pot varia considerabil pentru acelaşi medicament la mai multe specii sau în cadrul unei familii de medicamente, atunci când se testează pe indivizi diferiți.

Dacă aceşti factori acționează de aşa manieră încât, o doză de medicament nu este eliminată înainte de următoarea administrare, concentrația medicamentului în organism va creşte cu fiecare doză succesivă.

Acest proces este cunoscut drept cumulare şi este reprezentat în figura 1.11.b.

Dezavantajul evident al cumulării este că se pot înregistra creşteri ale concentrației până la niveluri toxice. Toxicitatea cumulativă este proprie compuşilor cu timp de înjumătățire care depăşeşte intervalul dintre administrări şi atunci când mărimea dozei permite fenomenului de cumulare să progreseze peste nivelul

terapeutic (intrând astfel în intervalul de concentrație toxică). Fenilbutazona de exemplu, este un medicament care suferă astfel de modificări

ale cineticii în funcție de mărimea dozei.

C


113

a

b

Figura 1.11

(a) nivelul plasmatic probabil , obținut inițial prin administrarea unei doze de atac, care atinge concentrația plasmatică dorită, iar apoi, prin administrarea unor doze de întreținere mai mici;

(b) atunci când nivelul obținut prin administrarea unei doze nu revine la valoarea inițială până la administrarea următoarei doze, concentrația poate creşte succesiv cu fiecare doză – astfel se poate

produce fenomenul de toxicitate cumulativă. (după Brander, 1991)

Stabilitatea concentrației

Pe lângă factorii amintiți anterior, frecvența administrărilor poate exercita o influență considerabilă nu numai asupra duratei de acțiune a medicamentelor ci, şi asupra calității acțiunii medicamentelor.

Acțiunea multor medicamente, (ex: a sulfamidelor) depinde de prezența lor şi de locul de acțiune, nu doar pe o perioadă adecvată şi la o concentrație potrivită pe întreaga perioadă a tratamentului, în comparație cu un medicament de tipul penicilinei, ce trebuie să fie prezentă la o concentrație adecvată în mod intermitent pe parcursul unei perioade de utilizare cu o durată similară. În general, stabilitatea mai mare a concentrației este atinsă atunci când doza pro die este administrată în mai multe reprize pe parcursul a 24 h decât dacă este administrată în doze unice.

În orice caz, instalarea efectului este mult mai tardivă atunci când se utilizează dozele divizate, deoarece trece un interval mai mare de timp până când este atinsă o concentrație potrivită la locul de acțiune. Această întârziere poate fi evitată prin începerea terapiei cu o doză mai mare (de atac), în locul unei doze normale (de întreținere). Evitarea întârzierii în instalarea efectului medicamentos necesar imediat, de o intensitate terapeutică maximă, este motivul clinic pentru utilizarea schemei terapeutice de tip doză de atac–doză de întreținere.

Concentrația plasmatică

Concentrația plasmatică

timp

timp


114

Stabilirea ratei de dozare

Pe lângă faptul că farmacocinetica a contribuit mult la dezvoltarea farmacologiei prin cercetări matematice şi descrierea căilor urmate de medicamente în organism, ea are şi o ramură cu valoare aplicativă: terapeutica raţională, care înseamnă aplicarea celui mai bun program de administrare în ceea ce priveşte mărimea dozei şi frecvența de administrare, cât şi utilizarea unor medicamente cu mod de acțiune cunoscut în întregime (Brander, 1991).

După cum s-a văzut, rata de absorbție, distribuție şi eliminare se poate cuantifica experimental şi, de asemenea, prin intermediul conceptului de volum

aparent de distribuire, se poate estima nivelul medicamentului în organism, în orice moment în care este cunoscută concentrația plasmatică.

Utilizând aceşti parametri farmacocinetici şi făcând anumite presupuneri, pe baza calculelor, este posibilă emiterea unor recomandări raționale cu privire la mărimea dozei şi a frecvenței de administrare.

Stabilirea mărimii dozei

Dacă un medicament acționează rapid şi exercită un efect observabil imediat la un animal, determinarea dozei este posibilă doar prin continuarea administrării medicamentului, până la atingerea nivelului dorit al răspunsului.

Titrarea dozei în funcție de răspuns este uşoară, de pildă, în cazul administrării anestezicelor i.v. Singura cerință prealabilă este cunoaşterea exactă a intensității efectului dorit, înainte de începutul administrării. În cazul unui medicament al cărui efect se manifestă încet sau nu poate fi cuantificat din punct de vedere clinic, poziția adoptată este oarecum diferită.

Această metodă oarecum empirică nu oferă un moment clar al realizării efectului dorit, iar doza optimă este greu de stabilit. În orice caz, recomandările bazate pe această metodă şi modificate pe baza experiențelor practice (bune sau rele) au constituit mult timp suportul terapiei medicamentoase veterinare.

Recomandări bazate pe datele farmacocineticii se pot face doar când este posibilă identificarea acelei concentrații plasmatice care ar conduce la terapia cea mai eficientă. Pentru unele grupe de medicamente, concentrațiile pot fi prevăzute pe baza studiilor “in vitro” (ex: este posibilă identificarea concentrației la care agenții antimicrobieni inhibă dezvoltarea culturilor bacteriene).

Aceasta, multiplicată cu un factor cu indice de siguranță adecvat (de cele mai multe ori = 5) va fi concentrația necesară în fluidele organismului. Pentru alte grupe de medicamente, studiul se bazează pe măsurarea concentrației plasmatice, în momentul în care se presupune că s-a atins nivelul dorit al răspunsului. În fiecare caz calculul dozei care ar presupune atingerea acestei concentrații se face după relația:

D = Cpd x Vd ec. 1.1.

unde: D = doza (mg),

Cpd = concentraţia plasmatică dorită (mg l-1

),

Vd = volumul aparent de distribuire (l.).

C


115

Atunci când medicamentul nu se administrează i.v., s-ar putea să fie necesară aplicarea unui factor de corecție care să ia în calcul biodisponibilitatea incompletă a dozei. Recomandările cu privire la mărimea dozei, bazate pe această metodă sunt ideale din punct de vedere teoretic, deoarece animalul va fi expus unei cantități minime de medicament (absolut necesară pentru realizarea efectului dorit).

Datorită acestei metode, eficiența este maximă, iar riscul apariției efectelor secundare toxice este minim.

Cu toate că multe intervenții terapeutice necesită doar o singură doză de medicament, în alte cazuri este necesară menținerea pe o perioadă de timp a nivelului răspunsului produs de prima administrare. Eutanasia i.v. exemplifică prima situație, în timp ce aditivii furajeri, promotori de creştere, urmează cel de-al doilea principiu de administrare.

Stabilirea frecvenței de administrare

O doză unică va avea o durată de acțiune determinată de: mărimea dozei, de constanta ratei de eliminare şi de volumul aparent de distribuire ale medicamentului în organism. Dacă se mai cunoaşte şi concentraţia plasmatică minimă necesară

pentru efectul terapeutic, va fi posibilă calcularea timpului necesar scăderii concentrației inițiale până la acest nivel. Cunoscând timpul de înjumătățire plasmatic, este posibilă calcularea proporției dozei care va rămâne în organism. Efectul înjumătățirii cantității de medicament din organism asupra concentrației plasmatice, odată cu trecerea fiecărui interval de înjumătățire este redat în figura 1.12.

Este evident că intensitatea răspunsului determinat de o doză unică de medicament va varia continuu, deoarece, întâi concentrația va creşte până la un nivel maxim, apoi va scădea. Când este necesar un efect susținut este evident că trebuie menținută concentrația constantă la nivelul receptorilor.

doza (%)

100 50 25 12,5

6,25

3,125 timp

Figura 1.12

Eliminarea a jumătate din cantitatea de medicament din organism până la sfârşitul unei perioade de înjumătățire va conduce la scăderea exponențială drastică, a procentului din doză care mai există în

organism (după Brander, 1991)


116

Stabilirea ratei de perfuzare intravenoasă Atunci când este necesar un efect terapeutic de intensitate constantă, cerința

poate fi satisfăcută cel mai bine prin perfuzarea i.v. a medicamentului, atâta timp cât este necesar, la o rată potrivită. Doza poate fi calculată după ecuația amintită la mărimea dozei (1.1), iar rata i.v. potrivită, după cum urmează. Rata la care medicamentul este pierdut din organism poate fi cel mai util exprimată drept clearance total, atunci când se cunoaşte sau se poate afla concentrația plasmatică dorită (Cpd):

R = Cpd x Vd x ß ec. 1.2

Unde: R = rata de pierdere a medicamentului (mg h

-1).

Deci, pentru a menține la nivel constant o concentrație deja atinsă a medicamentului în organism este necesară doar perfuzarea medicamentului cu o rată

orară egală cu rata de eliminare.

Efectul de platou

Atingerea unei concentrații platou stabile este posibilă şi fără a se administra o doză de atac. Dezavantajul este acela că, timpul necesar pentru terapie poate fi incompatibil cu dezideratul unui rezultat favorabil terapeutic. Când un medicament este perfuzat i.v. la o rată constantă potrivită (şi este eliminat printr-o cinetică de prim ordin), concentrația plasmatică a medicamentului creşte până la platoul dorit şi se va menține pe tot parcursul perfuziei.

Platoul poate fi atins dacă există o potrivire între rata de perfuzare şi cea de eliminare. Cantitatea de medicament eliminată în unitatea de timp creşte progresiv atâta timp cât perfuzarea continuă de medicament determină creşterea progresivă a concentrației plasmatice. Acest fenomen rezultă din cinetica de prim ordin a eliminării, care presupune capacitatea de eliminare a unei fracțiuni constante în

unitatea de timp, din cantitatea progresiv crescătoare de medicament prezent10.

doza(%) 96,87 93,75 87,5 75 50 timp Figura 1.13

Acumularea unui medicament în organism atunci când este injectat la o rată constantă de 100 unități/perioadă de înjumătățire (după Brander, 1991).

10 O concentrație în platou este caracterizată de timpul necesar pentru atingerea ei (dependent de ß şi Vd) precum şi de concentrația plasmatică la care se instalează (dependentă de rata de perfuzare fixată).

C


117

Cunoscându-se concentrația platou dorită, rata de perfuzare constantă necesară pentru a o atinge poate fi calculată prin ecuația 1.2. La sfârşitul perfuziei timpul necesar efectuării eliminării va depinde doar de valoarea ß a medicamentului.

Timpul necesar atingerii concentrației platou şi cel necesar eliminării complete sunt aproximativ egali cu = 6 x t ½.

Atingerea progresivă a concentrației platou este ilustrată în figura 1.13, în care cantitatea totală a medicamentului din organism reprezentată pe fiecare interval de înjumătățire este egală cu cantitatea perfuzată pe durata de înjumătățire plus reziduul din perfuzarea de până atunci.

Efectul administrărilor repetate

Cu toate că perfuzarea i.v. continuă de medicament oferă cel mai precis control asupra nivelului medicamentului în organism şi este esențială pentru medicamentele cu un interval terapeutic mic şi pentru cele cu eliminare rapidă, este relativ rar utilizată şi posibil de efectuat în medicina veterinară.

Se cunoaşte şi posibilitatea atingerii unui efect de platou aproximativ prin administrări repetate, iar dacă mărimea dozei şi intervalul de administrare sunt menținute constante, concentrația plasmatică medie dorită poate fi atinsă şi menținută pe o perioadă dorită.

Deci, cantitatea de medicament din organism şi concentrația plasmatică vor fi maxime, imediat după fiecare administrare şi minime imediat înainte de următoarea

doză. Pornind de la ideea că nivelul concentrației minime nu este incompatibilă cu

scopul terapeutic şi că peak-ul concentrației nu implică risc toxicologic, oscilațiile concentrației plasmatice sunt întru totul acceptabile.

Aceste oscilații pot fi micşorate prin divizarea dozei zilnice de întreținere în doze egale mai mici administrate la intervale fixe mai scurte, adică o apropiere de principiul perfuzării.

Atunci când dozele sunt administrate la intervale egale cu timpul de înjumătățire constant ratei de eliminare aceasta va fi cel care determină timpul necesar pentru atingerea platoului, iar mărimea dozei va determina media concentrației platou.

Acest regim de administrare este ilustrat în figura 1.14 şi arată că nivelul mediu al concentrației platou va fi de circa 1,5 (de fapt 1,44) ori mai mare decât concentrația maximă atinsă de doza inițială, dacă se menține aceeaşi doză şi în cazul administrărilor ulterioare, la un interval egal cu timpul de înjumătățire.

Concentraţia plasmatică în intervalul de stabilitate va fi dată de formula: 1,44 fD

Cp∝∝∝∝ = ---------------- ec. 1.3 Vd unde

Cp∝∝∝∝ = concentraţia plasmatică medie în platou, iar

fD = doza biodisponibilă.


118

conc.(%)

timp

Figura 1.14 Fluctuațiile concentrației plasmatice ale unui medicament care este administrat cu o rată constantă la intervale egale cu timpul de înjumătățire. Se observă că după circa patru administrări se obține o concentrație medie relativ constantă (după Brander, 1991).

Desigur că în practică este destul de dificil de administrat la un interval de timp egal cu timpul de înjumătățire pe toată perioada tratamentului (zi şi noapte: multe medicamente au timpul de înjumătățire între 0,5 şi 4 ore). Cum poate fi adecvată

atunci o terapie bazată pe administrările zilnice? Un răspuns este acela că multe remedii sunt astfel formulate încât absorbția,

departe de a fi instantanee, este prelungită. Acest fapt prelungeşte perioada de acțiune peste cea anticipată, doar pe baza

timpului de înjumătățire. De exemplu, penicilina cristalină are t ½ = 30 – 60 minute şi, ca atare, este preparată sub formă de procainpenicilină suspensie, astfel încât o injecție la 24 h este compatibilă cu o perioadă de concentrație terapeutică plasmatică suficientă.

Altă situație este aceea în care medicamente relativ lipsite de toxicitate (cum ar fi penicilina G) sunt administrate într-o doză mult mai mare decât cea teoretic necesară. Astfel va trece o perioadă mai mare de timp până la scăderea concentrației plasmatice sub nivelul minim eficace.

Relația dintre perioada de activitate şi cea de administrare nu este liniară ci

logaritmică. Aceasta este ilustrată în figura 1.15. unde mărirea de 4 ori a dozei conduce doar

la dublarea perioadei de activitate, pornind de la ideea că este valabilă cinetica de prim ordin, adică fiecare dublare a dozei conduce la extinderea doar cu 50% a perioadei de activitate.

Penicilina G mai demonstrează şi că, pentru anumite medicamente, prezența continuă în volumul de distribuire la o concentrație stabilă nu este necesară.

De fapt, s-a stabilit faptul că expunerea intermitentă la penicilină G ar fi preferabilă sau că este chiar necesară pentru a avea succes terapeutic.

Acest lucru este perfect adevărat pentru toate medicamentele a căror perioadă de acțiune depăşeşte prezența lor în plasmă (adică acelea al căror timp de

C


119

înjumătățire farmacologic este mai mare decât timpul de înjumătățire chimic, prin cuplare ireversibilă la enzime sau receptori).

Problema contrară (față de dispariția efectului, datorită unei frecvențe de administrare prea mici a medicamentului cu timp de înjumătățire redus) este cea a administrărilor prea frecvente a medicamentelor cu timp de înjumătățire mare, care favorizează acumularea lor într-o proporție prea mare în organism.

Amândouă situațiile constituie exemple de cazuri în care cumularea unor doze succesive este inadecvată pentru rezultatul dorit.

Tendința de acumulare a medicamentelor poate fi exprimată printr-o valoare

numită raportul de cumulare11

. Aşa cum a reieşit din figura 1.13., pentru orice medicament administrat în doze

fixe şi la intervale egale cu timpul de înjumătățire, raportul de cumulare este 2, iar nivelul de cumulare este acceptabil. doza

perioada de activitate Figura 1.15. Atunci când operează cinetica de prim ordin, o dublare a duratei efectului se obține prin mărirea de patru

ori a dozei administrate (Brander, 1991).

Administrarea la intervale mai mari decât timpul de înjumătățire elimină virtual posibilitatea de cumulare. La intervale mai mici decât timpul de înjumătățire, indicele creşte rapid, cumularea se produce într-un grad mai mare, iar concentrația în platou are un nivel mai mare, atâta timp cât nu se reduce mărimea dozei.

Indicele de cumulare care exprimă consecințele alegerii unui anumit interval de administrare este ca atare, un al doilea factor de care depinde concentrația plasmatică medie din stadiul de echilibru. Unele consecințe practice ale acestor caracteristici sunt următoarele:

11 Acesta este definit ca raport între: cantitatea de medicament din organism după prima administrare şi cea din timpul

peak-ului (vârfului plasmatic) din platou.


120

• medicamentele care au un timp de înjumătăţire scurt (4 h) pot fi administrate în doze de întreținere recomandate şi pe baza unui interval convențional fix (ex: o dată la 8 ore) astfel încât nu vor conduce la cumulare sau vor atinge o concentrație platou insuficient de ridicată pentru a produce efecte toxice;

• medicamentele cu timp de înjumătăţire mare (ex: digoxin, fenobarbital, oxitetraciclină etc.), dacă sunt administrate în doza de întreținere recomandată şi la aceeaşi frecvență (mai mică decât timpul de înjumătățire) se vor acumula la niveluri

periculoase sau vor necesita un timp îndelungat pentru a atinge un nivel în platou acceptabil în cazul administrării lor la intervale egale cu cel de înjumătățire.

• Această ultimă problemă este rezolvată prin abandonarea dozei fixe şi administrarea unei doze iniţiale, mai mare, care să ridice rapid nivelul plasmatic până la concentrația terapeutică.

Aceasta va fi urmată de doza convenţională (de întreţinere) pentru a menține concentrația la nivelul dorit. Sulfamidele şi antibioticele sunt două grupe de medicamente pentru care instalarea rapidă a efectului este necesară, dar care au un timp de înjumătățire lung şi limite de siguranță înguste şi, ca atare, sunt administrate după această schemă (doza de atac + doze de întreţinere).

Dacă se cunoaşte doza de întreținere, doza de atac poate fi calculată astfel:

Dm

Dl =------------- ec. 1.4 ß x tint

unde: Dl = doza de atac, Dm = doza de întreţinere, ß = constanta ratei de eliminare, tint = intervalul dintre administrări.

Stereospecificitatea acțiunii Presupusa acțiune a unui anumit medicament se bazează pe legarea

preferențială a unei substanțe la un anumit partener molecular de reacție, adică la un receptor. Afinitatea deosebită a unui farmacon la receptorul “propriu” presupune că el are o configurație care se potriveşte foarte bine, adică între cei doi parteneri există complementaritate.

Datorită acestui motiv, substanțele stereoizomere, adică cele a căror secvențialitate atomică este aceeaşi însă au structură spațială diferită, posedă complementarități diferite față de locul de acțiune şi, ca atare, au proprietăți farmacologice diferite.

O formă de stereoizomerie importantă în farmacoterapie este enantiomeria. Aceasta este izomeria în care structurile spațiale a două substanțe (cei doi enantiomeri) sunt simetrice faţă de un plan (“imagine în oglindă”), iar imaginile lor nu sunt “congruente”.

Enantiomeria se bazează pe faptul că într-o moleculă există un atom de carbon care poartă patru substituenți diferiți.

În figura 1.16. este reprezentată schematic o astfel de pereche de enantiomeri.

C


121

Figura 1.16

Stereoselectivitatea ocupării receptorilor. Doar unul din cei doi enantiomeri (cel din stânga) deține caracteristici de complementaritate cu situsul de cuplare al receptorului (după Kuschinsky, 1989).

Distanțele dintre un anumit atom şi atomii învecinați sunt identice la ambii enantiomeri. De aceea enantiomerii sunt comparabili între ei în aproape toate proprietățile chimice şi fizice. Ele se diferențiază însă din punct de vedere al activităţii

lor optice, pentru că ei rotesc planurile de polarizare al unui fascicul de lumină polarizată în sensuri diferite.

Fasciculul de lumină polarizată va fi rotit către dreapta de către forma (+,

dextrogiră) şi către stânga de către forma (-, levogiră). Independent de sensul rotirii luminii polarizate, este posibilă caracterizarea ambilor enantiomeri cu ajutorul a două sisteme de clasificare. Clasificarea se face raportând substanțele la D- (dextrogire) şi L-(levogire) glicerinaldehidă, obținându-se seria D şi seria L. Luând în considerație situarea substituenților la atomul de carbon asimetric precum şi numărul lor, este posibilă o clasificare după sistemul R - S. La sinteza chimică a unei substanțe cu atom de carbon asimetric, nerealizată într-o succesiune de etape, rezultă de cele mai multe

ori un amestec12

(racem), în care enantiomerii au proporția de 1:1 şi care, în mod corespunzător, nu produc rotirea planului luminii polarizate.

În natură, sintezele controlate enzimatic se desfăşoară stereoselectiv, astfel încât este sintetizat numai unul dintre enantiomeri: (-), D, R - adrenalină, (-), L, S -

hiosciamină). Când centrul asimetric al unei molecule - farmacon se găseşte în zona de cuplare a acestuia cu receptorul, iar la legare participă trei grupări legate de acest carbon asimetric, atunci doar unul dintre enantiomeri va prezenta complementaritate optimă cu receptorul (fig. 1.16).

Structura spațială diferită, influențează şi complementaritatea la enzimele care participă la metabolizarea medicamentului, astfel încât transformarea metabolică a enantiomerilor se va desfăşura pe diferite căi, în mod stereoselectiv.

Aşa se întâmplă, de pildă cu enantiomerul (mai activ) (-), S al warfarinei (anticoagulant oral) care va fi descompus în ficat mai ales la nivelul ciclului cumarinic, în timp ce enantiomerul (+), R va fi modificat mai ales la nivelul lanțului

12 Separarea celor doi enantiomeri presupune dispunerea de tehnologie avansată, datorită faptului că enantiomerii se aseamănă foarte bine din punct de vedere fizico-chimic. De aceea, substanțele farmaceutice de sinteză care conțin atomi de carbon asimetrici se găsesc de cele mai multe ori ca preparate farmaceutice sub formă de racem (ß-blocante, anticoagulante orale, antiinflamatorii acide, etc).


122

de atomi de carbon. Astfel, eliminarea formei S se va produce mai rapid. Este de reținut că un alt farmacon cu acțiune diferită, administrat concomitent, poate interveni în metabolizarea celor doi enantiomeri.

Aceste exemple clarifică faptul că enantiomerii unei substanțe pot avea caracteristici farmacodinamice şi farmacocinetice diferite. Administrarea unui preparat racemic reprezintă, de fapt, administrarea concomitentă a două substanțe cu efecte mai mult sau mai puțin diferite (cei doi enantiomeri), fiind comparabilă cu administrarea unui preparat combinat.

Chiar dacă unul din enantiomeri este total inactiv din punct de vedere farmacologic, administrarea sa reprezintă introducerea (inutilă) uneori a unei substanțe străine în organism.

Cinetica de ordinul zero În descrierea cineticii absorbției şi eliminării şi a consecințelor acestora asupra

mărimii dozei şi asupra frecvenței, s-a pornit până acum de la ideea că acestor procese li se aplică cinetica de ordinul I.

Una dintre caracteristicile acesteia este aceea că timpul de înjumătățire pentru procesul influențat (de obicei eliminarea) este dependent de doză. Când se aplică cinetica de ordin zero, se vehiculează mai degrabă o cantitate constantă decât o fracțiune constantă în unitatea de timp. S-a presupus de asemenea, că în momentul în care constanta ratei pentru un anumit medicament şi la un anumit individ s-a

stabilizat, atunci ea va rămâne nemodificată13

. O astfel de schimbare dramatică ce apare în timpul unui tratament ar produce

inevitabil devierea concentrației plasmatice inițiale, cu consecințe nedorite (ex. absorbția inadecvată, acțiunea medicamentoasă excesivă sau chiar toxicitatea). De asemenea, este posibil ca un medicament a cărui eliminare este strâns dependentă de procesele de transport prin carrier, să fie manevrat printr-o cinetică de ordinul I

până când carrier-ul se saturează, moment în care cinetica devine de ordin zero14.

Reziduurile medicamentoase Existența reziduurilor medicamentoase în lapte sau în țesuturile comestibile ale

animalelor de măcelărie constituie o preocupare de interes sanitar public. Reziduurile pot apărea, nu doar datorită proprietăților fizico-chimice ale

substanțelor în sine ci, şi datorită eficacității acelor dispozitive farmaceutice şi bioinginereşti care încearcă să mărească timpul de înjumătățire plasmatic al medicamentelor în cauză (boluri cu eliminare secvențială sau continuă, implanturi

13 Oricum afecțiunile organice pot modifica aportul organismului la clearance-ul total al medicamentului şi, astfel, se poate deduce că aceste fenomene ar putea determina modificarea cineticii de ordinul I în cinetică de ordin zero. 14 Acest fenomen se petrece când concentrația medicamentului în organism creşte, ca o consecință a pătrunderii continue în sânge sau a unei doze prea mari. Aceste două situații apar la perfuzarea i.v. la o rată prea mare sau în cazul administrării fenilbutazonei la cabaline. Îndată ce cinetica de ordin zero începe să opereze, dacă următoarele doze rămân neschimbate şi se administrează la acelaşi interval, pot provoca o creştere neaşteptat de rapidă a concentrației medicamentului în organism. În ambele situații analiza dinamicii concentrației plasmatice va evidenția motivul rezultatului terapeutic neaşteptat şi va permite astfel modificarea în sens rațional a terapiei.

C


123

etc). Atenția specialiştilor s-a concentrat până acum asupra problemelor create de persistența îndelungată a organocloruratelor în depozitele adipoase şi de efectele nedorite asupra speciilor de măcelărie (ex: păsări de carne, suine etc).

Organocloruratele au un coeficient de partaj apă-grăsime foarte înalt, astfel încât cantități însemnate pătrund rapid în grăsimile organismului unde rămân stabile din punct de vedere chimic datorită protecției asigurate de aceste țesuturi şi de unde sunt puse în libertate foarte încet.

Această problemă, împreună cu persistența anumitor substanțe chimice cum ar fi bifenilii policlorinați, precum şi realizarea faptului că laptele care conține antibiotice (ex: betalactamine) poate induce fenomene de sensibilizare la oameni, au concentrat atenția asupra potențialului toxic al reziduurilor agrochimice, inclusiv al medicamentelor. Reziduurile de pesticide în produsele lactate şi a antibioticelor, promotorilor de creştere, în carne au fost depistate tot mai frecvent.

Acestea şi preocuparea generală pentru siguranța consumatorilor expuşi regulat şi inevitabil la substanțele chimice au condus la definirea unei mărimi numită limită zilnică admisă (denumită în original ADI = acceptable daily intake, (Pugh, 1991).

Valoarea acestei cantități pentru om reprezintă consumul zilnic al unei substanțe prin intermediul alimentelor care, pe un termen nelimitat, nu poate produce efecte nedorite. Acesta depinde de toxicitatea cunoscută a substanțelor şi se calculează în modul următor:

NEL x 70 ADI = ------------------- ec. 1.5 100

în care NEL = cantitatea ineficace (mg kg-1) (NEL = “no-effect level”) dedusă din administrări pe cale orală a substanței la rozătoare de laborator, pe termen lung.

Factorul 70 este derivat din media greutății corporale umane (în kg, omul adult este considerat la 70 kg), iar 100 este un factor arbitrar de securitate (acesta poate creşte până la 2000 în cazul substanțelor cancerigene).

Pentru a reduce la minim pericolul implicat de reziduurile din alimentele de origine animală, se obişnuieşte ca, pentru anumiți compuşi şi preparate să se definească o perioadă numită perioadă de aşteptare, de interzicere sau de retragere care trebuie să treacă de la ultima administrare a medicamentului până la sacrificarea animalului sau până la introducerea în consumul uman a laptelui sau ouălor.

Această problemă este foarte delicată în cazul implanturilor hormonale sau a altor formulări cu eliberare lentă. Astfel de agenți sunt administrați uzual prin implantarea unei pelete solide de principiu activ sub pielea pavilionului auricular sau în alte zone accesibile, acestea fiind detaşate de carcasă la sacrificarea animalului.

Solubilizarea implantelor este foarte înceată şi, ca atare, acțiunea

medicamentelor continuă pe parcursul a mai multe săptămâni15

.

15 Oricum, variațiile sunt considerabile, pe de-o parte, datorită influenței exercitate de tehnica de implantare asupra ratei de absorbție şi, pe de altă parte, datorită utilizării implanturilor într-un mod diferit de cel


124

În mod diferit, promotorii de creştere antimicrobieni sunt incluşi în furaje într-o concentrație constantă şi în proporții variabile în funcție de perioada din ciclul de îngrăşare. Datorită acestei metode, se ating concentrații stabile în organism.

Dacă se administrează apoi un furaj neaditivat, statusul stabil începe să scadă cu o rată dependentă de timpul de înjumătățire al medicamentului şi, de multe ori, perioada de aşteptare este de doar câteva zile.

În cazul acestui tip de promotori de creştere, cercetarea reziduurilor se extinde şi asupra identificării metaboliților excretați şi a efectelor lor asupra organismelor din mediul înconjurător. În concluzie, este important de evidențiat că, din punct de vedere teoretic, “un proces cinetic de ordinul I nu va conduce niciodată la eliminarea completă a unui medicament, deoarece eliminarea unei proporții fixe de medicament presupune ca o proporție constantă de medicament să rămână în organism. Se poate spune că un medicament cu un astfel de comportament este redus simplu la o concentrație nesemnificativă din punct de vedere farmacologic” (Brander, 1991).

Eliminarea completă devine ca atare un termen aflat în relație cu incapacitatea unei tehnici analitice de a pune în evidență medicamentul.

Atâta timp cât tehnica analitică dobândeşte o acuratețe tot mai mare (unele au deja precizie de ordinul femtogramului (10-15)), capacitatea de estimare certă a

timpului de clearance creşte16

. Din cele expuse până acum, trebuie să fie evident că, pentru a oferi

credibilitate, acest interval trebuie stabilit pentru fiecare cal în parte, pentru fiecare

remediu, pentru fiecare regim de administrare şi pentru fiecare cale de administrare, utilizând un sistem analitic compatibil din punct de vedere al preciziei cu cel utilizat de laboratoarele de testare anti-doping.

Raporturile risc – beneficiu Administrarea unei substanțe chimice la un animal nu este un proces lipsit de

riscuri chiar şi atunci când substanța este un farmacon care este încorporat într-un remediu potrivit formulat. Posibilitatea ca răspunsul la medicament să nu fie cel aşteptat este în permanență prezentă, precum şi posibilitatea ca el să producă afecțiuni imediate sau întârziate.Înainte de începerea unui tratament, medicul trebuie să aleagă medicamentul despre care cunoaşte că va produce o modificare avantajoasă a stării pacientului. De asemenea, el trebuie să fie sigur că ştie să utilizeze corect medicamentul pentru a obține nu doar tipul ci şi nivelul răspunsului pe care doreşte să-l obțină. Mai trebuie să cunoască dezavantajele pe care le-ar putea implica terapia cu medicamentul în cauză sau întreruperea tratamentului.

recomandat de producător (ex: în doze sau cu frecvență mărite). Temerile mai există şi datorită faptului că implanturile nu sunt întotdeauna absorbite complet în perioada de aşteptare premergătoare sacrificării (circa 60 zile) şi de multe ori se întâmplă ca animalele să fie sacrificate înainte de trecerea acestui interval (cazul sacrificărilor de necesitate). 16 Acest fapt este bine exemplificat de detectarea substanţelor dopante la caii de curse la care, perioada de retragere (pentru a fi mai precişi în acest caz: perioada de detectare) pentru fenilbutazonă a crescut, de-a lungul anilor de la 48 h la 8 zile. Afecțiunile organice pot modifica aportul organismului la clearance-ul total al medicamentului şi, astfel, se poate deduce că aceste fenomene ar putea determina modificarea cineticii de ordinul I în cinetică de ordin zero.

C


125

Dacă medicul dispune de toate aceste informații, el poate decide dacă avantajele utilizării depăşesc dezavantajele produse de administrarea sau neadministrarea lui. Acesta constituie raportul risc – beneficiu.

Dacă medicul veterinar hotărăşte în favoarea terapiei, el poate lua o decizie şi cu privire la raportul cost – beneficiu, în cazul animalelor de rentă.

Evident că această decizie necesită o cunoaştere adecvată a informațiilor disponibile precum şi capacitatea de a lua în considerare aceştia precum şi alți factori.

Aceşti “alţi” factori, includ gradul în care proprietarul animalului nu cunoaşte riscurile terapiei sau dacă este tentat de a cere despăgubiri în cazul în care terapia este întreruptă şi animalul moare. Termenul de pericol este utilizat pentru a descrie natura oricărui dezavantaj al utilizării medicamentului (ex: reacțiile de hipersensibilizare la penicilină), iar termenul de risc este utilizat pentru a descrie probabilitatea ca pericolul să apară în cazul respectiv.

Trebuie admis că numărul datelor disponibile în prezent, care să permită o decizie rațională cu privire la raportul risc – beneficiu, este mic.

Ocazional, fenilbutazona, de exemplu, cauzează moartea la cai dar oare acest fenomen apare destul de frecvent pentru a descuraja utilizarea acesteia în tratarea sau prevenirea traumatismelor?

Dietilstilbestrolul (DES) este un produs hormonal, utilizat ca promotor de creştere util, însă utilizarea lui a fost abandonată în UE de când s-au raportat cazuri de inducere a cancerului la om şi animale (la fel şi clenbuterolul). Răspunsul în acest caz este acela că utilizarea unui promotor de creştere necancerigen este net favorabilă.

Medicamentele anticanceroase pot ele însele să producă cancer şi, în aproape toate cazurile, prezintă numeroase efecte secundare neplăcute.

Oxitetraciclina, de exemplu, a produs cazuri de colită fatală la cai, însă este ieftină, are spectru larg şi un timp de înjumătățire mare (Brander, 1991).

Valoarea animalului va fi factorul care va determina clinicianul să caute un remediu alternativ, cu excepția cazului în care infecția pune în pericol viața animalului şi se cunoaşte că doar oxitetraciclina este eficientă. În general, decizia dacă riscul este sau nu acceptabil este cu atât mai uşor de luat cu cât animalul este mai bolnav.

În multe situații, pentru multe medicamente, riscul este mai mult decât neglijabil. Oricum, sunt de luat în seamă proprietățile chimice şi toxicologice ale medicamentului. De pildă, un antihelmintic organofosforic este în general sigur la bovine, dacă este administrat în doza recomandată.

Oricum, dacă animalele au fost tratate extern cu un produs organofosforic în săptămânile precedente, riscul va fi mult mai ridicat. Un risc similar de interacțiune există între miorelaxantele centrale (succinilcolina) şi organofosforicele.

Pericolele sunt variate, nu doar ca severitate, ci şi în ceea ce priveşte uşurința cu care pot fi anticipate. Dacă ele depind de acţiunea medicamentului (adică sunt farmacodinamice) sau de dispunere (farmacocinetice) pot fi acumulate date despre incidența lor.

Pericolele mai puțin previzibile sunt acelea care apar într-un mod întâmplător (cum sunt reacțiile alergice sau anafilactice).


126

Estimările mai exacte ale situației risc – beneficiu necesită mai multe date şi există un semn de speranță deoarece în unele țări s-a început înregistrarea efectelor adverse care apar la animale, punându-se bazele “Farmacovigilenței veterinare”, după modelul din medicina umană.

Relația doză - efect Investigarea variaţiei răspunsului în funcție de doză, a reprezentat unul din

punctele de plecare ale farmacoterapeuticii. Recunoaşterea acestei relații fundamentale a făcut posibilă dezvoltarea biodeterminării cantitative şi care, mai târziu, a stimulat propunerile de descriere a consecințelor cantitative ale cuplării dintre medicament şi receptor. Demonstrarea existenței unei corelații între doză şi efect este prima etapă în investigarea activității farmacologice a unui compus.

Se cunosc două tipuri de răspuns:

• în primul caz, răspunsul este un eveniment al cărui frecvență de apariție într-

o populaţie este dependentă de doză;

• în al doilea, intensitatea răspunsului la un individ este dependentă de doză. În testarea medicamentelor, un rezultat pozitiv reprezintă în mod convențional

apariția unui răspuns de intensitate bine stabilită dinainte, în timp ce o creştere a dozei va determina ca un procent mai mare din efectivul tratat să răspundă cu aceeaşi intensitate. Adică răspunsul este cuantal. % 100 75 50 25

10-9

10-8

10-7

conc.

Figura 9.7

Curba concentraţie-efect pentru acetilcolină (curba punctată) şi pentru arecolină (curba continuă) într-un experiment executat pe ileon de cobai. Pe abscisă: concentrația molară exprimată logaritmic; pe ordonată: efectul reprezentat în procente din efectul maxim posibil. (după Kuschinsky, 1989)

Dependența efectului unui medicament de doza sau de concentrația lui este o funcție caracteristică pentru fiecare substanță. Această funcție este reprezentată grafic printr-o curbă doză - efect din care se pot extrage următoarele trei valori:

• afinitatea,

• mărimea efectului maxim posibil (“activitatea intrinsecă”) şi

• partea ascendentă a curbei.

C


127

Pe abscisă se va trece:

• doza sau concentrația, în exprimare logaritmică, iar pe ordonată:

• reacția exprimată în procente din efectul maxim posibil. Pentru ilustrarea acestei funcții vom folosi două exemple clasice din medicina

experimentală: figura 1.17. prezintă rezultatul unui experiment pe ileon izolat de cobai, două substanțe fiind comparate din punct de vedere al afinităţii şi al activităţii

intrinsece. S-a putut constata că una dintre substanțe (acetilcolina) posedă o afinitate mare, adică este mai eficientă în diluții mari decât cealaltă substanță (arecolina); aceasta din urmă având, pe de altă parte, o “activitate intrinsecă” mai ridicată, deoarece efectul ei maxim posibil este mai mare.

Când două sau mai multe diluții ale aceluiaşi medicament sunt administrate secvențial aceluiaşi țesut, în volume crescânde, pentru a obține pentru fiecare nivel al răspunsului de la minim la maxim, curbele corespunzătoare fiecărei diluții vor fi paralele. În cazul unei biodeterminări intervalul dintre curbe redă raportul concentrațiilor pentru diluțiile testate.

Pentru un răspuns cuantal, atât curba doză-efect cât şi curba doză logaritm -

răspuns sunt sigmoide17. La integrarea celor două tipuri de răspuns în contextul

terapeuticii, se va obține un răspuns gradual prin măsurarea intensității crescânde a răspunsului care se instalează la un animal atunci când se administrează doze crescânde de medicament, însă datorită intervalului mare de variație interindividuală a răspunsului la o doză standard de medicament, această informație este relevantă doar pentru animalul căruia i s-a administrat medicamentul.

Curba cuantală doză-efect va evidenția variația interindividuală menționată anterior atunci când frecvența crescândă de apariție a unui anumit eveniment bine stabilit sau a unui răspuns de o anumită intensitate în grupe standard de animale se produce la administrarea unei doze crescânde.

În acest caz, informația obținută este de valoare pentru populația din care fac parte grupurile de studiu, definind limitele intervalelor de dozare pentru remediul în cauză. Pentru a demonstra valoarea unei curbe doză-efect ca sursă de informații pentru terapeutică, vom lua în considerare o astfel de curbă obținută din evaluarea unui anestezic (figura 1.18.).

Potenţa unui medicament este o proprietate determinată de comportamentul farmacocinetic, de capacitatea sa de a ocupa şi apoi activa receptori şi este reprezentată de distanța dintre axa verticală şi piciorul curbei.

Potența are importanță practică doar când se ia în considerare ca relație cu intervalul dintre curba doză efect şi curba B – curba doză – letalitate (curba în care este înregistrată ca efect moartea animalului) pentru acelaşi medicament.

17 În farmacologie este convențional de a transforma date cu privire la doze în valori logaritmice, atunci când se reprezintă grafic relația cuantală doză-efect. Un avantaj pentru cercetător este acela că răspunsurile de tip linear pot fi definite prin mai puține puncte de referință şi sunt mult mai uşor de interpretat. De exemplu, nivelul dozei poate fi prezentat mult mai compact în unități logaritmice.


128

100 A C B D 50 15

DE50 DL50

Figura 1.18. Curbele doză – efect (A şi C) şi doză letalitate (B şi D) pentru două anestezice care au aceeaşi DE50 şi

aceeaşi DL50, dar ale căror curbe au înclinații diferite. Aceste medicamente ar trebui să aibă acelaşi indice terapeutic, însă este evidentă superioritatea medicamentului A care are un raport terapeutic mai bun.

(după Brander,1991)

ACETILCOLI�A + RECEPTORI

Formarea complexelor ACh - Receptori

Modificarea permeabilităţii membranei celulare pentru ionii de sodiu (�a+)

Scăderea potenţialului de membrană

Creşterea concentraţiei de ioni de calciu (Ca2+) în citosol

Activarea actomiozinei

Scurtarea celulei

Figura 1.19.

Transformarea ocupării receptorilor în efect. Interacțiunea dintre acetilcolină şi receptorii specifici se traduce printr-o serie de procese în lanț care conduc la scurtarea celulei (Kuschinsky,1989).

De reținut că cel mai puternic dintr-o serie de medicamente înrudite nu este neapărat şi cel mai bun sau cel mai convenabil remediu!

O problemă importantă îl constituie faptul că nu se poate realiza cu exactitate măsurarea interacțiunii farmaconului cu receptorul, ci doar a efectului acestei interacțiuni (ex: o contracție musculară, diminuarea tonusului muscular sau modificarea unei secreții glandulare). Între momentul cuplării unei anumite substanțe la receptor şi momentul efectului se interpun o serie de procese (fig. 1.19.).

C


129

Latența şi intensitatea acțiunii În mod obişnuit, momentul acțiunii medicamentului se poate raporta la

concentrația plasmatică a medicamentului. Timpul necesar pentru a atinge acea concentrație va depinde doar de doi

factori: doză şi constanta ratei procesului de absorbţie:

• Doza, determină concentrația la locul administrării şi influențează mărimea gradientului de concentrație în compartimentul central.

• Constanta ratei, defineşte fracțiunea de medicament care este absorbită de la locul de administrare în unitatea de timp (şi reprezintă în termeni cantitativi, efectul net al tuturor factorilor descrişi ca influențând rata absorbției).

Absorbţia prin difuzie urmează cinetica de prim ordin, adică absorbția maximă va apare la scurt timp după administrare. Cu cât cantitatea de la locul administrării scade cu atât se va reduce cantitatea absorbită în unitatea de timp.

Tiparele generale ale concentrației plasmatice după administrările i.v., i.m. sau s.c. ale aceleiaşi doze sunt reprezentate în figura 1.20. Fiecare curbă ilustrează efectul căii de administrare şi mărimea perioadei de latență, concentrația maximă care poate fi atinsă şi durata acțiunii.

Perioada de latenţă este intervalul de timp scurs de la încheierea administrării

şi momentul în care concentraţia de medicament la locul de acţiune este suficient de

mare pentru ca medicamentul să fie capabil să-şi exercite efectul caracteristic.

Latența este micşorată prin utilizarea căii i.v. care este deci, ruta aleasă atunci când este necesară instalarea imediată şi deplină a efectului (ex: în infecțiile acute).

Neconcordanța între cele trei curbe este datorată diferențelor dintre cantitățile de farmacon transferate de la locul de administrare, în compartimentul central pe unitatea de timp şi, efectele consecutive ratei de eliminare.

Efect

i.v.

s c. i.m.

timp Figura 1.20. Există o interdependenţă între (a) calea de administrare a unei doze standard de medicament, (b) perioada

de latenţă, (c) concentraţia maximă ce poate fi atinsă şi (d) durata acţiunii. Perioada de latență este intervalul dintre administrarea medicamentului şi atingerea nivelului terapeutic. Perioada de acțiune a medicamentului se încheie atunci când concentrația medicamentului scade sub acest nivel. (linie continuă = administrare i.v.; linie întreruptă = administrare i.m.; linie punctată = administrare s.c.) (dupăBrander,

1991).


130

Intensitatea efectului medicamentos indus s-a demonstrat ca fiind bine corelată cu concentrația plasmatică în momentul respectiv.

Figura 1.20 demonstrează faptul că, calea i.v. este foarte potrivită pentru inducerea unui răspuns de scurtă durată şi de intensitate mare. De asemenea sugerează că, pentru a atinge un efect de durată cu aceeaşi intensitate pe alte căi injectabile este necesară administrarea unor doze mărite.

Dacă acestea vor fi eficiente, depinde de rata maximă de absorbție de la locul injectării. Efectul direct pe care îl poate produce un medicament este, de obicei, limitat la acele țesuturi pe care este capabil să le penetreze în faza de distribuire. În această fază, cuplarea sau stocarea imediat reversibilă vor proteja medicamentul de fazele de biotransformare sau excreție, prelungindu-i astfel durata de acțiune. Pe de altă parte, cuplarea sau stocarea vor micşora concentrația farmaconului activ reducând astfel intensitatea efectului sau, în cazul redistribuirii, vor determina chiar încheierea acțiunii.

Durata acțiunii unui farmacon În urma unei administrări i.v. unice, întreaga doză va fi prezentă imediat în

compartimentul central şi, ca atare, va fi expusă procesului de eliminare de prim ordin. Cu cât concentrația într-un asemenea proces este mai înaltă, cu atât proporția eliminată pe unitatea de timp este mai mare (concentrația scade exponențial şi rapid).

Durata mai mare pentru alte căi injectabile şi concentrațiile maxime mai mici reflectă perioada de timp necesară unei absorbții complete.

În această perioadă, fracțiunea neabsorbită nu este disponibilă pentru eliminare şi, în timp ce absorbția continuă, ea poate înlocui în compartimentul central medicamentul liber eliminat (extinzând astfel durata acțiunii). Atât pentru calea s.c. cât şi i.m., peak-ul (vârful) plasmatic coincide cu acea perioadă în care rata introducerii medicamentului în compartimentul central coincide cu rata eliminării prin procesele de disponibilizare. Aplicând constanta ratei de eliminare la cantitatea de medicament din organism se poate calcula fracţiunea eliminată în unitatea de timp.

Durata efectului medicamentos va fi dependentă de timpul necesar pentru a scădea concentrația plasmatică sub valoarea minim activă. Aceasta, la rândul ei, este determinată de volumul de distribuție al medicamentului (cu cât volumul este mai mare cu atât şi timpul de eliminare va fi mai mare) şi de contribuțiile relative ale diferitelor mecanisme ale procesului de eliminare.

Câteva durate tipice produse de combinația acestor factori sunt prezentate

în tabelul 1.4, în cazul medicamentelor eliminate pe cale renală18. Exprimarea

inconstanței în contribuția relativă a metabolismului şi excreției se poate remarca în variațiile timpului de înjumătățire plasmatic, la o anumită specie şi un anumit medicament. De exemplu, oxitetraciclina are timpul de înjumătățire (t1/2) de 6 h la câine şi 10 h la cal, în timp ce t1/2 al cloramfenicolului este de 6 h la câine şi doar

18 Nu există o limită superioară a exemplelor din tabel, atâta timp cât clearance-ul renal poate fi nul, iar substanțele chimice stabile înalt lipofile nu pot fi deloc eliminate. Aceste exemple nu iau în considerare posibilitatea metabolizării, care poate fi de importanță majoră în eliminarea unor medicamente.

C


131

de 1 h la cal. Aceasta subliniază inexistenţa siguranţei când se extrapolează dozele de

la o specie la alta pe baza greutăţii corporale. Tabelul 1.4.

Influența aspra duratei acțiunii medicamentului, a distribuției şi a mecanismului de excreție (după Brander, 1991)

Volum de distribuire Mecanism de excreție

Timp de înjumătățire

Plasmă Glomerulară + tubulară activă 3 minute SEC Glomerulară + tubulară activă 15 minute

Glomerulară + tubulară activă 50 minute Glomerulară 4 – 5 ore

Apa totală

Glomerulară dar cu 99% reabsorbție 25 zile SEC (afinitate de cuplare ridicată) Glomerulară + tubulară activă 50 zile

Concentrația plasmatică este frecvent măsurată ca un indicator al duratei de

viaţă utilă a unui medicament în organism şi este de reținut că forțele care tind să altereze acest nivel operează în permanență. Aceste forțe pot fi împărțite în cele care tind să:

• mărească concentraţia (absorbția, biotransformările activatoare şi eliberarea medicamentului cuplat) respectiv,

• scadă concentraţia (biotransformările de inactivare, stocare în țesuturi şi excreția).

Efectul de prim pasaj Acest efect explică şi contribuie în aproape toate cazurile, la apariția

diferențelor de biodisponibilitate ale unui medicament administrat. Absorbția intestinală (cu excepția celei sublinguale sau rectale), înainte de a ajunge în circulația sistemică, antrenează pasajul medicamentului prin circulația portă. Ca atare, el va fi expus extragerii din circulație şi inactivării. Pentru unele medicamente (ex: griseofulvină) chiar şi un singur pasaj hepatic, conduce la o pierdere extensivă de substanță. De asemenea, la scăderea biodisponibilității mai contribuie şi pierderile dinaintea şi din timpul absorbției, ceea ce impune, pentru a asigura acelaşi succes terapeutic, necesitatea ajustării dozelor în cazul administrărilor parenterale.

Aciditatea gastrică distruge penicilina G, enzimele proteolitice atacă medicamentele de natură polipeptidică (ex: insulina).

Tetraciclinele formează compuşi chelatați cu calciul din lapte, iar penicilinaza secretată de E. coli, reduce disponibilitatea unor peniciline (ex: benzilpenicilina).

Mucoasa intestinală poate inactiva într-o măsură semnificativă unele medicamente administrate pe cale orală; prin hidroliză (ex: trinitratul de glicerină), prin decarboxilare (ex: levodopamina), sau prin formarea sulfaților (ex: izoprenalina).

Medicii veterinari trebuie să se asigure că instrucțiunile sunt înțelese clar de către proprietari, iar forma de administrare aleasă este cea mai convenabilă şi compatibilă cu terapia aleasă. De asemenea, pericolul întreruperii administrărilor în momentul dispariției semnelor clinice, (înainte de încheierea unui tratament cu antibiotice) trebuie adus la cunoştința proprietarului.


132

2. Farmacovigilența veterinară

la redactarea acestui capitol au participat și doctoranzii:

Sorin – Emil PAIDAC Alina - Roxana NETOTEA

C


133

2.1. Definiții si principii generale

Încercând o definiție a farmacovigilenței:

Scopurile activitatii de farmacovigilență sunt:

•••• detectarea precoce a reacțiilor adverse și a interacțiunilor produselor medicamentoase;

•••• monitorizarea frecvenței reacțiilor adverse cunoscute;

•••• identificarea factorilor de risc și a mecanismelor fundamentale ale reactiilor adverse;

•••• estimarea aspectelor cantitative privind factorii de risc;

•••• analiza și difuzarea informatiilor necesare prescrierii corecte și reglementării circulației produselor medicamentoase;

•••• utilizarea raționala și în siguranță a produselor medicamentoase de uz veterinar;

•••• evaluarea și comunicarea raportului risc/beneficiu la toate produsele medicamentoase de uz veterinar existente pe piata. În accepțiunea generală, menirea principală a farmacovigilenței este

monitorizarea constantă a siguranței medicamentelor mai ales după autorizare și este considerată a fi o parte importantă a activităților autorităților veterinare competente sub îndrumarea EMEA.

Agenția primește periodic raporturi din cadrul Uniunii dar și din exteriorul ei în ceea ce privește medicamentele autorizate central și coordonează activitatea legată de siguranța și calitatea produselor medicinale a.u.v.

Farmacovigilența veterinară monitorizează siguranța produselor de uz veterinar, incluzând vaccinurile, folosite pentru profilaxia, diagnosticul sau tratamentul bolilor la animale după ce au ajuns pe piață, consecutiv procedurilor de autorizare.

Principalele obiective ale farmacovigilenței veterinare de a asigura:

• uzul în siguranță a medicamentelor a.u.v.

• siguranța produselor de origine animală

• siguranța pentru persoanele care ajung în contact cu produsele a.u.v.

• siguranța mediului. Este important ca reacțiile adverse să fie raportate chiar și dacă se

suspectează doar pentru un produs medicinal, mai ales pentru următoarele tipuri de reacții:

• reacții adverse care conduc spre moarte,

Prin farmacovigilența veterinară se întelege totalitatea activitatilor de detectare, evaluare sistematică, validare, înregistrare, urmărire si prevenire a reactiilor adverse la produsele medicamentoase destinate uzului veterinar.


134

• reacții adverse care se materializează în semne clinice de durată sau permanente,

• reacții adverse neașteptate care nu sunt menționate în instrucțiunile produselor,

• reacții adverse la medicamentele a.u.v. care apar la om,

• reacții adverse care sunt observate după utilizare off-label,

• lipsa eficacității așteptate (posibil cu dezvoltarea rezistenței),

• probleme legate de perioada de așteptare, care pot determina apariția unor reziduuri,

• posibile probleme de mediu

• reacție adversă cunoscută, menționată pe instrucțiunile produsului, care este serioasă și care ar putea crește în frecvență și/sau seriozitate. Dacă reacția adversă suspectată este serioasă, în mod particular dacă

animalul a decedat, incidentul trebuie raportat imediat. Este important ca detaliile raportate să fie cât mai numeroase. Dacă există,

date de laborator, raporturi post-mortem, fotografii sau alte informații relevante trebuie incluse și vor fi considerate ca dignoze diferențiale.

2.1.1. Evoluții

Baza legală esențială pentru instituirea sistemului de Farmacovigilență pentru produsele veterinare din UE este dat de:

---- Reglementarea (EEC) 2309/93 (Titlul III, Capitolul 3), ---- Reglementarea (EC No 540/95) și ---- Directiva 81/851/EEC amendată de Directiva 93/40/EEC. Comisia europeana în luna Octombrie 2001 a publicat propunerile proprii

de amendare a legislației care reglementa regimul medicamentelor Reglementarea CE nr. 2309/93.

Așa cum am mai arătat, Reglementarea 2309/93 stabilea o procedură de autorizare centralizată pentru produsele medicamentoase de uz uman sau veterinar şi a stat la baza înființării EMEA = European Medicines Agency) şi Directivele 2001/82/EC respectiv 2001/83/EC).

Aceasta a realizat noile reglementări ghid privind farmacovigilența pentru produsele de uz uman şi cele de uz veterinar în respectul noilor reglementări legislative ale UE, Reglementarea (EC) Nr. 726/2004, Directiva 2004/27/EC şi Directiva 2004/28/EC, (cea care amendează vechea directivă a UE 2001/82/EC: Community code relating to veterinary medicinal products), în ideea armonizării legislației europene şi al progresului ştiințific şi tehnic.

Ghidurile de procedură au fost formulate de către CE în colaborare cu European Medicines Agency (EMEA), reprezentanții țărilor membre din uniune şi a experților tehnici intersați. Aceştia în final au trasat un ghid general al procedurilor, al cerințelor şi activităților în domeniul farmacovigilenței şi au adăugat înțelegerile tehnice la care s-a ajuns în cadrul International Conference

C


135

on Harmonisation (ICH) care a avut loc la Bruxelles în 2001. Astfel a apărut ghidul de procedură legat de farmacovigilență în: Volumul nr. 9 al Rules Governing Medicinal Products in the European Union = Regulile care Guvernează Produsele Medicinale În Uniunea Europeană şi au acoperit atât problematica medicamentelor umane cât şi a celor veterinare prin volumele de norme:

9a: Guidelines on Pharmacovigilance for Human Use = Liniile guvernoare asupra farmacovigilenței pentru uzul uman) şi

9b: Guidelines on Pharmacovigilance For Veterinary Use = Linii guvernoare asupra farmacovigilenței pentru uzul veterinar). Comisia Europeană a Medicamentului a lansat dealtfel o consultare publică europeană până la data de 17 martie 2006 în legătură cu aspecte de interes comun cum ar fi:

---- obiectivele şi regulile de procedură, ---- măsurile de management al riscului, ---- schimb de idei inițiat de către Pharmacovigilance Working Party (PhVWP-

V) (o subdivizie EMEA responsabilă cu acest resort). Ca urmare a acestui fapt numeroase informații despre medicamentele

a.u.v., provenite din țările membre au fost actualizate. Tot până atunci s-a întocmit Ghidul pentru posesorii autorizațiilor de

marketing a medicamentelor şi informațiile pentru autoritățile competente în legătură cu modalitățile de comunicare a datelor de farmacovigilență.

Odată cu aderarea la U.E., în 2007, a României, în cadrul CVMP Pharmacovigilance Working Party = Grupul de lucru pentru Farmacovigilență, a fost invitat și un reprezentant al României, inițial ca observator și mai apoi ca membru.

Odată cu implementarea noii legislații în statele membre și numărul de rapoarte legat de reacțiile adverse a fost întro creștere constantă.

În tabelul 2.1. este redat spre exemplificare totalitatea rapoartelor pe specii în legătură cu reacțiile adverse în perioada 2006 – 2007 primite la EMEA

Tabelul 2.1.

Statistica sumară a rapoartelor pe specii țintă, exclusiv raporturile pe om 2007* Sursa: EMEA/CVMP/PhVWP/72829/2007/18 Feb. 2008

Animale tratate pe specii și categorii (n)

Animale afectate (n)

Animale care au murit sau au fost eutanasiate (n)

Total, rapoarte (n)

Animale de rentă 14898 3989 940 145 Bovine 8532 2192 270 103 Ecvine 153 29 12 15

Porcine 6213 1768 658 27 Animale de companie 1644 1166 910 1139

Canine 791 704 553 706 Feline 482 416 313 414

Iepuri și animale de blană 360 35 35 12 Rozătoare 11 11 9 7

Altele 22 20 16 17 Total 16564 5175 1866 1301

• Rapoarte primite între 15 Decembrie 2006 - 14 Decembrie 2007


136

Pe baza acestor Reglementari europene, Autoritatea Nationala Sanitar-Veterinară și pentru Siguranta Alimentelor a pus bazele organizării Sistemului National de Farmacovigilenta.

Acest sistem este utilizat pentru a colecta informatii utile privind supravegherea produselor medicamentoase, cu referire în special la reacțiile adverse la animale.

Principalii termeni utilizati în domeniu sunt definiti dupa cum urmeaza:

a) - reacția adversă este o reactie daunatoare si neintentionata, care apare la doze utilizate în mod normal pentru profilaxia, diagnosticul sau tratamentul bolii sau pentru modificarea unor functii fiziologice;

b) - reactia adversa grava este o reactie adversa care: - se finalizeaza cu moartea animalului, - pune în pericol viata, - necesita tratamente conservative, - duce la infirmitate / incapacitate persistentă sau semnificativa sau la

malformatii congenitale / defecte de nastere.

c) - reactia adversa neasteptata este o reactie adversa a carei natura, severitate si/sau rezultat nu corespund cu informatiile din rezumatul caracteristicilor produsului;

d) - reactia adversa grava si neasteptata este o reactie adversa care împlineste cumulativ prevederile de la literele b si c .

e) - reacție adversă la om: o reacție negativă și neintenționată care apare la om în timpul expunerii la un medicament veterinar.

C


137

2.2. Sistemul de farmacovigilență european

2.2.1. Obiectivele asumate Implementarea noii legislații EU în legătură cu farmacovigilența a fost

inițiată din anul 2005, primul stat care a introdus la nivel legislativ national Reglementarea 726/2004 a fost Marea Britanie în 20 nov. 2005. Principalele obiective ale sistemului de farmacovigilență UE sunt:

1. circulația liberă şi în siguranță a produselor a.u.v. autorizate, în UE, 2. eliminarea obstacolelor comerciale ale acestor produse, în tări membre 3. necesitatea de aliniere a legislațiilor naționale comunitare în legătură cu

farmacovigilența la o legislație unică europeană, 4. asigurarea siguranței sănătății animalelor şi a sănății publice, 5. creşterea standardelor de calitate, siguranță şi eficacitate pt.

medicamentele auv din UE 6. clarificarea principalelor responsabilități ale posesorilor autorizațiilor de

fabricație și marketing. 7. raportarea cu uşurință în baza de date comună europeană, denumita

EudraVigilance a tuturor informațiilor despre medicamentele utilizate de către veterinarii din UE.

Terminologia specifică, deja prezentată, normele de raportare şi cerințele pentru protocoalele testelor analitice, preclinice şi clinice pentru produsele de uz

veterinar sunt publicate în Directiva UE 2004/28/EU19

.

2.2.2. Sistemul european EudraVigilance

Autoritățile naționale au adoptat treptat sistemul electronic EudraVigilance Veterinary (EVVet) baza de date a UE pentru raportarea reacțiilor adverse suspectate la medicamentelor veterinare. Sistemul EudraVigilance, de urmărire a

19 Abrevierile cu utilitate folosite sunt:

EEA European Economic Area EMEA European Medicines Agency

EudraPharm Website with information on all medicinal products for human or veterinary use that have been authorised in the European Union (EU) and the European Economic Area (EEA)

EVetMPD EudraVigilance Veterinary Medicinal Product Dictionary MAH Marketing Authorisation Holder VeDDRA Veterinary Dictionary for Drug Regulatory Activities PSUR Periodic Safety Update Report PT Preferred Term SOC System Organ Class SPC Summary of Product Characteristic


138

reacțiilor adverse și farmacovigilență a fost înființat de către EMEA încă din anul 2000 în cadrul sistemului propriu denumit EudraNet.

Datele care descriu în amănunt modul de funcționare al Eudravigilance sunt descrise în Draftul Eudravigilance access policy for medicines for veterinary use (Doc. Ref. EMEA/113700/2008) apărut în 12 Jan. 2009

Schema simplă a Eudravigilance Veterinary System este compusă din:

EudraVigilance Gateway Este sistemul de procesare al datelor conform Reglemetării (EC) Nr. 726 /

2004, http://eudravigilance.emea.europa.eu/veterinary

EudraVigilance Veterinary Este baza de date care colectează, colează și evaluează rapoartele adverse

suspecte referitoare la medicamente a.u.v. în respectul Reglemetării (EC) 726/2004 și a Directivei 2001/82/EC (amendată).

EudraVigilance Veterinary Medicinal Product Dictionary A fost implementat pentru a permite standardizarea informațiilor despre

produselor medicinale cu raportări ale reacțiilor adverse conform Reglementării (EC) 726/2004 și Directivei 2001/82/EC (amended) pentru produsele medicinale veterinare.

EudraVigilance Veterinary Data Warehouse and Analysis System A fost implementat pentru a susține activitatea de farmacovigilență și

activitățile de risc – management cu studierea în special analizării datelor conform Reglementării (EC) 726/2004 și Directivei 2001/82/EC.

2.2.2.1. Accesul la sistemul EudraVigilance Veterinary Data

Datele din sistemul EudraVigilance se adresează:

Autorităților Competente din Comisia Europeană EEA și EMEA (Access Category I)

Acces la toate rapoartele despre medicamentele veterinare în mod independent de procedurile de autorizare. Aceasta se bazează pe Articolul 57(1)(d) al Reglementării 726/2004 și Articolului 73 al Directivei 2001/82/EC (amendată).

Profesioniștilor din sănătate și publicului general (Access Category II) Accesul la date va include toate raporturile pentru toate produsele

medicinale veterinare independent de procedura de autorizare. Aceasta se bazează pe Articolul 57 3(d) a Reglementării (EC) 726/2004 și

Articolul 73 al Directivei 2001/82/EC (amendată)

C


139

Posesorilor Autorizațiilor de Comercializare (Access Category III) Accesul la date va include toate raporturile pentru toate produsele

medicinale veterinare independent de procedura de autorizare. Aceasta se bazează pe Articolul 57 3(d) a Reglementării (EC) 726/2004. În

acest context în lumina reglementărilor UE o persoană autorizată poate fi:

Qualified Person Responsible for Pharmacovigilance = Persoana Calificată Responsabilă cu Farmacovigilența

Conform Articolului 48 al Reglementării (EC) 726 / 2004 și Articolul 74 al Directivei 2001/82/EC., The appointed ‘EudraVigilance Deputy’ = Reprezentantul EudraVigilance este numit la sediul EMEA, conform procesului de înregistrare EudraVigilance Veterinary http://eudravigilance.emea.europa.eu/veterinary/.

Sistemul are menirea de a culege şi de a analiza datele legate de reacțiile adverse al presupusului produs utilizat de-a lungul folosirii în practică a produselor farmaceutice.

Sistemul însumează următoarele constatări:

• reacții adverse observate la utilizarea produsului în conformitate cu prospectul;

• reacții observate adverse în cazul în care medicamentul nu a fost folosit în conformitate cu prospectul (de ex: utilizare la alte specii, în alte moduri sau căi sau doze);

• observații legate de întârzierea parțială sau totală în apariția efectului terapeutic;

• reacții adverse observate la om în timpul utilizării la pacienții animali a produselor auv;

• observații legate de prezența posibilelor reziduri în organismul animal;

• observații legate de poluarea mediului cu medicamente;

Inițial în anii 2006-2007 sistemul de raportare stabilit pentru membrii UE pentru identificarea cât mai rapidă, notificarea în timp util și schimbul de informații relevante a fost inițiat Rapid Alert and Non Urgent Information Systems = Sistemele de Alertă Rapidă și de Informare Non Urgentă.

Din anul 2008, The European Surveillance Strategy (ESS) Group for Veterinary Medicinals = Grupul European pentru Supravegherea Strategică a medicamentului veterinar a încredințat EVVet sarcina de organiza furnizarea datelor complete despre reacțiile adverse întâlnite pentru toate produsele medicinale din spațiul comunitar (și nu numai).

Pentru dezvoltarea acestei baze, de asemenea, se lucrează la lista mijloacelor și metodelor de investigare a produselor medicinale veterinare fiind lansat în acest sens și un program pilot.

Ca mod de lucru, toate rapoartele despre reacțiile adverse vor fi colectate, colate și evaluate și un Periodic Safety Update Report (PSUR) = Raport Periodic de Siguranță Actualizat va fi dat publicității.


140

PSUR este pregătit pentru fiecare produs veterinar la perioade predeterminate.

Inițial aceste rapoarte vor fi trimise din 6 în 6 luni sau la 1 an interval, iar după primii patru la cinci ani de depunere anuală a rapoartelor, perioada de depunere va fi crescută la trei ani, dacă nu există nici un fel de raportare a vreunei reacții adverse.

De asemenea, posesorii autorizațiilor de comercializare a medicamentelor a.u.v. au obligația și trebuie să raporteze toate reacțiile adverse serioase suspectate la om consecutiv contactului cu acestea.

Întro perioadă de 15 zile de la primirea unui asemenea raport acesta va fi trimis către autoritatea competentă să asigure o supraveghere a profilului de siguranță a produsului și să ia măsurile care se impun.

2.2.2.2. Modul de raportare al reacțiilor adverse

Serious Adverse Reaction = Reacțiile Adverse Serioase Sunt afecte grave adesea mortale sau care afectează ireversibil marile funcții,

lăsând semne de durată animalelor tratate. În medicina veterinară varietatea mare de specii necesită o clasificare

specifică pentru acestea. De exemplu în producțiile intensive cum sunt aviculture, piscicultura sau

apicultura o anumită rată a mortalității este considerată acceptabilă, normală sau de așteptat.

Aceste specii sunt tratate de obicei în grupuri mari și doar o creștere semnificativă a incidenței mortalității, apariția semenelor severe sau mari scăderi ale producțiilor, care depășesc ratele așteptate sunt considerate Reacții Adverse Serioase.

La speciile canină, felină sau cabalină un singur deces poate fi considerat Reacție Adversă Serioasă.

Acestă încadrare se poate aplica și cazul bovinelor, ovinelor, caprinelor, suinelor și leporidelor a căror creștere deși se face în loturi sau turme mari, datorită faptului că sunt tratate individual, chiar și un singur deces sau simptomele severe vor fi considerate individual, pentru fiecare animal în parte.

Același lucru poate fi considerat și în cazul animalelor de companie unde o singur deces va fi considerat Reacție Adversă Serioasă. Raportarea Reacțiilor Adverse în U.E. se face diferit în funcție de apartenență:

• pentru statele membre UE (Conf. Reglementării (EEC) 2309/93 Art. 44 Directiva 81/851 (EEC) Articolul 42d).

• pentru statele nemembre ale UE (Conf. Reglementării (EEC) 2309/93 Art. 44. Conținutul / informațiile solicitate pentru întocmirea Raportului pentru

Reacții Adverse Serioase este esențial pentru Posesorii Autorizațiilor de Comercializare să dea date cât mai complete, relevante despre reacțiile adverse, în ideea ușurării studiului despre medicamentul incriminat.

C


141

Raportul despre o reacție suspectată ca adversă trebuie să conțină datele:

I. Date generale 1. Date despre Posesorul Autorizației de Comercializare (Marketing

Authorisation Holder) (MAH) și a persoana responsabilă cu farmacovigilența 2. date de contact 3. numarul de referință al MAH 4. data primirii raportului de către MAH 5. sursa raportului (ex. spontan, testare clinică, studiul post-autorizare) 6. date despre expertul raportor (adresă, profesie, etc.) 7. țara unde a avut loc Reacția Adversă 8. țara de proveniență a medicamentului suspicionat

II. Date despre animal 1. număr de animale tratate 2. caracteristici • Specie • Rasă • Sex • Vârsta (în zile/săptămâni/luni/ani) • Greutatea (în kilograme)

III Detalii despre Produsul Suspect 1. Denumirea produsului(lor)/Denumiri comerciale 2. Denumirea Științifică Aprobată (INN - International Non-proprietary Name) 3. Numărul Autorizației de Comercializare (Marketing Authorisation Number) 4. Grupa terapeutică (ATCvet Code) 5. Formularea farmaceutică 6. Numărul de serie 7. Data expirării mostrei (dacă este relevant) 8. Date despre stocare

IV. Date despre tratament 1. Cine a administrat tratamentul (proprietar, asistent, medic veterinar etc.)

se include nume/inițiale și ocupația relevantă/calificare 2. Motivul tratametului cu includerea diagnosticului 3. Doza (și frecvență dacă e relevant) 4. Calea și locul administrării 5. Data începerii tratamentului 6. Data încetării și/sau durata tratamentului 7. Perioada dintre momentul administrării și apariția reacției la produs 8. Activități după apariția reacției adverse (oprirea tratamentului, scăderea

dozei etc.) 9. Reacții(e) anterioare la produs dacă au mai apărut/raportat, va include:


142

- data aproximativă a tratamentelor cu produsul la animal(e) - descrierea reacției incluzând apariția reacțiilor anterioare similare cu cele

înregistrate - rezultatele incluzând orice tratament administrat

V. Date despre alte produse utilizate concomitent 1. date despre toate tratamentele efectuate la cel puțin o săptămână

înaintea apariției reacției(lor) suspectate. Aceasta va include și medicamente magistrale, premixuri, promotori de creștere etc. Pentru fiecare medicație se va nota:

1. Denumirea produsului(lor)/Denumiri comerciale 2. Denumirea Științifică Aprobată (INN - International Non-proprietary Name) 3. Numărul Autorizației de Comercializare (Marketing Authorisation Number) 4. Grupa terapeutică (ATCvet Code) 5. Formularea farmaceutică 6. Numărul de serie 7. Data expirării mostrei (dacă este relevant) 8. Date despre stocare

Detaliile tratamentului cu alte produse utilizate concomitent 1. Cine a administrat tratamentul (proprietar, asistent, medic veterinar etc.)

se include nume / inițiale și ocupația relevantă / calificare 2. Motivul tratametului cu includerea diagnosticului 3. Doza (și frecvență dacă e relevant) 4. Calea și locul administrării 5. Data începerii tratamentului 6. Data încetării și/sau durata tratamentului 7. Alte informații relevante

VI. Detalii despre reacția(iile) adverse suspectate 1. Descrierea reacției(iilor) icluzând locul, severitatea (intensitatea reacției)

cu detalierea descrierii. În cazul produselor magistrale se va indica compoziția și formula produsului

2. Data apariției sau instalării reacției 3. Durată reacției, data opririi ei 4. Tratamente adoptate împotriva reacțiilor adverse adoptate 5. Numărul animalelor cu semne observate de reacții adverse 6. Numărul de animale moarte 7. Informații suplimetare (orice efect vădit consecutiv îndepărtării

tratamentului) 8. Dacă e posibil se vor maid a date despre: - numărul de animale vii dar cu sechele - numărul de animale tratate refăcute

C


143

VII. Alte informații Orice altă informație relevantă existentă de a susține cercetarea, de exemplu

predispoziția spre alergii, modificarea în obiceiurile de hrănire și / sau a nivelurilor de producție.

VIII. Ancheta - în cazul evoluției defavorabile, fatale, trebuie prezentată cauza morții

însoțită de comentariile pe baza examinărilor post-mortem și a studiilor de laborator efectuate

- se va efectua, dacă este relevant, rezumatul investigațiilor pe probe - natura investigațiilor efectuate de către MAH

IX. Studul cauzalității Posesorii autorizațiilor de comercializare (MA) pot aprecia, dacă consideră,

existența asocierilor cauzale între produsul medicinal suspectat și trebuie să prezinte criteriile pe baza cărora s-au efectuat testările.

Testarea de cauzalitate se va efectua folosind, dacă este posibil, sistemul ABON. Conform acestui sistem se pot constitui patru categorii de cauzalitate:

• categoria "A": probabil

• categoria "B": posibil

• categoria "O": neclasificat (cazuri unde informația a fost insuficientă pt. a trage concluzii)

• categoria "N": puțin probabil de a fi legate de medicamentului suspicionat

În studiul cauzalității se vor lua în seamă elementele:

1. conexiuni asociative referitoare la administrările repetate (dechallenge/ rechallenge) din istoria clinică sau în locuri anatomice

2. explicații farmacologice, parametri sanguini înregistrați, date anterioare despre medicament

3. prezența fenomenelor clinice sau patologice 4. excluderea altor cazuri 5. gradul de complexitate și certitudine a datelor în cazurile raportate 6. măsurători cantitative legate de măsura în care contribuie medicamentulu

suspicionat în dezvoltarea unei reacții (relația doză - efect)

Pentru includerea în categoria "A" (probabil), Se recomandă respectarea următoarelor criterii minime: - trebuie să existe o asociere rezonabilă în timp între administrarea

medicamentului și durata evenimentului raportat

- descrierea fenomenelor clinice trebuie să fie consistentă, sau cel puțin plauzibilă, în legătură cu farmacologia și toxicologia cunoscută a medicamentului.

- nu vor mai fi alte explicații la fel de plauzibile despre cazul raportat.

Dacă aceste sunt sugerate – vor fi validate?


144

Care este gradul lor de certitudine?

În mod particular, folosirea concomitentă a altor medicamente (precum și posibilele interacțiuni dintre medicamente) sau existența afecțiunilor intercurente, vor fi luate în calcul în cadrul evaluării.

Acolo unde nici unul din criteriile de mai sus nu pot întrunite (datorită datelor contradictorii sau lipsei informației), atunci acest e rapoarte pot fi incluse în una din categoriile "B" (possible = posibil), "N" (unlikely = puțin probabil) or "O" (unclassifiable/unassessable = neclasificabil /neevaluabil ) după caz.

Pentru includerea în categoria "B" (posibil), se recomandă ca aceasta să fie aplicată când cauzalitatea este una (din)

cauzele posibile și plauzibile pentru evenimentul descris, dar unde datele nu întrunesc criteriile pentru includerea în categoria "A".

Pentru includerea în categoria "N" (puțin probabil), se vor lua în seamă cazurile unde există informații suficiente pentru a stabili

fără îndoială faptul că medicamentul nu pare a fi cauza evenimentului.

Pentru includerea în categoria "O" (neclasificabil /neevaluabil), toate cazurile unde nu există sau datele certe despre reacții adverse sunt

insuficiente pt. a efectua evaluarea cauzalității medicamentului suspectat.

X. Formularele de raportare a reacțiilor adverse

Până la agreerea unui formular standardizat sunt acceptate formularele propuse de către autoritățile competente din statele membre.

Formularele generate electronic sunt acceptabile.

Rapoartele se vor face în limba engleză (limba oficială EMEA) sau limba națională.

C


145

2.3. Sistemul de farmacovigilență din România

Pentru a asigura siguranța permanentă a medicamentelor a.u.v. este necesar un Sistem Național de Farmacovigilență unde se aduc îmbunățățiri permanente şi care va trebui să ia în considerare datele disponibile în funcție de lipsa eficacității.

Textul legii recomandă, că acolo unde nu există date, folosirea mijloacelor electronice autorizate de comunicare a informației referitoare la produsele medicamentoase comercializate în comunitate.

Conform hotărârilor U.E. sistemul de farmacovigilență funcționează (cel puțin teoretic) şi în România.

Centralizarea datelor pentru medicamentele veterinare este realizată de către Autoritatea Națională Sanitară Veterinară şi pentru Siguranța Alimentelor din cadrul Ministerului Agriculturii şi Alimentației prin Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de uz veterinar (ICPBMV).

Datele primite (legate de produs şi producător) sunt utilizate cu discreție şi analizate în amănunt în funcție de cunoştințele actuale, de către persoanele responsabile de prelucrarea lor.

Țelul analizelor este dovedirea faptului că:

•••• cele constatate în cursul analizelor corespund produsului în cauză;

•••• gravitatea reacțiilor adverse care țin de produsul reclamat, precum şi a frecvenței apariției lor.

•••• Acestea pot oferi informații suplimentare pentru producător respectiv, pentru organele care răspund de siguranța produselor de uz veterinar;

•••• existența posibilităților de îmbunătățire a calității medicamentului veterinar şi de corectarea caracteristicilor acestuia;

•••• modificarea modului de utilizare;

•••• în cazuri extreme (dovedite) interzicerea producerii produsului medicamentos necorespunzător din punct de vedere calitativ. Aceste acțiuni cresc siguranța utilizării medicamentelor de uz veterinar.

Medicii veterinari practicieni pot face observații asupra medicamentelor la adresa organului răspunzător, telefonic, prin fax sau cel mai adesea prin formulare tip care se pot obține de la punctele de control sanitar-veterinare (vezi formular) sau dacă sunt conectați la internet direct către Serviciul de farmacovigilență, serviciu care a fost înființat relativ recent în cadrul fiecărui DSVSCA județene din România.

Aceste servicii, prin persoanele numite ca raportori vor efectua mai departe transferul de date către sistemul denumit:


146

CTS (Common Tracking System), este sitemul integrat care permite

vizualizarea întregului sistem informatic al EMEA: EUDRA20.

Formularul simplu de Farmacovigilență

Acesta a fost primul pas spre obișnuirea medicului veterinar cu raportările și anunțarea efectelor adverse la medicamentele a.u.v. până la adoptarea documentelor oficiale EMEA și UE ale domeniului.

Formularul simplu de Farmacovigilență (pentru anunțarea posibilelor efecte secundare a.u.v.)

Diagnostic (motivul tratamentului, semne clinice) Prognosticul bolii

Alte produse utilizate în timpul tratamentului (chiar şi furaje tratate cu medicamente)

Mod de utilizare Numele

produsului Producător Lot nr.

Data expirării Doza/

kg Cale de

adm. Nr. de adm/zi

De la până la

Un formular tip european pentru farmacovigilență a fost propus încă din 27-

28 Mai 2002 la Madrid, în cadrul workshop-ul Joint EMEA/FEDESA/FVE on the veterinary pharmacovigilance system in the EU.

Ca urmare, prin documentul EMEA-CVMP-601-02-Reportform-Final, adoptat în 12 Februarie 2003 se prezintă formularul:

Common EU Reporting Form for MAHs = Formularul Comun raportare în UE al Posesorilor Autorizațiilor de Comercializare unde sunt prezentate:

Punctele care trebuiesc luate în considerare referitor la raportarea Reacțiilor Adverse Serioase suspectate la produsele medicinale veterinare ( = Points to Consider regarding reporting of suspected Serious Adverse Reaction to Veterinary Medicinal Products):

20 Conectarea a la sistemul IT denumit CTS (Common Tracking System), a fost efectuat deja de către ANM (Agenția Națională a Medicamentului din România, din 8 iunie 2006, după un audit efectuat de către EMEA în perioada 07-08.06.06).

C


147

European Veterinary Pharmacovigilance Reporting Form for MAHs

Safety issues SE DER REPORT IDE TIFICATIO - CASE REF. o: 1

in animals Reporting country: in humans

Lack of expected efficacy Purchase country: Withdrawal period issues

Report source: Environmental problems

1. ADDRESS OF COMPETE T AUTHORITY 2. AME A D ADDRESS OF SE DER

Date complaint received by sender: (dd/mm/yy)

Type of report: Initial Follow-up (date, case number)

Person who reported the reaction: veterinarian owner physician pharmacist other:

3. VETERI ARIA / PHYSICIA / PHARMACIST 4. A IMAL OW ER / HUMA PATIE T

Name: Name (according to the confidentiality legislation in EU country):

Address: Address:

Telephone No. Telephone No.

o. of animals treated: o. of animals showing signs: o. of animals died: 5. A IMAL DATA

Animal characteristics (animal(s) showing signs):

Species: Breed/production type:

Sex/physiological status: female male pregnant neutered lactating other:

Weight (kilos): Age:

State of health at time of treatment: good fair poor critical unknown

Reason(s) for treatment (prevention against what disease(s) or initial diagnosis):

6. PRODUCT DATA # 1

Trade name (include dosage form and strength): M.A. number:

Active substance(s) (I ): ATC vet code(s):

Batch o.: Expiry date: Storage details:

Treatment details:

Dose/frequency: Route/site of administration:

Start date of treatment: Stop date or duration: Who administered the product:

veterinarian owner other

Use according to label: yes unknown no explain:

Action taken after reaction: drug withdrawn dose reduced other

Did reaction abate after stopping drug ? yes no not applicable

Did reaction reappear after reintroduction ? yes no not applicable

List all other relevant medications given to animal(s):

Give the list of the other veterinary medicinal products used concurrently and go to special field for completion of details (page 3)


148

SE DER CASE REF. o: 2

Date of onset of signs: 7. REACTIO DATA (applicable for all types of adverse reaction(s) reported following

administration of veterinary product(s)Duration of reaction:

Describe the sequence or events including administration of product(s), all clinical signs, site of reaction, severity, pertinent lab tests, necropsy results, possible contributing factors (if necessary use extra sheet): Include details of treatment given to address this adverse reaction.

Were the signs treated? o Yes

Outcome of reaction to date:

Killed/euthanised died under treatment alive with sequalae recovered unknown

No. of animals:

Date when:

8. ATTE DI G VETERI ARIA ’S LEVEL OF SUSPICIO THAT PRODUCT #1 CAUSED REACTIO

possible unlikely no attending vet

9. PREVIOUS EXPOSURE A D REACTIO (S) TO PRODUCT #1

Previous exposure to this product? no yes Date(s):

Previous reaction to this product? no yes Describe:

De-challenge information:

10 0. DETAILS OF SUSPECTED ADVERSE REACTIO (S) I HUMA S

Patient details Sex: Age/date of birth: Occupation (with relevance to exposure):

Date of exposure: Date of reaction:

Nature and duration of exposure, reaction details (including symptoms) and outcome:

11. CAUSALITY ASSESSME T RELATED TO PRODUCT #1

Classification: A (probable) B (possible) O (unclassified) N (unlikely)

Reason for classification:

12. OVERALL CAUSALITY ASSESSME T RELATED TO ALL SUSPECTED PRODUCTS

FOR COMPETE T AUTHORITY USE O LY

ame and title of person responsible for the accuracy of the information Signature Date

C


149

To replicate for each product used concurrently SE DER CASE REF. o: 3

6. DATA FOR PRODUCTS ADMI ISTERED CO CURRE TLY - PRODUCT # <Enter sequential number; 2 or higher>

Trade name (include dosage form and strength): M.A. number:

Active substance(s) (I ):: ATC vet code(s):

Batch o.: Expiry date: Storage details:

Treatment details:

Dose/frequency: Route/site of administration:

Start date of treatment: Stop date or duration: Who administered the product:

veterinarian owner other

Use according to label: yes unknown no explain:

Action taken after reaction: drug withdrawn dose reduced other

Did reaction abate after stopping drug? yes no not applicable

Did reaction reappear after reintroduction? yes no not applicable

8. ATTE DI G VETERI ARIA ’S LEVEL OF SUSPICIO THAT REACTIO WAS CAUSED BY PRODUCT #

possible unlikely no attending vet

9. PREVIOUS EXPOSURE A D REACTIO (S) TO PRODUCT #

Previous exposure to this product? no yes Date(s):

Previous reaction to this product? no yes Describe:

De-challenge information:

11. CAUSALITY ASSESSME T RELATED TO PRODUCT #

Classification: A (probable) B (possible) O (unclassified) N (unlikely)

Reason for classification:

Acest formular a fost prelucrat întro formă simplă și apoi adoptat de către CVMP în 15 Iunie 2005, ca o necesitate a cerinței pentru armonizarea legislației din statele comunitare ca documentul: EMEA/CVMP/893/04-UK sub denumirea de: EU Veterinary Suspected Adverse Reaction Report Form for Veterinarians

and Health Professionals 21

acesta a devenit formularul folosit curent în UE, ca document de lucru.

21 La adresa de web: www.emea.europa.eu/pdfs/vet/phvwp/89304uk.pdf)


150

EU Veterinary Suspected Adverse Reaction Report Form for Veterinarians & Health Professionals

Form to be sent to (�ame and address of the Competent authority) I� CO�FIDE�CE

Veterinary Medicines Directorate For official use only

Woodham Lane, New Haw Ref. �umber: Addlestone, Surrey KT15 3LS

Fax: 01932 336618 Phone: 01932 338424

E-mail: [email protected] Website: http://www.vmd.gov.uk

�AME & ADDRESS/ REF. IDE�TIFICATIO� �AME A�D ADDRESS OF SE�DER OF PATIE�T

Safety issue Veterinarian Pharmacist Other (according to national law)

in animals in humans

Lack of expected efficacy

Withdrawal period issues

Environmental problems

Phone: Fax:

PATIE�T(S) Animal(s) Human(s) (for humans fill only age and sex below)

Species Breed Sex Status Age Weight Reason for treatment

Female Neutered

Male Pregnant

VETERI�ARY MEDICI�AL PRODUCTS ADMI�ISTERED BEFORE THE SUSPECTED ADVERSE REACTIO�

(if more products are administered concurrently than the number of boxes available, please duplicate this form)

1 2 3

�ame of the veterinary medicinal product (VMP) administered

Pharmaceutical form & strength

(ex: 100 mg tablets)

Marketing Authorisation number

Batch number

Route/site of administration

Dose / Frequency

Duration of treatment /Exposure

Start Date

End Date

Who administered the VMP? (veterinarian, owner, other)

Do you think that the reaction is due to this Yes No Yes No Yes No

product?

Has the Marketing Authorisation Holder Yes No Yes No Yes No

(MAH) been informed?

C


151

SUSPECTED ADVERSE Time between Duration of the adverse

REACTIO� DATE administration and Number treated reaction in minutes, event in minutes, hours or hours or days Number reacted days Number dead

/ / DESCRIPTIO� OF THE EVE�T (Safety issues in animals or Safety issues in humans/Lack of expected efficacy/Withdrawal period issues/Environmental problems) - Please describe:

Indicate also if the reaction has been treated, how and with what and what was the result?

OTHER RELEVA�T DATA (ATTACH FURTHER PAPERS IF �ECESSARY e.g. investigations carried out or ongoing, a copy of medical report for human cases)

HUMA� CASE If the reported case refers to a human being, please also complete the details of exposure below

• Contact with treated animal

• Oral ingestion

• Topical exposure

• Ocular exposure

• Injection exposure finger hand joint other

• Other (deliberate….)

Exposure dose:

If you do not agree that your complete name and address are send to the MAH if further information requested, please tick the box.

Date: Place: �ame and signature of sender:

Contact point (phone) (if different from the number on page 1)


152

În prezent se efectuează demersurile tehnice pentru vizualizarea hărții electronice a României în EU, pentru ca acesta să fie complet funcțional. Încercând o ierarhizare, motivele instalării acestor reacții nedorite sunt:

• experimentarea (faza clinică) mult deficitară în cazul unor medicamente promovate “agresiv” pe piață de către tot mai numeroasele firme producătoare de medicamente veterinare;

• prescrierea excesivă a doar câtorva grupe de medicamente (polipragmazia) pe acelaşi efectiv de animale (sulfamide, chimioterapice, antibiotice, antiparazitare);

• “agresivitatea” mărită a noilor sinteze;

• particularitățile biologice ale fiecărui caz clinic în parte;

• interacțiunile medicamentelor prezente în asocieri. Cam în acelaşi mod ca în medicina umană şi în cazul medicinei veterinare s-a

constatat că dezvoltarea patologiei medicamentoase (mai ales în clinicile veterinare urbane) se dezvoltă suprapus şi în acelaşi ritm cu terapia (mai ales cu cea antibiotică şi antiparazitară).

În acest fel, “bucuria” introducerii unui nou medicament va fi parțial umbrită de reacțiile adverse care adesea se instalează și sunt semnalate rapid.

Deși OMS a înființat încă din anii ’70 o comisie internațională pentru farmacovigilență cu subcomisii pentru medicația de tip veterinar, din păcate, în teritoriu (la nivel de circumscripții), încă acest organism nu există.

Rolul unui asemenea organism este de a adopta noi sisteme de depistare a reacțiilor adverse (în medicina umană chiar foarte bine puse la punct: publicații periodice, simpozioane, lucrări ştiințifice).

Sigur, datorită “valorii economice”, care prevalează “celei umanitare”, monitorizarea în medicina veterinară va urmări în special aspectele cele mai grave ale reacțiilor adverse care pot interesa “consumatorul”, el însuşi susceptibil la asemenea reacții.

Din acest considerent farmacovigilența veterinară are două obiective principale:

1) detectarea în cel mai scurt timp a unor reacții neaşteptate la animale; 2) determinarea frecvenței şi incidenței reacțiilor adverse cunoscute mai

de mult sau recente, produse de medicamentele veterinare.

În ultima vreme, semnalările tot mai numeroase din medicina veterinară despre reacţii adverse la medicamente (întâlnite frecvent în cea umană) ca urmare a terapiei pe animale a îndemnat medicii veterinari şi din România să evidențieze principalele cauze ale acestor neajunsuri.

Această situație se înscrie in contextul globalizării informațiilor despre medicemente în general şi despre cele a.u.v. în special.

Prin Ordonanța nr. 42 Privind organizarea activității veterinare (publ. în MO nr. 94. din 31/01/04) la art. 46, pct.4 apare pentru prima oară necesitatea exprimată ca:

C


153

Autoritatea veterinară centrală elaborează şi pune în aplicare un program

de farmacovigilenţă, iar prin Ordinele cu numerele: 406, 408 şi 410 (din 19.04.05) (publ. MO nr. 461. din 31.05.05) sunt descrise ghidurile de procedură privind: Reglementările

privind activitatea de farmacovigilenţă şi Procedura care trebuie urmată de

autorităţile competente în desfăşurarea activităţii de farmacovigilenţă. Acestea sunt etape pregătitoare ale autorităților în ideea ralierii totale la

Legislația medicamentului European. În medicina veterinară în general, aceste deziderate deocamdată sunt

evaluate mai degrabă de o manieră “spontană” şi comunicate restrâns, spre deosebire de farmacovigilența din medicina umană unde culegerea informațiilor se face prin aplicarea tehnicilor epidemiologice, în mod sistematic, în centrele medicale, spitale, dispensare (într-un mod intensiv).

În medicina veterinară românească, în special, cel mai adesea, reacțiile adverse pot fi identificate în subramurile: dermatologie, anesteziologie, alergologie dar şi în terapeutica curentă a clinicilor de profil.

Datorită noianului de produse noi care abundă pe piață, farmacovigilența, cu siguranță, îşi va dovedi în timp utilitatea, prin eliminarea multor produse veterinare care fac mai mult rău, decât bine şi care stau la baza a numeroase eşecuri terapeutice (adesea invocate chiar şi în cazul utilizării unor “noi” produse clasice intrate pe piața medicamentului veterinar).

Dacă în cazul iatropatiei “vina” este nejustificabilă în cazul unei reacții adverse identificabilă obiectiv, situația se schimbă, “cota profesională” a medicului veterinar care semnalează în mod corect fenomenul fiind (pe bună dreptate) în creştere.

Ca urmare a aderării României la Uniunea Europeană în anul 2007, legislația națională în domeniul autorizării, distribuției şi circulației produselor medicinale veterinare a fost armonizată cu legislația Comunitară în domeniu respectiv Directiva 2001/82 modificata de Directiva 2004/28 si transpusa prin Ordinul ANSVSA nr.187/2007(care a modificat Ordinul ANSVSA nr. 69/2005).

În Romania, autoritatea competentă în domeniul autorizării produselor medicinale de uz veterinar este Institutul pentru Controlul Produselor Biologice şi Medicamentelor de Uz Veterinar (ICBMV) acesta fiind interfașa cu instituțiile europene, în special cu Agenția Europeană a Medicamentului (EMEA), iar în privința aspectelor legate de autorizare şi supravegherea post-autorizare națională cu ANSVSA.

În acest context există numiți reprezentanți ai ICBMV care participă la şedințele comitetelor şi grupurilor de lucru ale CVMP (Comitetul pentru Produse Medicinale de Uz Veterinar) şi ale Grupului de Coordonare pentru Producția de Recunoaştere Mutuală şi Procedură Descentralizată (CMDv), pe diferite domenii de activitate.

Grupurile de lucru se întrunesc în şedințe, trimestrial, iar întâlnirile CVMP şi CMDv au loc lunar, conform unui calendar prestabilit.


154

Participarea reprezentanților ICBMV la şedințele de lucru contribuie la îmbunătățirea nivelului de cunoştințe în domeniile specifice şi menținerea la zi a informațiilor de specialitate în domeniul produselor medicinale veterinare.

Informațiile primite sunt transmise reprezentanților industriei farmaceutice autohtone, pentru implementarea noilor cerințe în scopul asigurării unui nivel adecvat referitor la calitate, siguranță şi eficacitate, în domeniul produselor medicinale veterinare.

Prin schimbul de informații cu industria farmaceutică românească se doreşte acordarea suportului pentru dezvoltarea companiilor producătoare din acest domeniu, în vederea implementării reglementărilor europene şi naționale, scopul comun al autorităților şi al companiilor româneşti fiind acela ca industria farmaceutică românească să fie competitivă pe plan european.

Agenția Europeană a Medicamentului cooperează cu statele membre ale

Uniunii Europene şi cu Comisia Europeană prin activitățile:

• furnizarea unor recomandări referitoare la aspectele legate de calitatea, siguranța şi eficacitatea produselor medicinale;

• implementarea măsurilor legate de supravegherea continuă a calității, siguranței şi eficacității produselor autorizate, pentru a asigura faptul că beneficiile utilizării acestora depăşesc riscurile asociate;

• aprobarea limitelor maxime de reziduuri (LMR) pentru substanțele active care intră în compoziția medicamentelor de uz veterinar utilizate la speciile de interes economic;

• elaborarea ghidurilor de bună practică (VICH-GL)pentru evaluarea şi supravegherea produselor medicinale şi contribuția, alături de statele membre şi Comisia Europeană, la armonizarea standardelor de reglementare la nivel internațional.

• Activitatea desfăşurată de EMEA /CVMP are la bază criterii ştiințifice de stabilire a conformității produselor medicinale veterinare cu criteriile referitoare la calitate, siguranță şi eficacitate, în scopul asigurării unei balanțe benficiu/risc în favoarea sănătății animale şi a sănătății publice.

Toate acestea sunt aduse la cunoștiința specialiștilor și celor interesați din România.

C


155

2.4. Incompatibilitățile medicamentoase

Asocierea greşită şi/sau de prescriere, a unor substanțe medicamentoase vor determina întotdeauna dificultăți de preparare a formulărilor.

Uneori, datorită priceperii, farmacistul poate să înlăture incompatibilitatea respectivă prin tehnici de preparare adecvate, dar de cele mai multe ori acesta se vede nevoit să respingă rețeta.

Sunt şi situații când asocierea poate avea un scop protector, în cazul antidotismului sau de amplificare a răspunsului terapeutic, în interacțiunile terapeutice dorite.

Tot prin incompatibilitate înțelegem prescrierile greşite care stabilesc raporturi contraindicate între medicamente şi organism (ex: penicilina G administrată oral va fi inactivată de secreția gastrică, clorura de calciu injectată subcutanat sau intramuscular va determina iritații, abcese, flegmoane sau chiar necroze, adică interacțiuni nedorite).

În cursul preparării formulărilor magistrale pot să intervină între componentele din amestec reacții fizice sau chimice care vor duce la scăderea calității preparatului din punct de vedere al acțiunii sau al modului de prezentare.

Din acest motiv, în asocierea substanțelor pentru obținerea unui medicament este necesară cunoaşterea cât mai amănunțită a incompatibilităților şi interacțiunilor medicamentoase.

Reacțiile între componente apar imediat, după momentul asocierii, dar pot apare şi după o perioadă variabilă de timp (interacțiunile farmacodinamice sau farmacocinetice).

De obicei, prin cunoaşterea şi aplicarea tehnicii farmaceutice în mod curent, aceste modificări nedorite sunt evitate.

Reacțiile chimice care se petrec în cadrul formulelor medicamentoase (sau efectele lor care pot fi evitate) poartă denumirea de dificultăţi tehnice.

În funcție de caracterul modificărilor care intervin, incompatibilitățile se pot clasifica în:

• fizice,

• chimice şi

• farmacodinamice.

Reamintim că unele din incompatibilitățile chimice şi farmacodinamice au valoare practică în antidotism (primele, în cazul când toxicul se găseşte încă la nivel digestiv (stomac), iar ultimele, pentru contracararea efectului toxicelor care au fost deja resorbite).


156

2.4.1. Incompatibilitățile fizice Acestea se pot datora reacțiilor de ordin fizic dintre componente, care vor

duce la modificări nete de calitate. În practica veterinară se cunosc următoarele incompatibilități fizice:

2.4.1.1. Nemiscibilitatea fazelor lichide

Unele substanțe (în faze lichide) nu sunt miscibile între ele, făcând astfel

prepararea lor dificilă sau chiar imposibilă. De aceea pentru a evita aceste erori este important a cunoaşte miscibilitatea principalilor solvenți.

De exemplu: uleiul de parafină (vaselina) cu glicerina, uleiul de ricin se separă, nu se pot asocia cu apa, sunt incompatibile.

De asemenea: uleiurile volatile nu sunt miscibile cu apa şi glicerina (Tabelul 2.1.).

Tabelul 2.1.

Gradul de miscibilitate a principalilor solvenți utilizați în medicina veterinară

Solventul 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Apă - M M M M X F X X X Alcool 90o M - M M M G M F G X

Eter M M - X M M M M M M Glicerină M M X - X X F X X X

Cloroform M M M X - M M M M M Grăsimi şi uleiuri X G M X M - M M M M

Uleiuri eterice F M M X M M - M M M Parafină lichidă X F M X M M M - M M

Ulei de peşte X G M X M M M M - M Benzen X X M X M M M M M -

F = foarte greu miscibil; G = greu miscibil; M = miscibil; X = nemiscibil.

Pentru îndepărtarea acestor dificultăți tehnice se va recurge la alte substanțe care favorizează amestecul (substanțe tensioactive pentru amestecurile lichide; lanolina pentru formele moi), denumite intermedii farmaceutice.

Rp./ Oxid de zinc 15,0 Amidon 10,0 Apă de calciu 30,0 Ulei de parafină ad. 100,0 M.f. sol.

Explicație: în acest caz apa de calciu nu este miscibilă cu uleiul de parafină. Ea se va încorpora sub formă de emulsie prin ulei de floarea soarelui, intermediul în acest caz.

C


157

2.4.1.2. Insolubilitatea componentelor în vehicul Fiecare substanță posedă o anumită proporție maximă până la care se

poate solubiliza într-un solvent (ele pot fi insolubile şi prin natura lor). De exemplu: iodul se dizolvă în apă doar până la concentrația de 0,045%

(soluția saturată de iod Pregl), cofeina, până la concentrația de 1,5%, acidul boric până la 4%, bicarbonatul de sodiu până la 8,5% în apă.

Conform Farmacopeei Române, Ediția a X-a, solubilitatea poate fi exprimată prin specificarea volumului de solvent (în mililitri) necesar pentru a dizolva 1 g substanță solidă sau 1 ml substanță lichidă la temperatura de 20±2°C.

Diferitele grade de solubilitate pot fi exprimate şi cu ajutorul unor expresii (Tabelul 2.2).

Tabelul 2.2.

Prescurtări uzuale legate de gradul de solubilitate în solvenți22

Expresia folosită Prescurtare Solvent (ml) necesar pentru a dizolva 1g substanță solidă sau 1 ml substanță lichidă

Foarte uşor solubil f.u.sol. cel mult 1 ml Uşor solubil u.sol. între 1-10 ml

Puțin solubil p.sol. între 30-100 ml Foarte puțin solubil f.p.sol. între 100-500 ml

Greu solubil gr.sol. între 500-1.000 ml Foarte greu solubil f.gr.sol. între 1.000-10.000 ml

Practic insolubil (aproape insolubil) apr.sol. peste 10.000 ml

Nota: În literatura de specialitate se mai pot întâlni termenii:

De asemenea, nu trebuie omise aspectele practice:

• pentru a determina solubilitatea substanțelor solide, substanța se va pulveriza fin, se va cântări exact (10mg) şi se va agita până la dizolvarea în volumul de solvent.

• în cazul substanțelor solide solubile la cald pentru solubilizare, amestecul fin pulverizat în solvent, se va încălzi până la 50°C, se va înlocui solventul evaporat şi apoi se va verifica solubilitatea (după 2h la 20±2°C).

• când trebuie evitată încălzirea (termolabile), amestecul se va agita de la 5 secunde la 5 minute. Substanța trebuie să se dizolve în 30 de minute.

1 în acest caz prevederile de solubilitate se referă la temperatura de 20±5°C

- complet solubil = compl. sol. - se descompune = desc. - miscibil = misc. - incomplet solubil = inc. sol. - insolubil = ins. - în toate proporțiile = t. pr. - solubilitate neverificată = - - volatil = vol.


158

• expresia “miscibil”, se atribuie substanțelor lichide care se pot amesteca în orice proporție cu solventul prevăzut.

• când în amestec are loc o reacție exotermă verificarea solubilității substanțelor respective se efectuează după 2 ore de la dizolvare (20±2°C).

• când se prevede solubilitatea în soluții de acizi sau baze nu se va preciza volumul din soluția respectivă (dizolvarea are loc dupa o reacție chimică).

• determinările cu solvenți volatili se vor efectua în flacoane cu dop rodat.

• substanța se va considera dizolvată atunci când soluția examinată cu ochiul liber nu mai prezintă particule în suspensie (nu se iau în seamă impuritățile mecanice: hârtie de filtru, vată, praf dacă soluția nefiltrată corespunde etalonării de transparență şi dacă după o oră impuritățile nu formează un reziduu vizibil).

În tabelul 2.3. sunt redate solubilitățile în funcție de unii solvenți a câtorva substanțe medicamentoase uzuale în medicina veterinară.

Tabelul 2.3.

Solubilitățile în diferiți solvenți a câtorva substanțe uzuale în medicina veterinară

Apă distilată Denumirea în limba latină 150

o C 100

o C

Alcool Eter Cloroform Glicerină

Acetanilidum 220 22 3,5 12 5 105 Acidum aceticum misc. misc. misc. misc. misc. misc.

Acidum acetylsalycilicum 125 p.sol. Sol. 20 f.sol. - Acidum boricum 30 3,5 16 ins. ins. 5 Acidum lacticum 1 f.sol. 2 apr.ins. ins. 8

Acidum salycilicum 500 15 2,5 2 80 60 Acidum tanicum 1 f.sol. 2 apr.ins. ins. 8

Acidum trichloraceticum f.sol. f.sol. f.sol. f.sol. f.sol. f.sol. Adeps lanae ins. ins. 75 (cald) u.sol. u.sol. ins.

Aluminium acetotartricum

1 f.sol. ins. ins. ins. sol.

Aluminium sulfuricum sol. sol. (desc.) ins. ins. ins. - Ammonium benzoicum 5 f.sol. 28 ins. ins. sol. Ammonium bromatum 1,5 f.sol. 150 ms ms 3 Ammonium chloratum 2,85 1,25 8,5 ins. ins. 5

Anaesthesinum gr.sol. gr.sol. f.sol. 5,5 u.sol. 160 Analgesium 1 1 1,5 50 1,5 1

Apomorphinum hydrochloricum

40 f.sol. 20 f.p.sol. ins. sol.

Arecolinum hydrochloricum

u.sol. u.sol. u.sol. gr.sol. gr.sol. u.sol.

Argentum colloidale 25 desc. ins. ins. ins. sol. Argentum nitricum 0,25 0,10 10 ins. ins. sol.

Argentum proteinicum f.sol. desc. ins. ins. ns. sol. Argentum vitellinium sol. f.sol. ins. ins. ins. sol.

Atropinum sulfuricum 1 f.sol. 3 ins. ins. 4 Adeps suillus ins. ins. par.sol. f.sol. f.sol. -

C


159

Benzolum ins. ins. misc. misc. misc. - Bismuthum salicylicum ins. ins. ins. ins. ins. ins.

Borax (Natricum boricum)

25 2,5 ins. ins. ins. 1,66

Bromoformicum 250 sol. f.sol. f.sol. f.sol. f.sol. Butyrum cacao ins. ins. p.sol. u.sol. - -

Calcium bromatum 0,70 f.sol. 1 ins. ins. sol. Calcium carbonicum ins. ins. ins. ins. ins. ins.

Calcium chloratum 0,25 f.sol. 3 ins. ins. sol. Calcium laticum 18,5 u.sol. m.sol. ins. ins. -

Calcium oxidatum 778 1340 ins. ins. ins. ins. Camphorae 849 sol. 0,65 f.sol. f.sol. ins.

Cera (alba et flava) ins. ins. sol.(cald) sol. u.sol. ins. Cetaceum ins. ins. la cald sol. sol. ins.

Chininum tannicum p.sol. p.sol. 40 (rece) p.sol. u.sol. 140 Chloralosa 40 sol. sol. sol. sol. p.sol.

Chloratum hydratum 0,25 f.sol. 1 1 3 sol. Chloraminum u.sol. u.sol. u.sol. ins. ins. u.sol.

Chlorophormium 111 sol. f.sol. f.sol. - 10 Chlorophyla ins. ins. la cald sol. - -

Cholesterium ins. ins. la cald sol. sol. la cald Cocainum hydrochloricum 0,5 f.sol. sol. ins. sol. sol.

Codeinum phosphoricum 3,5 f.sol. 325 ins. ins. sol. Coffeinum 80 10 50 p.sol. 7,5-9 16

Colophonium ins. ins. sol. sol. sol. ins. Cuprum sulphuricum 3 0,55 ins. ins. ins. 3,5

Ephedrinum hydrochloricum

sol. sol. sol. sol. sol. -

Eserinum apr.sol. apr.ins. u.sol. u.sol. u.sol. - Eucalyptolum ins. ins. sol. sol. sol. -

Formaldehydum f.sol. f.sol. sol. ins. ins. 4 Gelatina alba p.sol. 2 precipită ins. ins. p.sol.

Glucosum 1,3 f.sol. 5,5 ins. ins. p.sol. Glycerolum f.sol. f.sol. f.sol. ins. ins. -

Gomenolum (Ol. Niaouli) apr.ins. apr.ins. sol. sol. sol. - Gummi arabicum sol. sol. ins. ins. ins. 8

Gutapercha ins. ins. f.p.sol. f.p.sol. f.sol. ins. Haemoglobinum sol. desc. ins. ins. ins. sol.

Hexametylentetraminum 1,5 f.u.sol. 10 apr.ins. - - Hydrargirum bichloratum

1,5 1,85 3,6 1,5 ins. 13,33

Hydrochinonum 20 u.sol. par.sol. par.sol. - f.sol. Ichtylum ammoni sol. sol. par.sol. par.sol. - f.sol.

Iodofornium ins. ins. 80 (rece) 9 (cald)

7,5 14 217

Kalium iodatum 0,7 0,5 12 ins. ins. 2 Caolinum ins. ins. ins. ins. ins. ins. Lecitinum ins. ins. sol. sol. u.sol. sol.

Levulosae (Fructosae) sol. sol. ins. ins. ins. - Lobelium 40 u.sol. 10 ins. f.u.sol. -


160

hydrochloricum Magnesium oxydatum f.p.sol. f.p.sol. ins. ins. ins. ins. magnesium sulfuricum 1 0,3 ins. ins. ins. -

Mentholum apr.ins. ins. f.sol. f.sol. f.sol. ins. Morphynum

hydrochloricum 24 1 50 gr.sol. 60 5

Naphtalinum ins. ins. la cald sol. sol. ins. Naphtolum 1000 75 1 1 f.sol. f.p.sol.

Naphtolum benzoicum ins. ins. 257 sol. 2,4 f.sol. Natrium aceticum 3 f.sol. 27 ins. ins. 15

Natrium bicarbonicum 12 desc. ins. ins. ins. 25 Natrium iodatom 0,6 0 3 ins. ins. 1

Natrium thiosulfuricum 0,9 f.sol. ins. ins. ins. sol. Olea aetherea apr.ins. sol. sol. sol. - -

Oleum cadinum apr.ins. apr.ins. par.sol. 3 sol. ins. Oleum lini ins. ins. sol. sol. sol. ins.

Oleum ricini ins. ins. sol. sol. sol. ins. Oleum terebenthinae ins. sol. 5-12 misc. sol. -

Oleum vaselini ins. ins. f..sol. misc. misc. misc. Papaverinum

hydrocloricum 40 u.sol. p.sol. - - -

Paraffinum liquidum ins. ins. f.p.sol. sol. misc. - Paraaldehidium 8,33 17 f.sol. f.sol. sol. ins.

Pepsinum purum sol. sol. ins. ins. ins. sol. Phenolum 15 f.sol. f.sol. f.sol. f.sol. f.sol.

Pilocarpinum hydrochloricum

2 f.sol. 3 p.sol. gr.sol. sol.

Pilocarpinum nitricum 8 f.sol. la cald p.sol. gr.sol. sol. Piperazinum 10 f.sol. 1,1 ins. ins. sol.

Pix cadi apr.ins. apr.ins. par.sol. 3 sol. ins. Pix liquida ins. ins. u.sol. u.sol. sol. -

Pix lithantracis ins. ins. par.sol. par.sol. sol. - Resorcinum 0,67 f.sol. 1 1 gr.sol. 5

Saccharum amylaceum 1,3 f.sol. 51,5 ins. ins. p.sol. Saccharum lactis 6 2,5 apr.ins. ins. ins. -

Santoninum 5000 250 43 75 4 - Sapo medicinalis sol. sol. la cald - - -

Saponinum sol. u.sol. la cald ins. ins. - Stibium sulfuratum

rubrum ins. ins. ins. ins. ins. ms.

Strychninum sulfuricum 50 2 100 apr.ins. apr.sol. 4,5 Sulfur sublimatum ins. ins. apr.ins. apr.ins. apr.sol. ins.

Tanninum albuminatum apr.ins. apr.ins. p.sol. - - - Terebenthina communis ins. ins. sol. ins. sol. -

Terpinolum ins. ins. f.sol. f.sol. - - Theophyllinum 227 u.sol. u.sol. gr.sol. 186 -

Tragacantha par.sol. par.sol. ins. ins. ins. ins. Vaselinum album ins. ins. f.p.sol. u.sol. u.sol. ms.

Xylolum ins. ins. misc. misc. misc. - Zincum oxydatum ins. ins. ins. ins. ins. ins.

C


161

Pentru acest tip de incompatibilitate fizică, dificultatea poate fi evitată prin:

• înlocuirea substanțelor insolubile cu derivați solubili;

• mărirea cantității de vehicul;

• dispersarea substanței prin intermediu.

Exemple: Rp./

Anestezină Salicilat de sodiu Bicarbonat de sodiu aa 1,5 Aminofenazona 1,0 Sirop simplu 20,0 Apă distilată ad 100,0 M.f. sol.

Explicație: în acest caz anestezina este greu solubilă în apă. De aceea ea se aduce în suspensie cu ajutorul gumei arabice.

Rp./ Hidrochinonă 3,0 Acid fosforic 1,0 Spirt camforat 100,0 Apă distilată 100,0 M.f. sol.

Explicație: în cazul acestui amestec, la diluarea cu apă, camforul va precipita (prezent în spirtul camforat). Pentru a se evita acest neajuns, apa se poate înlocui cu alcool de 50°.

Rp./ Clorhidrat de efedrină 0,2 Eucaliptol 0,2 Ulei de parafină 20,0 M.f. sol.

Explicație: în acest caz clorhidratul de efedrină este insolubil în uleiul de parafină. În acelaşi timp administrarea acestui lichid sub formă de instilații nazale duce la bronşite. Din această cauză uleiul de parafină se va înlocui cu

ulei de floarea soarelui23.

Solubilizarea substanțelor poate fi forțată prin încălzire dar are neajunsul că, după răcire, acestea vor recristaliza şi se vor depune ca sediment la baza recipientului.

Unele substanțe solubile denumite “intermedii” pot facilita dizolvarea unor substanțe greu solubile.

Această operațiune poartă denumirea de: solvire prin intermedii.

Astfel: - iodura de potasiu este intermediu la dizolvarea iodului în apă sau alcool; - benzoatul de sodiu pentru solubilizarea cafeinei etc.

23 Tehnică: clorhidratul de efedrină se dizolvă în cantitatea minimă necesară de apă şi apoi soluția emulsionează cu lanolină (a cărei cantitate se va scădea din cantitatea totală de ulei)


162

2.4.1.3. Precipitarea datorită modificării naturii vehiculului Tot incompatibilitate fizică este considerată şi scăderea solubilității datorită

schimbării naturii vehiculului. Astfel:

• unele substanțe medicamentoase solubilizate în alcool concentrat îşi vor micşora treptat solubilitatea pe măsura diluării alcoolului prin adaos de apă sau,

• când se amestecă soluții alcoolice având concentrații diferite. În aceste cazuri apar frecvent precipitatele. Uleiurile vegetale, eterul, cloroformul, iodul etc. dizolvate în alcool

concentrat, prin adăugare de apă se separă. Acelaşi lucru se petrece şi cu diverse tincturi: T-ra Belladonae, T-ra Convalariae, T-ra Digitalis, T-ra Strofanti, T-ra

Valerianae etc., în care principii activi solubilizați în alcool (uneori în eter) pot precipita, sedimenta, apoi în repaus, va determina aspectul tulbure al tincturii şi poate genera sedimente.

Exemplu:

Rp./ Tincturae Valerianae aetherata Tincturae Convalaria Tincturae Strophanthi aa 10,0 M.f. sol.

Explicație: la amestecarea acestor trei tincturi, masa lichidului devine tulbure datorită glicozizilor prezenți în Convalaria şi Strofanthi, care vor precipita în prezența eterului (prezent în T-ra Valerianae). Precipitatul format se poate dizolva uşor (în acest caz) prin adăugarea câtorva picături de apă. În acest mod preparatul se poate administra dozat uniform.

2.4.1.4. Fenomenul de salefiere

Această incompatibilitate apare, de obicei, în soluții unde, o sare în exces

scoate din soluție o altă sare, mai puțin solubilă, a unei substanțe. Astfel: - excesul de bromuri salefiază clorhidratul de papaverină. Exemplu:

Rp./ Bromură de potasiu Bromură de sodiu Bromură de amon aa 3,0 Clorhidrat de papaverină 0,3 Apă distilată ad 100,0 M.f. sol.

Explicație: la prepararea acestui amestec există dificultatea asocierii cloralhidratului cu fenacetina (lichefiere) şi cu sulfatul de chinină (amestec umed). Din această cauză această pulbere nu se poate prepara decât prin înlăturarea cloralhidratului, care se recomandă a fi administrat separat sub formă de soluție.

C


163

2.4.1.5. Modificarea consistenței prin înmuiere şi lichefiere Substanțele care prin amestecare îşi modifică consistența în acest sens,

poartă numele de amestecuri “eutectice”, în care substanțele solide puse în contact una cu alta îşi vor scade punctul de topire dând naştere unor amestecuri lichide.

Exemple de amestecuri eutectice:

•••• cloralhidratul cu uretanul, fenacetina sau sulfatul de chinină;

•••• camforul cu mentolul;

•••• salolul cu timolul etc. Cele mai importante amestecuri eutectice sunt redate în tabelul 2.4.

Tabelul 2.4. Principalele amestecuri eutectice

Substanța În amestec cu:

Acetanilida Timol, Fenacetină Acid salicilic Acetanilidă

Aspirina Clorlhidrat, Piperazină, Rezorcină, Urotropină, Antipirină Camfor Uretan, Salol, Timol, Rezorcină

Clorlhidrat Mentol, Aspirină, Uretan, Salol, Timol, Piperazină Fenacetina Acetanilidă

Mentol Uretan, Timol, Clorlhidrat, Rezorcină Piperazina Clorlhidrat, Aspirină Rezorcina Camfor, Mentol, Aspirină, Uretan

Salol Clorlhidrat, Camfor Timol Clorlhidrat, Acetanilidă, Camfor, Mentol, Uretan

Uretan Mentol, Camfor, Clorlhidrat, Rezorcină, Timol

Exemplu: Rp./

Cloralhidrat Sulfat de chinină aa 0,30 Fenacetină 0,25 M.f. pulv.

Explicație: la prepararea acestui amestec există dificultatea asocierii cloralhidratului cu fenacetina (lichefiere) şi cu sulfatul de chinină (amestec umed). Din această cauză această pulbere nu se poate prepara decât prin înlăturarea cloralhidratului, care se recomandă a fi administrat separat sub formă de soluție.

2.4.1.6. Modificarea consistenței prin întărirea componentelor

Unele substanțe prin amestecare îşi vor mări mult consistența. Astfel:

• subnitratul de bismut cu carbonatul de magneziu, carbonatul de calciu sau sulful;

• carbonatul de magneziu, fosfatul de calciu şi carbonatul de calciu. Acestea formează conglomerate care pot pasa tubul digestiv fără să dezagrege.


164

2.4.1.7. Modificarea stării coloidale

Starea coloidală a unor medicamente poate fi alterată prin apariția sedimentelor şi precipitatelor. Această modificare apare de obicei prin adausul unor electroliți.

Astfel:

• dacă în soluțiile de colargol (argint coloidal), protargol (proteinat de argint), săpunuri etc., se vor introduce adausuri de electroliți (clorură de sodiu, ionoser, sol. Ringer, sol. Tyrode) vor lua naştere sedimente.

2.4.1.8. Incompatibilități de formă farmaceutică

Unele substanțe sub formă de pulberi sunt “higroscopice” (piperazina, clorura de calciu, bromurile şi iodurile de sodiu). Aceste substanțe nu reuşesc să se mențină mult timp sub formă de pulberi, ele înmuindu-se şi, mai apoi, lichefiindu-se. Din această cauză acestea nu trebuie să fie eliberate sub formă de pulberi (în pachete de hârtie sau caşete) ci, se vor prescrie numai sub formă de soluții (care poartă denumirea de soluții de rezervă, preparate la concentrații cunoscute, de 20%, 50%, 70% etc.).

Pe de altă parte, prescrierea sub formă de soluții a unor substanțe pulverulente, care nu sunt solubile, face imposibilă executarea rețetelor.

În asemenea cazuri se indică prepararea de suspensii la care se va adăuga şi o substanță, având rolul de a menține omogen suspendate particulele solide (ex: mucilagiul de gumă arabică).

Aceste forme medicamentoase poartă denumirea de “mixturi” (ex: mixtura de oxid de magneziu 30% în apă).

Exemplu:

Rp./ Bromură de calciu Bromură de sodiu aa 0,50 M.f. pulv.

Explicație: amestecul acestor substanțe, din cauza higroscopicității componentelor, se umectează. De aceea acest amestec se va prepara sub formă de soluție, administrarea efectuându-se cu lingurița.

2.4.1.9. Adsorbția

Tot o incompatibilitate fizică de formă farmaceutică poate apare atunci

când unele substanțe medicamentose se asociază cu substanțele adsorbante micşorându-se astfel din potențialul de acțiune al primelor.

În această situație sunt unele sulfamide, antibiotice, alcaloizi, vitamine cu

administrare în sfera digestivă asociate cu cărbunele medicinal, caolinul,

bentonita, pulbere de lemn dulce. În cazul acestor amestecuri se va ține seama de pierderile de substanță activă care survin.

C


165

2.4.2. Incompatibilitățilechimice Acestea presupun: precipitări, colorații, formare de noi compuşi,

descompuneri, explozii etc. După natura reacțiilor chimice care au loc, incompatibilitățile chimice se pot

datora reacțiilor de:

• oxidare,

• reducere,

• precipitare,

• neutralizare,

• dublu schimb,

• a reacțiilor dintre acizi şi

• baze, formări de combinații complexe etc.

2.4.2.1. Reacții de oxido-reducere şi de descompunere

Aceste reacții apar în cazul când sunt asociate substanțe oxidante cu substanțe reducătoare.

Când aceste substanțe sunt prelucrate împreună iau naştere reacții exoterme puternice şi chiar explozii. Dintre substanţele oxidante amintim: iodul, apa oxigenată, clorații, permanganații, compuşii acidului azotos etc.

Ca substanţe reducătoare: sulful, cărbunele, taninul, calomelul, glicerina, rezorcina, pirogalolul, fierul metalic, vitamina C etc.

Exemplu:

Rp./ Clorat de potasiu 15,0 Tanin 7,0 Zahăr 15,0 M.f. pulv.

Explicație: dacă se triturează acest amestec prin mojarare, el poate exploda. Acest neajuns se poate elimina prin pulverizarea fiecărei substanțe în parte, după care omogenizarea componentelor se va face prin amestecarea uşoară cu ajutorul unei cartele.

Reacții de oxidare mai pot da:

• aminofenazona în contact cu substanțe mucilaginoase (guma arabică, amidonul), colorându-se în verde;

• apomorfina este incompatibilă cu iodurile (oxidare), cu permanganatul şi clorura de potasiu;

• aminofenazona cu clorura ferică determină o colorație violetă.

Explozii pot da:

• acidul picric cu sulful sau cărbunele medicinal;

• amoniacul cu halogenii (fluor, clor, brom, iod);

• iodul cu uleiurile eterice;


166

• amoniacul cu precipitatul alb de mercur (cloramidura de mercur);

• acidul tanic cu permanganatul de potasiu sau cu cloratul de potasiu.

În afară de reacțiile de oxidoreducere violente, se mai cunosc şi unele incompatibilități prin reacții lente, fără a se putea evidenția imediat alterarea organoleptică a formelor medicamentoase.

Evitarea în acest caz a inconvenientului este utilizarea în preparat de substanțe antioxidante (stabilizatoare).

Exemple: Rp./

Colargol 1,0 Apă oxigenată 40,0 M.f. sol.

Explicație: apa oxigenată va fi descompusă catalitic de către colargol, asocierea fiind neexecutabilă.

Rp./ Penicilină crist. 50.000 U.I. Acid lactic 0,1 Unt de cacao q.s. M.f. ung.

Explicație: penicilina se descompune în prezența acidului lactic (deoarece nu este stabilă decât la pH cuprins între 5 şi 8. Această prescripție de asemenea nu se poate executa.

Rp./ Sulfatiazol sol. 10% 10,0 Sulfat de zinc 0,05 Adrenalină sol. 1‰ gtts. N. X M.f. sol.

Explicație: în acest colir pot surveni reacțiile: adrenalina precipită şi se descompune datorită mediului alcalin, pH în jur de 10, datorat soluției de sulfatiazol (care conține hidroxid de sodiu) şi precipită sulfatul de zinc.

2.4.2.2. Reacții chimice de precipitare

Aceste tipuri de reacții sunt întâlnite în urma asocierii unor substanțe din

care iau naştere produşi insolubili, inactivi sub formă de precipitate şi/sau sedimente.

De exemplu:

• azotatul de argint cu clorura de sodiu;

• rivanolul cu clorura de sodiu;

• sărurile de plumb cu substanțele albuminoide;

• taninul, acidul picric cu unele săruri de alcaloizi;

• iodurile cu alcaloizii.

Tot reacții de precipitare se întâlnesc şi în cazul asocierii mucilagiilor, gumelor, a serului sanguin cu alcalii, sărurile metalelor grele, alcoolul etilic etc.

C


167

Exemple: Rp./

Clorhidrat de cocaină Nitrat de argint aa 0,015 Apă distilată ad 100,0

Explicație: în acest caz are loc precipitarea clorurii de argint formate din reacția dintre primele componente.

Rp./ Rivanol 1,0 Ser fiziologic ad 500,0 M.f. sol.

Explicație: în acest caz are loc precipitarea directă a rivanolului datorită clorurii de sodiu din serul fiziologic.

2.4.2.3. Reacții de dublu schimb

Acest tip de reacții duc la formarea de precipitate. În acest tip de reacții,

prin asocierea a două substanțe se vor crea condițiile apariției (prin reacție chimică) a altor două substanțe.

Astfel:

- asocierea în soluție apoasă a sulfatului de sodiu cu clorura de calciu dă naştere la sulfatul de calciu insolubil (ipsos) şi clorură de sodiu;

- asocierea în cantități egale de bromură de amoniu, bromură de stronțiu şi bicarbonatul de sodiu va da naştere la bromura de sodiu, bicarbonat de sodiu şi carbonat de stronțiu, după reacțiile:

NH4Br + NaCO3H ® NH4CO3H + NaBr SrBr2 + 2 NaCO3H ® 2 NaBr + SrCO3 + H2O + CO2-

Exemplu:

Rp./ Sulfat de sodiu 10,0 Bromură de calciu 2,0 Apă distilată ad 100,0 M.f. sol.

Explicație: prin dizolvarea celor două componente în apă, rezultă un precipitat format din sulfat de calciu, care va lua naştere din reacția de dublu schimb dintre componente. Pentru evitarea acestei incompatibilități se recomandă înlocuirea bromurii de calciu cu bromura de sodiu.

2.4.2.4. Reacții de adiție

Incompatibilități prin adiție se întâlnesc, de exemplu:

• între timol şi cloralhidrat (se lichefiază);

• între fenol şi camfor;

• mentol şi fenol;

• clorura ferică şi aminofenazonă (colorație violetă).


168

2.4.2.5. Reacția dintre acizi şi baze (de neutralizare) Aceste reacții sunt cel mai adesea urmate de precipitări şi sedimentări. Acest tip de reacții se pot utiliza în practică. Intoxicațiile cu acizi vor fi combătute de cătrebaze (şi invers). Bineînțeles că se va apela întotdeauna la acei acizi şi baze care nu

acționează brutal (ex: acidul acetic diluat, soluția de amoniac, acidul citric).

Exemplu: Rp./

Borax 2,0 Bicarbonat de sodiu 2,0 Glicerină 20,0 M.f. sol.

Explicație: prin dizolvarea boraxului în glicerină se va forma acidul gliceroboric, care prin scăderea pH-ului va reacționa cu bicarbonatul de sodiu degajându-se astfel dioxid de carbon şi rezultând o soluție neutră sau slab alcalină.

Farmacopeea Ed. X indică aproape pentru fiecare substanță în parte eventualele incompatibilități pe care le poate da cu diverse substanțe.

În tabelul 2.5. sunt prezentate principalele incompatibilități ale substanțelor medicamentoase întâlnite în medicina veterinară, în conformitate cu indicațiile din Farmacopea Romană.

Tabel 2.5.

Principalele incompatibilități ale substanțelor medicamentoase întâlnite și în medicina veterinară

Substanța Incompatibilă cu Cauza

Acetanilida (Antifebrina)

Cloralhidrat, timol, piperazină, mentol, antipirină, rezorcină (rezorcinol), compuşii cu funcție: alcool, fenol, aldehidă; nitriți, nitrați, hipotermizante (de tipul tranchilizantelor fenotiazinice)

Descompunere, neutralizare

Acetat de plumb

Săruri de sulf, de fosfor, de carbon, baze, alcaloizi, albumine, tannin, săruri halogenate

Sedimentare, descompunere

Acid acetic Alcali (carbonat de sodium, hidroxid de sodium, de potasiu)

Sedimentare, descompunere

Acid acetilsalicilic

(aspirina)

Aminofenazona, amidopirină (piramidon), fenazonă (antipirină), substanțe alcaline, săruri ferice (clorură ferică), metenamină (urotropină), acizi

Precipitare

Acid ascorbic (Vitamina C)

Substanțe alcaline, săruri ale metalelor grele, substanțe oxidante

Descompunere

Acid azotic Glicerină, alcool, fenol, eter

Amestecuri explozive, în general cu substanțele organice

Acid benzoic Alcali, săruri ale metalelor grele Descompunere,

C


169

sedimentare Acid

paraminobenzoic (APAB,

vit.H1)

Sulfamide Incompatibilitate fiziologică sau farmacologică

Acid boric Substanțe alcaline, săruri de calciu, potasiu, magneziu

Precipitare, neutralizare (săruri insolubile)

Acid citric Benzoați, salicilați, taratrați, permanganat de potasiu şi alți oxidanți

Precipitare

Acid clorhidric Săruri de argint (azotat, clorură), săruri de plumb (acetat, oxid), săruri de mercur (sublimate, clorură), calomel (clorură mercuroasă), oxicianură de mercur

Descompunere, produşi greu solubili sau insolubili, neutralizare (cu bazele)

Acid cromic Substanțe oxidante, alcool, eter şi alte substanțe organice

Amestecuri explozibile

Acid feniletilbarbitu

ric (Fenobarbital,

Luminal, Cardenal)

Stricnină, pentetrazol, amfetamină, picrotoxină Descompunere, precipitare

Acid fosforic Săruri solubile de calciu, fier, magneziu Descompunere

Acid lactic Substanțe oxidante (permanganate de potasiu, clorat de potasiu), alcali

Oxidare, descompunere

Acid nicotinic (Vit. PP,

Nicotinamida) Substanțe oxidante

Oxidare, descompunere

Acid picric Albumine, sulf, alcool, fenol, novocaină Precipitare şi explozii

Acid salicilic Săruri ferice, hidroxizi, carbonați, bicarbonați, săruri de calciu, albumine, borax

Precipitare, neutralizare, lichefiere, geluri, formare de salicilați

Acid tanic

Adrenalină, antipirină, glicozizi, gume, săruri de alcaloizi, săruri de metale grele, substanțe alkaline, oxidante proteice, acid picric, azotic, clorat de potasiu, permanganate de potasiu, acid cromic, mucine şi gelatine

Precipitare, formare de tanați, explozii

Acid tartric Borax (tetraborat de sodiu), săruri de amoniu, calciu, fiere, potasiu, metenamină

Amestecuri umede

Aconitina Iod, ioduri, sol. Lugol, tanin Descompunere, precipitare

Adrenalina Iod, săruri de fier, substanțe oxidante, alkaline, tannin, săruri solubile de calciu, plumb, gelatină

Precipitare, lichefiere

Alaun (sulfat de

Hidroxizi şi carbonați alcalini, borax, fosfați solubili, tannin, sărui solubile de calciu, plumb, gelatină



170

aluminiu şi potasiu, piatră

acră) Albastru de

metilen Iodura de potasiu, cloruri, oxidanți, reducători Precipitare

Alcali Substanțe oxidative (ex. Hidrochinona, rezorcina, dextroza)

Precipitare

Alcaloizi Carbonați, borax, iod, ioduri, bromuri, salicilați, taninuri, nitrit de amil, acid picric, permangant de potasiu

Precipitare, descompunere

Alcool (alcool etilic, etanol, spirt)

Albumine, acid azotic, anhidridăcromică, brom, permanganate de potasiu, gumă arabică, excitanții SNC., acid clorhidric, acid picric, acidcromic, gelatine

Precipitare, descompunere, explozii

Amfetamina (Benzedrina)

Substanțe alcaline, barbiturice şi alți inhibitori ai S.N.C.

Descompunere, precipitare

Aminofenazona (Piramidon, Amidopirina)

Iod, oxidanți, tannin, cloralhidrat, fenol, timol, uretan etilic

Amestecuri care se înmoaie cu sulfamidele, descompunere, oxidare cu gumele

Aminofilina (Eufilina, Miofilin)

Săruri de alcaloizi, substanțe cu reacție acidă, tannin, antidiuretice, unele vasoconstrictoare, bronhoconstrictoare

Precipitare, incompatibilități farmacodinamice

Amoniac (soluție de

amoniac)

Acizi, alaun, iod, formaldehidă, hipocloriți, săruri de alcaloizi (pilocarpină clorhidrică, stricnină sulfurică etc), alcooli şi alți inhibitori ai S.N.C.


Anestezină (Benzocaină)

Rezorcină, camfor, mentol, acid basic de bismuth, alcooli, carbonați, acizi, sulfamide

Lichefiere, colorare, descompunere

Antihistaminice

de sinteză

Cafeină, camfor, pentetrazol, excitanți respiratori, in

vitro şi cu soluții barbiturice, procaină

Incompatibilități farmacodinami descompunere

Antipirină

Aspirină, salicilat de sodium, cofeină natriu-benzoică, urotropină, salol, mentol, cloralhidrat, calomel, tannin, iod, chinină, săruri de fier şi azot, amoniac

Descompunere, sedimentări

Apă oxigenată Substanțe alcaline, ioduri, permanganat de potasiu, substanțe pulverulente, argint colloidal, săruri ale metalelor grele, alcool etilic, timol, derivații acridinei

Descompunere, explozii

Apomorfina Baze, săruri de fier, iod, ioduri, permanganate de potasiu

Descompunere, precipitări

Arecolina bromhidrică

Iod, ioduri, tanin, parasimpaticolitice (atropina)

Precipitare, descompunere, incompatibilitate farmacocinetică

Argint colloidal (Colargol)

Săruri acide, săruri de fier Precipitare

Atropina sulfurică

Acid tanic (tanin), substanțe alkaline, iod, ioduri, parasimpaticolitice (pilocarpină, arecolina,

Precipitare, neutralizare

C


171

vasoperif,), norepinefrină, metohexitonă, bicarbonate de sodiu fenobarbital sodic organofosforice

Azotat de argint

(nitrat de argint)

Cloruri, bromuri, ioduri, cianuri, carbonați, salicilați, tannin şi alte substanțe organice

Precipitare, explozii

Barbiturice Cărbune medicinal, stricnină, pentetrazol, nicetamidă, benzedrină (amfetamină)


Bariu (săruri

solubile)

Tiosulfat de sodium (hiposulfit de sodiu), miostin (neostigmină)

Neutralizare, precipitare

Benzoat de sodiu

Acizi, săruri ale metalelor grele, săruri alcalinoteroase, săruri de fier

Precipitare

Bicarbonat de sodiu

Atropină, anestezice locale, alcaloizi, apă de var, săruri alcalino-pământoase, săruri ale metalelor grele, acizi, rivanol, salicilat de sodium, urotropină


Biiodura de mercur (iodura

mercurică) Alcaloizi, substanțe cu reacție alcalină Descompunere

Bismut subnitric

Sulf, sulfați, calomel, azotat de argint, borax, alcaloizi, novocaină

Neutralizare, precipitare

Borax (Borat de

sodium, tetraborat

disodic)

Acizi, alaun, alcaloizi, cloralhidrat, săruri de fier, mercur, calciu, magneziu, novocaină

Precipitare, descompunere, gelifiere cu gumele

Brom Tiosulfat de sodium, magnezie calcinată (oxid de magneziu, magnesia usta), cofeină, coramină (Nicetamidă)


Bromuri (Bromură de

calciu, sodium, potasiu, amoniu, stronțiu)

Acetanilidă, calomel, săruri alkaline morfinice, stricnină, clorură de sodium, oxidanți, săruri de chinină, carbonați, bicarbonați, benzoați, salicilați, codeină, papaverină


Cocodilat de sodiu

Acizi, săruri acide, fosfat de calciu, sulfat de stricnină Precipitare, descompunere

Cafeină (Cafeina

natriobenzoică şi cafeina

citrică)

Iod, ioduri, tannin, acizi, săruri ale metalelor grele, săruri ferice, barbiturice şi alți depresori centrali

Incompatibilitate farmacodinamică,precipitare, descompunere, lichefiere

Calciu lactic Citrați, carbonați, fosfați, sulfați Descompunere, precipitare

Calciu fosforic Lactat de calciu, alcaline Descompunere, inactivare

Calciu gluconic Fosfați, sulfați, carbonați,bicarbonați Descompunere, inactivare

Calomel Acizi, alkali, alcaloizi, fenazonă (antipirină), bromuri, Oxidare,


172

(clorură mercuroasă)

cloruri, ioduri, iod, substanțe oxidante sau reducătoare

precipitare

Camfor Acid salicylic, cloralhidrat, uretan, fenol, mentol, rezorcină, salol, timol, fenazonă, naftol, barbiturice şi alți inhibitori centrali

Lichefiere

Carbonat de calciu

(Cretă furajeră) Acizi Descompunere

Carbonat de sodium

calcinat (sodă de rufe )

Acizi, clorură de amoniu, săruri ale metalelor grele, alcalinoteroase, alcaloizi, cloralhidrat

Descompunere

Cărbune medicinal

Clorat de potasiu, permanganate de potasiu şi alte substanțe oxidante

Oxidări, explozii

Chinina Iod, ioduri, tannin, substanțe cu reacție alcalină Precipitare Citrat de sodiu (Citrat trisodic)

Acid acetilsalicilic, chinină, morfină, stricnină Descompunere, precipitare

Cloralhidrat Camfor, substanțe oxidante, alcali, săruri ale metalelor grele, alcool, mercuriale, permanganate de potasiu, Borax

Lichefiere, Descompunere

Cloraloză Excitanți ai S.N.C., cofeină, pentetrazol, camfor Incompatibilități fiziologice

Cloramfenicol Peniciline (benzil penicilina G sare de sodium sau potasiu), benzatin-penicilină G (Moldamin), procain-penicilină

Incompatibilități farmacodinamice

Clorat de potasiu

Sulf, cărbune medicinal,tannin,substanțe organice, oxidanți, calomel, iodură de potasiu, acizi,săruri acide


Cloroform Alcali, substanțe oxidante,cofeină, pentetrazol, stricnină

Inactivare, descompunere

Clorpromazină (Largactil,

Clordelazin, Plegomazin, Megaphen)

Cofeină, stricnină, pentetrazol,cloramină, derivați organofosforici, barbiturice sodice

Inactivare,precipitare, incompatibilități farmacodinamice

Clorură de amoniu

Substanțe cu caracter hialin, barbiturice sodice, nitrați


Clorură de calciu

Carbonați şi bicarbonați solubili, fosfați, sulfați, alcali, fenol, tanin


Clorură ferică (percolură de

fier) Alcali, fenol, tanin


Clorură de sodiu

Săruri de argint, plumb, borax, ioduri, acizi minerali Precipitare, descompunere

Clorură de var (var cloros,

hipoclorit de calciu)

Sulf, acizi, alcaloizi Precipitare, descompunere

Clorura de zinc Alcali, borax, carbonați, fosfați, săruri de argint Precipitare, descompunere

C


173

Cloxacilină Cloramfenicol, tetraciclină, oxitetraciclină Incompatibilități farmacodinamice

Cocaina şi săruri

(clorhidrică)

Alcali, calomel, iod, ioduri, borax, săruri de argint, tanin, cărbune, sulfat de zinc


Codeină Acid tanic, iod şi ioduri, bromuri, baze Precipitare Cofeină natriu-

benzoică Antipirină, salicilați, săruri de chinină, acizi şi sucuri acide (fructe), săruri ale metalelor grele

Inactivare, precipitare

Colargol Săruri acide, săruri de fier Precipitare

Combelen Cofeină, camfor, stricnină, pentetrazol şi alți excitanți centrali


Cortizon Clorură de sodiu Precipitare

Dermatol Sulf, baze Precipitare, descompunere

Diazepam (Valium,

Seduxen, Pacitran)

Excitanți ai S.N.C., cofeină, stricnină, camfor, pentetrazol, alcool

Sumare de efecte sau potențare

Digitală şi produse

digitalice

Substanțe acide, tanin, iod, săruri de fier, baze, opiu, tinctura Belladonnae, chinină

Precipitare

Dormital (Amital)

Excitanți ai S.N.C., cofeină, stricnină, camfor, pentetrazol, acizi,săruri de fier


Drojdie de bere

Sulfamide Incompatibilități farmacocinetice

Efedrină Alcali, iod, ioduri, săruri de argint,tanin, substanțe oxidante


Emetic (Tartrat de stibiu şi potasiu)

Acizi, alcali Precipitare, descompunere

Erotamina, Ergotoxina

(alcaloizii secarei cornute)

Cărbune medicinal, tanin, nitrit de amil, fenobarbital, cloralhidrat, clordelazin

Incompatibilități farmacocinetice, precipitare, descompunere

Eucaliptol Substanțe oxidante Descompunere, inactivare

Fenacetină Iod, tanin, substanțe oxidante, cloralhidrat, fenol, timol, uretan

Amestecuri umede

Fenazonă (Antipirină)

Bicarbonți, camfor, diuretină, iod, săruri de fier, cloralhidrat, nitrați, naftol, salol, salicilat de sodiu, tanin, mentol, piperazină, metenamină

Lichefiere, descompunere

Fenobarbital (Luminal,

Gardenal)

Acizi, săruri de amoniu, săruri ale alcaloizilor, săruri ale metalelor grele, excitanți ai S.N.C. (amfetamină, cofeină, pentetrazol)

Incompatibilități farmacocinetice

Fenol (Acid fenic,

acid carbolic)

Antipirină, acid picric, săruri halogenate, bromuri, săruri ferice, acetanilidă (antifebrină), fenazonă, fenacetină, camfor, cloralhidrat, mentol, rezorcină, apă de var, carbonat de calciu, carbonat de magneziu, acid sulfuric, timol

Precipitare, descompunere,lichefiere, explozii cu permangant de potasiu şi acid picric


174

Fier (săruri)

Baze, ioduri, acid salicilic, fenol, antipirină, piramidon, alcaloizi


Formol (Formalină)

Amoniac, rezorcinol (rezorcină), săruri de argint, gelatină, carbonat de amoniu, uree, cărbune medicinal, taninuri, iod, săruri de plumb


Fosfat de sodiu Săruri de alcaloizi, săruri de argint, săruri de aluminiu sau alte metale grele


Furazolidonă Tiamină, metale Descompunere Glicozizi Acizi, compuşi de tanin, iod, săruri de plumb Inactivare

Guaiacol şi derivați

(Tiocol, Duotal) Camfor, cloralhidrat, săruri ferice, alcaloizi

Sedimentare, inactivare

Gelatină Tanin, biclorură de mercur (sublimat coroziv) Precipitare Glicerină (Glicerol)

Substanțe oxidante, cloralhidrat Explozii, descompunere

Glicerofosfat de calciu

Carbonați alcalini, fosfați solubili, sulfați Precipitare, descompunere

Gumă arabică Oxalați, silicați, săruri de fier, guaiacol, fenol, acid tanic, naftol, alcool, iod, ioduri


Hexaminul Antipirină, gelatină Inactivare

Hexilrezorcină Alcali, acetanilidă, aminofenazonă, camfor, mentol, acid salicilic, anestezină, săruri de metale, substanțe oxidante

Descompunere, lichefiere, colorare

Hidrochinonă Alcali, săruri de fier. Substanțe oxidante Descompunere, colorare

Hidroxid de sodiu

Acizi, sărurile metalelor grele Neutralizare, precipitare

Histamina Romergan (fenergan), feniramină, Tavegil, clorfenazonă, levomepromazină


Ichtiol Acizi, baze, carbonați, iod, ioduri, cloruri, sublimat corosiv, alcool, procaină, rivanol


Infuzii şi decocturi

Săruri de metale, baze

Insulină Adrenalină, glucoză, glucocorticoizi Incompatibilități fiziologice

Iod

Carbonați, hidrocarbonați, substanțe alcaline, arseniați, tiosulfați, amidon, alcaloizi, glicozizi, amoniac,gume, ulei de terebentină, tanin, opiacee, cloralhidrat, ichtiol, metale grele (Pb, Cu, Hg)

Precipitare, descompunere, oxidare

Iodoform Săruri de mercur, argint, alcali, substanțe oxidante, acetat de plumb, acid tanic, balsam de Peru

Descompunere

Iodură de potasiu

Acizi minerali, alcaloizi, procaină, săruri de Ag, Hg, Pb, substanțe oxidante

Explozii, precipitare, descompunere

Iodură de sodiu

Acizi, săruri de Ar, Hg, Pb, clorură ferică, permangant de potasiu, clorat de potasiu

Explozii, precipitare, descompunere

Ipeca Infuzii astringente, tanin, săruri de plumb şi mercur Lactat de sodiu Carbonați, bicarbonați, sulfați, şi fosfați solubili Precipitare,

C


175

descompunere Linimente Iod Reacții oxidative

Liquor Anisi Alcaloizi, iod, acizi Precipitare, sedimentare

Liquor Fowler Iod, săruri de fier şi argint Precipitare, sedimentare

Lobelină clorhidrică

Iod, ioduri, tanin, sol. Iodurată (Lugol), alcali, camfor Precipitare, descompunere

Luminal sodic Săruri de alcaloizi, săruri de amoniu, săruri ale metalelor grele. T-ra Belladonnae

Precipitare, sedimentare

Mentol Aminofenazonă, betanaftol, camfor, cloralhidrat, fenazonă, fenol, rezorcină, salol, timol, uretan, naftol

Lichefiere, precipitare

Mepacrină clorhidrat (Atebrină)

Cărbune, nicotinamidă, pentetrazol Inactivare

Mercur (săruri) Albumine, alcaloizi, cloruri, bromuri, ioduri, baze Inactivare, sedimentare

Morfină clorhidrică

Bromuri, ioduri, tanin, nalorfină, permanganat de potasiu, pentetrazol, atropină, sol. Iod-iodurată, lobelină, salicilați, nitriți

Lichefiere, precipitare

Naftol benzoic (Benzonaftol)

Alcali, camfor, cloralhidrat, salol, timol Lichefiere, precipitare

Naftalină Cofeină, morfină, pantopon, camfor Lichefiere

Negamicină Acid tanic, glicerină,lauril de sodiu, spanuri, tweenuri, lanolină, carboximetilceluloză

Descompunere

Neosalvarsan Substanțe oxidante, temperatură Inactivare Nipagin (p-

hidroxibenzoat de metil)

Alcali, săruri ferice Descompunere

Nitrit de sodiu Alcaloizi, antipirină, ioduri, bromuri, tanin, săruri de amoniu, substanțe cu caracter alcalin

Inactivare

Nitrofuran Metale grele, lumină Descompunere Opiu (şi

extracte) Tanin, bromuri, săruri de argint, mercur, fier

Inactivare, sedimentare

Oxicianură de mercur

Substanțe organice Explozii

Oxid de magneziu

(Magnesia usta şi Magnesia

calcinata)

Acizi, Neosalvarsan, calomel,săruri acide, atropină şi hiosciamină


Oxid de zinc Acid boric, acid salicilic (în suspensie apoasă), săruri de bismut, săruri de mercur


Oxid galben de mercur

Acizi,cloruri, bromuri, substanțe cu reacții alcaline Precipitare, descompunere

Papaverină clorhidrică

Iod, ioduri, bromuri, substanțe cu reacții alcaline Precipitare, descompunere

Parafină lichidă (ulei)

Glicerină, ulei de ricin, apă Nemiscibile

Penicilină Acizi, baze, alcali, halogeni, metale grele, cetone, Descompunere


176

(Benzil penicilină G,

sare de natriu, kaliu)

clorhidrat de procaină, alcooli, antiseptice, dezinfectante, tetracicline şi cloramfenicol

Pentetrazol Săruri de mercur, tanin, barbiturice şi alți inhibitori centrali


Pepsină Soluții concentrate de acizi, baze, alcool peste 300, săruri demetale grele, tanin


Perhidrol Alcali, substanțe oxidante, reducătoare Explozii

Permanganat de potasiu

Morfină, stricnină, acizi, alcali, alcaloizi, alcool, apă oxigenată, glicerină, iod, substanțe organice reducătoare, propilenglicol


Pilocarpină (şi săruri)

Iod, ioduri, nitrat de argint Precipitare, descompunere

Pioctanină Acid tanic, ichtiol, argint, acetat de plumb, clorură de calciu, calomel


Piperazină Acizi, iod Descompunere, lichefiere

Precipitat alb de mercur

(Cloramidură)

Ioc, tanin, tinctură de iod, soluție de iodură de potasiu, tiosulfat de sodiu, alcali


Prednisolon Substanțe oxidante, alcali Descompunere Protargol

(Proteinat de argint)

Acizi minerali, alcaloizi, procaină, săruri ale metalelor grele, tanin


Polietilenglicol (PEG)

Aminofenazonă, bacitracină, creozot, fenoli, ioduri, materiale plastice, penicilină, săruri de Ag şi Hg, sulfamide, tanin, teofilină, timol, tioderivați

Precipitare, decompunere

Procaină (Novocaină)

Iod, săruri de argint, tanin, substanțe cu reacție alcalină, sulfamide, protargol, oxidanți, carbonați

Inactivare, precipitare

Propilenglicol Acid picric, clorat de potasiu, hipocloriți, permangant de potasiu


Rezorcină (Rezorcinol)

Antipirină, acid salicilic, anestezină, camfor, salol, mentol, salicilat de fenazonă (Salipirină), săruri feice, sulfat de chinină

Descompunere,lichefiere, colorare

Rivanol (Lactat de

etacridină)

Acid salicilic, cloramină, iod, ioduri, săruri de mercur, tanin, brom, argint, amoniac, carbonat de sodiu, apă oxigenată, ihtiol, formol, bentonită, clorură de zinc


Romergan (Prometazină)

Histamină, substanțe cu reacție alcalină, vomitive centrale, unii excitanți ai S.N.C.

Antagonism competitiv

Salicilat de fenazonă

(Salipirină, salicilat de antipirină)

Acizi, alcali, tanin, bicarbonați, diuretină, metenamină, iod, salicilat de fenil, salicilat de sodiu, săruri ferice


Salicilat de magneziu

Săruri de fier, substanțe cu reacție acidă, carbonați şi bicarbonați alcalini


Salicilat de etil (metil)

Alcali, săruri ferice Precipitare,lichefiere, colorare

Salacilat de Clorat de potasiu, săruri de fier, săruri de chinină, Precipitare,

C


177

sodiu substanțe cu reacție acidă, aminofenazonă, fenazonă, metenamină, salicilat de fenazonă, salipirină

colorare

Salol (Salicilat de

fenil)

Aminofenazonă, camfor, cloralhidrat, fenazonă, metenamină, salicilat de fenazonă, săruri ferice, substanțe cu reacție alcalină, timol, uretan

Precipitare,lichefiere, colorare

Săpunuri Săruri de metale, acizi, detergenți cationici, săruri de calciu şi magneziu


Săruri de amoniu

Substanțe alcaline, barbiturice, nitriți, substanțe oxidante, alcaloizi, rivanol


Scopolamină (bronhidrică)

Iod, săruri de argint, tanin, substanțe alcaline, borax, carbonați, hidroxizi alcalini, săruri de calciu, plumb


Sparteină Iod, ioduri, tanin, clorură de calciu, substanțe alcaline

Precipitare

Stamicina Acizi, baze, cisteină, glucoză, hiposulfiți, substanțe oxidante, sulfiți, tioderivați

Descompunere

Stovaină Iod, ioduri, tanin, clorură de calciu, substanțe alcaline

Precipitare

Streptomicină Acizi, baze, cisteină, glucoză, hiposulfiți, substanțe oxidante, sulfiți, tioderivați

Descompunere, inactivare

Stricnină şi săruri

(sulfat, nitrat)

Alcali, iod, ioduri, sol. Lugol, tanin, substanțe cu reacție alcalină, permanganat de potasiu, barbiturice (fenobarbital, tiopental etc.), cloralhidrat, bromuri


Strofantină G Acizi, alcali, substanțe oxidante Descompunere, inactivare

Sublimat corosiv

(clorură mercurică)

Tanin, albumine, alcali, substanțe cu reacție alcalină, iod, ioduri, săruri feroase, iod, ioduri, săruri feroase, borax, alcaloizi, rongalită


Sulf Clorat de potasiu, hipoclorit de calciu (clorură de var), permanganat de potasiu, substanțe oxidante

Explozii, descompunere, precipitare

Sulfamide Procaină, albastru de metilen, complex B, drojdie de bere, aminofenazonă, sulfat de sodiu, magneziu, acid boric, tiosulfați, săruri de alcaloizi, metenamină

Inactivare

Sulfat de albumină

Alcali, fosfați, săruri de calciu, şi de plumb Precipitare, descompunere

Sulfat de aluminiu şi

potasiu (Alumel, Alaun de potasiu)

Hidroxizi şi carbonați alcalini, borax, fosfați solubili, tanin, săruri solubile de calciu şi plumb, gelatină

Precipitare

Sulfat de cupru Ferocianură de potasiu, EDTA, molibdat de amoniu, sulfat de sodiu, albumine


Sulfat feros (Calaican

verde) Alcali, substanțe cu reacție alcalină, fosfați, benzoați


Sulfat de magneziu (Sare de Epsom, sare

Carbonați şi bicarbonați alcalini, salicilați, fosfați, săruri de calciu, stronțiu, sulfamide



178

amară) Sulfat de sodiu

(Sarea Glauber)

Săruri solubile de calciu şi stronțiu, săruri de potasiu Precipitare, descompunere

Sulfat de zinc Hidrat feric, albumine, bicarbonat de sodiu, substanțe cu reacție alcalină, tanin

Precipitare

Tanalbină Substanțe alcaline, oxidanți, săruri de fier Precipitare

Tanin Săruri ale metalelor grele, alcaloizi, proteine Precipitare, sedimentare

Teobromină Săruri ale metalelor, alcaloizi, baze, acizi Precipitare, sedimentare

Tetraciclină Metale grele, substanțe cu reacție alcalină, substanțe oxidante,penicilină, săruri de calciu, fier

Descompunere, limitarea efectului

Timol (acid timic)

Camfor, mentol, salol, cloralhidrat, iod, substanțe oxidante

Descompunere, limitarea efectului

Tripaflavină Alcali, săruri de mercur, sodiu, potasiu, zinc, cupru Precipitare, descompunere

Uree Bentonite, acid nitric, nitriți, substanțe alcaline, formaldehidă, acid acetic

Descompunere

Uretan Alcali, cloralhidrat, beta-naftol, mentol, salol, rezorcină, acid salicilic


Urotropină Acid tanic, argint Precipitare, descompunere

Ulei de peşte Substanțe oxidante,oxigen, acizi Descompunere Vitamina A Oxidanți, oxigen Descompunere

Vitamina B1 (Tiamina)

Substanțe alcaline, iod, oxidanți, radiații Descompunere

Vitamina D2 (Calciferol, Ergosterol)

Substanțe alcaline, iod, substanțe oxidante, acizi, apă

Descompunere

Vitamina K1 (Fitomenadion

ă) şi K3 (Menadionă)

Alcali, substanțe reducătoare (varfarină, Tomorin, heparină)

Descompunere, inactivare, incompatibilități farmacodinamice

Varfarină Vitaminele K1 şi K3 Incompatibilități farmacodinamice, inactivare

Xilină Metale grele Descompunere

C


179

2.4.2.6. Incompatibilitățile din soluțiile parenterale Medicamentele din soluțiile injectabile administrate în aceeaşi seringă sau

flacon de perfuzie pot prezenta incompatibilități de batură:

În aceste cazuri, efectul este negativ, cel mai adesea înregistrându-se:

Aceste interacțiuni pot fi sesizate uşor sau nu se observă imediat. Alteori acestea apar numai după injectare, la temperatura organismului. Interacțiunile apar de obicei între substanțele acide cu cele bazice. Schimbarea pH-ului soluțiilor poate modifica stabilitatea şi activitatea

componentelor. Medicamentele care au pH acid (ex: vitamina C) nu se pot asocia în soluții

alcaline (ex: ampicilina). Soluțiile alcaline nu se vor asocia cu alcaloizi (deoarece produc precipitări).

Componentele soluțiilor pot fixa diferite medicamente asociate (ex: hidrolizatele proteice fixează barbituricele, digitalicele etc.).

Alteori, substanțele ajutătoare, stabilizatorul sau substanțele tampon pot face imposibilă asocierea unei soluții medicamentoase cu alte medicamente.

La combinarea medicamentelor se va lua în considerare şi efectul local asupra venelor şi țesuturilor vasculare, în cazul injecțiilor intravenoase recomandându-se ca regulă generală eliminarea asocierilor.

În tabelele 2.6 şi 2.7 sunt redate principalele incompatibilități ale unor

medicamente cu solvenții destinați căii intravenoase precum și a unor medicamente destinate uzului parenteral.

Nu se pot utiliza ca diluanți:

• plasma,

• hidrolizatele proteice,

• substanțele macromoleculare,

• soluțiile de electroliți,

• soluția de bicarbonat de sodiu.

fizică,

• chimică şi

• farmacodinamică.

• inactivări,

• antagonizarea efectului sau

• reacții adverse (datorită combinațiilor toxice).


180

Tabelul 2.6.

Incompatibilitățile unor medicamente cu solvenții destinați căii intravenoase (după W. Cooke, 1993)

Medicamentul Solvenți

incompatibili Solvenți

compatibili

Ampicilină Soluții de dextroză Saline normale (după 24 de ore scade 90% din activitate), lactat de sodiu (după 4 ore scade 90% din activitate)

Adrenalină Bicarbonat de sodiu şi alte soluții cu Ph-ul mai mic de 5,5

Saline normale

Benzilpenicilină sodică

Soluții de dextroză (literatură conflictuală)

Saline normale

Bicarbonat de sodiu

Soluție ringer, compuşi lacați, soluții cu conținut în calciu

Saline normale, dextroză,dextroză salină

Cloxacină sodică Soluții de dextroză sub 5% Saline normale, soluție ringer, dextroză salină (după 24 h scad 90% din activitate)

Diazepam Nu se recomandă calea i.v., insolubil în majoritatea soluțiilor

-

Gentamicină sulfat

Orice soluție în care concentrația gentamicinei depăşeşte 1g/l

Saline normale, dextroză salină (se folosesc în 1-2 ore de la preparare)

Heparină sodică Soluții de dextroză (literatură conflictuală)

Compatibile cu majorittea soluțiilor

Sulfat de magneziu

Bicarbonat de sodiu Saline normale, dextroză, dextroză salină

Metil prednisolon

sodiu succinat

Lactat de sodiu (dacă concentrația de metil-prednisolon sodiu succinat depăşeşte 500 mg/l)

Saline normale, dextroză, dextroză salină (dacă concentrația metil-prednisolonului sodiu succinat este sub 500 mg/l)

Noradrenalină bitartrat

Saline normale, bicarbonat de sodiu

Dextroză, dextroză salină

Oxitetraciclină hidroclorică

Soluții cu conținut de calciu sau mg (ex. soluția Ringer), dextroză. (literatură conflictuală)

Saline normale (a se utiliza în 6 ore de la preparare)

Oxitocină Dextran 12% Dextroză 5%, saline normale Sulfadiazină

sodică Dextroză 10%, soluții electrolitice

Saline normale, dextroză, dextroză salină

Sulfizoxazol diolamina

Soluții electrolitice Saline normale, dextroză, dextroză salină

Vitaminele B cu vitamina C

Bicarbonat de sodiu Saline normale, dextroză, dextroză salină, compuşi sodiu lactați

C


181

Tabelul 2.7.

Incompatibilitățile unor medicamente destinate uzului parenteral (după W.Cooke, 1993)

Medicamentul Incompatibil cu: Acetilpromazină maleat Fenilbutazonă sodică

Acid ascorbic Nu se asociază cu alte medicamente Acid etacridinic Nu se amestecă cu alte medicamente

Albumine Nu se asociază cu alte medicamente

Amiofilină ACTH, clorură de calciu, penicilină G, eritromicină, noradrenalină, izoprenalină. Nu se amestecă în seringă cu nici un alt medicament.

Amfotericina B Cloruri şi gluconați, carbemicilina, clortetraciclina, gentamicina, kanamicina, nitrofurantoina, oxitetraciclina, penicilina G potasică, polimixina B.

Amileridina hidroclorică Amiofilina, clorura de amoniu, amobarbital, heparina, meticilina, novobiocina, pentobarbital, fenobarbital, bicarbonat de sodiu, tiopental

Amobarbital sodic Cefalotină, codeină fosfat, hidrocortizon hemisuccinat, insulina, methadona, morfina sulfat, penicilina G potasică, procaina, streptomicina, tetraciclina, vancomicina

Ampicilină sodică şi alte peniciline semisintetice

Multe incompatibilități, a nu se amesteca cu alte medicamente

Arginina glutamat Tiopentalul de sodiu

Atropina sulfat Barbiturice, bicarbonat de sodiu, diazepam, noradrenalină, metaraminol

Barbiturice Multe incompatibilități, a nu se amesteca cu alte medicamente!

Bicarbonat de sodiu Săruri de calciu, atropină, adrenalină, izoprenalină, noradrenalină

Carbenicilină Bicarbonat de sodiu, alte antibiotice, amiofilină, noradrenalină, polivitamine

Cefalotină Tetracicline, săruri de calciu, amiofilină, heparină, glucocorticoizi

Cefazolină Amiofilină, polivitamine, acid ascorbic, noradrenalină, alte antibiotice

Ciancobalamina (B12) Soluții alcaline, acide, reducătoare, vitaminele C, B1,B6, PP Ciclofosfamida Nu se amestecă cu alte medicamente

Clindamicina Amiofilină

Clorură de amoniu Clortetraciclina, codeina fosfat, sulfadiazina, sulfisoxazol, varfarina, metadona

Clorură (gluconat) de calciu

Bicarbonat de sodiu, amfotericină, tetracicline, carbonați, fosfați (fosfat de potasiu), cefalotina, clortetraciclina, acid folic, nitrofurantoina, oxitetraciclina, streptomicina sulfat, sulfat de magneziu, prometazină hidroclorică, tetracicline

Cloramfenicol Tetracicline Clorfeniramină maleat Clorură de calciu, pentobarbital, amiofilină

Clorpromazina Amiofilina, amfotericina, benzilpenicilina, cefalotina, cloxacilina, cincobalamina, dexametazona, heparina, kanamicina, meticilina, pencilina G potasică, paraldehida, pentobarbital,


182

bicarbonat de sodiu, tiopental, vitaminele B Colostină Alte antibiotice

Cloramfenicol sodiu succinat

Eritromicina, hidrocortizon sodiu succinat, heparină sodică, gentamicină, peniciline, tetracicline, clorpromazină hidroclorică, vitamina B şi C

Clorură de potasiu Adrenalină, amfotericină B, sulfadiazină sodică

Codeină fosfat Amiofilină, clorură de amoniu, amobarbital, heaprină, meticilină, nitrofurantoină, novobiocină, pentobarital, bicarbonat de sodiu, tiopental, sulfadiazină

Corticotropină (ACTH)

Amiofilină, bicarbonat de sodiu, noradrenalină, adrenalină, novobiocină

Deslanosida Nu se amestecă cu alte medicamente

Dexametazona fosfat Clorpromazina, vancomicina, fenitoina, proeinele hidrolizate, ampicilina, clortetraciclina

Dextran Soluțiile macromoleculare nu se pot utiliza ca vehicule cu alte substanțe, nu se diluează

Diazepam Multe incompatibilități, a nu se amesteca în seringă cu alte substanțe, nu e diluează

Digoxină, Digitoxin Nu se amestecă cu alte medicamente Dopamină Bicarbonat de sodiu, nu se amestecă cu alte medicamente

Doxicilină Aminofilină, heparină, hidrocortizon hemisuccinat, izoprenalină, lidocaină

Droperidol, Fentazol Barbiturice

Efedrină sulfat Hidrocortizon hemisuccinat, pentobarbital, fenobarbital, tiopental, soluții alcaline, ACTH, iodură de sodiu

Epinefrină hidroclorică Acid ascorbic, hialuronidaza, novobiocină, trifluopiperazină, varfarina

Eritromicină lactobionat Cefalotină, coramfenicoli, heparină, novobiocină, pentobarbital, streptomicină, tetracicline, aminofilină, vitaminele B, acid ascorbic

Estrogeni conjugati Acid ascorbic Fenilbutazonă sodică Acetilpromazină hidroclorică, clorpromazină hidroclorică

Fenilefrină Nu se amestecă cu alte medicamente Fenitoina Nu se amestecă cu alte medicamente

Fenobarbital sodic

Soluții acide, amiofilină, cefalotină, clorpromazină,codeină, efedrină, eritromicină, hidrocortizon, insulină, kanamicină, morfină sulfat, tetracicline, papaverină, peniciline, procaină, promazină, bicarbonat de sodiu, streptomicină, vancomicină

Fibrinogen Promazină, tiopental Fier injectabil Acid ascorbic Fitomenadion Nu se amestecă cu alte medicamente!

Fluorouracil Penicilina G, polivitamine Furosemid (pH 8,8-9,3) Nu se amestecă cu alte medicamente!

Gentamicină Nu se amestecă cu alte medicamente!

Gentamicina sulfat Carbemicilina (şi alte peniciline), heparina sodiu, sulfamide, cloramfenicol sodiu succinat, cefalosporine

Glucoza (pH acid)

Soluții alcaline, ampicilina, penicilina, novobiocina, kanamicina, streptomicina, varfarina

Heparina sodică Aminoglicozide, benzilpenicilină sodică, cefalotină, gentamicină, hidrocortizon sodiu succinat, kanamicina, eritromicină

C


183

lactobionat, streptomicină, petidina hidroclorică, barbiturice, opioide, atropină sulfat, prometazină hidroclorică, clorpromazină hidroclorică, tiolozină, soluții acide

Hidralazina hidroclorică Amiofilina, săruri de calciu, hidrocortizon succinat, fenobarbital, sulfadiazina

Hidrocortizon hemisuccinat

Meticilină, kanamicină, nafcilină, tetracicline, insulină, opioide, barbiturice, vitaminele B, vancomicina, novobiocina

Hidrocortizon sodiu succinat

Cloramfenicol sodiu succinat, heparina sodică, aminoglicozide, noradrenalină, tetracicline, barbiturice, prometazină hidroclorică, clorpromazină hidroclorică, tilozină

Hidrolizat proteic Se injecteză singur! Hidromorfona Vezi morfina

Insulina Aminofilină, fenitoină, nitrofurantoină, heparină, sulfadiazină, barbiturice, se injectează singură

Iodură de sodiu Codeină, levarterenol, meperidină, morfină sulfat, procaină, Izoprenalină Aminofilină, barbituricele, sărurile de calciu, soluții saline,

Kanamicina Barbiturice, alte antibiotice, dextroză,heparină, nitrofurantoin, sulfadiazina

Ketamina hidroclorică Barbiturice Lanatozid G Soluții acide, hiroxizi alcalini

Levalorphan tartrat Meticiclina, proclorpromazina, sulfisoxazo, trifluoperazina

Levolorphanol bitartrat Aminofilina, clorura de amoniu, heparina, clortiazida, meticilina, nitrofurantoina, novobiocina, bicarbonat de sodiu, iodurade sodiu, sulfadiazina, tiopental

Levomepromazin Se poate dilua cu soluții izotonice de clorură de sodiu Lidocaina Bicarbonat de sodiu, soluții alcaline, sărurile metalelor grele

Lincomicina Peniciline, alte antibiotice

Magneziu (soluții)

Fenobarbital, bromură de calciu, procaina, adrenalina, noradrenalina, cardiotonicele, acidul ascorbic, bicarbonatul de sodiu, tetraciclinele

Manitol Soluțiile alcaline sau acide tari, sângele integral

Metaraminol Antibiotice, aminofilină, bicarbonat de sodiu, barbiturice, opioide, acid ascorbic, vitamine B, sterioizi

Metenamina Soluții alcaline Menadiona sodiu (bisulfit) Promazina, difenil-hidantoina

Meperidina hidroclorică Aminofilina, amobarbital, heparină, meticilină, nitrofurantiona, pentobarbital, bicarbonat de sodiu, iodură de sodiu, sulfadiazină, tiopental, epinefrină

Meticilină Aminofilină, bicarbonatul de sodiu, adrenalină, alte antibiotice, noradrenalină, metaraminol, vitaminele B

Metildopa Nu se amestecă cu alte medicamente Metilprednisolon sodiu

succinat Gluconat de calciu, penicilina G, tetraciclinele, pentidina hidroclorică, tiopentanul sodiu, sulfamide, vitaminele B şi C

Matotrexat Nu se amestecă cu alte medicamente Moldamin Vezi penicilina, se dizolvă în apă distilată

Morfina sulfat Aminofilina, amobarbital, heparină, meticilină, novobiocina, pentobarbital, bicarbonat de sodiu, sulfadiazină, tiopental

Nafcilină Aminofilina, bicarbonat de sodiu, metaraminol, acid ascorbic, vitaminele B

Neostigmina Acetilcolina


184

Nicotinamida Soluțiile alcaline, sulfamide, vitamina B2

Nitrofurantiona

Amfotericina B, clorura de amoniu, clorura de calciu, codeina fosfat, crezol, insulină, kanamicină, meperidină, metadonă, morfină, fenolul, polimixina B, procaina, propilparaben, streptomicină, tetracaină, tetraciclină, vancomicină, vitaminele B

Noradrenalină bitartrat Aminofilina, bicarbonat de sodiu, iodura de sodiu, clorura de sodiu, Ringer lactat, barbiturice, amnoglicozide, sulfamide

Novobiocina sodică

Aminoacizi, electroliți, gluconat de calciu, cloramfenicol,codeina fosfat, dextroză, eritromicină, heparină, hidrocortizon hemisucinat, insulina, procaina, streptomicina, tetraciclina, vancomicina

Oleandomicina Riboflavina

Oxacilina Adenalina, noradrenalina, aminofilină, alte antibiotice, metaraminol, bicarbonat de sodiu, warfarină

Oxitetraciclina Ioni anorganici, aminofilina, amfotericina, carbecilina, cefalotina, cloramfenicoli, cloxacilina, heparina, hidrocortizon, dextran, meticilina, penicilina G potasică, pentobarbital

Oxitocina Ac. ascorbic, aminofilină, bicarbonat de sodiu, fibrinolizin Papaverină Soluții alcaline, fenobarbital, bromură de sodiu

Praaldehida Clorpromazina P.A.S. Soluții acide

Penicilina G potasică şi sodică

Aminofilină, acid ascorbic, bicarbonat de sodiu, soluție Ringer lactat, heparină, vitaminele B, lincomicina, promazina, tetraciclinele

Pentobarbital sodic

Cefalotina, clorpromazina, codeina, efedrină, eritromicină, hidrocortizon, insulină, levarterenol, morfină sulfat, oxitetraciclină, promazină, prometazină, bicarbonat de sodiu, streptomicină succinilcolina, Vancomicina, tetracicline

Piridoxina (vitaminaB6) Vitamina B12, extracte de ficat Prednisolon sodiu fosfat

Gluconat de calciu, prometazina hidroclorică

Procaina hidroclorică Soluții alcaline, aminofilina, barbiturice, cloramfenicoli, sulfat de magneziu, iodură de sodiu, bicarbonat de sodiu, hidrocortizon, tiopental.

Procainamida Nu se amestecă cu alte medicamente

Promazina hidroclorică

Aminofilina, cloramfenicoli, clortiazidă, clortetraciclină, heparină, fibrinolizina, hidrocortizon hemisuccinat, menadiona, pencicline, barbiturice, bicarbonat de sodiu, tiopental, vitaminele B şi C, varfarina

Prometazină hidroclorică

Aminofilină, gluconat de calciu, cloramfenicoli, codeină, heparină, hidrocortizon, meticilină, prednisolon, nitrofurantoin, penicilinele, tiopental, vitaminele B şi C. A nu se amesteca cu alte medicamente

Protamina sulfat Heparina

Riboflavina (B2) (pH acid) Soluții alcaline, streptomicina, oleandomicina, tetraciclinele, bromura de calciu

Sânge integral perfuzii (pH=6,0-6,8)

A nu se amesteca cu alte medicamente

Scobutil Soluții alcaline şi incompatibilitățile goucozei

C


185

Soluții electrolitice (Ca, Mg, fosfați)

Nu se injectează ca solvenți sau vehicule pentru injecții sau perfuzii intravenoase

Streptomicină sulfat Gluconat de calciu, bicarbonat de sodiu, heparină sodică, sulfamide, tilozină

Stricnină sulfurică Soluții alcaline, bromuri, ioduri, adrenalină, tiamină, ACTH Succinilcolina Soluții alcaline, pentobarbital, tiopental

Sulfadiazina Clorpromazina, codeina fosfat, gentamicina sulfat, kanamicina sulfat, lincomicina, insulina, morfina sulfat, oxitetraciclina, streptomicina sulfat, vancomicina, tetraciclina

Sulfamide Multe incompatibilități, a nu se amesteca cu alte medicamente Sulfat de magneziu Aminofilină, bicarbonat de sodiu, iodură de sodiu

Sulfisoazol

Soluții acide, clorură de amoniu, codeină fosfat, insulină, kanamicina sulfat, morfina sulfat, procaină, streptomicină sulfat, tetraciclină, tiopental sodic, vancomicină, vitaminele B şi C, prometazina, promazina, proclorpromazina, metadona, meperidina, levalorphan

Tiamina (B1) pH acid Soluții alcaline, soluții de alcaloizi, dextrani şi soluții glucozate, iodură de sodiu, etanol, fenobarbital, stricnină, penicilină, streptomicină, vitamina B12

Tetracicline

La prepararea cu concentrații mari de săruri de calciu şi sodiu, peniciline, cefalosporine, heparina sodică, barbiturice, cloramfeniol sodiu succinat, bicarbonat de sodiu, tilozină, aminofilină, hidrocortizon, nitrofurantoină, pentobarbital sodic, sulfatiazină sodică, sulfisoxazol, tiopental sodic, vitaminele B, warfarină

Tilozină Heparină sodică, hidrocortizon sodiu succinat, tetracicline

Tiopental

Clorpromazină, codeină fosfat, efedrină, fibrinolizină, insulină, levarterenol, levorphanol, meperdina, metadona, metamfetamina, morfina sulfat, acidul paraaminobenzoic, peicilina sodică, penicilina K, Procaina, promazina, prometazina, bicarbonat de sodiu, succinilcolina, sulfisoxazol, tetraciclina

Tiosulfatul de sodiu Soluțiile de alcaloizi, procaina, adrenalina, iodura de sodiu, streptomicina

Trimetafan Aminofilină, bicarbonat de sodiu, iodură de sodiu

Tripelenamina Penicilina potasică

Vaccinuri Se administrează singure

Vancomicina

Aminofilina, cloramfenicol, clortiazida, heparina, hidrocortizon, meticilina, nitrofurantoina, penicilina, fenobarbital, proclorperazina, bicarbonat de sodiu, sulfatiazina, sulfisoxazol, vitamine B şi C

Varfarina Clorura de amoniu, tetraciclina, vitaminele B şi C , oxitocina, promazina, glucoza

Vitamina A Penicilinele Vitamina B Aminofilina, antibiotice

Vitamina PP Vitamina B12 Vitamina D2 Iodura de sodiu Vitamina K Soluții alcaline


186

2.5. Interacțiunile medicamentoase

Considerații generale Acestea mai sunt numite şi incompatibilități “de tip fiziologic” şi sunt

rezultatul asocierii corespunzătoare sau necorespunzătoare a substanțelor active utilizate în scop terapeutic (sau deturnate de la efectul terapeutic dorit).

În general acest tip de incompatibilități aparțin medicului veterinar care, din neatenție sau necunoaştere, le provoacă. De aici şi denumirea de iatropatii (iathros = terapeut, pathos = suferinţă).

Incompatibilitățile farmacodinamice sunt legate de acțiunea farmacodinamică produsă de substanța medicamentoasă.

Aceste interacțiuni s-ar putea clasifica în două categorii: • cele care apar în afara organismului (denumite şi iatropatii de tehnică

terapeutică) şi • cele care apar în interiorul organismului Acest tip de interacțiuni se pot împărți în două: • schimbări în parametrii farmacocinetici a unui medicament, determinați

de prezența altui produs medicamentos; • alterări ale farmacodinamiei unui medicament, datorită prezenței altui

produs medicamentos. Uneori, prin simpla amestecare a două substanțe în seringă (sau ulterior administrării pe cale venoasă) se poate ajunge la precipitarea medicamentelor sau la formarea de noi compuşi inactivi sau toxici.

În terapeutica veterinară este destul de obişnuit de-a se administra animalului mai multe medicamente care se administrează fie separat, fie simultan.

De obicei media de medicamente administrate este de 2-3, în unele situații, un preparat asociind mai multe substanțe active într-o condiționare unică.

În anumite situații administrările atrag după sine riscul terapeutic manifestat, prin reacțiile adverse. De asemenea asocierile din preparatele farmaceutice sunt în proporții fixe care nu permit întotdeauna ajustarea dozei.

Numărul de asemenea formulări fiind tot mai utilizat în medicina veterinară, asocierile terapeutice capătă noi valențe, constatându-se pe lângă interacțiunile dorite şi aşteptate şi unele nedorite, nocive pentru animale.

Interacțiunile se pot clasifica în:

• cele care pot apare înainte de absorbţie, ca urmare a unor fenomene

• fizico-chimice;

• farmacocinetice;

• farmacodinamice.

Interacțiunile medicamentoase sunt modificări ale naturii şi intensității răspunsului terapeutic al unui medicament față de un alt medicament administrat la un moment dat sau concomitent, la un animal.

C


187

Rezultanta interacțiunii va fi, fie o creştere, fie o diminuare a substanței active sau metabolitului specific la locul acțiunii biologice şi atunci vor fi denumite interacțiuni farmacocinetice sau instalate prin alte mecanisme şi atunci se vor denumi interacțiuni farmacodinamice. Interacțiunile farmacocinetice care determină modificarea disponibilității la locul de acțiune sunt în general antrenate de scăderea ratei absorbției sau de creşterea ratei metabolismului sau excreției.

Creşterea biodisponibilității în biofază poate fi determinată de interacțiuni farmacocinetice ca: modificarea ratei de cuplare la proteine, blocarea metabolismului sau a excreției renale (Leucuța, 1976).

2.5.1. Interacțiunile farmacocinetice

Farmacocinetica unui medicament poate fi modificată la toate nivelurile:

absorbție, distribuție, metabolizare, excreție, acestea cu implicații importante legate de eficacitatea terapeutică (prin influențarea disponibilului de substanță la locul de acțiune).

2.5.1.1 Interacțiuni asupra absorbției substanțelor medicamentoase Modificările proceselor de absorbție a medicamentelor de către alt

medicament sau substanța activă poate fi urmarea: inactivării, formării de complexe neabsorbabile în intestin, interferării proceselor enzimatice din tubul digestiv şi din ficat. Acestea pot avea implicații asupra: cantității absorbite şi/sau asupra vitezei de absorbție.

a) Cantitatea absorbită este reprezentată de secvența absorbită (Sa) dintro doză totală (D) şi dă indicații asupra modificărilor survenite asupra biodisponibilității. Creşterea sau scăderea acesteia va induce mărirea sau micşorarea ariei de

sub curba “concentrație plasmatică - timp”:

În cazul administrărilor multiple doze la intervale de timp (T) se va modifica şi concentrația în platou (sau “concentrația constantă”):

Creşterea cantităților absorbite vor determina mărirea efectului dar,

implicit, şi a riscului terapeutic (ex: reacții toxice), cu importanță mai ales pentru medicamentele cu indice terapeutic mic. De aceea scăderea cantităților absorbite va duce la anularea eficacității terapeutice.

D x Sa ACp = ———— Cl

ACp D x Sa Cc= ——— = ———— T Cl x T


188

De exemplu, ketoconazolul nu va fi absorbit la fel de bine dacă aciditate gastrică este mărită și din acest considerent nu va putea fi administrat împreună cu medicația antacidă, omeprazol și blocanții H2.

b) Viteza de absorbție Modificarea acestui parametru nu influențează ACp (nici în cazul dozelor

unice, nici repetate), fiind modificate insă: timpul de realizare al concentrației maxime şi valoarea acesteia, situație care va antrena modificare a timpului de instalare a efectului (şi a gradului său de intensitate).

Scăderea vitezei absorbției poate avea importanță clinică (datorită întârzierii efectului), atunci când se aşteaptă efect rapid (ex: terapia cu analgezice), reducerea fluctuațiilor putând fi dezavantajoasă în uzul de antibiotice (care presupun niveluri înalte ale concentrației plasmatice).

Interacțiunile farmacocinetice din faza de absorbție se realizează, deci, în principal, prin modificarea valorilor absorbției şi, ca urmare, prin cantitatea de substanță activă care ajunge la locul acțiunii.

Mecanismele prin care aceste procese devin viabile sunt: • deplasarea medicamentelor de pe situsurile de cuplare cu proteinele

plasmatice;

• inducţia sau inhibiţia enzimatică (modificarea biotransformării).

Rezultatul va fi modificarea timpului de înjumătățire al medicamentului (t1/2).

Absorbția la nivel digestiv a unui medicament poate fi accelerată prin intervenția unui al doilea medicament (ex: fenacetina, paracetamolul, vitamina B12 vor fi mult mai rapid absorbite în prezența sorbitolului, epinefrina administrată i.m. concomitent cu un anestezic local va prelungi absorbția acestuia prin efectul vasoconstrictor local). Cele mai multe interacțiuni în absorbție sunt modificări ale uneia din fazele implicate şi asupra mecanismelor obişnuite ale absorbției.

Influența pH-ului în absorbția medicamentelor Sucurile digestive şi intestinale pot influența absorbția într-o manieră

imprevizibilă prin pH (care favorizează ionizarea medicamentelor, cel acid pentru medicamentele bazice şi cel alcalin pentru cele acide).

În cazul unei secreții normale a mucoasei gastrice, la aceasta se vor absorbi moleculele cu caracter acid, deoarece acestea nu disociază în mediul gastric (adică acid). Prin membrane moleculele trec cu atât mai facil, cu cât gradul de disociere este mai mic (forma nedisociată este mai solubilă în lipidele membranelor).

În antiteză, medicamentele ionizate (datorită polarității moleculelor lor, cu caracter hidrofil) vor trece mai greu prin aceste membrane.

În acest context, asocierile dintre medicamente acide şi substanțele neutralizante sau inhibatoare ale secreției gastrice vor antrena diminuarea absorbției gastrice a medicamentelor (datorită ionizării lor).

Creşterea pH-ului mediului gastric prin administrarea neutralizantelor va face ca medicamentele cu caracter bazic să treacă în forma nedisociată, absorbabilă (ex: interacțiunea bicarbonatului de sodiu cu tetraciclina va

C


189

determina, datorită creşterii pH-ului, scăderea absorbției pentru tetraciclină; interacțiunea bicarbonaților cu aspirina va determina întârzierea absorbției pentru cea din urmă).

Influența tubului digestiv în absorbția medicamentelor În general, în intestin, sărurile metalelor (ex: Ca+2, Mg+2, Al+3, Fe+3) pot

produce în prezența altor medicamente, combinații complexe greu solubile şi deci, slab absorbtive (ex: tetraciclinele pulberi administrate în lapte sau hrănirea tineretului concomitent cu lapte; neajunsul acesta se poate înlătura prin distanțarea administrărilor de lapte la 2-3 ore după administrarea tetraciclinelor).

Administrarea tetraciclinelor concomitent cu preparate pe bază de hidroxid de aluminiu (antacide, pansamente digestive) va determina scăderea netă a nivelului plasmatic al tetraciclinelor (până la 90%), datorită formării de complecşi chelatați.

Administrarea anionilor cu afinitate crescută pentru moleculele acide pot influența şi ei absorbția (mai ales a grăsimilor, hormonilor tiroidieni, glicozidelor cardiotonice, sărurilor de fier, warfarinei, fenilbutazonei, vitaminelor A, D, E, K etc.).

Medicamentele anticolinergice şi unele opiacee întârzie evacuarea gastrică încetinind semnificativ absorbția altor medicamente administrate oral.

Datorită alterării peristaltismului, pot întârzia faza de dizolvare a unor comprimate. Sunt însă şi situații când, datorită unei staționări prelungite în intestin unele medicamente se pot absorbi corect.

Metoclopramida (stimulator al evacuării gastrice), accelerează absorbția paracetamolului dar va diminua concentrația gastrică a digoxinei.

Neostigmina (anticolinesterazic) poate modifica rata absorbției la multe medicamente cu care se asociază, tot datorită stimulării peristaltismului intestinal.

Barbituricele (în special fenobarbitalul) diminuează efectul antimicotic al griseofulvinei (prin reducerea absorbției intestinale, probabil datorită stimulării secreției bilei, care va mări rata peristaltismului şi deci, va scurta perioada de contact a griseofulvinei cu segmentul cu absorbabilitate maximă).

Purgativele saline scad gradul de absorbție prin diluarea conținutului intestinal şi accelerarea tranzitului.

Flora digestivă poate modifica activitatea la numeroase substanțe active, datorită transformărilor biochimice la care le supun.

Antibioticele pot acționa direct asupra florei intestinale şi astfel indirect, să modifice concentrația plasmatică a altor medicamente (ex: creşterea efectului anticoagulantelor prin distrugerea florei producătoare de vitamina K la administrările concomitente de cloramfenicol, neomicină, sulfamide orale şi derivații de penicilină).

Administrările concomitente de antibiotice cu spectru larg pot produce în unele cazuri enterite (şi astfel, datorită absorbției reduse, pot scădea efectul anticoagulantelor)(Griff J.P.,., 1979).


190

Enzimele pot fi inhibate şi ele de medicamente. Astfel absorbția acidului folic are loc în prezența glutamaților (de origine alimentară) rezultați din hidrolize.

Difenilhidantoina sau nitrofurantoina pot împiedica această hidroliză, rezultatul fiind scăderea ratei absorbției acidului folic.

Asocierile cu medicamente adsorbante (ex: cărbunele medicinal, caolinul, bentonita, pulberea de lemn dulce etc.) sau mucilaginoase pot determina interacțiuni de natură fizico-chimică, care vor întârzia mult absorbția datorită reținerii principiilor activi pe moleculele acestora şi cedării lor treptate (caolinul reduce absorbția lincomicinei); substanțele antacide cu cationi polivalenți reduc absorbția tetraciclinelor, tensioactivele pot creşte toxicitatea unor medicamente greu solubile, prin solubilizare.

În cazul administrărilor parenterale sunt posibile interacțiuni de obicei utile terapeuticii. Medicamentele cu administrare subcutanată vor fi absorbite mai rapid prin asocierea cu medicamentele vasodilatatoare sau prin adiția substanțelor care cresc permeabilitatea țesutului conjunctiv (ex: hialuronidaza).

Întârzierea ratei absorbției la medicamentele care se administrează subcutanat sau intramuscular se realizează prin asocierea cu substanțe macromoleculare greu absorbabile (ex: polivinilpirolidona) sau cu unele vasoconstrictoare (ex: adrenalina, procaina). Unele interacțiuni medicamentoase pot duce la scăderea permeabilității țesutului conjunctiv (ex: estrogenii pot conduce la creşterea conținutului de acid hialuronic din substanța fundamentală şi, astfel, vor micşora viteza de absorbție a unor medicamente asociate).

Interacțiunile medicament - furaj În cadrul acestui subcapitol este oportună și prezentarea unor aspecte

specifice. Numeroase medicamente pot fi administrate în hrană la animale, dar adesea eficacitatea acestora poate fi compromisă datorită interacțiunilor care pot apare.

Așa cum s-a văzut pH-ul gastric poate .varia mult în funcție de specie sau chiar în cadrul speciei, datorită relației strânse la stimulii alimentari și astfel medicamentele care solubilizează bazându-se pe mediul acid va fi diferit semnificativ dacă medicamentele sunt administrate ante cibum sau post-prandial.

De exemplu: - griseofulvina are o hidrosolubilitate scăzută, absorbția acesteia putând fi

amplificată prin înglobarea într-o hrană abundentă în grăsimi, - fluoroquinolonele administrate în hrană vor fi absorbite în timp mult mai

îndelungat deși efectul global este același și de aceea în acest caz administrarea în hrană în acest caz nu este obligatorie,

- medicamentele care solicită un mediu acid pentru absorbția ca de exemplu, rifampicina vor fi administrate după dietă pe stomacul gol,

- alte antibiotice care se pot introduce în hrană la animale sunt cel mai adesea: lincomicina, eritromicina și oxitetraciclina.

În acest context, tetraciclinele, care cuplează foarte ușor la ionii de calciu, va determina scăderea absorbției la asocierea cu furajele sau laptele.

C


191

- furajele pot împiedica rata absorbției orale a non-steroidicelor (NSAID) sau contribuie la dezvoltarea altor interacțiuni pentru alte medicamente (de exemplu fenilbutazona poate interacționa cu fânul din intestinul ecvidelor acesta întârziindu-i rata absorbției și deci biodisponibilitatea acestuia).

- uneori același medicament poate avea biodisponibilitate diferită în funcție de condiționarea sa. De exemplu, Diflucanul (un antifungic pe bază de fluconazol), este absorbit la maximum de către stomacul plin când este administrat sub formă de tablete în timp ce pe stomacul gol, același medicament va fi absorbit la maxim sub forma sa lichidă.

2.5.1.2. Interacțiuni medicamentoase în faza de cuplare Dacă un medicament este legat într-o proporție mare de proteine în

plasmă, atunci deplasarea sa de către o substanță medicamentoasă asociată, capabilă să o deplaseze competitiv, va duce la creşterea relativ mare a concentrației libere a primei substanțe medicamentoase în plasmă.

Urmarea va fi potențarea efectului, datorită faptului că, fracțiunea liberă nelegată de proteine este aceea care are acțiune farmacocinetică (deoarece are acces la farmacoceptori).

Fenomenul opus se poate obține prin oprirea administrării medicamentului care l-a deplasat pe primul. Substanța medicamentoasă care este deplasată trebuie să fie legată obligatoriu în proporție mare de proteinele plasmatice.

O deplasare cu 5% a unei substanțe medicamentoase legate doar 20% la proteine va duce la o modificare a concentrației libere de la 80% la 5% (deci un efect neglijabil)(Pery, 1984). Pe de altă parte, modificarea cu 1%, în cazul unei substanțe medicamentoase legată 90% la proteinele plasmatice (ex: varfarina) va conduce la o concentrație liberă de la 1% la 2% (deci o dublare a ei) (Kay, 1989).

Aceste modificări sunt importante numai în cazul existenței în plasmă a unor cantități mari de medicament pentru că, dacă majoritatea cantității medicamentului se găseşte în țesuturi, chiar şi deplasarea totală de pe proteinele plasmatice va avea un efect redus.

Din acest motiv doar medicamentele care posedă un volum aparent de distribuție scăzut (Vd) vor fi afectate (ex: varfarina, hipoglicemiantele, fenitoina).

Dintre cele mai întâlnite substanțe medicamentoase care pot deplasa alte substanțe medicamentoase de pe proteinele plasmatice enumerăm: sulfamidele,

salicilaţii, cloralhidratul (metabolitul său: acidul tricloracetic), fenilbutazona,

oxifenilbutazona etc. Antiinflamatoriile non-steroidiene (NSAID) sunt în competiție pentru locurile

de cuplare și vor înlocui sulfamidele de pe locurile lor de cuplare. Atropina şi d-tubocurarina, de exemplu, deplasează prin competiție la

nivelul receptorilor colinergici mediatorul chimic de la nivelul terminațiunii postganglionare parasimpatice şi de la nivelul plăcii motorii.


192

Guanetidina deplasează prin competiție noradrenalina, la nivelul terminațiunilor adrenergice.

Nalorfinele prezintă antagonism competitiv cu morfina la nivelul receptorilor celulari.

Acidul folic este competiționat de către metotrexat. Fenilbutazona deplasează varfarina de pe proteine dar, în acelaşi timp,

inhibă şi metabolizarea unui izomer (S) activ al warfarinei, ceea ce va determina hipotrombinemie şi risc hemoragic.

Fenilbutazona şi sulfafenazolul deplasează tolbutamida de pe proteinele plasmatice, inhibând metabolizarea sa (ceea ce indică hipoglicemie).

Acidul valproic scade nivelurile plasmatice ale fenitoinei prin deplasarea sa de pe proteine şi accelerarea metabolismului fracțiunii libere.

Deci, pentru ca medicamentele să fie implicate în interacțiuni de deplasare de pe proteine (în aşa fel încât deplasarea să fie semnificativă din punct de vedere clinic) acestea trebuie să posede, pe lângă un grad mare de legare de proteine, un volum aparent de distribuție (Vd) redus şi un indice terapeutic scăzut (Lindup W.E. 1981).

Afinitatea pentru proteinele plasmatice poate fi modificată prin legarea altui medicament.

Aspirina, în afara faptului că se leagă reversibil de albumina serică, o şi acetilează.

Albumina acetilată va prezenta o mare afinitate pentru fenilbutazonă (şi o afinitate ceva mai mică fenfenamic). În acest fel este posibil ca efectul unei asemenea interacțiuni să se manifeste mult timp după ce o substanță care a produs-o (în cazul de față, aspirina) s-a eliminat.

Fixarea reversibilă constituie o condiție a acțiunii medicamentului, legarea ireversibilă determinând în special acțiuni toxice.

Există şi posibilitatea ca medicamentele să se fixeze şi pe alte molecule (pe “situsuri silenţioase”), în acest caz legarea fie că nu determină efect farmacodinamic, fie că se produce un efect deosebit de cel farmacodinamic, putând să apară efecte secundare favorabile sau nefavorabile (reacții adverse).

Fixarea medicamentului pe locuri de fixare “silențioase” şi “locuri de pierdere”, altele decât receptorii farmacologici nu este urmată de efect, deoarece substanța nu ajunge în concentrație eficientă la receptorii specifici.

Dacă însă se va asocia o altă substanță cu afinitate mai mare față de “locurile de pierdere”, aceasta va “deplasa” primul medicament.

Substanța astfel dislocată va acționa asupra receptorilor specifici(Safta, 1984). Interacțiunile la nivelul receptorilor farmacologici depind de natura

substanțelor şi a receptorului considerat. Acțiunile acetilcolinei de tip muscarinic (M-colinergice) sau de tip nicotinic

(N-colinergice) pot fi antagonizate prin antagoniştii corespunzători. Efectele asupra receptorului de tip muscarinic (M) pot fi blocate de

substanțe M-colinolitice: alcaloizii din solanacee ca atropina şi scopolamina sau sintetice. După administrarea atropinei pot apărea efecte secundare ca: tulburări

C


193

de vedere (midriază, fotofobie, paralizia acomodării), creşterea presiunii intraoculare, inhibarea peristaltismului intestinal, atonie vezicală, creşterea tonusului sfincterului vezical, tahicardie, stimularea SNC).

Blocarea receptorilor M-colinergici cu apariția unor efecte secundare similare pot determina de asemenea neurolepticele fenotiazinice, unele antihistaminice şi colinoliticele.

Efectele atropinei pot fi antagonizate prin anticolinesterazice (parasimpatomimetice indirecte) care determină acumularea acetilcolinei. În cazul fenomenelor centrale determinate de atropină, acestea pot fi antagonizate de fizostigmină, care poate penetra în SNC. În aceste cazuri, utilizarea fenotiazinelor este contraindicată deoarece potențează efectele M-colinolitice.

Curarizantele antidepolarizante se fixează pe receptorii N-colinergici şi împiedică interacțiunea acestora cu acetilcolina. În urma acestui blocaj competitiv se produce paralizia musculaturii scheletice şi apnee. Astfel acționează de exemplu tubocurarina.

Unele antibiotice aminoglicozidice (ex: streptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina) pot produce de asemenea unele fenomene în caz de supradozare.

Curarizantele depolarizante (ex: decametoniul, succinilcolina) acționează similar cu acetilcolina, depolarizând receptorii din placa terminală.

Efectul curarizantelor antidepolarizante este antagonizat noncompetitiv de către anticolinesterazicele reversibile (ex: piridostigmină, neostigmină).

În cursul decurarizării, după aceste medicamente, pot apărea reacții colinergice (care pot fi prevenite prin administrare de atropină).

Anticolinesterazicele nu antagonizează ci potențează acțiunea curarizantelor depolarizante, acetilcolina acumulată acționând sinergic cu acest tip de curarizante.

Între unele narcotice volatile (ex: fluorexen, halotan, metoxifluran, etc.) şi d-tubocurarină există un sinergism de acțiune, care permite reducerea dozei blocante de curarizant. În intoxicațiile cu anticolinesterazice ireversibile (ex: compuşii organofosforici) atropinizarea în doze mari antagonizează efectele de tip M ale acetilcolinei. Tratamentul trebuie completat rapid prin administrarea reactivatorilor de colinesterază (ex: pralidoximă) care intră în competiție cu toxicul, pe care îl fixează şi îl îndepărtează de pe enzimă.

Cel mai eficient sunt antagonizate efectele toxice de la nivelul musculaturii striate, apoi cele muscarinice. Reactivarea nu este posibilă dacă se produce consolidarea legăturii dintre toxic şi centrul esterazic al enzimei (“îmbătrânirea enzimei”)(Safta, 1984).

Receptorii adrenergici pot fi stimulați prin agonişti sau blocați prin antagonişti adecvați.

Blocarea receptorilor histaminergici de tip H1 inhibă sau reduce bronhoconstricția, diareea, înroşirea tegumentului, hipotensiunea sau colapsul, fără a influența secreția gastrică ce are loc prin stimularea receptorilor de tip H2.


194

Din acest motiv, antihistaminicele de tip H1, (ex: prometazina), se pot utiliza cu scop profilactic în timpul probei de exploatare a funcției secretorii a stomacului cu histamină

2.5.1.3. Interacțiuni în faza metabolizării

Medicamentele pot influența metabolismul unor substanțe endogene (ex: bilirubină, hormoni steroizi, etc.). Uneori diferite substanțe din mediu pot interfera metabolismul medicamentelor (ex: insecticidele sau alte substanțe înrudite utilizate în agricultură). Experiențele efectuate in vitro sau in vivo, pe animale, precum şi observațiile clinice la om, au confirmat existența acestor relații complexe (Safta, 1984). Experimental s-a demonstrat că există mai multe tipuri de acțiuni ale agenților care modifică biotransformarea medicamentelor asociate.

Astfel, unele substanțe acționează bifazic, în sens contrar, în prima etapă determină inhibiția apoi, în faza a doua, stimularea metabolismului.

Alte medicamente sau substanțe produc o inhibiție simplă sau o stimulare simplă a biotransformării medicamentului asociat.

Intensificarea biotransformării medicamentelor se realizează fie prin stimularea enzimelor care participă la metabolizare, fie prin inducerea sintezei acestora(Safta, 1984).

Enzimele “xenobiotice” care intervin în metabolizarea majorității medicamentelor sunt reprezentate mai ales de sistemul “oxigenazelor cu funcții mixte microzomale” (localizat în special în ficat).

Acest sistem, în general, nu are specificitate de substrat şi poate biotransforma un număr mare de medicamente, cu structură chimică diferită.

Sub acțiunea medicamentelor există posibilitatea inducerii biosintezei proteinelor enzimatice, deci a enzimelor acestui sistem.

Inductorii enzimatici care pot fi considerați specifici sunt (după multipli autori, cit. Safta, 1984):

• Narcoticele (eter, cloroform, halotan, protoxid de azot, hidroxidionina); • Hipnoticele şi sedativele (barbiturice, cloralhidrat, paraldehida) • Neurolepticele şi tranchilizantele (clorpromazina, meprobamat,

benzodiazepinele); • Antidepresivele triciclice; • Analgezicele euforizante (morfina); • Analgezicele antiinflamatoare (aminofenazona, fenazona, ac. acetilsalicilic,

fenilbutazona); • Anticonvulsivantele (fenitoina, primidona, trimetadiona, carbamazepina); • Antihistaminicele (clorciclizina, meclizina, difenhidramina, feniramina); • Hormonii (corticosteroizi, ACTH, tiroxina); • Insecticidele (hexaclorciclohexan, DDT, clorfenotan); Alte medicamente şi substanțe: etanolul, cofeina, nicetamida, tolbutamida,

probenecidul, oleurile eterice (metanol, camfor, timol, borneol), nicotina,

C


195

hidrocarburile ciclice aromatice (3,4-benzpiren, 3-metilcolantren, 1,2,5,6-dibenzantrancen), etc.

Inductorii enzimatici stimulează şi sistemele oxigenazelor microzomale (NADPH-citocrom P-450 reductaza, citocromul P-450), activitatea UDP-glucuroniltransferazei, precum şi a glucozo-6-fosfat-dehidrogenazei.

Inductorii nespecifici pot stimula propriul lor metabolism sau metabolismul altor compuşi chimici (medicamente, substanțe endogene, ca de exemplu hormoni androgeni, glucoză, etc.).

Din categoria inductorilor nespecifici care îşi pot stimula propria biostransformare (autoinducţie), în urma administrării repetate, amintim:

• fenobarbitalul,

• meprobamatul,

• hexobarbitalul,

• pentobarbitalul,

• carbamazepina,

• fenitoina,

• clorpromazina,

• fenilbutazona,

• aminofenazona,

• clorciclizina,

• tolbutamida,

• probenecidul,

• halotanul,

• rifampicina,

• DDT-ul etc.

În tabelul 2.8 sunt enumerate câteva medicamente care stimulează metabolismul altor medicamente sau substanțe.

Pentru ca un medicament să acționeze inductor trebuie să fie liposolubil, să fie administrat în doze adecvate, timp de mai multe zile în şir.

Efectul inductor apare după câteva zile sau săptămâni şi se menține câtva timp şi după încetarea administrării inductorului.

În urma inducției enzimatice se produce intensificarea metabolismului, cu apariția unor metaboliți care, în general, sunt mai puțin activi sau sunt inactivi din punct de vedere farmacodinamic.

Pentru obținerea efectului terapeutic inițial va fi necesară creşterea dozei. Astfel se poate explica apariția toleranței la unele medicamente (ex: tranchilizante).

Anticonvulsivantele de tipul fenobarbitalului, în urma intensificării metabolismului vitaminei D, pot determina carență vitaminică şi instalarea rahitismului sau a osteomalaciei.

Acetazolamida grăbește osteomalacia, agravând acțiunea fenitoinei şii fenobarbitalului.


196

Barbituricele, prednisonul, prometazina, unele antihistaminice măresc biotransformarea fenilbutazonei, determinând reducerea timpului de înjumătățire (Safta, 1984).

Efectele interacțiunii, prin stimularea biotransformării, pot apărea tardiv. Din acest motiv, mai ales în cazul asocierii unor medicamente noi, sunt greu

de prevăzut. Tabelul 2.8.

Medicamente care stimulează biotransformarea altor medicamente sau substanțe (după Safta, 1984)

Inductor Medicament(e) sau substanța(e) a(le) căror

metabolism este stimulat

Fenobarbital şi alte barbiturice

Derivații ac. Salicilic, fenazona, aminofenazona, fenilbutazona, barbiturice, fenitoina, clorpromazina, dismetilmipramina, anticoagulante de sinteză (indirecte), digitoxina, digoxina, testosteron, androsteron, estradiol, progesteron, anticoncepționale orale, hidrocortizon, dexametazona, tiroxina, chinina, cloramfenicol, doxicilina, griseofulvina, ciclofosfamida, bilirubina

Fenitoina Fenazona, corticosteroii, hormoni sexuali, tiroxina, anticoagulante indirecte, digitoxina, doxicilina, vitamina D

Fenilbutazona Corticoizi, hormoni sexuali, aminofenezone, digitoxina, digoxina Fenazona Anticoagulante indirecte, hormoni steroizi

Fenotiazinele Anticoagulante indirecte, benzipren Haloperidol Anticoagulante indirecte, benzipren

Meprobamat Meprobamat, anticoagulante indirecte Diazepam Diazepam

Clorciclizina Hormoni steroizi Prometazina Fenilbutazona

Prednison Fenilbutazona, ciclofosfamida Tolbutamida Fenilbutazona

Spironolactona Fenazona, anticoagulante indirecte, hexobarbital, cortisol

Rifampicina Rifampicina, fenazona, tolbutamida, hexobarbital, metadona, digitoxina, anticoagulante de sinteză, hormoni steroizi

Griseofulvina Anticoagulante de sinteză DDT Corticosteroizi, hormoni sexuali, tiroxina

Inhibarea metabolizării medicamentelor poate duce la prelungirea şi exagerarea efectului farmacodinamic şi/sau la apariția unor efecte adverse.

Inhibiția enzimelor care intervin în biotransformarea medicamentelor poate avea diferite forme, mai ales în inhibarea activității sau sintezei lor.

Multe interacțiuni de acest tip afectează enzimele microzomale hepatice, dar există şi posibilitatea interacțiunii cu alte sisteme enzimatice.

Blocarea sintezei enzimatice este mai rar întâlnită decât inducţia.

Interacțiunile medicamentoase determină cel mai des inhibiție prin competiție, față de acelaşi sistem enzimatic (vezi tabelul 2.9).

C


197

Cloramfenicolul de exemplu, inhibă biotransformarea fenitoinei, fenobarbitalului, dicumarolului, ciclofosfamidei etc., determinând prelungirea timpului de înjumătățire şi apariția unor reacții adverse grave.

Gravitatea fenomenelor toxice determinate de interacțiunile de acest tip depinde de indicele terapeutic al medicamentului dat de concentrația plasmatică inițială inhibiției metabolizării. Interacțiunile medicamentelor pot interesa şi alte enzime care intervin în metabolizarea medicamentelor.

Procaina poate potența paralizia musculaturii striate produse de succinilcolină, prin competiție față de pseudocolinesteraza plasmatică.

Cercetările farmacocinetice efectuate pe animale nu reuşesc să pună în evidență întotdeauna efectul inhibitor al medicamentelor asupra sistemelor enzimatice care intervin în metabolizarea lor.

De asemenea, unele dintre medicamente au efecte mai reduse şi nu se pot evidenția schimbările în biostransformare ca şi în cazul reacțiilor evidente descrise.

Tabelul 2.9.

Interacțiuni prin inhibiția biotransformării şi consecințele clinice la animale (după Safta, 1984)

Medicament cu metabolismul inhibat

Inhibitor Consecințe

Fenitoina

Anticoagulante indirecte, PAS, Cicloserină, Fenilbutazona, Clorpromazina, Diazepam, Halotan, Carbamazepin, Estrogeni, Sulfafenazona

Tulburări neurologice Hiperplazie gingivală

Bishidroxicumarina Cloramfenicol, Feniramidol, Fenilbutazona, Oxifenilbutazona, Clorpropamida, Chinidina, Etanol, Steroizi Anabolizanți

Accidente hemoragice

Tolbutamida Clorramfenicol, Fenilbutazona, Probenecid, Salicilați, Paracetamol, Sulfafenazol, Anticoagulante indirecte

Hipoglicemie

Clorpropamida Cloramfenicol, Dicumarol Hipoglicemie

Hexobarbital Ac. Aminosalicilic, Testosteron, Progesteron, Hidrocortizol

Prelungirea acțiunii

Fenobarbital Fenitoina Reacții adverse Promazina Dietilstibestrol progesteron Prelungirea efectului

Perfenazina Nortriptilina Prelungirea efectului

Fenazona Fenilbitazona, Ac. Nalidixic Prelunirea timpului de înjumătățire

Fenilbutazona Oxifenilbutazona

Steroizi anabolizanți Prelungirea efectului Reacții adverse

Etilmorfina Estradiol Prelungirea efectului

Ciclofosfamida Cloramfenicol, Prednison Diminuarea efectului Reacții adverse


198

2.5.1.4. Interacțiuni în faza de eliminare renală

Excreția unui medicament este legată de:

• filtrarea glomerulară,

• reabsorbția tubulară şi de

• secreția tubulară.

Odată cu vârsta rata filtrării glomerulare scade și descrește și funcția sa tubulară, astfel că, chiar dacă funcția renală a acestor animale pare a fi neschimbată potențialele riscuri trebuiesc evaluate.

Multe medicamente sunt excretate în urină sau au metaboliți activi care sunt secretați pe această cale și solicită doze reduse în cazul subiecților cu funcția renală afectată.

Dintre acestea sunt de amintit digoxinul, gentamicina și alte aminoglicozidice.

Tetraciclina de exemplu, acumulează în cazul funcției renale afectate determinând starea de nozee și vomă, acțiunea sa antianabolică amplificând uremia și depleția musculară.

S-a constatat că mulți farmaconi se elimină prin mai multe mecanisme:

• Medicamentele libere, nefixate pe proteinele plasmatice, se elimină prin filtrare glomerulară. Ultrafiltrarea poate să fie sau nu, urmată de resorbție tubulară.

• Formele neionizate, liposolubile ale medicamentelor se pot resorbi la nivelul membranei tubilor renali.

Un factor important care intervine în dirijarea resorbției îl constituie pH-ul

urinii tubulare:

• în urina acidă, medicamentele acizi slabi se află sub formă neionizată liposolubilă (HX), care difuzează uşor din tubul renal spre plasmă, având un clearance scăzut;

• în urina alcalină, ele se află sub formă ionizată (X- + H+) nedifuzibilă, care se elimină prin urină. În cazul medicamentelor baze slabe, situația se prezintă invers.

pH-ul urinei poate varia având valori de 4,5-8, modificările acestuia influențând considerabil resorbția tubulară şi, consecutiv, excreția renală a medicamentelor.

În cazul medicamentelor care sunt acizi slabi (pKa 3-7) (ex: anticoagulantele, acidul nalidixic, barbituricele, indometacinul, fenilbutazona,

salicilaţii, streptomicina, sulfamidele, penicilina etc.) excreția va scădea dacă urina este acidă şi va creşte dacă urina devine alcalină.

C


199

Medicamentele baze slabe (pKa 7,5-10,5) (ex: antihistaminicele, antipirina,

cofeina, nicotina, petidina, procaina, teofilina, etc.) prezintă o excreție urinară crescută în cazul urinei acide.

În urina alcalină, eliminarea acestora diminuă (Safta, 1984). Tehnic există posibilitatea influențării pH-ului urinei, în vederea modificării

eficacității şi diminuării toxicității unor medicamente. Dintre medicamentele care pot determina schimbarea pH-ului urinar

amintim bicarbonatul de sodiu, care alcalinizează urina, precum şi acidul ascorbic şi clorura de amoniu, care produc acidifierea urinei.

Alcalinizarea urinei este necesară în cazul administrării sulfamidelor care acetilează (ex: sulfatiazolul, sulfadiazina, etc.) pentru a evita cristalizarea intratubulară a acestora.

În urina cu pH alcalin, creşte solubilitatea sulfamidelor. În intoxicația cu barbiturice, sulfamide sau salicilați se impune deci

alcalinizarea, pentru grăbirea eliminării. Unele medicamente devin mai active în tratamentul unor afecțiuni ale

aparatului urinar dacă se asigură un pH optim, de exemplu un pH alcalin, în cazul antibioticelor aminoglicozidice, a eritromicinei, rimfapicinei sau PH acid (pH 5,5 sau mai scăzut), în cazul acidului nalidixic, nitrofurantoinei, cefalosporinelor, tetraciclinelor (doxiciclina, în special).

Metenamina devine, de asemenea, activă la pH acid, transformându-se în formaldehidă.

În cazul secreției tubulare, eliminarea medicamentelor necesită intervenția unui mecanism de transport activ, cu consum de energie.

Se cunosc mai multe sisteme de transport pentru medicamente, unul pentru:

• cele acide şi altul pentru

• cele bazice. În faza eliminării pot apare interacțiuni competitive pentru acelaşi

transportor. Astfel, dacă două medicamente de acelaşi tip concurează pentru acelaşi

sistem de transport activ poate rezulta inhibiția reciprocă sau medicamentul care are o afinitate mai mare sau o concentrație mai ridicată va împiedica secreția celuilalt (Tab. 2.10).

În aceste condiții va creşte concentrația plasmatică, eficacitatea şi/sau toxicitatea medicamentului a cărei eliminare este inhibată.

Un exemplu deja clasic îl constituie probenecidul care blochează secreția tubulară a penicilinei.

Astfel va creşte concentrația plasmatică (3-6 ori) şi se va prelungi timpul de înjumătățire biologică a penicilinei de 2-2,5 ori.

Acest efect este utilizabil în caz de infecții în care sunt necesare doze mari de penicilină (asocierea penicilină - probenecid este contraindicată în afecțiunile renale).


200

Tabelul 2.10.

Interacțiunea medicamentelor la nivelul sistemelor de transport activ din tubii renali (după Safta, 1984)

Medicamentul Interacționează cu:

Sulfamide Penicilina G, Tolbutamida

Probenecid Penicilina G, Ampicilina, Oxacilina, Carbenicilin, Cefalotin, Indometacin, Clorotiazina

Salicilații Probenecid, Fenilbutazona, Sulfinpirazona, Penicilina Metotrexat Fenilbutazona Penicilina G, Tolbutamida, Acetohexamida

Oxifenilbutazona Penicilina G Aminofenazona Penicilna

Derivați cumarinici Clorpropamida Sulfinpirazona Salicilați

Asocierea furosemidului cu derivații acidului salicilic, în urma competiției pentru mecanismele de eliminare renală, poate duce la intoxicație, chiar în cazul administrării unor doze reduse de salicilați (Safta, 1984).

Modificarea echilibrului hidroelectrolitic poate influența acțiunea farmacodinamică, eficacitatea şi / sau toxicitatea medicamentelor.

Hipopotasemia, care poate apărea consecutiv administrării unor diuretice, determină intensificarea acțiunii glicozizilor cardiotonici.

În acelaşi timp, hipopotasemia reduce sau antagonizează efectul antiaritmic al chinidinei, procainamidei, lidocainei etc.

De asemenea sindromul nefrotic / malnutriție va reduce semnificativ cantitatea de proteine plasmatice disponibile pentru distribuția medicamentelor.

Derivații piralidinici (de tipul fenilbutazonei) determină retenție de sodiu şi apă, putând determina apariția de edeme.

Aceştia antagonizează efectul diureticelor. Diminuarea concentrației de sodiu, după unele diuretice, măreşte

toxicitatea sărurilor de litiu(Safta,1984). Datorită faptului că lichidul intracelular este mai acid, în raport cu plasma,

concentrația medicamentelor baze slabe va fi mai ridicată în mediul intracelular, iar a celor cu caracter acid slab va fi mai redusă.

Modificarea pH-ului plasmatic poate schimba raportul dintre concentrația intracelulară şi cea extracelulară a medicamentului.

De exemplu, un medicament acid, în condiții de acidoză, devine mai puțin ionizat şi poate penetra intracelular.

În intoxicația cu barbiturice, de exemplu, datorită deprimării centrului respirator, se poate produce acidoză respiratorie.

În acest caz, alcalinizarea mediului intern cu bicarbonat de sodiu va determina acumularea extracelulară şi va facilita eliminarea renală a toxicului.

C


201

Tabelul 2.11.

Influența pH-ului asupra absorbției, distribuirii şi eliminării unor medicamente (după Safta, 1984)

Procesul Medicamente

acizi slabi Medicamente

baze slabe

Absorbția gastrică relativ rapidă relativ lentă

Absorbția în intestinul subțire relativ lentă relativ rapidă

Raportul concentrație plasmatică /concentrație intracelulară

Ridicat Scăzut

Clearance renal în: - urina acidă

- urina alcalină

- redus - ridicat

- ridicat - redus

2.5.2. Interacțiuni farmacodinamice

Interacțiunea organism–medicament va avea ca finalitate amplificarea sau diminuarea unor funcții specifice ale organismului cu caracter (în general) reversibil, cantitativ şi nu are ca rezultat crearea unor noi funcții fiziologice.

Apariția unui efect “vizibil” este legat de existența unei doze minime de medicament.

Un medicament cel mai adesea intră în interacțiune cu altul când acesta va avea tendința de a scădea efectul terapeutic. Interacțiunile farmacodinamice sunt uneori dezirabile dar și acestea pot induce fenimene toxice.

De exemplu, toxicitatea glicozidelor cardiace este amplificată de hipotiroidism, halotanul sensibilizează mușchiul miocardic la efectele aritmogene ale catecolaminelor (ex. adrenalina) sau colapsul renal fatal semnalat în unele cazuri ale asocierilor dintre tetracicline și metoxifluran.

Încercând o clasificare a efectelor farmacodinamice, acestea vor fi:

a. Efect principal Care este răspunsul cel mai vizibil apărut după administrarea unui

medicament (ex: narcoza după administrarea unui narcotic, vindecarea unei bacterioze post tratament cu antibiotice etc.).

b. Efect secundar Este răspunsul sau răspunsurile (mai puțin intense) care pot însoți un efect

principal (ex: efectul sedativ, hipnotic chiar al antihistaminicelor).

Un efect farmacodinamic (sin. acţiune farmacologică) este suma răspunsurilor organismului oglindite funcțional, consecutiv administrărilor de medicamente.


202

În general efectele secundare nu sunt dorite în practica terapeutică veterinară, ele fiind dăunătoare (vezi reacțiile adverse).

O altă clasificare se referă la modificările funcţionale pe care le poate determina în organism un medicament:

a. Efect stimulant Va fi atunci când un medicament creşte starea funcțională a unui organ,

aparat sau sistem, direct, prin stimuli excitanți îndreptați spre acestea sau indirect, prin blocarea sau diminuarea unei funcții inhibitoare.

De exemplu: - adrenalina stimulează receptorii cardiaci beta-adrenergici rezultând

tahicardie, modificare care poate fi realizată şi prin inhibarea receptorilor cardiaci M-colinergici de către atropină).

- digitalina poate stimula miocardul (deci activitate stimulantă) dar poate, în acelaşi timp, să scadă conductibilitatea fasciculelor (Hiss) (deci activitate inhibitoare).

b. Efect deprimant Este realizat de către medicamentele care au capacitatea de a reduce starea

funcțională a unui organ, aparat sau sistem prin inhibare propriu-zisă sau prin excitarea unei funcții inhibitorii: paralizia terminațiilor nervoase adrenergice catecolaminice (tahicardie) se poate realiza prin administrarea guanetidinei. rezultatul fiziologic va fi instalarea bradicardiei.

În acelaşi timp acetilcolina poate realiza acelaşi efect indirect prin excitarea receptorilor cardiaci M – colinergici (cu rol bradicardic).

Unele medicamente pot determina efecte depresoare care vor aboli (paraliza) funcția vizată.

Această medicație este apelată atunci când în practică se constată exagerarea unor funcții în cursul unor boli (ex: substanțele depresoare SNC în cazul excitațiilor anormale, substanțele antispasmodice, antidiareice, astringente etc.). Legat de această clasificare, modificarea fiziologică se poate exprima prin:

a. Efect direct Când substanța medicamentoasă acționează asupra obiectivului în mod

direct (ex: excitarea centrilor bulbari de către CO2 sau excitarea centrilor nervoşi corticali de către cofeină);

b. Efect indirect Se caracterizează prin inducerea aceleiaşi modificări (ca în cazul acțiunii

directe), dar printr-o altă manieră. Cofeina, de exemplu, poate determina vasoconstricție printr-o acțiune

directă, dar poate determina şi o “vasoconstricție indirectă” prin stimularea centrului vasomotor bulbar.

Deci cofeina reduce diureza atât prin acțiune directă (asupra rinichiului), cât şi indirect (acțiunea asupra aparatului cardio-vascular).

C


203

c. Efect electiv Care se produce când medicamentele acționează de-o manieră specială,

electiv, doar asupra unui organ sau funcții (ex: se cunoaşte că digitalicele acționează electiv asupra cordului şi funcției acestuia).

În realitate doar puține medicamente posedă această funcție electivă, ele influențând în general şi alte organe sau sisteme ale organismului (ex: aceeaşi digitală are efecte şi asupra SNC şi rinichiului) şi, de aceea, nu se poate vorbi de un efect electiv propriu-zis. Poate mai corectă ar fi exprimarea: efect preponderent

sau dominant. O clasificare a efectelor poate viza localizarea:

a. Efecte locale Ele sunt identificabile la locul administrării şi care se consideră că nu ajunge

în patul vascular. Cele mai cunoscute categorii de medicamente “producătoare” de efecte locale sunt topicele (formulările cutanate).

Desigur că această clasificare este pur teoretică, deoarece şi medicamentele topice au efecte mai mult decât locale, prin interacțiunile țesuturilor adiacente pielii, care pot determina efecte şi asupra acestor teritorii vecine.

b. Efecte generale Ele se produc odată cu pătrunderea medicamentelor în circulația generală,

care apoi datorită distribuției, vor determina efecte de diferite intensități în toate țesuturile şi organele.

Stricnina, de exemplu, declanşează efecte generale, prin excitarea SNC-ului, adrenalina, prin acțiunea sa hipertensivă, papaverina prin acțiunea sa antispasmodică. Desigur, medicamentele cu acțiune generală pot acționa local (ex: activitatea iritantă locală a cloralhidratului, folosit uzual ca narcotic).

În funcție de activitatea specifică, antibacteriană, antipatogenă sau simptomatică, efectele pot fi:

a. Efect etiotrop Se referă la acțiunea medicamentelor asupra agenților patogeni care

acționează împotriva agenților etiologici ai bolilor (ex: chimioterapicele, antibioticele, antiparazitarele). În medicina veterinară terapia etiotropă se consideră a fi cea mai rațională.

b. Efect antipatogen Este urmarea acțiunii medicamentului asupra mecanismelor patogenice

instalate ale unei boli. Deci, se referă la alte cauze ale unei boli, diferite de agenții etiologici (ex: hipovitaminozele, oligomineralozele, histaminemia etc.) care sunt combătute prin medicația specifică (vitamine, oligominerale, calciu, antihistaminice etc.).

c. Efect simptomatic Este cel produs consecutiv intervenției medicamentoase asupra

simptomatologiei unei boli.


204

În acest fel rezultatul va fi creşterea rezistenței organismului, chiar dacă cauza ei nu va fi combătută (ex: cofeina previne colapsul prin creşterea presiunii sanguine scăzute, produsele opiacee suprimă durerile acute care pot instala şocul). Tot efecte simptomatice (indirecte) pot fi determinate de administrarea

produselor imunostimulante (extracte tisulare, polidin, iodisept, vaccinuri etc.) în procesele infecțioase imunosupresoare.

d. Efectul farmacodinamic Va fi legat de distribuția numerică a receptorilor pe care o substanță activă

se poate fixa, de durata acestei fixări şi de proprietățile substanțelor medicamentoase.

De asemenea, se cunoaşte că un singur medicament poate intra în relație cu mai multe tipuri de receptori, a căror stimulare conduce la efecte diferite, uneori chiar opuse (ex: adrenalina produce vasodilatație la doze mici (prin legarea la receptorii beta) şi vasoconstricție la doze terapeutice (prin legarea receptorii alfa).

Un efect farmacologic va apare mai întâi la nivel invizibil, celular, această activitate fiind urmată de modificări care se pot amplifica la nivel metabolic (care interesează toate componentele celulare în egală măsură) şi doar apoi se va prefigura ca efect farmacologic global.

La nivel intim, vor rezulta modificări de permeabilitate celulară, urmate de modificări intracelulare chiar dezorganizare, influențarea sistemelor enzimatice proprii.

După această fază fenomenele moleculare şi celulare din organele țintă vor antrena o “cascadă” de fenomene care se succed rapid, care vor viza țesutul, organul şi mai apoi sistemele organismului, adică: efectul global farmacologic.

Reglarea reacțiilor este un sistem cibernetic. Prin feed-back (ex: corticosuprarenala poate fi deprimată dacă în sânge se

află cantități în surplus de cortizoni). Aceştia vor inhiba sistemul hipotalamo - hipofizar care va avea ca şi

consecință directă scăderea dramatică a secreției de corticotropină. După metabolizarea surplusului de corticoizi, situația se poate stabiliza,

reinstalându-se secreția de corticotropină. Când unele sisteme fiziologice deprimate de unele medicamente, structurile

morfologice analoge au capacitatea, într-o primă fază, de a se putea adapta prin accentuarea funcționalității proprii.

În situația întreruperii administrării medicamentului respectiv, aceste mecanisme de compensare vor persista (fenomenul rebound), aceasta fiind explicația sindromului de abstinență la morfinice.

Efectul medicamentos depinde în primul rând de structura chimică a substanței medicamentoase, de cantitatea administrată (doză), forma de condiționare şi calea de administrare.

O serie de factori dependenți de organism (specie, vârstă, sex, starea fiziologică, individualitate) care au fost amintiți deja la metabolizarea medicamentelor.

C


205

2.5.2.1. Cantitatea de medicament (doza) Doza este cantitatea de medicament folosită la o administrare. Atunci când substanța medicamentoasă se metabolizează sau este eliminată

rapid din organism se impune administrarea repetată în cursul unei zile (ex: sulfamidele clasice, betalactaminle, cofeina, pentetrazolul).

Dacă însă medicamentul se elimină mai greu sau se cumulează în organism, atunci administrările vor fi mai rare (o dată pe zi sau la 2-3 zile) (ex: antibiotice retard, hormoni etc.).

În cazul terapiei antiparazitare tratamentul se poate reduce doar la una-două administrări (ex: ivomecul, dectomaxul, benzimidazolicele,

imidazotiazolicele, tetrahidropirimidinele etc.). Doza este unul dintre factorii decisivi ai efectului medicamentos. În funcție de cantitatea administrată, o serie de medicamente pot avea

chiar acțiuni diferite. De exemplu, rădăcina de Ipeca (Radix Ipecacuanhae) în doze foarte mici este eupeptic şi tonic gastrointestinal (în special la rumegătoare), în doze mari este vomitiv la speciile la care poate declanşa voma (carnivore, omnivore) şi ruminator la bovine, ovine şi caprine.

Prin doză înțelegem cantitatea de medicament care produce un anumit efect farmacodinamic.

Aşa cum se ştie, din punct de vedere al intensității efectului se disting trei tipuri principale de doze:

a. Doză eficace (DE) (doza terapeutică) Este doza care produce efectul farmacodinamic util, eficient;

b. Doză toxică (DT) Este doza care determină apariția fenomenelor toxice;

c. Doză letală (DL) Este doza care produce moartea animalului.

Se mai cunoaşte şi

d. Doza prag (sin. doza subliminală)

Care este cantitatea de medicament care nu produce efecte vizibile, eventual la nivel celular. Determinarea acestor doze se face ştiințific în funcție de finețea mijloacelor de investigație şi de natura efectului urmărit.

Experimentarea medicamentelor pretinde stabilirea celor trei tipuri de doze cunoscute şi, în special, DL50 (doza letală pentru 50% din animalele de experiență) şi a DE50.

În cadrul dozei eficace există mai multe trepte:

a. Doza minimă activă (DE25) Este doza care induce efectul medicamentos la 25% din animale,

b. Doza medie activă (DE50) şi


206

c. Doza maximă (DM) Reprezintă cea mai mare cantitate de medicament tolerată de organism

fără a produce efecte toxice.

Zona maniabilă a medicamentului

Reprezintă intervalul dintre DE25 şi DM.

Indicele terapeutic (IT) Reprezintă raportul dintre DL50 şi DE50 al substanței sau indicele de

siguranță. Cu cât acest indice este mai mare cu atât substanța medicamentoasă este mai puțin toxică.

Indicele terapeutic al unui medicament este o măsură a securității medicamentului.

Termenul de domeniu de siguranţă, pe care un medicament îl garantează în

utilizarea sa, înseamnă, de fapt, intervalul terapeutic. Măsurile cantitative pentru intervalul terapeutic, deduse din experimente pe animale de laborator, sunt reprezentate de raportul dintre diferitele puncte de pe curba de letalitate şi de pe curba doză – efect. Indicele terapeutic se defineşte ca:

DL50 I.T. = ---------- ;

DE50

Cu cât valoarea acestui raport este mai mare, respectiv cu cât sunt mai îndepărtate curbele una de cealaltă (doză-letalitate, doză-efect), cu atât intervalul terapeutic este mai mare (adică securitatea medicamentului creşte).

Această mărime are un mare dezavantaj pentru că redă exact relațiile existente doar în cazul în care cele două curbe sunt paralele.

În cazul în care curbele nu au exact aceeaşi înclinație, indicele I.T. definit mai sus nu mai reprezintă o măsură exactă a intervalului terapeutic24.

În timp ce în cazul experimentelor pe animale se poate determina intervalul terapeutic, în terapia clinică se determină curba doză-toxicitate (efecte secundare importante), care este un criteriu de apreciere formal la fel de bun ca şi curba de letalitate. Cantitățile de medicament se pot prescrie pentru o singură administrare (pro dosis), pentru 24 de ore (pro die) sau pentru întreg tratamentul (pro cura), iar exprimarea dozelor se face de regulă în grame.

Calculul dozei se efectuează cel mai corect pe kg greutate vie, ținând cont de specie, sex, vârstă, rasă, stare fiziologică şi individualitate.

Pentru unele medicamente (ex: chimioterapice, sulfamide, antibiotice etc.) se foloseşte inițial doza de atac (care este mai mare), urmată de doza de întreținere pe toată durata tratamentului.

24 Din motivele de nesiguranță pe care le dau experimentele pentru determinarea DL10 şi DE90 în comparație cu experimentele pentru determinarea DL25 şi DE75 , se consideră că cel mai avantajos criteriu de apreciere îl reprezintă raportul DL25/DE75; în orice caz, raportul DL5o/DE50 redă o situație falsă, deoarece cele două substanțe prezintă aceeaşi valoare a acestui raport.

C


207

Prin doză de atac se înțelege doza masivă (de obicei de antibiotic) administrată la începutul unui tratament cu scopul de a crea concentrația sigur inhibantă a metabolismului bacterian.

Un răspuns satisfăcător poate fi aşteptat doar în cazul în care medicamentul atinge locul unde va acționa, într-o concentrație adecvată.

La hotărârea cantității de medicament care trebuie administrată, alături de factorii generali care au fost deja expuşi, mai trebuie adăugate considerații legate de tratamentul individualizat al fiecărui animal.

Cantitățile de medicament se pot prescrie pentru:

- o singură administrare (pro dosis), - pentru 24 de ore (pro die) sau - pentru întreg tratamentul (pro cura). Exprimarea dozelor se face de regulă în grame sau în submultiplii acestuia.

Regimul dozelor

Este administrarea unor doze succesive la un anumit interval de timp. Regimul dozelor depinde de: mărimea dozei şi are rolul de a menține

frecvența administrării, numărul dozelor, calea de administrare, durata tratamentului şi concentrația plasmatică la niveluri terapeutice (Concentraţia

Minimă Inhibitorie CMI sau MIC Minimum Inhibitory Concentration).

Concentraţia stabilă Reprezintă timpul în care concentrația rămâne la un anumit nivel de la o

administrare la alta (faza de platou). - Forma farmaceutică şi calea de administrare - de exemplu, fosfatul de

tilmicozină (Micotil) este indicat în tulburări respiratorii la bovine adminstrat şi se administrează SC.

Dacă medicamentul se administrează IV determină moartea animalului. - Frecvenţa administrărilor - depinde de: farmacodinamia, farmacocinetica,

eficacitatea şi timpul de înjumătățire a medicamentului. - Durata tratamentului - poate fi printr-o administrare unică sau poate dura,

zile, saptămâni sau chiar luni. Determinarea dozelor se face ştiințific, în funcție de

finețea mijloacelor de investigație şi de natura efectului urmărit25

. Pentru fiecare specie de animal trebuie calculată doza necesară pentru ca

medicamentul administrat să aibă un efect terapeutic benefic. Dozele medicamentoase calculate pentru o anumită specie de animale, pot

fi extrapolate şi altor specii. Există mai multe metode de a ajusta doza medicamentoasă de la un animal

la altul sau de la o specie la alta (vezi calculele în medicina veterinară):

25 Experimentarea medicamentelor pretinde stabilirea celor trei tipuri de doze cunoscute şi, în special, DL50 (doza letală pentru 50% din animalele de experiență) şi a DE50. În cadrul dozei eficace există mai multe trepte: doza minimă activă (DE25), care induce efectul medicamentos la 25% din animale, doza medie activă (DE50) şi doza maximă (DM), care reprezintă cea mai mare cantitate de medicament tolerată de organism fără a produce efecte toxice. Intervalul dintre DE25 şi DM reprezintă zona maniabilă a medicamentului.


208

Greutatea corporală

Ajustarea dozei se face pe baza masei corporale. Deficiențele majore sunt reprezentate de subdozări la animalele mici şi de supradozări la animalele mari

Suprafaţa corporală

Este o metodă mai precisă, deoarece suprafața corporală creşte odată cu greutatea corporală:

Un cub cu latura de 1 cm = volum de 1 cm3 = suprafaţa de 6 cm

2

Un cub cu latura de 2 cm = volum de 8 cm3 = suprafaţa de 24 cm

2

Dacă volumul (greutatea corporală) creşte de 8 ori suprafaţa corporală

creşte de 4 ori.

Limita de siguranţă a unui medicament Reprezintă relația între beneficiu (eficiență) şi risc (toxicitate). Se stabileşte în decursul procesului de testare a produsului pe animale de

laborator şi specii țintă. Calculul se efectuează cel mai corect per kg greutate vie (sau kg corp, kgc.),

ținându-se cont de: specie, sex, vârstă, rasă, stare fiziologică şi individualitate.

Doza de atac Este reprezentată de doza masivă (de obicei antibiotic) care administrată la

începutul unui tratament cu scopul de a crea concentrația sigur inhibantă a metabolismului bacterian.

Dozele variază după diferiți factori, dintre care cei mai importanți sunt: specia, vârsta, sexul, calea de administrare, forma de administrare.

Pentru unele medicamente (ex: chimioterapice, antibiotice etc.) se foloseşte inițial doza de atac (care este mai mare), urmată de doza de întreținere pe toată durata tratamentului.

Exemplu: - dacă s-ar lua etalon un om adult (70 kg) atunci doza necesară este

echivalentă cu doza pentru un câine de 10 kg. - deşi rumegătoarele mici (circa 40 kg) sunt de patru ori mai grele decât

câinele, de exemplu, vor avea nevoie de doze doar de două ori mai mari. - un porc (aprox. 100 kg) va primi o doză, nu de zece ori mai mare ci doar de

patru ori mai mare comparativ cu câinele. - un cal (400 kg) va suporta doze mărite doar de zece ori mai mari decât

pentru câinele din exemplu, iar rumegătoarele mari (100-400 kg) vor fi tratate cu doze de 10-15 ori mai mari (Stătescu, 1986).

După cum s-a văzut, cu cât speciile au talie mai mică pot suporta doze mai mari raportate per kg corp.

Exemplu: - o pisică de 2 kg nu va primi, aşa cum ar fi de aşteptat, 20% din doza

câinelui din exemplul nostru (10 kg) ci mult mai mult, 50%, la fel şi păsările (2 kg) care vor lua 40 – 50% din doza cuvenită câinelui.

C


209

Greutatea penelor, a animalelor bolnave, slăbite, toate trebuie, de asemenea, luate în calcul. Se înțelege că medicul veterinar nu va aprecia doar greutatea inferioară a categoriilor mai sus amintite, ci şi sensibilitatea mărită a acestora (ex: bovinele sunt sensibile la mercur, pisica la fenoli, păsările şi suinele la clorura de sodiu).

În cazul femelelor dozele vor fi diminuate cu 5-10 %, iar în cazul celor gestante cu 15%.

De asemenea, la femelele gestante nu se vor administra medicamente cu acțiune în sfera genitală sau medicamente puternic active în sfera digestivă (ex: purgative drastice) deoarece acestea cresc riscul de avort (mai ales la vaci şi iepe în a doua jumătate a gestației).

Nu sunt de neglijat nici aspectele legate de stabilirea dozei la animalele cu stare de întreținere proastă, obosite sau în diferitele stadii evolutive ale bolilor.

La aceste categorii dozele terapeutice vor fi menținute dar se vor administra fracționat. Variația dozelor în funcție de calea de administrare la animale este redată în tabelul 2.12.

Tabelul 2.12.

Variația dozelor în funcție de calea de administrare la animale (după W. Cooke, 1993)

Calea de administrare

Doza etalon

Doza majorată (%)

Doza Micşorată (%)

orală (p.o.) 1 - - rectală (p.r.) - 150-200 -

subcutanată (s.c.) - - 75-50 intramusculară (i.m.) - - 75-50

intravenoasă (i.v.) - - 50 intraperitoneală (i.p.) - - 50

intratraheală (i.t.) - - 50

În cazul utilizării unor medicamente comune de uz uman şi veterinar, dozele pentru animale vor fi:

Tabelul 2.13.

Corespondența dozelor animal–om (prelucrat de Suciu, 1990)

Specia animalului

Majorarea dozei de la om

Vacă x 24 Cal x 16

Oaie x 3 Capră x 3

Porc gras x 3 Câine ? Pisică ½ din doza de la om


210

Individualitatea animalului Poate influența efectul tratamentelor (ex: uzul stricninei la animale

nervoase poate induce intoxicații, apomorfina la porci, la unele rase ca Landrace, Duroc produce voma, la altele nu).

Vârsta animalului Poate fi un factor important. Astfel animalele tinere, sugarii în general vor

beneficia de doze mai mici, diminuate cu 30-40% (tineretul animalelor de talie mică) sau chiar cu 50-70% (tineretul de până la 1 an al animalelor de talie mare).

Sunt cunoscute situații când, în comparație cu adulții, tineretul este mai rezistent la dozele terapeutice (ex: barbituricele la purcei).

Animalele bătrâne vor primi diminuate dozele cu 20-40% fiind cunoscute, ca şi la tineret, că unele sisteme enzimatice pot fi diminuate ca activitate sau chiar abolite.

Alți factori importanți care modifică efectul medicamentelor sunt:

• starea de întreținere,

• tipul alimentației,

• lumina,

• variațiile de temperatură,

• ventilația deficitară,

• tipul de exploatare,

• carențele vitamino – minerale,

• dezechilibrele hormonale,

• stresul etc.

Specia animalului Influențează efectul unor medicamente, fiind incriminați factori genetici sau

morfopatologici. Între speciile de animale domestice, există câteva exemple de rezistență sau sensibilitate extremă la medicamente.

În prezent, se consideră că medicamentele de uz veterinar sunt evaluate corect, cu privire la speciile la care se pot administra.

Sunt specii care reacționează diferit la acelaşi medicament:

- câinele reacționează la morfină prin starea de hipnoză sau vomă, în timp ce pisica şi rumegătoarele mari vor reacționa la acelaşi medicament prin surescitare şi hiperreactivitate:

- la vacă alcoolul este bine suportat ca narcotic, în timp ce calul este sensibil,

- cloralhidratul, care este foarte eficient la cal, este greu suportat de către vacă.

- la câine, apomorfina produce vomă în mod constant, în timp ce la porc

acțiunea este inconstantă. - unele medicamente vomitive la omnivore şi carnivore pot fi ruminatorii la

rumegătoare.

C


211

- tot aici reamintim sensibilitățile de specie ale porcului şi păsărilor la sare, - ale rumegătoarelor mari la mercuriale, - al pisicii la fenolice. - Dozele care se administrează rumegătoarelor vor fi mărite cu 20-50%

comparativ cu cele de la cabaline, cunoscând faptul că medicamentele stagnează şi uneori chiar suferă descompuneri în prestomacele rumegătoarelor.

- în cazul raselor perfecționate, efectul medicamentelor poate fi modificat datorită factorilor genetici sensibilizanți pentru unele substanțe medicamentoase (ex: caii Pur sânge arab, iepurii Supercuni, câinii din rasa Cocker etc.) cabalinele şi câteva rase de câini sunt sensibile la Ivomec-ul injectabil, datorită permeabilității barierei hemato-meningeale întâlnite la unii indivizi.

În medicina veterinară sunt invocate numeroase medicamente ca fiind generatoare de interacțiuni.

Dintre acestea sunt de amintit grupele: a. medicamentele care cuplează puternic la proteine. Dintre acestea

amintim aspirina, fenilbutazona, sulfamidele. b. medicamentele care stimulează inhibarea metabolismului de către

alte medicamente. Acest grup este cel mai bine reprezentat de: fenitoină, fenobarbital, cloramfenicol, cimetidină, eritromicină, metronidazol, ketoconazol etc.

c. medicamente care afectează funcţia renală. Acestea sunt reprezentate în special de diureticele care alterează cleareance – ul renal al altor farmaconi.

d. medicamente vechi care au in IT mic. Acest grup este încă din păcate destul de numeros, cele mai grave efecte fiind înregistrate în urma folosirii antibioticelor din familia aminoglicozidelor, anticoagulantelor, anticonvulsivantelor, agenților antihipertensivi, glicozizilor cardiaci și a medicamentelor din grupa citotoxicelor și imunosupresivelor.

Ca regulă generală, datorită numeroaselor incompatibilități care pot apărea sunt medicamente la care nu se recomandă amestecarea cu altele la administrarea lor.

Dintre acestea cauzatoare de probleme în medicina veterinară sunt:

• benzilpenicilina și penicilinele semisintetice,

• antibioticele aminoglicozidice,

• barbituricele și diazepamul,

• complexul vitaminic B.

Unele medicamente pot interacţiona în faze farmacocinetice diferite un agent putând afecta absorbția, distribuția, biotransformarea sau excreția celuilalt.

Din acest considerent este recomandabilă informarea înaintea inițierii oricărui tratament.


212

Unele medicamente interacționează în cadrul organismului și de aceea uzul lor concomitent va fi evitat datorită concurenței care s-ar instala. De exemplu caolinul va cupla lincomicina în tubul digestiv, sau, deși sunt cunoscute a fi sinergice, aminoglicozidele pot inactiva unele peniciline la locul acțiunii.

Principalele interacțiuni medicamentoase din medicina veterinară sunt redate în tabelul 2.13.

De exemplu, dacă s-ar lua etalon un om adult (70 kg) atunci doza necesară este echivalentă cu doza pentru un câine de 10 kg.

Deşi rumegătoarele mici (circa 40 kg) sunt de patru ori mai grele decât câinele, de exemplu, vor avea nevoie de doze doar de două ori mai mari.

Un porc (aprox. 100 kg) va primi o doză, nu de zece ori mai mare ci doar de patru ori mai mare comparativ cu câinele.

Un cal (400 kg) va suporta doze mărite doar de zece ori mai mari decât pentru câinele din exemplu, iar rumegătoarele mari (100-400 kg) vor fi tratate cu doze de 10 – 15 ori mai mari (Stătescu, 1986).

După cum s-a văzut, cu cât speciile au talie mai mică pot suporta doze mai mari raportate per kg corp.

De exemplu, o pisică de 2 kg nu va primi, aşa cum ar fi de aşteptat, 20% din doza câinelui din exemplul nostru (10 kg) ci mult mai mult, 50%, la fel şi păsările (2 kg) care vor lua 40 -50% din doza cuvenită câinelui.

Tabelul 2.14.

Principalele interacțiuni medicamentoase din medicina veterinară (sinteză Cristina)

Medicamentul în prezența Efectul înregistrat / Efect secundar

Analgezice: Fenobarbital, fenilbutazonă, insecticide hidrocarburi halogenate

Scade concentrația sanguină a antipireticelor şi diminuă efectul acestora

Aminofenazona, fenazona

Benzodiazepine Scade concentrația sanguină şi eficacitatea aminofenazonei

Acid ascorbic Scade concentrația plasmatică a acestuia

Acidifianți urinari Potențează şi determină cantități crescute de salicilați în plasmă

Acid p-aminosalicilic Creşte concentrația plasmatică a salicilaților şi toxicitatea acestora

Acid p-aminobenzoic Vezi ac. P-aminosalicilic

Alcalinizanți urinari Inhibă şi determină cantități scăzute de salicilați în plasmă

Aminoglicozide Creşte ototoxicitatea acestora

Anticoagulante

În organism potențează aspirina şi datorită salicilatului are loc depresarea vitaminei K; hipoprotrombinemie, sângerări

Aspirina

Corticosteroizi Poate induce ulcer gastro-intestinal,

C


213

scad concentrația plasmatică a salicilaților, potențarea acțiunii cancerigene

Fenilbutazona Antagonizarea acțiunii uricozurice; potențarea acțiunii ulcerigene

Fenobarbital Scade acțiunea salicilaților

Fenotoina Creşte concentrația plasmatică a fracțiunii libere şi acțiunea sa

Heparina

Potențează aspirina şi astfel depresează vitamina K, îngreunând hemostaza, poate creşte sângerarea gastrică

Methotrexatul Pancitopenie şi toxicitate SNV prin potențarea asspirinei

Penicilina Creşte concentrația serică şi durata de acțiune a penicilinei

Spironolactona Scade eliminarea renală a Na Sulfamide Creşte concentrația serică a acestora

Fenacetina Insecticide hidrocarburi halogenate, fenobarbital

Scade eficacitatea fenacetinei, pot apare metaboliți toxici ai fenacetinei

Aminofenazona Scade eficacitatea acesteia Antiacide Scade absorbția fenilbutazonei Anticoagulante orale Potențarea acțiunii anticoagulante Barbiturice Biotransformări crescute, inhibiție Dezoxicorticosteroizi Biotransformări crescute, inhibiție

Diuretice Retenție de sodiu şi apă prin fenilbutazonă

Estrogeni şi progestageni Biotransformări crescute, inhibiție

Fenotoina Creşte acțiunea şi toxicitatea fenitoinei

Fenobarbital, fenitoină, probenecid, prometazină, clorfeniramina, DDT

Diminuarea duratei acțiunii fenilbutazonei

Insulină Potențare în organism Propanolol Inhibiție

Fenilbutazona

Sulfamide Potențare în organism Barbiturice sau hipnotice Potențare, sedare crescută Fenotiazina sau sedativele Potențare, sedare crescută Furazolidonă Potențare, excitații, chiar convulsii

Isoniazida Potențare, efecte secundare amplificate

Meperidina sau morfina

Relaxante musculare Potențare, creşte efectul de blocaj muscular

Anticoagulante orale Efectul anticoagulant este intensificat Morfina

Insulină (câini) Creşte efectul analgezic al morfinei

Amfetamine Potențarea analgeziei la morfină, petidină

Antidepresive triciclice Potențează deprimarea resirației Fenotiazine, butirofenone Potențarea analgeziei, vezi hipnotice

Opiacee şi derivați de sinteză

Hidroxizina Potențează deprimarea resirației


214

Miorelaxante centrale Deprimarea respirației, apnee Naloxon, nalorfina, levalorfan

Antagonizează deprimarea respirației în caz de intoxicație acută

Narcotice, hipnotice Aditiv sau sinergic deprimant asupra SNC. Hipotensiune, deprimarea respirației, comă

Neuroleptice (în general) Potențarea analgeziei, vezi hipnotice

Rezerpina Reducerea analgeziei prin morfinomimetice

Paracetamol Anticoagulante de sinteză Creşte acțiunea anticoagulantă Antiaritmce

Antidiareice orale Potențare în organism Isoproterenol Antagonism Propanolol Alte beta-adrenergice Antagonism Acetazolamidă Excreția chinidinei este încetinită Alcalinizanți urinari Excreția scăzută a chinidinei Antibiotice aminoglicozide Potențare Anticoagulante Potențare Anticolinergice Potențare Antihipertensive Potențare

Barbiturice Acțiunea chinidinei prelungită, biotransformări scăzute

Colinergice Inhibiție Relaxante musculare Potențare

Chinidină

Tubocurarină Potențare, blocaj neuro-muscular şi respirator, depresie

Miorelaxante, antibiotice aminoglicozidice, ioni de Mg

Potențarea efectului miorelaxant

Diuretice Mărirea efectului hipotensor Colinolitice Creşterea acțiunii acestora

Procainamida

Alcalinizante Reducerea toxicității

β-blocanți Creşte concentrația sanguină a lidocainei, deprimarea mioardului

Lidocaina Digitalice

Bradicardie, tulburări de conducere atrio-ventriculare

Antihipertensive

În general Diuretice, fenotiazine, vasodilatatoare

Pot acționa sinergic, reducând presiunea arterială

Noradrenalina Potențarea acțiunii presoare a noradrenalinei

Simpaticomimetice Diminuarea acțiunii hipotensoare, hipertensiune, tahicardie, aritmii

Vasodilatatoare Sinergism Fenotiazine Creşte efectul hipotensor

Metil-DOPA

L-DOPA Pot fi potențate efectele ambellor medicamente, inclusiv reacțile adverse

Alcaloizii de Rauwolfia

Simpaticomimetice directe Se reduce efectul rezerpinei: posibilă creştere efectului hipertensiv al simpaticomimeticelor directe

C


215

Simpaticomimetice indirecte

Reducerea efectului (de exemplu a metaraminolului etc.); la amfetamină întâi hipertensiune apoi diminuă efectul

Fenilbutazonă Reducerea efectului hipotensor, creşte secreția gastrică

Digitalice Sinergism: bradicardie, aritmii Narcotice Potențare (hipotensiune, bradicardie) Barbiturice Potențare Anticonvulsivante Diminuarea efectelor acestora

Antibiotice, sulfamide şi chimioterapice

Curarizante Potențare Amfotericina

Glicozide cardiotonice Hipokaliemie, creşte toxicitatea cardiotonicelor

d-tubocurarina, curarizante Potențarea acțiunii miorelaxante, apnee

Relaxanții musculari Prelungirea duratei de acțiune Narcotice Vezi curarizante Amital, prometazină Scadeforța musculară

Procainamida, chinidina Potențarea acțiunii miorelaxante, apnee

Neostigmină, calciu Reduce blocajul neuro-muscular Derivați salicilați Efect secundar comun: ototoxicitate Neomicină, kanamicină Creşte ototoxicitatea Alcalinizarea urinii Creşte eficacitatea

Aminoglicozide (în general)

Acid etacrinic, furosemid Creşte ototoxicitatea

Acid aminohipuric Acidul scade rata renală de excreție a ampicilinei

Carbenicilina Inhibiție

Cefaloridină Antagonism împotriva tulpinilor de: Escherichia, Proteus, Pseudomonas

Cefalosporinele (în general) Sinergism Cloramfenicol, eritromicină Antagonism Meticilină, nafcilină, oxacilină Sinergism

Sulfamide A se vedea instrucțiunile specifuce fiecărei sulfamide

Ampicilină

Tetracicline Antagonism

Alcalinizate Activitate antibacteriană urinară crescută (ex. Gentamicina)

Antiacide Absorție scăzută

Anticoagulante Unele antibiotice pot determina scăderea producției gastro-intestinale de vitamină K (anexa)

Antidiareicele Pot adsorbi antibioticele şi să interfereze absorția

Dimenhidrat Poate masca efectele oxitocice determinate de antibiotice şi diuretice

Antibioticele în general

EDTA Creşte absorția gastro-intestinală a unor antibiotice precum şi efectele lor


216

secundare

Fizostigmina Antagonizează efectele tip curara ale antibioticelor aminoglicozidice

Laptele Inhibă rata absorbției gastro-intestinale a tetraciclinei

Neostigmina

Poate inversa relaxarea musculară indusă de kanamicină, neomicină, streptomicină; poate potența sub inducția colistinei sau polimixinei B

Penicilinele Inhibate de alte antibiotice (vezi instrucțiunile specifice)

Probenecid Potențează penicilinele, inhibă eritromicina

Săruri de calciu Pot inversa paralizia respiratorie determinată de antibiotice (ex. Polimixina B)

Streptomicina Sinergică cu benzilpenicilina în endocarditele subacute bacteriene

Vitamina K

Flora intestinală răspunzătoare de producția de vitamina K este depresată, efectele anticoagulante sunt potențate

Anticoagulante de sinteză Prelungirea timpului de protrombină Ampicilina, benzilpenicilina, kanamicina

Sinergice

Diuretice Hipopotasiemia creşte nefrotoxicitatea cefaloridinei

Oxacilina Rezistență încrucişată Penicilina Sensibilitate încrucişată

Cefalosporinele

Probenecid Potențare Acetanilidă, aminopirină Potențare Acid folic Inhibiție Alcalinizante urinare Potențare Ampicilină Sinergism Aminofenazonă Reduce acțiunea cloramfenicolului Anticoagulante Potențare Antidiabetice Poate induce comă diabetică 6-azauridină Inhibă biotransformările Cloxacilină, dicloxacilină Sinergism Codeină, fenitoină Potențare Digoxin Întârzie excreția digoxinului la câine

Eritromicină Înalt eficace asupra majorității tulpinilor de Staphilococus aureus

Estrogeni Afectarea măduvei hematogene

Fenilalanina, riboflavina Pot accentua afectarea măduvei hematogene

Fenitoină Creşte concentrația plasmatică şi toxicitatea fenitoinei

Cloramfenicol

Fenobarbital Diminuă efectul cloramfenicolului, poate creşte acțiunea

C


217

fenobarbitalului Fier Răspuns hematopoetic scăzut Hexobarbital Biotransformări scăzute Meticilină, oxacilină Antagonism

Peniciline Penicilinele sunt inhibate în infecțiile cu pneumococi şi în endocarditele bacteriene subacute

Piridoxină Poate stopa nevrita optică provocată de către antibiotic

Substanțe care deprimă hematopoieza

Creşte efectul toxic asupra hematopoiezei

Toxoid tetanic Inhibă răspunsul imun Vaccin antijigodios Inhibarea răspunsului imun

Colistina Cefalosporine Creşte nefrotoxicitatea Alcalinizante Potențare

Cloramfenicol Sinergism, înalt eficace împotriva tulpinilor de St. Aureus

Lincomicină Antagonism Mediu acid Scade eficacitatea

Peniciline Eritromicina inhibă penicilinele (cu excepția lui St. Aureus rezistente)

Probenecid Scade efectul

Eritromicina

Streptomicină Eficient asupra bacteriemiei, abcese cerebrale, endocardite, meningite şi infecții urinare cu enterococi

Fenoximetil-penicilina

Neomicina Scade efectul penicilinei

Simpaticomimetice, tiramină Hipertensiune arterială Furazolidona

Fenotiazină, barbiturice Potențarea acțiunii Gentamicina Carbenicilina Complex: sinergism sau antagonism

Acidul p-aminosalicilic PAS creşte isoniazida din sânge şi poate induce anemie hemolitică

Adrenergice Stimularea SNC, efecte secundare amplificate

Anticonvulsivante Potențare

Antidiabetice Doze mari de isoniazidă pot antagoniza, în timp ce dozele mici pot potența efectul hipoglicemiant

Atropina Periculos în glaucom, datorită efectului anticolinergic adițional

Fenitoină Sedare excesivă, efecte toxice Fenobarbital Sedare excesivă

Meperidină Efectele secundare sunt amplificate, periculos în glaucom

Piridoxină Neurotoxicitatea isoniazidei este scăzută, tuberculostaza poate fi redusă de către vitamina B6

Reserpina Inhibiție Sedative Potențare

Isoniazida

Simpaticomimetice, Potențare


218

antidepresive ciclice Sulfamide Posibilă anemie hemolitică Alcalinizate urinare Potențare

Alte antibiotice Efecte aditive ototoxice şi neuro-musculare

Anestezice Paralizie neuro-musculară, depresie respiratorie

Anticolinesterazicele Efectul curara al kanamicinei este antagonizat în prezența aceticolinei

Cefalosporinele Acțiune sinergică asupra tulpinilor rezistente de E. Coli şi St. Aureus

Cefalotina Acțiune sinergică asupra tulpinilor rezistente de E. Coli şi St. Aureus

Dimenhidratul Maschează simptomele ototoxice

Diuretice Surzire ireversibilă (în cazul acidului etacridinic)

EDTA Absorție crescută a kanamicinei, induce slăbiciune musculară şi apnee

Endorfoniu clorat Antagonism Manitol Cofoză, chiar surzire

Neostigmină Reduce blocul neuro-muscular determinat de kanamicină

Penicilinele

Kanamicina potențează unele peniciline, dar poate şi să inhibe pe altele (a se vedea instrucțiunile specifice de folosire)

Kanamicina sulfat

Săruri de calciu Inhibă blocada neuro-muscularăa kanamicinei

Primachina Creşterea toxicității Fenitoina Potențarea efectului griseofluvinei Anticoagulante de sinteză Creşte cantitatea de protrombină Fenilbutazonă Reduce efectul griseofluvinei

Mepacrina, griseofluvina

Barbiturice Reduc efectul griseofluvinei Miconazol Anticoagulante de sinteză Hipoprotrombinemie Neomicină Fenoximetil-penicilina Scade eficacitatea penicilina

Acidifianți urinari Potențare, pH urinar de 5,5 sau mai mic este optim

Acid nalidixic Scăderea absorbției Alcalinizanți urinari Inhibiție Barbiturice Inhibiție

Nitrofurantoina

Probenecid Potențare Novobiocină Tetracicline Scade eficacitatea

Acidifianți Descompunere, cu excepția ampicilinei

Acid p-aminobenzoic, acid aminohipuric

Cresc concentrațiile de penicilină din sânge şi LCR

Actinomicina D Inhibiție

Peniciline

Analgezice Aspirină, aminopirină, oxfenbutazona şi fenilbutazona potențează penicilinele, modifică locurile de

C


219

cuplare la proteine Antiacide Pot scade rata absorției

Bacitracina Potențează penicilinele doar împotriva unor genuri bacteriene

Cefalosporinele Sensibilitate încrucişată Chimotripsină Rata crescută a absorbției penicilinei Cloramfenicol, clortetraciclină

Antagonism

Cloramfenicol, dactinomicină,eritromicină, kanamicină,oleandomicină, paromomicină,streptomicină, tetracicline

Inhibiție, a se vedea instrucțiunile specifice ale combinațiilor

Cloxacilină Sinergic împotriva lui Str. Pyogenes Dactinomicină Inhibiție

Digitalice La câinii cu afecțiuni cardiace penicilina sodică poate determina edem pulmonar

Eritromicină Potențează doar împotriva tulpinilor rezistente de St. Aureus

Heparină Inhibiție

Kanamicină Poate potența împotriva lui Brucella

abortus Mediu acid Diminuă eficacitatea penicilinei G

Meticilină, nafcilină Acțiune sinergică asupra lui Str. Pyogenes şiSt. Aureus

Oleandomicină Inhibiție Oxitetraciclină Antagonism Paromomicină Antagonism

Probenecid, oxifenilbutazona Creşte concentrația plasmatică şi prelungirea efectului penicilinei

Salicilați Creşte efectul antibiotic

Streptomicina

Acțiune sinergică împotriva enterococilor, în endocarditele acute bacteriene, bacteriemie, abcese meningeale, infecții uro-genitale

Polimixina Miorelaxante Paralizia respirației Anticoagulante de sinteză Scade acțiunea anticoagulantă

Rifampicina Digitalice

Diminuă timpul de înjumătățire a digitalicelor

Acid p-aminosalicilic Potențare Alcalinizante urinare Potențare

Ampicilină Potențare împotriva enterococilor a ampicilinei

Anestezice Paralizie neuro-musculară

Anticolinesterazice Antagonizează blocajul neuro-muscular

Calciu Poate reduce blocajul neuro-muscular

Streptomicina

Cloramfenicol Eficace împotriva lui K. Pneumoniae


220

Dimenhidrat Ototoxicitate mascată EDTA Creşte blocajul neuro-muscular

Endorfoniu Antagonizează blocajul neuro-muscular al streptomicinei

Eritromicină Eficient împotriva enterococilor în endocardite

Galamină Poatențarea efectului de paralizie respiratorie

Neomicină Ototoxicitate amplificată

Neostigmină Reduce blocajul neuro-muscular din combinațiile antibiotic-relaxante musculate (ex. D- tubocurarina)

Peniciline Potențare Relaxanți musculari Paralizie respiratorie

Tetracicline Ar putea avea un efect sinergic doar în bruceloză

Tubocurarina Paralizie respiratorie

Acidifiante În infecții uro-genitale pH –ul optim este sub 5,5

Acid citric Poate creşte rata de absorbție a antibioticului

Acidifianți urinari Potențare Ampicilină Antagonism Antiacide Absorbție îngreunată, inhibiție Anticoagulante Potențarea lor şi depresia vitaminei K

Barbiturice Prelungirea acțiunii barbituricului, scade rata biotransformărilor

Bicarbonați Scad rata de absorbție a tetraciclinelor cu 50%

Chimotripsină oral Poate creşte rata de absorbție a antibioticului

Corticostoizi Catabolism crescut şi caşexie Hepatotoxine Scad hepatotoxicitatea tetraciclinelor Fier Absorbție scăzută

Metale care formează complecşi

Aluminiul, bismutul, calciul, fierul, magneziul, stronțiul, formează complecşi cu tetraciclinele depresând absorbția

Metoxifluran Tetraciclinele pe cale parenterală în prezența acestui anestezic pot produce leziune renale fatale

Novobiocina Inhibiție Peniciline, meticilină, oxacilină

Antagonism

Polivinil-pirolidona Determină prelungirea nivelelor sanguine

Riboflavina Inhibiție Săruri de calciu Inhibă absorbția tetraciclinelor Streptomicina Acțiuni sinergice în bruceloză

Tetracicline

Vitamina K Inhibiție

C


221

Acidifianți Creşterea absorbției şi descreşterea excreției cu activitate potențată şi toxicitate, posibilă cristalurie

Acidul p-aminobenzoic, acidul p-aminosalicilic

Inhibiție

Alcalinizante Excreție crescută şi descreşterea ratei de absorbție a sulfamidelor

Analgezice Scad cuplarea la proteine Analgezice pirazolonice Scad rata cuplării la proteine Anestezice locale Inhibiție, antagonism

Anticoagulante

În majoritatea cazurilor sulfamidele potențează anticoagulantele, impunând reducerea dozelor, sulfamidele pot depresa vitamina K

Antidiabeticele Sinergism

Colistină Împotriva lui Proteus şi Pseudomonas, sinergice

Fenitoină Sulfamidele pot induce niveluri sanguine toxice, chiar fatale

Furosemid Poate apare sensibilitate încrucişată

Insulină Sulfamidele pot creşte rata hipoglicemiei

Isoniazida Posibilă anemie hemolitică 6-mercaptopurină Posibilă pancitopenie

Metenamină Precipitate insolubile ce pot produce frecvent blocaj renal

Metotrexat Reacții toxice serioase Oxifenilbutazonă, fenilbutazonă

Scade cuplarea la proteine

Paraaldehidă Posibilă cristalurie

Peniciline Combinații inhibitoare sau aditive (vezi interacțiuni specifice)

Pirimetamină Pirimetamina este potențată în tratamentul toxoplasmozei

Probenecid Poate induce niveluri înalte de metaboliți de sulfonamide

Prometazină Potențare Săruri ale metalelor grele Incompatibilitate Salicilați Potențare

Sulfinpirazone Sulfadazina, sulfisoxazolul sunt potențate în această combinație

Sulfanilureea Potențare

Tetracicline Combinația s-a dovedit eficientă în psitacoză

Thiotepa Depresia măduvei hematoformatoare

Sulfamide

Trimetoprim

Amplifică activitatea sulfamidelor împotriva S. Pneumoniae, S.

Pyogenes, E. Coli, combinație de elecție în nocardioză


222

Sulfafurazol Tiopental Reducerea efectului narcotic

Sulfamide cu acțiune prelungită

Fenilbutazona, indometacina,salicilați, anticoagulante de sinteză

Creşterea concentrației plasmatice a sulfamidelor, a acțiunii şi toxicității acestora

Anticoagulante Acid etacridinic Potențare Acid nalidixic Creșterea efectului Androgeni şi steroizi anabolizanți

Sinergism

Antibiotice aminoglicozidice Potențare

Antiacizi Reduc absorbția, concentrația plasmatică şi efectul

Antidepresive triciclice Accentuează acțiunea anticoagulantă Antitiroidiene derivați de tiouracil

Sinergism

Barbiturice Infuențează procesele de coagulare Carbamazepina Reduce efectul anticoagulant Chinidină Potențare

Cloralhidrat În prima fază amplificare, apoi inhibiția anticoagulantului

Cloramfenicoli Potențare

Corticosteroizi, ACTH Inhibiție, creşte riscul hemoragiilor gastro- intestinale

Cotrimoxazol Accentuează acțiunea Dextrotiroxină Potențare Diazoxid Combinația aduce hemoragii severe Estrogeni Inhibiție

Fenitoină Anticoagulantul poate fi fie potențat fie inhibat

Griseofluvină Inhibiție Haloperidol, meprobomat, griseofluvina

Reduc efectul anticoagulant

Heparina Poate prelugi timpul de protrombină Noretandrolonă Potențare Metil-dopa Accentuarea acțiunii Oxifenilbutazonă, fenilbutazonă, salicilați, paracetamol

Potențare, creşte riscul sângerării gastro-intestinale

Penicilina Scade acțiunea anticoagulantă

Anticoagulante de sinteză

Progestative de sinteză Scade acțiunea anticoagulantă Rifampicina Reducerea acțiunii Steroizi anabolizanți Potențare Sulfamide, tetracicline Potențare


Vitamina K Antagonism

Acid etacrinic Creşte frecvența hemoragiilor gastro-intestinale

Derivații acidului acetilsalicilic

Tendință la sângerare, hemoragii

Anticoagulante de sinteză Creşte timpul de protrombină

Heparina

Protamină sulfat Antagonism

C


223

Anticonvulsivante Acid acetilsalicilic (doze mari), cloramfenicol, fenilbutazona, halotan

Creşterea acțiunii anticonvulsivante şi a toxicității


Interacțiune complexă: întărirea acțiunii şi creşterea toxicității fenitoinei; poate scădea concentrația serică a dicumarolului

Barbiturice Cresc rata de biotransformare Corticosteroizi Diminuă efectul steroizilor

Fenitoină

Vitamina D

Inactivarea vitaminei D, scade calcemia; rahitism, osteomalacie după administrarea cronică fenitoina determină carența de acid folic

Acidifianți Potențare Alcalinizanți Inhibiție Anestezice Potențează depresia SNC Anticoagulante orale Efecte anticoagulante severe Antihistaminice Depresie SNC gravă Cloramfenicol Creşte depresia SNC

Corticosteroizi Metabolismul corticosteroizilor este accelerat

Difenoxilați Potențare

Digitalice Creşte rata de eliminare a digitalicului

Estrogeni - progestageni Inhibiție Fenilbutazona, fenotoina Inhibiție Griseofulvină Inhibiție Hipnotice, meperidină Potențare, creşte rata sedării Steroizi Inhibiție Sulfanilureea Potențare

Barbiturice

Tetracicline Potențează, inhibă biotransformarea

Digitalice

Acid etacridinic Poate creşte toxicitatea digitalicelor datorită hipokaliemiei

Amfotericina B Hipokaliemie şi inoxicație cu digitală

Antiacizi Rată scăzută a absorbției gastro-intestinale

Barbiturice Inhibiție

β -adrenolitice Bradicardie, diminuă conductibilitatea intramiocardică, bloc

β-adrenomimetice Potențează efectul inotrop pozitiv şi măresc excitabilitatea inotrop miocardului, aritmii

Calciu Potențare, creşte toxicitatea

Chinidina Creşte acțiunea şi toxicitatea cardiotonicelor

Digitala

Cloramfenicol Rată scăzută a biotransformărilor digoxinei


224

Clortalidona Scade ciclizarea enterohepatică a digoxinei

Corticosteroizi Retenție hidrosalină, scade eficacitatea digitalicelor, hipopotasiemie, intoxicații

Diuretice (saluretice) Hipopotasemie, creşte toxicitatea digitalicelor

EDTA sodic Chelator, antagonism

Fenitoină Scade concentrația sanguină a digitalicelor; vezi procainamida

Fenilbutazona Scade acțiunea cardiotonicelor Glucoza (perfuzie) Deficit de potasiu Insulina Deficit de potasiu

Neomicină Rata scăzută a absorbției gastro-intestinale

Procainamida Favorizarea acțiunii bradicardizante Purgative Deficit de potasiu, vezi diuretice Reserpină Poate induce aritmie

Rifampicina Diminuă timpul de înjumătățire a digitalicelor

Salicilați Deficit de potasiu Săruri de potasiu, antagoniştii aldosteronului

Hiperpotasemie, scade acțiunea cardiotonicelor

Simpaticomimetice Sinergism, pot induce aritmie Succinilcolina Aritmii

Sulfasalazină Inhibiție, scade rata absorbției digitalei

Diuretice Clortalidona Antidiabetice orale Poate induce hiperglicemie

Antibiotice aminoglicozidice Ototoxicitate Anticoagulante Potențare Antihipertensive Potențare Cefaloridina Poate creşte nefrotoxicitatea Corticosteroizi Accelerarea pierderii de potasiu

Digitalice Datorită hiperkaliemiei se instalează toxicitatea la digitalice

Probenecid Antagonism, nu se dezvoltă faza de uricozurie

Saluretice Diminuă excreția de potasiu

Acid etacridinic

Sulfamide hipoglicemiante Antagonism

Glicozide cardiotonice Hipopotasiemie, influențează acțiunea şi toxicitatea cardiotonicelor

Corticosteroizi Accentuarea depleției de potasiu, sensibilizarea miocardului

Acetazolamida

Urotropina Antagonizarea acțiunii acesteia Antidiabetice orale Efect hipoglicemiant scăzut Agenți curariformi Potențare Cefaloridina Poate creşte nefrotoxicitatea

Furosemid

Corticosteroizi Potențare, antrenează pierderi masive de potasiu

C


225

Digoxina Poate induce aritmie Acidifianți urinari Potențare Acid etacridinic Potențare Alcalinizanți sistemici Inhibiție Cloruri Potențare

Diuretice mercuriale

Tiazide Sinergism Salicilați Pot inhiba excreția NaCl Digitalice Diminuarea efectului digitalicelor Saluretice Diminuă excreția de potasiu

Spironolactone

Tiazide Potențare Antidiabetice orale Inhibiție Corticosteroizi Pierderi de potasiu accelerate

Digitalice Toxicitate crescută indusă de hipokaliemie

Tiazide

Galamină, tubocurarină Potențare Glicozide cardiotonice Aceeaşi situație ca la acetazolamidă

Spironolactone

Reducerea pierderii de potasiu, potențarea efectului diuretic, KCl şi regimul bogat în K pot provoca hiperpotasiemie

Barbiturice Potențarea efectului hipotensor Hipotensoare Potențare Curarizante Creşte acțiunea curarizantă

Saluretice

Corticosteroizi Accentuarea pierderii de potasiu Hormoni

Anticoagulante Potențare Antidiabetice Potențare Hormoni androgeni Oxifenilbutazonă Potențare Amfotericină B Pierderi accelerate de potasiu Anestezice Pot induce hipotensiune Anticoagulante Hipotensiune Antidiabetice Antagonism

Antihistaminice Cresc rata de metabolizare a corticosteroiului

Antituberculoase Contraindicat, stimularea infecției Acid ascorbic Potențare Aspirină Rată crescută de eliminare a aspirinei Barbiturice Biotransformările sunt amplificate Cloralhidratul Inhibiție Clortalidonă Pierderi masive de potasiu Difenhidramină Inhibiție Difenilhidantoină Inducție enzimatică Diuretice Pierderi masive de potasiu Estrogeni Potențare Fenotiazina Diminuă acțiunea corticosteroizilor Fenitoina Reduce efectul dexametazonei Insulina Antagonism

Tetracicline Rata crescută a catabolismului care conduce spre caşexie

Corticosteroizi

Vaccinuri diverse Răspunsul imunitar poate fi


226

denaturat, complicații neurologice

Vitamina A (parenteral) Antagonizarea acțiunii antiinflamatoare

Anticoagulante Inhibiție Corticosteroizi Potențare Estrogeni-

progestageni Sulfanilureea

Hormonii pot inhiba efectul hipoglicemic

Steroizi anabolizanți Poate scădea dozajul la insulină Agenți blocanți beta-adrenergici

Inhibiție

Corticosteroizi Antagonism, creşte mult necesarul de insulină

Dextrtiroxină Antagonism, creşte mult necesarul de insulină

Epinefrină, furosemid Antagonism, creşte mult necesarul de insulină

Glucagon Antagonism Guanetidină Poate potența efectul hipoglicemic Oxitetraciclină Potențare

Tiazida Poate interfera efectul hipoglicemiant

Insulină (la câine)

Extract de tiroidă Poate interfera efectul hipoglicemiant

Oxitocina Simpaticomimetice Hipertensiune severă Anticoagulante orale Potențare

Antidiabetice Inhibiție, poate determina creşterea necesarului de tiroidă

Colestiramina Inhibă rata absorbției Extract de tiroidă

Fenitoina Poate determina creşterea necesarului de tiroidă

Substanțe cu acțiune asupra SNV

Alcalinizante Măresc absorbția şi reduc excreția; creşte efectul simpaticomimetic

Acidifiante Efect invers față de alcalinizante

α-adrenolitice

Antagonizează sau inversează efectele α-adrenomimetice (ex. efectul hipertensiv); potențarea efectului bronhodilatator al β-adrenomimeticelor

Βadrenolitice Potențarea efectului hipertensiv; antagonizarea relaxării bronşice

Antihistaminice Creşterea efectului presor Fenotiazine Vezi adrenalina

Nitriți, nitrați Scade efectul α-adrenomimeticelor asupra muşchilor netezi

Glicozizi cardiotonici Risc de aritmii Corticosteroizi Augumentarea presiunii intraoculare

Simpaticomimetice, în general

Atropina Poate prelungi efectul bronhodilatator; creşte presiunea intraoculară

C


227

Cloroform, halotan, ciclopropan

Tahicardie, fibrilație ventriculară

Fenotiazine, butirofenone Antagonizează efectul hipertensiv Cofeina Creşte presiunea pulmonară α-adrenolitice Antagonizarea hipertensiunii

Βadrenomimetice Stimularea miocardului, accidente grave

Insulina (la câine) Antagonizarea acțiunii hipoglicemiante

Adrenalina

Metoclopramida Antagonizarea activității Narcotice Vezi adrenalina Afetamină Sinergism

Clorpromazină, haloperidol Noradrenalina antagonizează efectul hipotensiv al acestora

Noradrenalina

Saluretice Hipotensiune (antagonism)

Simpaticomimetice Potențarea efectelor (ex. Stimularea cordului)

Βadrenolitice Antagonism Alcalinizante Vezi simpaticomimetice Colinolitice Potențarea efectului bronhodilatator Narcotice Pot apărea aritmii cardiace Digitalice Aritmii cardiace

Β adrenomimetice în general

Corticosteroizi Potențarea efectului bronhodilatator Acetazolamida Potențare Acidifianți urinari Inhibiție Alcalinizanți urinari Potențare Antihipertensive Antagonism Cocaină Creşte rata de stimulare a SNC Diuretice tiazidice Potențare Fenotiazina Antagonism

Amfetamine

Guanetidina Inhibiție Anticolinesterazice Antagonizarea efectelor miotice Anticoagulante de sinteză Diminuarea acțiunii anticoagulante Barbiturice Depresii periculoase ale SNC

Catecolamine Unele antihistaminice potențează efectele cardiovasculare ale catecolaminelor

Hormoni steroizi Scade acțiunea acestora Insecticide halogenate Reducerea efectelor antihistaminice Fenotiazine Efect de adiție M-colinolitice Potențarea efectelor acestora Metotrimeprazina Depresie crescută a SNC

Antihistaminice

Norepinefrină Creşte toxicitatea epinefrinei Antidiabetice Inhibiție Fenotiazine Antagonism, hipotensiune

Haloperidol Hipotensiune periculoasă datorită blocării alfa-receptorilor

Isoproterenol Aritmii

Epinefrina

Tranchilizante Inhibiție Norepinefrina Diuretice Inhibiție


228

Fenotiazine Inhibiție, contrar fenotiazinelor, se poate instala hipotensiune

Guanetidină Potențare Haloperidol Antagonism Reserpină Potențare

Tranchilizante Barbiturice Potențare, efect aditiv Derivați de

diazepine Fenitoină Potențare Barbiturice i.m. Hipotensiune şi depresie respiratorie

Diazepam i.m. Curarizante

Creşte durata acțiunii galaminei, scurtarea acțiunii succinilcolinei

Amfetamine Inhibiție

Adrenalina Blocarea efectului hipertensiv al adrenalinei

Analgezice narcotice Sinergism

Antiacide orale Rată scăzută a absorbției gastrointestinale

Antihistaminice Efect de adiție Barbiturice Creşte rata de depresie a SNC Colinolitice Fenomene secundare M-colinolitice

Corticosteroizi Uneori diminuă efectul (clorpromazina)

Epinefrină Hipotensiune periculoasă Guanetidină Inhibiție Hipotensoare (în general) Sinergism- creşte efectul hipotensor Meperidină şi narcotice Potențare Miorelaxante Potențarea acțiunii miorelaxante

Derivați de fenotiazină

Saluretice Sinergism Deprimante ale SNC Potențare

Meprobamat Antihistaminice Efect aditiv asupra SNC

Hipnotice şi sedative În general Deprimante ale SNC Potențarea acțiunii deprimante

Antihistaminice Cele care au efect sedativ – sinergism; reducerea acțiunii antihistaminice

Alcalinizante Măresc rata de eliminare a barbituricelor

Acidifiante Măresc producerea formei liposolubile, facilitează acțiunea şi măresc toxicitatea barbituricelor

Acid folic, dicumarol Scade resorbția acestora Acid nicotinic, tiamina Reduc metabolizarea barbituricelor Anticoagulante, hipnotice, corticosteroizi, glicozizi cardiotonici, fenilbutazonă

Diminuă efectul acestora

Metil- DOPA Scade concentrația serică a acesteia Griseofluvina Diminuă acțiunea acesteia

Rifampicina Se reduce concentrația sanguină a rifampicinei

Barbiturice

Cloramfenicol Poate apare potențarea

C


229

barbituricelor Doxicilina Scade acțiunea antibiotică

Aminofenazona Creşte metabolizarea; accidente neurologice în caz de porfirie acută

Hormoni steroizi Reducerea acțiunii hormonale Steroizi anabolizanți Diminuarea acțiunii acestora

Vitamina D Scade activarea acesteia, hipovitaminoză

Stimulante ale SNC

Fenobarbital Se menține o concentrație sanguină prelungită a acestor medicamente Efedrina

Noradrenalina Creşte efectul noradrenalinei Antiacide

Acizi slabi Scade absorția acestora Baze slabe Creşte absorbția acestora

Anticoagulante de sinteză Diminuă absorția intestinală a vitaminei K, scade acțiunea anticoagulanților

Digitalice Scade absorția şi se reduce efectul digitalicelor

Fenilbutazona şi derivații Se reduce efectul iritant asupra mucoasei gastrice

Derivați ai acidului salicilic Se reduce efectul iritant asupra mucoasei gastrice, creşte eliminarea urinară

În general

Tetracicline

Ionii de Al, Ca, Mg din compoziția antiacidului determină fixarea antibioticului, scade absorbția şi efectul terapeutic

Carbonatul de calciu

Fier Diminuă absorbția intestinală

Miorelaxante Potențarea blocajului neuromuscular Carbonatul de Mg,

oxidul de Mg, trisilicatul de Mg

Fenotiazine Trisilicații reduc absorbția şi diminuă concentrația sanguină a fenotiazinelor

Purgative şi laxative În general Saluretice (diuretice) Risc de hipopotasiemie gravă

Ulei de parafină Vitamine liposolubile Scade absorția vitaminelor liposolubile

Vitamine

Acid folic Fenitoină Corectarea deficienței de acid folic poate creşte frecvența crizelor de tip convulsiv

Piridoxină L-DOPA Creşte metabolizarea L-DOPA la periferie

Fenitoină Corectarea deficienței de vitamină D Vitamina D

Digitalice Hipercalcemia duce la creşterea toxicității digitalei

Anticoagulante orale Antagonism Vitamina K

Antibiotice (per os) Reduc biosinteza vitaminei K


230

Factorii genetici Unele familii sau rase ale unei specii pot fi mai sensibile la acțiunea unor

medicamente. Acest fapt poate fi câteodată explicat prin absența unor enzime specifice, (ex:

deficiența în glucozo-6-fosfat dehidrogenază la unele rase se asociază cu creşterea toxicității unor medicamente cum este primaquinul, un antimalaric) (Brander, 1991).

Astfel de anomalii au condus la apariția unei noi ramuri, farmacogenetica. Atunci când răspunsul la un medicament este anormal din punct de vedere

calitativ sau cantitativ, se spune că intervine idiosincrazia. Acest fenomen apare de exemplu, ocazional, la oile tratate antiparazitar

(impunându-se efectuarea probei biologice pe un lot martor înainte de tratarea întregii turme).

Câteodată idiosincrazia poate fi explicată din punct de vedere genetic.

Susceptibilitatea Este termenul cel mai utilizat pentru a descrie un răspuns anormal din punct de

vedere cantitativ şi este demonstrată de aşa-numitul hiperreactiv (adică un pacient deosebit de sensibil la acțiunea unui medicament).

Astfel de variații depind frecvent şi de ratele de eliminare atipice.

Mutațiile Pot conferi câteodată unei populații o rezistență mărită la un medicament (cum

ar fi rezistența unor ectoparaziți la organofoforice, a nematodelor la antihelmintice benzimidazolice) (Cristina, 1997).

Vârsta animalelor Animalele foarte bătrâne şi cele foarte tinere necesită în general

administrarea unor doze diminuate datorită posibilității prezenței disfuncțiilor organice.

La cele bătrâne aceste disfuncții sunt în general, de ordin degenerativ, la nivel hepatic şi renal. Acestea vor primi dozele diminuate cu 20 – 40 % fiind cunoscut (ca şi la tineret), că unele sisteme enzimatice pot fi diminuate ca activitate sau chiar abolite.

La animalele tinere funcțiile de excreție şi metabolică nu sunt în întregime

dezvoltate (ex: cloramfenicolul este toxic pentru purceii sugari datorită absenței echipamentului enzimatic adecvat).

Animalele tinere, sugarii în general, vor beneficia de doze diminuate cu 30-40% (tineretul animalelor de talie mică) sau chiar cu 50-70% (tineretul de până la 1 an al animalelor de talie mare).

Sunt cunoscute situații când, în comparație cu adulții, tineretul este mai rezistent la dozele terapeutice (ex: barbituricele la purcei).

Acestea vor primi dozele diminuate cu 20 – 40 % fiind cunoscut (ca şi la tineret), că unele sisteme enzimatice pot fi diminuate ca activitate sau chiar abolite.

• Starea de întreținere,

C


231

• tipul alimentației,

• lumina,

• temperatura,

• ventilația,

• tipul de exploatare,

• carențele vitaminice,

• carențele minerale

• dezechilibrele hormonale și

• stresul etc. sunt, de asemenea, factori importanți care modifică efectul medicamentelor.

Dozele de administrat pe categorii de vârstă sunt redate în tabelul 2.15.

Tabelul 2.15

Dozele pe categorii de vârstă (după Balaci cit. Suciu, 1990)

Specia Categoria Doza preconizată

3 - 15 ani 1 doză 15 - 20 ani ¾ doză 20 – 25 ani ½ doză Mânji 2 ani ½ doză Mânji 1 an 1/12 doză

Cabaline

Mânji 2-6 luni 1/24 doză 3-8 ani 1 doză

10 – 15 ani ¾ doză 15-20 ani ½ doză

Viței 4 – 8 luni 1/8 doză Bovine

Viței 1-4 luni 1/16 doză Peste doi ani 1 doză

1-2 ani ½ doză Ovine şi caprine Miei şi iezi 6 – 12 luni ¼ doză

Peste 1,5 ani 1 doză 8 – 18 ½ doză Suine

Tineret 4-9 luni ¼ doză

Gestația şi sexul Gestaţia presupune contraindicații în utilizarea anumitor medicamente (ex:

purgative sau corticosteroizi, care induc avortul). Eliminarea unor medicamente prin lapte constituie un exemplu al riscului de

toxicitate legat de sexul animalului. Rata de metabolizare a anumitor medicamente diferă în funcție de sex (ex.

metabolizarea hormonilor sexuali. În cazul femelelor dozele vor fi diminuate cu 5 – 10 %, iar în cazul celor

gestante cu 15%.


232

De asemenea, la femelele gestante nu se vor administra medicamente cu acțiune în sfera genitală sau medicamente puternic active în sfera digestivă (purgativele drastice) deoarece acestea cresc riscul de avort (mai ales la vaci şi iepe în a doua jumătate a gestației).

Momentul administrării şi patologia Un medicament administrat pe cale orală este mult mai rapid şi complet

absorbit dacă segmentul digestiv anterior este gol, dar de multe ori este mai iritant pentru țesut (de aici indicațiile “a se administra cu 1 oră înainte (sau după) masă”, ante cibum etc.).

Recunoaşterea existenței ritmului circadian în cadrul unor funcții fiziologice şi-a găsit deja aplicarea în administrarea medicamentelor.

În general, animalul bolnav are capacitatea de detoxifiere a medicamentelor diminuată.

Orice stare patologică ce afectează direct ficatul şi/sau rinichii este foarte importantă (ex: afecțiunile hepatice conduc la prelungirea acțiunii pentobarbitalului, disfuncția renală extinde durata de acțiune a fenobarbitalului etc.).

Rata pasajului intestinal, mărită sau diminuată, va modifica perioada absorbției şi, implicit, proporția de doză absorbită.

Hipoalbuminemia reduce capacitatea de cuplare a medicamentului. Insuficiența cardiacă va fi acompaniată de insuficiența hepatică şi renală.

Enteritele reduc perioada de tranzit intestinal şi deci, pot reduce absorbția medicamentelor.

Circulaţia periferică este inadecvată în stările de şoc de orice origine împiedicând astfel absorbția injecțiilor s.c. etc.

Toleranța şi intoleranța la medicamente Când un medicament este administrat regulat pe o perioadă îndelungată de

timp, de multe ori este necesară creşterea dozei pentru a menține acelaşi nivel al răspunsului.

De obicei toleranţa la un medicament dispare odată cu întreruperea tratamentului (ex: câinii pot manifesta toleranță la efectul narcotic al barbituricelor).

Toleranța reprezintă o situație destul de rară în medicina veterinară, deoarece perioadele prelungite de tratament nu sunt prea frecvente.

Rezistenţa la acțiunea anumitor medicamente poate apărea din alte motive (ex: când un medicament este un antigen specific, iar anticorpii pentru acesta pot fi produşi, inactivându-l; capacitatea (de origine metabolică) a populațiilor trichostrongiliene de a rezista la doze terapeutice de benzimidazolice (Cristina, 1997).

Pe de altă parte, depleția receptorilor poate reduce capacitatea de răspuns a țesutului țintă.

Dacă subiectul este un hiperreactiv efectul dorit al medicamentului va fi prea intens, doza utilizată trebuind să fie redusă.

Menținerea efectelor secundare nedorite la un nivel acceptabil poate necesita reducerea dozei, chiar dacă aceasta va reduce (sau nu) efectul dorit.

C


233

De ex. voma este un efect advers care ar putea explica inutilitatea unui remediu administrat oral.

Oxidul de magneziu administrat oral poate provoca o purgație violentă, reducându-i astfel valoarea de remediu în carența magneziană.

Indicațiile terapeutice Această apreciere este pur terapeutică şi include ajustarea dozei în funcția de

natura bolii şi mai ales în funcție de agentul cauzal (ex: tratamentul fasciolozei acute necesită doze mai mari ale aceluiaşi medicament decât în forma cronică).

De multe ori utilizarea dozelor crescute este similară cu creşterea pericolului de toxicitate, în detrimentul efectelor benefice mărite.

Anumite antibiotice sunt aşa de toxice încât administrarea lor sistemică se face doar în caz de urgență (ex: polimixina).

Alte urgențe necesită o stabilire atentă a dozării medicamentului, în legătură cu efectul dorit (ex: barbituricele sunt capabile să inducă niveluri de depresie ale S.N.C. pornind de la sedare până la eutanasie).

Dependența dozei letale de amfetamină la şoareci în funcție de temperatura mediului este deja cunoscută însă se cunosc şi alte exemple valabile pentru anestezicele volatile (ex: utilizarea cloroformului pentru a induce anestezia la animale mari în atmosferă deschisă, timpul necesar este strâns dependent de temperatură) (Brander, 1991).

Terapia medicamentoasă concomitentă26

Utilizarea concomitentă a mai multor remedii necesită introducerea mai multor

variabile în calculul dozelor, datorită posibilității apariției interacțiunilor dintre componente administrate şi pacient.

Înainte de descoperirea agenților specifici, puternici, aflați astăzi în uz, era o practică uzuală utilizarea remediilor conținând un număr mare de componente.

În prezent utilizarea mai multor medicamente este justificată doar în cazul în care aceasta asigură o eficacitate sau siguranță mărită.

Considerăm că utilizarea produselor de tip ”shot-gun” sau polifarmacia (terapia cu substanțe active asociate fără un diagnostic de certitudine) este un simplu substituent al diagnosticului cert, profesionist, având unele implicaţii nedorite.

26 Vezi lucrarea Receptură, calcul şi interacţiuni medicamentoase în medicina veterinară, de acelaşi autor.


234

2.6. Asocierile de medicamente

Asocierea medicamentelor influențează efectele farmacodinamice ale

medicamentelor prin interacțiunile care au loc între substanțele active.

Medicamentele pot fi asociate într-un singur preparat sau pot fi

administrate separat.

Prin asocieri se urmăreşte cel mai adesea:

• intensificarea acțiunii unui medicament

• extinderea acțiunii unui medicament

• diminuarea sau anularea acțiunii unei asocieri medicamentoase

Asocierile de medicamente pot fi clasificate în:

2.6.1. Asocierile sinergice (sin = împreună, ergon = acţiune)

Asocierile de “bună natură” poartă denumirea de sinergism medicamentos.

Sinergismul prezintă avantaje şi dezavantaje:

Avantaje: • efect terapeutic decelabil şi la doze mai mici

• reducerea incidenței efectelor adverse

• obținerea unor condiționări eficiente

Dezavantaje: • pot potența efectul unor medicamente cu activitate deprimantă SNC.

Sinergismul medicamentos este rezultanta sumării efectelor

medicamentelor asociate care urmăreşte îmbunătățirea şi extinderea efectului

medicației sau lărgirea spectrului de activitate. Sinergismul are importanță practică directă pentru că, prin “asocieri

gândite”, se poate obține acelaşi efect terapeutic dar cu doze mult mai mici, astfel

reducându-se incidența reacțiilor adverse.

Sinergismul poate fi:

- direct sau

- indirect

• sinergice,

• de atenuare,

• indiferente,

• antagoniste.

C


235

2.6.1.1. Sinergismul direct

Se mai numeşte şi sumație sau adiție. Acesta determină efecte finale (E)

care pot fi cel mult egale cu suma algebrică a efectelor parțiale a două

medicamente asociate:

Acest fenomen este frecvent întâlnit în cazul medicamentelor care au

aceeaşi acțiune şi acelaşi mecanism de acțiune (ex: sumația efectelor sulfamidelor

Suzotril, Ametosulfin etc., sumația efectelor analgezicelor – aminofenazonă,

fenacetină, efectul parasimpaticomimeticelor care produc intensificarea funcției

digestive, mioză, scăderea presiuni intraoculare etc., narcoticele care produc

narcoza prin depresia encefalului, bulbului sau măduvei).

Sinergismul direct este caracteristic substanțelor active înrudite ca mod de

acțiune care-şi exercită mecanismul asupra aceleiaşi “ținte”. În cazul acestui tip de

sinergism medicamentele asociate nu se influențează reciproc, rata fixării pe

receptori fiind egală.

Lărgirea spectrului de activitate Se poate realiza prin asocierea unor antibiotice (ex. penicilină +

streptomicină; ampicilină + cloxacilină; gentamicină + vancomicină) sau

antiparazitare (ex: rafoxanid + tiabendazol; oxiclozanid + tetramisol; albendazol +

levamisol etc.).

2.6.1.2. Sinergismul indirect

În situația în care farmaconii nu au acelaşi mecanism de acțiune şi au “ținte”

morfologice diferite, se vorbeşte de (ex: pilocarpina şi purgativele saline).

Un exemplu de sinergism indirect este cel dintre atropină şi adrenalină, ambele

intens midriatice dar prin activități şi “sedii morfologice” diferite: astfel atropina, prin

paralizarea musculaturii circulare a irisului, inervată de filetele parasimpatice

(midriază pasivă) în timp ce adrenalina, prin activarea musculaturii radiare a irisului,

inervată de această dată de simpatic (midriază activă). Efectele induse de

sinergismul indirect sunt mai intense.

2.6.1.3. Potențarea medicamentoasă

Asocierile de potențare sunt cele mai utile în medicina veterinară, sinergismul clinic fiind adesea apelat în cazurile de terapie. Aceasta este tot o formă de sinergism medicamentos, dar în care se urmăreşte un efect final intensificat, superior sumei efectelor parțiale determinate de medicamentele asociate:

A şi B (E < A + B)

A şi B (E > A + B)


236

De fapt, potențarea este o superadiție de efecte a unor medicamente

aparținând unor clase terapeutice diferite care pot avea efecte asemănătoare (ex:

asocierea sulfamidelor + potențializatorii conduce la amplificarea de 5-10 ori a

activității antibacteriene, Trifadoxinul = Sulfadoxin + Trimetoprim în proporție de

5:1 are activitate de 8-10 ori mai puternică decât a fiecărui component în parte.

Sulfaveridinul este o asociere de Sulfaquinoxalină şi Etoxidiaveridină cu

efect anticoccidian excelent; sulfatul de magneziu potențează acțiunea hipnotică a

cloralhidratului, penicilinele sunt potențate de unele sulfamide etc.).

Potențarea mai poate urmări intensificarea efectelor unui component al

asocierii prin intermediul altui component al asocierii (acesta neavând acelaşi

efect) (ex: neurolepticele potențează narcoticele, Droperidolul potențează

analgezia Fentanilului în neuroleptanalgezie).

Prin potențare, dozele uzuale ale unui medicament pot fi scăzute, efectul

obținut în urma asocierii fiind identic sau mai amplu (ex: asocierea terapeutică

între atropină şi papaverină determină aceleaşi efecte ca dozele terapeutice

individuale, chiar şi la 50% dintr-o doză terapeutică medie pentru atropină şi 33%

dintr-o doză terapeutică medie pentru papaverină).

Sinergismul clinic Este efectul cumulat al tuturor medicamentelor administrate unui animal,

unde, deşi mecanismele de acțiune şi proprietățile farmacodinamice sunt diefrite,

folosirea în asociere va duce la tratarea eficientă a unui animal (ex: asocierea în

atonia prestomacelor a cofeinei, vasoperifului şi purgativelor saline).

In concluzie, asocierile de potențare pot fi urmarea următoarelor

mecanisme:

• inhibarea inactivării unor medicamente (ex: potențarea activității

acetilcolinei şi a esterilor colinei prin anticolinesterazice);

• antagonizarea biosintezei unui component esențial al metabolismului

(ex: sulfamidele şi potențializatorii inhibă biosinteza acidului tetrahidrofolic

microbian);

• sensibilizarea unor substraturi la acțiunea ulterioară a unor

medicamente (ex: clorpromazina determină modificări ale SNC care vor

sensibiliza neuronii la activitatea unor inhibitori ai SNC.)

2.6.2. Asocierile de atenuare

Acestea nu sunt foarte frecvente în medicina veterinară.

Cel mai adesea sunt folosite în cazul medicamentelor cu acţiune brutală,

“prea drastică” (ex: activitatea intens iritantă şi purgativă a uleiului de croton este

diminuată de uleiul de floarea soarelui sau a uleiului de ricin, cunoscute ca având

o activitate mai “blândă”).

C


237

2.6.2.1. Asocierile indiferente Sunt realizate între medicamente care nu se influențează reciproc. Acest tip de asociere este frecvent întâlnit în cazul preparatelor magistrale sau

tipizate.

2.6.2.2. Asocierile antagoniste, agoniştii şi antagoniştii

Efectele farmacodinamice consecutive asocierilor medicamentoase pot

avea şi caracter antagonic, fiind supuse sinergismului.

Antagonismul este reprezentat de activitatea contrară, opusă, a două sau

mai multe medicamente, care-şi anulează parțial sau total acțiunea

farmacodinamică.

Această situație reclamă prezența unui agonist (care influențează efectul

farmacodinamic) şi a unui antagonist (care influențează efectul produs de un

agonist în sensul diminuării sau anihilării).

1. Agoniştii Medicamentul agonist posedă afinitate pentru un receptor specific,

stimulează receptorii modificîndu-i, reacție care se va putea identifica într-un efect vizibil.

Referitor la antagonismul competitiv al substanțelor, agoniştii sunt substanțele care cuplează la receptori şi induc modificarea proprietăților celulare (afinitate mare şi “activitate intrinsecă”).

Există două tipuri de agonişti: - agonist total, cel care determină răspunsuri maxime când sunt ocupați toți

receptorii sau doar o fracțiune a acestora, determinând creşterea eficacității. - agonist parţial, determină un răspuns parțial chiar dacă sunt ocupați toți

receptorii şi care determină scăderea eficacității. De exemplu, morfina care se fixează pe receptorii de opiacee (OR) (rezultatul

fiind efectul analgezic şi deprimant al centrului respirator). Antagonistul său, nalorfina, păstrează acțiunea analgezică dar produce un efect

excitant al centrului respirator (de aceea este întrebuințat în intoxicația cu morfină). Agonistul este de fapt un medicament care se poate cupla cu un receptor şi

poate produce un răspuns pozitiv din partea țesutului în care sunt localizați

receptorii.

Un agonist puternic sau integral este capabil să obțină din partea

preparatului tisular răspunsul maxim de care este capabil țesutul (majoritatea

cercetărilor din trecut s-au efectuat pe preparate tisulare izolate care răspundeau

fiziologic prin contracție). Răspunsul maxim este considerat acela a cărui intensitate nu poate fi

depăşită prin administrări ulterioare de agonist (prin creşterea concentrației agonistului).


238

Agoniştii puternici proprii organismului (cum sunt acetilcolina, noradrenalina şi histamina) se identifică printr-o viteză mare de cuplare - decuplare.

Antagoniştii competitivi se vor lega reversibil de aceiaşi receptori, însă nu vor putea induce nici o modificare (afinitate mare, “activitate intrinsecă” absentă), dar ei pot bloca o parte din receptori (şi astfel vor scade concentrația de receptori activi). În acest fel agonistul îşi va pierde din eficiența specifică.

În această situație se află asocierile dintre de acetilcolină şi atropină;

acetilcolină şi D-tubocurarină; noradrenalină şi simpaticolitice; histamină şi

antihistaminice etc.).

Figura 2.1. Ocuparea receptorilor şi efectul în cazul a trei substanțe cu “activitate intrinsecă

diferită”: A = maximă, B = medie, C = absentă (R = receptor).

Pe lângă agoniştii şi antagoniştii puri mai există substanțe care posedă doar o slabă “activitate intrinsecă” şi care, în funcție de anumite condiții pot prezenta calități agonistice sau antagonistice (figura 2.1.).

Substanțele A, B şi C au aceeaşi afinitate de a se cupla concentrațional la receptor.

B

C

doza

efec

t

A

A

B

C

doza

efec

t

C


239

Transformarea ocupării receptorului în efect se desfăşoară, însă, cu eficacitate diferențiată.

Legarea lui A declanşează efectul la nivel maxim; A are “activitate intrinsecă” maximă posibilă şi este un agonist. Legarea lui C nu provoacă nici un efect; C nu prezintă “activitate intrinsecă”, insă poate bloca ocuparea receptorului de către A, aşadar este un antagonist. Substanța B are o “poziție” intermediară.

Legarea sa la receptor se va solda doar cu jumătate din eficacitatea posibilă, respectiv “activitatea intrinsecă”.

Efectul maxim al substanței B, determinat de ocuparea tuturor receptorilor de către B, este situat astfel doar la jumătatea nivelului efectului determinat de A.

Datorită “activității intrinsece” reduse, B poate fi numit drept agonist parțial.

Ocuparea receptorilor de către B împiedică legarea lui A şi, implicit, inducerea efectului lui A, care ar fi dublu față de cel al lui B. Spre deosebire de cazul ocupării receptorilor cu antagonistul C, legarea lui B de receptori induce un anumit efect (chiar dacă nu este un efect maxim).

Aşadar, in comparație cu un antagonist adevărat, B mai poate fi numit şi antagonist parțial.

Deci transformarea sau transducția ocupării receptorilor în efect nu trebuie să se supună neapărat regulii “totul (A) sau nimic (C)”; se presupune că există o posibilă “activitate intrinsecă” permanentă a cărei finalitate se obține prin intermediul unor substanțe fără “activitate intrinsecă” maximă.

Acțiunea substanțelor a căror “activitate intrinsecă” se situează între limitele minimă şi maximă, poate fi, după caz, parțial agonistă sau parțial antagonistă.

2. Antagoniştii

Antagonist este considerată substanța care dacă este administrat înainte sau concomitent cu administrarea agonistului va diminua sau aboli răspunsul agonistului.

Antagonismul este permanent, ireversibil sau non-competitiv, dacă intensitatea va rămâne neafectată în prezența unei concentrații crescânde de agonist.

Antagonismul unui medicament față de capacitatea de generare a răspunsului, a unui alt medicament este un răspuns negativ care poate fi şi el redat prin curbele doză-efect.

În prezența unui antagonist competitiv (unul care acționează prin competiție cu agonistul pentru acelaşi set de receptori, la nivelul cărora are o rată a eficacității egală cu zero) nivelul efectului produs de un agonist se reduce, astfel încât efectul maxim anterior se poate obține doar prin creşterea concentrației agonistului peste valoarea anterior necesară.

În termenii teoriei ocupării, antagonistul competitiv dă impresia că reduce afinitatea agonistului, însă nu i-a diminuat eficacitatea.


240

Teoria ocupării prevede că seria de curbe doză-efect ale unui agonist, fiecare trasată în prezența unei concentrații constante de antagonist competitiv, rămân paralele însă pornesc din ce în ce mai departe de axa concentrațiilor, cu fiecare mărire a concentrației antagonistului.

Acest fapt se produce mai ales în cazul nivelurilor mici ale concentrației antagonistului (figura 2.2.a).

Prin definiție, antagonismul este non-competitiv atunci când, în prezența unui antagonist, agonistul nu mai este capabil să producă efectul maxim, indiferent de creşterea concentrației sale.

În această situație, curbele doză - efect ale agonistului în prezența unei concentrații treptat crescânde de antagonist vor deveni progresiv mai puțin înclinate, iar efectul maxim posibil va scade pe măsură ce concentrația de antagonist creşte serial.

Într-un antagonism non-competitiv propriu-zis, afinitatea rămâne nealterată deoarece originile curbelor doză - efect rămân mai mult sau mai puțin fixe, însă eficacitatea aparentă a agonistului este diminuată pe măsură ce creşte concentrația de antagonist (figura 2.2.b).

Dacă creşterea concentrației agonistului reduce sau chiar depăşeşte antagonismul, atunci antagonismul poartă denumirea de temporar, reversibil sau competitiv.

În organism, antagonismul non-competitiv nu este de obicei strict permanent ci este într-un anumit sens reversibil, însă la o rată care depinde doar de rata de decuplare a antagonistului de pe receptor. Această rată este independentă de prezența agonistului.

Logaritm din concentrația agonistului Logaritm din concentrația agonistului

Figura 2.2. Efectul creşterii concentrației antagonistului în cazul antagonismului competitiv (a) şi non – competitiv (b)

Nu este ieşit din comun atunci când sunt studiate interacțiunile dintre agonist şi

antagonist, prin intermediul curbelor doză-efect, pe un interval larg al concentrațiilor

antagonistului, ca un antagonism care la început pare a fi competitiv, să îmbrace o

formă non-competitivă (pe măsură ce creşte concentrația antagonistului).

Aceasta se întâmplă, de exemplu, în cazul antagonismului atropinei asupra

răspunsului contractil indus de acetilcolină pe ileon izolat de cobai. O explicație a

acestui fenomen sugerează un antagonism inițial competitiv (ca urmare a cuplării

a b

C


241

covalente a antagonistului la receptor) care devine ireversibil, reducând astfel

populația de receptori liberi.

De asemenea este explicabil, prin presupunerea că antagonismul este

întotdeauna non-competitiv (deoarece antagonistul nu este înlocuit de agonist) cu

toate că, primele curbe doză-efect aveau caracteristicile unui antagonism competitiv.

Ceea ce se întâmplă este că antagonistul ocupă o proporție crescândă de

receptori, însă în primele faze lasă un număr suficient de receptori liberi pentru ca un

agonist puternic să atingă un grad de ocupare fracțională suficient de mare pentru a

transmite un stimul maxim țesutului respectiv.

Doar atunci când antagonistul blochează o proporție mare din receptorii liberi,

capacitatea agonistului de a produce efectul maxim se diminuează şi, de aici înainte,

va scade cu fiecare creştere a concentrației antagonistului (fig.2.2.).

Această reversibilitate este de obicei mai întârziată decât în cazul

antagonismului competitiv. Un exemplu de antagonism non-competitiv față de

acetilcolină este acela produs în joncțiunea neuromusculară de un medicament

depolarizant.

Reducerea competitivă sau non-competitivă a răspunsului la un agonist sunt

tipuri ale antagonismului farmacologic. Administrarea unui al doilea medicament, cu

scopul modificării structurii primului, reprezintă cazul tip al antagonismului chimic.

Utilizarea chelatanților în toxicologie oferă o metodă de îndepărtare a agenților

potențial periculoşi din organism (ex: EDTA - NaCa îndepărtează plumbul, iar

penicilamina îndepărtează cuprul). Se cunoaşte şi o formă de antagonism fizic.

De exemplu, adsorbanții (cum este cărbunele medicinal, colectează forma

liberă a unor toxice din intestin.

Tipul de răspuns produs depinde de funcționarea normală a locației la care

proprietățile moleculare ale medicamentului îi permit acestuia să persiste, să se

acumuleze şi să se cupleze.

În prezent se susține că activitatea tuturor celulelor este modulată de stimuli

detectați la suprafața lor.

Interacțiunile antagoniste pot surveni la cuplarea pe receptorii celulari sau

în diferite procese enzimatice (ex. sulfamidele sunt antagonizate competitiv de

APAB sau de substanțele cu structură chimică asemănătoare care derivă din acest

compus, procaina, anestezina; administrarea concomitentă a unui antibiotic

bacteriostatic şi a unuia bactericid reprezintă un antagonism medicamentos).

Antagonismul medicamentos clinic poate fi clasificat ca fiind:

a. Direct, posibil atunci când două sau mai multe substanțe acționează în sens

contrar, dar asupra aceluiaşi obiectiv morfologic (ex: musculatura circulară a

irisului poate fi paralizată de către atropină, instalându-se midriaza, în timp ce

ezerina acționează asupra aceleiaşi musculaturi determinând stimularea ei şi

instalarea, în final, a miozei).


242

b. Indirect, realizabil atunci când substanțele cu activitate contrară acționează asupra

unor obiective morfologice diferite (ex: pilocarpina contractă pupila prin

stimularea musculaturii circulare a irisului, în timp ce adrenalina dilată pupila

acționând, de această dată, asupra musculaturii radiare a irisului). În funcție de

intensitatea acțiunii farmacodinamice se cunoaşte un antagonism:

a. Unilateral, atunci când una din substanțele active antagonice are o activitate

farmacodinamică mai intensă. Este situația cea mai obişnuită în terapeutica

veterinară (de obicei substanțele depresoare posedă o activitate mai puternică

decât a celor excitante);

b. Bilateral, când substanțele antagonice au activitate la fel de intensă.

Aceste două tipuri de antagonism mai sunt denumite şi antagonism

fiziologic sau farmacodinamic.

Tot antagonism este şi cel fizic şi cel chimic, forme care apar de obicei în

urma unei reacții fizice sau chimice directe (agonist - antagonist), când anumite

medicamente se întâlnesc în organism (ex: EDTA are capacitatea de a fixa metale

grele, acizii în contact cu alcalii în stările de acidoză ale tubului digestiv,

albuminele în contact cu sărurile metalelor grele, taninul în prezența alcaloizilor

etc.).

Un caz particular poate fi cel al ambivalenței farmacodinamice când două

substanțe care posedă mai multe însuşiri farmacodinamice pot fi atât antagoniste

cât şi sinergice (ex: papaverina este sinergică cu morfina când este vorba de

analgezie, dar este cu acțiune antagonică asupra sfincterelor digestive pe care

morfina le contractă, iar papaverina le relaxează; narcotina şi morfina sunt

sinergice ca activitate asupra durerii, dar sunt antagonice în ceea ce priveşte

centrul respirator, pe care narcotina îl stimulează, iar morfina, dimpotrivă, îl

deprimă).

Organismul ca un “tot unitar” primeşte “informații” din exterior şi interior,

administrarea de medicamente fiind un “stimul” reglat prin feed-back.

Administrările excesive de corticoizi deprimă major corticosuprarenala.

Rezultatul va fi depresia hipotalamo-hipofizară care va avea ca rezultat depleția

corticotropinei. Odată cu scăderea concentrației sanguine de corticoizi, secreția

corticotropinei va fi reluată.

Când unele medicamente “deprimă” sistemele fiziologice, substraturile morfologice dependente se vor adapta, în prima fază prin accentuarea funcționalității în cazul suprimării administrării medicamentelor respective, mecanismele de compensare rămânând prezente.

Acest mecanism se mai cunoaşte și sub denumirea de rebound (en. = ricoșeu) şi este întâlnit în cazul abstinenței la unele medicamente (droguri).

C


243

În afară de antagonism fizic şi chimic, considerate şi de tip farmaceutic, antagonismul (după unii autori) mai poate fi clasificat şi în antagonism biologic.

Acesta la rândul său se poate subîmpărți în:

2.6.2.3. Antagonismul competitiv

Acest tip de antagonism se va produce când agonistul şi antagonistul

acționează asupra aceluiaşi receptor efector.

Antagonistul se va lega reversibil în situsurile specifice şi poate fi “gonit” de

agonist conform regulii cantitative (termenul de “gonire” este clar, dar nu întru

totul corect). Moleculele agoniste nu pot să gonească antagonistul de pe receptor

fără nici un impediment, pentru că disocierea complexului antagonist - receptor

se produce independent de prezența moleculelor agoniste.

De abia după producerea disocierii agonistul concurează cu antagonistul

pentru reocuparea receptorului liber.

În evaluarea relației receptor - medicament sunt esențiale afinitatea şi

activitatea intrinsecă (adică “atracția” dintre receptor şi medicament precum şi

capacitatea receptorului stimulat de a determina efecte farmacodinamice).

Agonistul posedă ambele calități enunțate mai sus, în timp ce antagonistul

va posdea afinitate doar față de receptor şi va bloca efectul agonistului (ex:

acetilcolina va acționa asupra receptorilor specifici muscarinici (M) sau nicotinici

(N) determinând efecte a-adrenomimetice (asupra receptorilor alfa) sau alfa-

adrenomimetice (asupra receptorilor alfa), histamina, de exemplu, activeaza

receptorii H1 şi H2). Antagonismul competitiv este:

2.6.2.4. Antagonismul non-competitiv

Spre deosebire de antagonismul competitiv se înțeleg sub denumirea de “non-competitive”, diferite mecanisme antagonistice. Un număr important de agonişti nu pot depăşi această formă de antagonism.

În această situație antagonistul nu se va fixa pe acelaşi receptor cu agonistul

sau va acționa pe zone diferite ale receptorului. Acest tip de antagonism nu

prezintă specificitate între agonist şi antagonist (neexistând analogie structurală).

1. Antagonism competitiv

2. Antagonism non-competitiv

3. Antagonism funcțional

4. Antagonism fiziologic

• specific,

• reversibil şi

• reciproc.


244

De exemplu, situarea unui farmacon eficace din punct de vedere

antagonistic în apropierea unui receptor poate induce o modificare a structurii

stereospațiale specifice a receptorului respectiv, astfel încât agonistul nu se mai

potriveşte perfect la situs, iar efectul său va fi diminuat (antagonism alosteric).

Punctul (momentul) de acţiune al antagonistului noncompetitiv se poate

situa şi după momentul cuplării agonistului cu receptorul şi poate să interfereze

lanțul de reacții: cuplare la receptor - excitaţie - efect.

Ca non-competitive se pot percepe şi antagonismele în care se formează o

legătură ireversibilă (covalentă) între antagonist şi situsurile specifice sau

nespecifice (ex. cuplarea organofosforicelor la colinesterază).

Faza de legare ireversibilă poate fi influențată doar competitiv.

Antagonismul non-competitiv este de mai multe feluri:

Inhibarea stimulanților Unele medicamente cu efect puternic blocant, nespecific, inhibă acțiunea

farmaconilor stimulanți pentru anumite efecte (ex: papaverina antagonizează

serotonina, histamina sau acetilcolina prin relaxarea musculaturii netede

contractate (mecanism miotrop) şi nu, cum era de aşteptat, la nivelul receptorilor

specifici; efectul convulsivant al stricninei se poate contracara prin blocarea

nervilor motori cu anestezice locale sau prin blocarea joncțiunilor neuro-

musculare cu curarizante).

Inhibarea alosterică Se referă la modificări care au loc în preajma receptorului (consecutiv cărora

conformația spațială a acestuia se va modifica).

În această situație, agonistul fie nu va mai acționa, fie nu se va mai putea

produce decât o interreacție parțială a acestuia cu receptorul.

În general acest tip de inhibiție se petrece la nivel enzimatic.

Fixarea prin legături covalente Este tot un tip de antagonism non-competitiv, poate fi considerată şi fixarea

prin legături puternice (covalente) pe receptorii farmacologici.

Aceste procese sunt în mare parte cu caracter ireversibil (ex:

anticolinesterazicele).

2.6.2.5. Antagonismul funcțional

În această situație există o condiție: agonistul şi antagonistul posedă

capacități funcționale în puncte diferite ale celulei, însă efectele diferite se

manifestă în acelaşi organ.

De exemplu histamina - noradrenalina (în presiunea arterială).

C


245

În acest caz agonistul şi antagonistul acționează pe receptori diferiți ai

aceluiaşi organ.

Este vorba, de fapt, de o acțiune ca agonişti pe diferiți receptori în sens

contrar (ex: interacțiunea dintre grupurile bacteriostatic – bactericid:

• primul grup împiedică multiplicarea bacteriană, în timp ce

• al doilea interferează şi împiedică faza de creştere bacteriană, sau

histamina contractă musculatura netedă bronşică, în timp ce izoprenalina va

relaxa (prin mecanism ß-adrenergic) aceeaşi musculatură, acționând asupra

aceloraşi receptori (histaminergici)).

Este important de reținut că, formal, curbele de activitate concentrațională

ale antagonismului funcțional şi noncompetitiv pot fi identice.

2.6.2.6. Antagonismul fiziologic

Când un medicament reduce efectul altuia prin inducerea unui răspuns

contrar, prin activarea unui alt tip de receptori, vorbim de antagonism fiziologic.

De exemplu, medicamentele antihistaminice blochează farmacologic

acțiunea histaminei, însă efectele histaminei pot fi realizate fiziologic şi de către

adrenalină.

Insulina și efectul ei hipoglicemic va fi antagonizată de către corticosteroizi,

diureticele tiazidice și hormonii tiroizi.

În tratamentul intoxicațiilor, absorbția continuă de substanță din tractul

gastrointestinal poate fi uneori prevenită prin transformarea toxicului într-o formă

insolubilă.

Condiția în această situație este: reacția chimică dintre părți (toxic -

antidot), care poate avea loc şi independent de organism (ex. heparină +

protamină = coagulare, mercur + dimercaptopropanol = previne intoxicația).

Antagonismul fiziologic este diferit de cel funcțional pentru că agonistul şi

antagonistul acționează asupra unor țesuturi diferite (ex: creşterea debitului

cardiac poate fi contracarat de substanțele hipotensoare, care vor reduce

rezistența periferică).

Pentru înlăturarea efectelor adverse şi toxice ale medicamentelor (prin

supradozări), recunoaşterea tipurilor de antagonism sunt foarte importante,

antagonismul putând evolua şi determina incompatibilitățile de diverse tipuri

(farmacodinamice, de administrare etc.).


246

2.7. Reacții nedorite la medicamente În tatamentele curente din păcate uneori pot apare reacții nedorite la

medicamente. Reacțiile adverse medicamentoase reprezintă o cauză semnificativă de

morbiditate şi chiar mortalitate au la bază mecanisme patogenice diferite (imune şi nonimune), de aceea, pentru a trata cât mai eficient pacienții şi pentru a evita greşeli terapeutice sau privarea pacientului de un tratament necesar, este important ca reacția adversă să fie încadrată corect conform mecanismului patogenic.

Acest fapt reclamă cunoașterea lor temeinică, adesea viața pacienților noștri stând în cunoașterea lor.

Când se instituie un tratament observarea pacienților consecutiv tratamentelor este esențială, efectele reacțiilor adverse sau secundare putând fi înlăturate la timp.

Din acest considerent reacțiile adverse suspecte vor trebui semnalate către sistemul de farmacovigilență, care la rândul său după centralizarea datelor despre un anumit medicament le va da publicității spre informarea tuturor.

2.7.1. Reacțiile adverse și secundare

Reacțiile adverse la produse farmaceutice şi pentru diagnostic sunt un risc

major în practica medicală, determinând morbiditate şi costuri importante. Un studiu, arată că în SUA circa 50% dintre medicamentele aprobate au

prezentat efecte adverse nedetectate în cursul etapelor de experimentare dinaintea aprobării; în aceeaşi țară reacțiile alergice la medicamente afectează 2,2 milioane de pacienți şi reprezintă a cincea- a şasea cauză de deces la om.

Efectele secundare pot fi:

• dorite sau nedorite;

• nocive sau nenocive;

• dependente sau nu de doză;

• previzibile sau imprevizibile.

Efectele secundare ar fi reacţii, indiferent de mecanismul de producere –

care lezează primitorul şi se produc neintenţionat, la doze recomandate. Când se declanşează o stare morbidă prin intermediul unui pharmacon,

stare ce persistă şi după întreruperea medicamentului, aceasta poartă numele de boală iatrogenă medicamentoasă.

C


247

Reacțiile adverse la medicamente sunt foarte variate în functie de medicament, tipul de reacție adversă, nivelul de pregatire a medicilor, posibilitatea de supraveghere a bolnavului etc.

Frecvența reacțiilor adverse depinde de grupa terapeutică a medicamentului.

Cele mai frecvente reacții adverse se înregistrează la medicamentele anticanceroase, iar medicamentele cardiovasculare sunt cele care pot produce reacții adverse cu o frecventa de peste 20%.

Referitor la tipul reacțiilor adverse, sunt cunoscute ca frecvente reacții adverse, cum sunt cele dermatologice, neurologice sau digestive.

Modul de supraveghere poate şi el influența frecvența reacțiilor adverse. Când frecvența reacțiilor adverse este relativ mare, acestea sunt depistate

înaintea introducerii medicamentelor în terapeutică. Cele cu frecvență mai mică de 1/1.000 nu pot fi decelate decât ulterior,

printr-un sistem de supraveghere continuă numit farmacovigilență. În cadrul său, fiecare medic are obligația de a semnala orice reacție adversă

constatată în practica sa medicală. Nu există vreo corelație între frecvența şi gravitatea reacțiilor adverse

produse de medicamente. Există reacții adverse grave şi frecvente, (exemplu la medicamentele anticanceroase), precum există reacții adverse grave şi foarte rare.

Spre exemplu, cloramfenicolul poate produce aplazie medulară, o recție adversă cu mortalitate de aproximativ 80%, dar cu o frecvență de 2 - 4 cazuri la 100.000 de bolnavi tratați.

O asemenea reacție adversă nu putea fi depistată decât prin sistemul de farmacovigilență. Se apreciază că un medicament este bine definit aproximativ după 5 ani de la introducerea sa în terapie.

În funcție de mecanismele de producere, există trei categorii de reacții adverse, toxice, idiosincrazice şi alergice.

OMS definește general efectele secundare și reacțiile adverse și secundare ca fiind:

În acest context s-a definit și noțiunea de limită de siguranță a unui medicament care este dată de indicele său terapeutic (IT):

i.T. = Doza letala 50% asupra animalelor de laborator

Doza eficienta 50% asupra animalelor

Cu cât acest indice este mai mare, cu atât medicamentul va fi mai sigur!

Făcând o nuanțare:

Orice răspuns vătămător care apare ca urmarea adminstrării unui

medicament neintenţionat și care apare la doze folosite pentru profilaxia,

diagnosticul sau terapia uzuală.


248

În medicina veterinară frecvența reacțiilor adverse este mai redusă ca în

medicina umană dar dezvoltarea fără precedent a pieței medicamentului

veterinar face tot mai probabilă instalarea mai frecventă a acestor reacții.

De asemenea între reacțiile adverse și reacțiile secundare sunt diferențe,

semnificative:

De exemplu efecte secundare sunt:

• slăbiciunea musculară prin depleția potasiului consecutiv administrărilor

diuretice,

• depresia asociată cu terapia cu antihipertensive,

• anorexia avansată după tratamentele cu digoxină,

• distrugerea mucoasei orale la animalele care au fost tratate cu citotoxice,

• neliniștea și hiperpneea consecutiv tratamentelor cu steroizi.

Pielea este un emonctoriu adesea afectat de efectele secundare.

De exemplu penicilinele și sulfamidele degranulează celulele mastoide

situație care va duce la descărcarea histaminei.

Terapia imunosupresivă va atrage după sine o vindecare mult mai lentă a

plăgilor, alopecie, și cresterea susceptibilității față de piodermatitele secundare.

În general reacţiile de senibilizare sunt nepredictibile și adesea nelecorelate

cu activitatea farmacologică a medicamentelor și vor deveni tot mai grave cu cât

sunt mai persistente, crescând astfel șansa apariției reacțiilor încrucișate.

Cel mai adesea efectele secundare sunt urmarea dozelor mărite sau a

terapiei de durată, descrescând odată cu întreruperea tratamentelor.

Semnele efectelor secundare și toxicitatea medicamentelor pot fi anticipate

prin examen paraclinice și vor fi tratate în funcție de semnele clinice semnalate.

Ca orientare, identificarea unui efect secundar se va face ținând cont de

următoarele semne care pot fi identificate după tratamente:

Semne nervoase:

- depresie,

- manie,

- hipermotilitate,

- confuzie,

- colaps.

Semne digestive

Un efect secundar este un efect așteptat, dar nedorit, urmare a terapiei

normale, adesea legat de activitatea unui anumit farmacon asupra unor

locuri de acţiune, altele decât pentru care s-a administat medicamentul.

Reacţiile adverse sunt efecte nedorite, neașteptate și chiar periculoase,

declanşate consecutiv unei posologii inadecvate administrată la animale,

adesea însoţite de reacţii imunitare (vezi fig. 2.3.).

C


249

- mucoase uscate,

- halenă

- reflux esofigial,

- nosee și vomă,

- constipație,

- diaree.

Semne dermatologice

- inflamație pruriginosă,

- prurit,

- fenomene eruptive, urticarie,

- fotosensibilizare

Paraclinic

- anemie

- trombocitopenie

De exemplu un câine care manifestă mișcări necontrolate de pedalare ca

urmare a terapiei cu sulfamide va fi sedat, un câine care vomită consecutiv

terapiei cu glicozide digitalice va fi combătută cu fluidoterapie.

Unele efecte secundare pot să se manifeste discret neatrăgând atenția în

mod deosebit. De exemplu digoxinul la câine poate determina tulburări de vedere

și depresie mai ales dacă este asociat cu hipercalcemia sau hipokaliemia, în aceste

situații fiind necesară detoxifierea organismului.

Neomicina de exemplu, acționează prin scăderea ratei de absorbție a

digoxinei prin distrugerea florei specifie absorbției

În general efectele secundare predictibile sunt semnalate în fișele

medicamentelor, apariția altora noi trebuind să fie întotdeauna raportate la

Serviciile de Farmacovigilență județene prin completarea formularelor specifice.

Reacţiile adverse la rândul lor sunt categorisite în diferite moduri.

Unul recunoscut de majoritatea autorilor este de a clasifica aceste reacții

după modul apariției.

Astfel:

a. reacții adverse amplificate (Tip A) (efect amplificat) Sunt comune și previzibile sunt legate de mărimea dozei și nu determină

mortaliate mare.

De exemplu efectul crescut al unui medicament datorită pacientului

hipoproteinemic, amplificarea efectului insulinei de către steroizii anabolici,

etanol, fenilbutazonă, salicilați, tetracicline. Activitatea atropinei va fi amplificată

de către antihistamine, benzodiazepine și procainamidă.

b. reacții adverse bizare – alergice (Tip B) Sunt neprevizibile și nu sunt corelate cu doza.


250

Mortalitatea înregistrată poate fi mare (reacțiile specifice sunt: urticaria,

simptomele eczematoforme și șocul anafilactic).

c. reacții adverse de tip cronic (Tip C), Sunt urmarea terapiei de lungă durată, cel mai cunoscut exemplu fiind

sindromul Cushing iatrogen, produs de utilizarea pe durată îndelungată

prednisolonului la câine.

d. reacții adverse amânate (Tip D) Sunt cele care apar la o perioadă îndelungată de timp după administrarea

medicamentelor.

Acestea apar de obicei chiar și după câțiva ani de la administrările de

medicamente (de exemplu apariția carcinoamelor, și teratogenității),

e. reacții adverse consecutive întreruperii terapiei (Tip E), Sunt reacțiile cauzate cel mai adesea după întreruperea bruscă a unor

tratamente care ar trebui întrerupte treptat.

Cel mai cunoscut exemplu este întreruperea bruscă a tratamentul cu

fenitoină și insuficiența adrenocorticală după terapia cu prednisolon.

În prezent, la animale, se apreciază o frecvență a reacțiilor adverse de 5 –

8%. Din punct de vedere practic, în medicina veterinară, cele mai frecvente sunt

reacțiile adverse de tip:

În ultima perioadă, la unele specii de animale (câine, cal, pisică) s-au

identificat reacții adverse de tip toleranță (la câinii şi porcii “vamali” pentru

depistarea narcoticelor) şi dependență.

Punctul maxim al reacțiilor adverse este intoxicația medicamentoasă din

acest considerent, atitudinea medicului veterinar va fi respecta un plan de

management al reacției adverse care va însemna:

• toxic;

• idiosincrazic;

• alergic;

• mutagen – teratogen;

• cancerigen.

• menținerea funcției respiratorii,

• mentinerea parametrilor circulației,

• menținerea homeostaziei termice,

• menținerea nivelurilor fluidelor și electroliților,

• eliminarea medicamentelor prin lavaj, emeză, sau eliminarea activă,

• inactivarea medicamentului absorbit,

• corectarea tulburărilor metabolice.

C


251

2.7.1.1. Reacțiile adverse de tip toxic Supradozarea medicamentelor duce aproape întotdeauna la fenomene toxice.

Reacțiile adverse toxice sunt dependente de doză, fiind cu atat mai frecvente şi mai grave cu cât dozele sunt mai mari.

Aceste reacții adverse pot fi depistate înainte de introducerea medicamentelor în terapie, unele chiar din faza de cercetare pe animale de laborator. De aceea, studiul toxicității acute, al toxicității subacute şi al toxicității cronice la mai multe specii de animale de laborator sunt absolut obligatorii pentru toate medicamentele autorizate de punere pe piață.

Regulile de desfăşurare a acestor cercetări sunt extrem de stricte şi riguroase. Acestea sunt manifestate prin tulburări funcționale şi mai apoi viscerale care pot avea evoluții letale.

Reacțiile toxice apar în general în cazul supradozărilor medicamentelor cu

indicele chimioterapeutic mic (ex: chimioterapice, antihelmintice, purgative,

diuretice), care administrate, depăşesc adesea efectul primar sau pot fi determinate şi

de către fenomene care nu derivă din efectul primar (ex: afectarea organului auditiv şi

vestibular de către antibioticele aminoglicozidice) De obicei fenomenul este semnalat la produsele apărute mai demult pe piață

(ex: Florosilul la porc nu se admite a fi administrat în apă sau hrană umedă datorită

toxicității mărite a florosilului în apă (1:25); santonina în parazitoze la porc, Neguvonul

oral în nematodoze la cal etc.).

Doza totală la care apare efectul toxic al medicamentelor nu poate fi cuantificată cu mare precizie, toleranța individuală a animalului sau speciei putându-se situa în limite foarte largi în funcție de vârstă şi funcționalitatea organelor de metabolizare şi eliminare (în special funcția hepatică şi renală).

Există mai multe mecanisme prin care se pot produce reacțiile adverse toxice. Uneori este vorba de o exagerare a efectului terapeutic, în urma acțiunii medicamentului prin acelaşi mecanism şi asupra aceloraşi receptori ca în cazul efectului terapeutic.

De exemplu, medicamentele care scad tensiunea arterială pot fi utile pentru tratamentul hipertensiunii arteriale, dar în doze mari şi în anumite condiții pot produce hipotensiune arterială ca reacție adversă.

Alteori, reacțiile adverse se produc prin acționarea aceloraşi receptori farmacologici ca în cazul efectului terapeutic, dar este vorba de receptori situați în alte organe decât cele a căror afecțiune se tratează.

De exemplu, medicamentele care stimulează receptorii adrenergici produc bronhodilatație prin stimularea unor receptori adrenergici la nivelul bronhiilor şi sunt utile în tratamentul astmului bronşic, dar acestea pot acționa şi asupra receptorilor adrenergici de la nivelul cordului, putând astfel să agraveze o cardiopatie ischemică.

În fine, există situații de medicamente care produc reacții adverse printr-un alt mecanism decât cel prin care se produce efectul terapeutic.


252

Aminoglicozidele, medicamente al căror efect terapeutic constă în distrugerea specifică a anumitor microbi, pot fi toxice pentru rinichi şi pentru nervul acustico-vestibular.

Există mai multe situații care pot explica apariția de reacții adverse de tip toxic, chiar dacă medicamentele se administrează la doze terapeutice.

Uneori este vorba de animale mai sensibile la medicamente, care prezintă fenomene toxice la dozele terapeutice mari.

Alteori este vorba de o sensibilitate crescută a anumitor organe. Un organ bolnav este de regulă mai sensibil la medicamente decât un organ sănătos.

Din aceste considerente nu este bine să se administreze medicamente care pot fi toxice pentru anumite organe bolnave.

De aceea nu este bine să se administreze antibiotice aminoglicozide, care sunt toxice pentru rinichi, unui animal care prezintă o patologie renală asociată infecției pentru care se administrează aminoglicozidele.

Alteori, se pot întâlni situații în care se apelează la mărirea dozei pentru a obține un efect mai intens. Pot aparea şi probleme de ordin farmacocinetic care să crească nivelul plasmatic al medicamentului.

Putem întâlni fenomene care conduc la împiedicarea eliminării unui medicament din organism.

Astfel, administrarea unui medicament la un animal căruia îi este afectat organul implicat în eliminarea medicamentului respectiv poate conduce la creşterea nivelului seric al medicamentului şi implicit a toxicității.

Medicamentele care se elimină prin excreție urinară pot fi toxice în doze terapeutice la animalele cu insuficiență renală, iar medicamentele care se elimină prin metabolizare hepatică pot fi toxice în doze terapeutice la animalele cu insuficiență hepatică.

Pot interveni, de asemenea, fenomene de inhibiție enzimatică care determină scăderea metabolizării şi creşterea implicită a nivelului seric al medicamentului a cărui metabolizare este inhibată.

În alte situații se întâlneşte o creştere a concentrației formei libere active a medicamentului, nelegată de proteinele plasmatice.

Astfel, scăderea proteinelor plasmatice, întâlnită în sindromul nefrotic sau în insuficiența hepatică, poate creşte forma liberă a medicamentelor care se leagă de aceste proteine, crescându-le astfel toxicitatea.

Pot aparea, de asemenea, fenomene de deplasare a unui medicament de pe proteinele plasmatice de către un alt medicament, crescându-i astfel concentrația formei libere şi implicit toxicitatea.

Toleranța individuală diferită față de anumite efecte toxice este valabilă pentru toate substanțele. Un individ poate prezenta o slabă toleranță față de un anume tip de medicament dar şi o toleranță ridicată față de alt farmacon.

Un exemplu clasic de reacție toxică pentru medicina umană dar şi veterinară (mai ales la animalele de companie) este reacția Jarrich-Herxheimer bazată pe efectul produs de endotoxinele eliberate de un număr mare de microorganisme

C


253

care mor sub acțiunea antibioticelor. Reacția nu se poate produce în absența infecției bacteriene şi nu trebuie să conducă la abandonarea tratamentului cu antibiotice. În cazul în care este anticipată probabilitatea unei astfel de reacții, terapia se va începe (în mod contrar uzanței) cu doze mici.

În general metaboliții bacterieni sunt considerați toxine primare, dar acestea pot conduce şi la sensibilizări de tip alergic.

În anumite circumstanțe, antiinfecțioasele pot modifica flora bacteriană ubicuitară şi astfel să determine suprainfecții sau chiar declanşarea unor boli infecțioase (efect întâlnit mai ales în cazul antibioticelor cu spectru larg).

Aceasta va necesita intervenția măsurilor de antidotism, care vin să combată, să anihileze substanțele toxice necunoscute (antidoturi generale) sau cunoscute (antidoturi specifice) pătrunse în organismul animal.

Figura 2.3. Răspunsul imunitar contra unui medicament (după Mihăilescu, 1980)


254

a. Efectele neurotoxice

Antibioticele pot fi adesea neurotoxice. De exemplu, betalactaminele şi polimixinele pot da stări de hiperexcitație şi

convulsii. Cele mai cunoscute efecte neurotoxice sunt cele de la nivelul acustico-

vestibular (tulburările acustice sunt urmarea afectării perechii a VIII-a, vestibulo-cochleare, de nervi cranieni, produse de streptomicină, kanamicină şi neomicină, iar cele vestibulare, de gentamicină, streptomicină şi kanamicină).

Polimixinele şi cloramfenicolii pot afecta nervul optic şi vor scădea astfel acuitatea vizuală.

Acidul arsanilic poate determina efecte neurotoxice grave asupra nervului optic.

Derivaţii barbiturici, în doze mari (Barbital, Ciclobarbital, Fenobarbital, Pentobarbital, Inactin, Medinal etc.), pot avea activitate puternic deprimantă asupra Sistemului Nervos Central.

La nivelul țesutului nervos s-a observat o scădere a consumului de oxigen de până la 50% şi o acțiune la nivelul bulbului (centrul respirator şi termoreglator), unde se poate instala hipoxia.

Se pare că aceşti produşi au acțiunea legată de inhibarea lanțului respirator mitocondrian unde este blocată metabolizarea oxidativă a flavoproteinelor.

Neurolepticele fenotiazinice deprimă SNC. Clorpromazina poate inhiba (reversibil) acetilcolinesteraza şi poate potența

efectele toxice ale hipnoticelor, curarizantelor, erbicidelor, etanolului etc. Rezerpinele, alcaloizii de Rauwolfia (Serpasil), sunt deprimanți ai SNC, au

efecte hipotermizante şi hipotensive (mecanism central şi periferic) potențând activitatea hipnoticelor şi narcoticelor.

Butirofenonele (haloperidolul, droperidolul, azaperona) dau o acțiune mai intensă decât a fenotiazinicelor legată de hipertermie şi sindrom extrapiramidal şi potențează acțiunea barbituricelor, narcoticelor şi benzodiazepinelor.

Tranchilizantele difenilmetanice (hidroxizina, benactizina) deprimă centrii respiratori din SNC. De asemenea, poate avea acțiune m-colinolitică (cu efecte cardiovasculare şi digestive).

Potențează activitatea barbituricelor şi opiaceelor. Efectele hidroxizinei sunt amplificate de către fenotiazinice.

Tranchilizantele carbamice (meprobamatul) în doze mărite pot exacerba ativitatea miorelaxantă şi să deprime SNC. Deprimă de asemenea centrii respiratori şi instalează paralizia musculaturii respiratorii.

Hipnoticele sunt potențate de Meprobamat. Benzodiazepinele (Diazepam, Clordiazepoxid) deprimă sistemul nervos

central, şi afectează vederea. Benzodiazepinicele potențează acțiunea deprimantelor SNC, evoluțiile

ulterioare fiind grave, urmate chiar de moarte.

C


255

Amfetaminele (excitante corticale) sunt excitante puternice ale SNC la animale, în doze uzuale, atenuează senzația de oboseală şi măresc rezistența la efort fizic, dar uzul îndelungat cu doze crescute poate duce la instalarea epuizării şi stării de oboseală: după încetarea fazei de stimulare inițiale, poate avea loc deprimarea centrilor vitali, datorită funcționalității mult inferioare a celulelor nervoase.

Amfetaminele potențează activitatea antidepresoarelor triciclice. De asemenea, induc o hipoactivitate accentuată adrenomimetică (de

aproximativ 100 de ori mai mică comparativ cu adrenalina). Excitanţii corticali purinici (cafeina, teobromina, teofilina) în doze mărite

afectează SNC excitându-l. Dozele toxice depind foarte mult de sensibilitatea individuală, fiind

cuprinse, de exemplu, între 100-175 mg/kg la câine sau 75-150 mg/kg la pisică. Excitanţii medulari şi bulbari (stricnina) excită reflectivitatea medulară,

determinând scăderea pragului de excitabilitate, situație care va antrena declanşarea unor răspunsuri exagerate (ex: convulsii).

În acelaşi timp stricnina blochează neuronii intercalari în activitatea lor de control a răspunsurilor.

La nivelul bulbului, cel mai adesea are loc deprimarea centrilor vitali, iar la nervii periferici acțiunea va fi de tip curarizant (datorită scăderii cronaxiei).

Dozele letale în cazul stricninei sunt în funcție de specie fiind de 10 ori mai mici în cazul administrărilor parenterale. Sensibilitatea este în ordine: 0,5 mg/kgc la bovine şi cabaline; 0,75 mg/kgc la câine, 1 mg/kgc la om şi porc şi 2 mg/kgc la pisică.

Picrotoxina (excitant SNC) este puternic excitant al bulbului şi mezencefalului. De asemenea, picrotoxina excită formațiunile colinergice.

Analgezicele narcotice (opiul, morfina) pot acționa prin excitații uşoare urmate apoi de deprimare puternică a centrului respirator, hipotermie şi mioză.

Creşterea toleranței la morfină este urmarea modificărilor cantitative în

biotransformare şi adaptării semnificative în răspunsul receptorilor şi adaptarea

centrilor nervoşi la doze repetate (ex: toleranța la animale față de morfină poate fi

de aproximativ 10 ori peste dozele letale la indivizi normali).

Animalele tinere sunt mult mai vulnerabile la acțiunea morfinei, dar o dată

cu vârsta (prin consolidarea barierei hemato-encefalice), rezistența la morfină

creşte.

Din acest considerent şi dozele considerate toxice sunt foarte variabile (ex:

doza letală la câine, în funcție de vârstă, variază i.v., s.c. între 110-220 mg/kgc

comparativ cu dozele de la porc 20-50 mg/kgc).

Derivaţii acidului salicilic, într-o primă fază prezintă o activitate excitantă asupra SNC, urmată apoi de o acțiune deprimantă.

Derivaţii pirazolonici (aminofenazona, fenilbutazona) pot deveni toxici pentru SNC.


256

b. Efectele hematotoxice

Unele antibiotice administrate în doze mari acționează direct prin mecanism

medulotoxic (altele, în doze mici, pot fi hematotoxice) (ex: cloramfenicolul în doze

mari produce deprimarea măduvei spinării şi inhibarea hematopoezei).

Tulburările de tip hematotoxic se pot recunoaşte prin:

• anemie (chiar aplastică la cloramfenicol27, streptomicină,

• leucopenie la cloramfenicol şi novobiocină,

• granulocitopenie şi agranulocitoză la cloramfenicol şi ristocetină,

• trombocitopenie la rifampicină şi novobiocină).

Hemoliza poate fi determinată de novobiocină şi rifampicină. Sulfamidele sunt puternic hemolizante şi methemoglobinizante, tulburările

hematologice fiind urmarea deprimării medulare. Tulburările hematologice cele mai frecvente sunt:

• leucopenia,

• granulocitopenia,

• trombocitopenia, manifestate clinic prin anemie severă. Dintre chimioterapice, nitrofuranul şi furazolidona se știe că dau cele mai

frecvente efecte hematotoxice (trombocitopenie şi agranulocitoză). Diateza hemoragică este frecvent întâlnită consecutiv folosirii furazolidonei

în avicultură. Benzodiazepinele (Diazepamul, Clordiazepoxidul) produc tulburări

hematologice de tipul eozinofiliei, anemiei şi trombocitopeniei. Dozele mari de acid salicilic la câine induc anemie prin suprimarea

eritropoezei, hipotrombinemie şi tulburări de coagulabilitate. Consecutiv distrugerii mucoasei gastrice se produc ulcerații şi hemoragii

gastrice. Indirect, eliberările de histamină vor determina creşterea acidității şi vasodilatație locală.

Tulburările hemoragice se pot constata şi la pleoape şi mucoase (edem prin mecanism alergic).

Aspirina produce tulburări de coagulabilitate la nou-născuți. De aceea nu se administrează în ultima săptămână de gestație.

Fenacetina (derivat paraminofenolic) poate determina methemoglobinemie (metaboliți comuni cu anilina), formarea de sulfhemoglobină şi, în final, anemie hemolitică.

În administrările care se fac la subiecți cu deficit enzimatic (în special glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza) se produce adesea methemoglobinemie şi hemoliză masivă, chiar exitus.

Paracetamolul determină aceeaşi activitate farmacologică ca și a fenacetinei, dar acțiunea sa methemoglobinizantă este de 2-3 ori mai mică.

27 Cloramfenicolul este deja interzis în uzul veterinar în țara noastră la animalele de rentă.

C


257

Fenilbutazona în exces determină hemoragii, reactivarea ulcerelor gastrice, tulburări hematologice.

c. Efectele dermatotoxice Sulfamidele pot induce efecte toxice nedorite destul de frecvent (în general

după utilizări îndelungate, 1-2 săptămâni se poate înregistra prurit intens, eritem, dermatite exfoliative, edeme angioneurotice – în special peteşial şi purpuric) care pot da reacții anafilactice grave.

Meprobamatul poate determina, în doze mărite, manifestări cutanate profunde de natură alergică.

Morfina determină erupții, urticarie, prurit. Aspirina determină hipersensibilitate şi reacții cutanate, edeme etc. Aminofenazona şi fenilbutazona produc, în doze crescute, manifestări

alergice cutanate.

d. Efectele hepatotoxice Antibioticele acționează hepatotoxic prin mecanisme de citoliză (ex:

oxitetraciclinele, clortetraciclinele), steatoză (ex: tetracicline) sau colestatic (streptomicina, rifampicina, tetraciclina).

Acidul arsanilic, un chimioterapic utilizat frecvent în combaterea dizenteriei porcului şi a numeroase enteropatii de la porc şi păsări – produce chiar şi la doze terapeutice uşor mărite (300-400 mg/kg furaje) grave efecte hepatotoxice.

Chimioterapicele în exces vor circula în țesuturi, mai ales la nivelul hepatocitelor, depăşirea dozelor inducând: enterită, pareze şi chiar paralizii la suine.

Carbamaţii tranchilizanţi (Meprobamatul) pot afecta morfofuncțional țesutul hepatic.

Diazepamul (benzodiazepinele) produce tulburări hepatice inițial şterse dar care se accentuează în cazul tratamentelor repetate cu doze mari.

Acidul salicilic este periculos în administrări la pisică, specie la care determină hepatita toxică şi leziuni gastrice (ex: doze de 30 mg/kgc, timp de mai multe zile a determinat la peste jumătate din indivizi, hepatită toxică).

Fenacetina şi paracetamolul, în doze mărite şi timp îndelungat pot produce necroza hepatică (după o evoluție gravă).

Aminofenazona şi fenilbutazona pot deveni hepatotoxice şi să determine stază biliară, icter colestatic.

e. Efecte toxice respiratorii Hipnoticele în doze crescute, pot induce hipoventilație cu evoluție către

apnee. De asemenea, modificările parametrilor fiziologici respiratorii pot antrena bronşite şi bronhopneumonii.

La nou-născuți tulburările respiratorii sunt întotdeauna grave. Fenotiazinicele pot deprima centrii nervoşi respiratori şi să inducă paralizia

la nivel traheeo-bronşic.


258

Analgezicele narcotice deprimă centrii respiratori la excitantul fiziologic (CO

2) şi produc spasmul musculaturii bronhiolice, adesea urmat de exitus.

f. Efectele nefrotoxice Acestea sunt semnalate la aproximativ 40% din antibiotice (în special la

oligozaharide şi polipeptide). Acestea realizează concentrații renale de 10-50 ori mai mari decât uzual la

nivel sanguin, fiind astfel afectată ultrafiltrarea glomerulară şi reabsorbția tubulară.

Manifestările clinice cele mai frecvente sunt: albuminuria, cilindruria. Cea mai mare nefrotoxicitate dintre antibiotice este provocată de:

kanamicină, neomicină, bacitracină, gentamicină şi polimixine. Tulburările din sfera renală determinate de sulfamide sunt recunoscute prin

colici severe şi sunt consecutive afectării nefronului (leziuni tubulare). Paraclinic, efectele nefrotoxice produse de sulfamide sunt identificate prin

hematurie, cristalurie şi albuminurie. Derivaţii barbiturici pot induce insuficiență renală, urmare a deshidratării şi

a şocului, moartea putându-se înregistra prin stop respirator (la 1-3 zile după administrări).

Când evoluțiile sunt mai îndelungate pot apare complicații pulmonare. În cazul administrării la subiecți cu tulburări renale (manifestate hormonal)

se poate înregistra retenția urinară. Morfina şi opiul scad diureza prin stimularea eliberării de hormon

antidiuretic. Derivaţii acidului salicilic determină dezechilibru hidroelectrolitic

(hipokaliemie) asociat cu acidoza metabolică (asociată cu apariția corpilor cetonici prin perturbarea ciclului acizilor carboxilici) şi instalarea insuficienței renale funcționale.

Fenacetina poate determina efecte nefrotoxice în cazul tratamentelor de durată.

Principalele modificări sunt: nefrita interstițială, necrozele papilare, pielonefrită consecutiv activității iritante a metaboliților la nivelul glomerulului.

Nefrita abacteriană, prin asocierea factorului bacterian, poate devini nefrită bacteriană!

g. Efecte toxice cardio-circulatorii

Grupul medicamentelor barbiturice poate induce tahicardie, hipotensiune

chiar (în formele grave) căderi de tensiune şi starea de şoc (în special consecutiv

hipoxiei).

De asemenea, în cazul anesteziei generale, pe lângă hipotensiune şi

tromboflebite se poate înregistra prelungirea acțiunii hipnotice.

C


259

Consecutiv activității substanțelor m-colinolitice şi alfa-adrenolitice în exces,

se poate instala tahicardia şi în final hipotensiunea.

Se poate instala de asemenea insuficiența respiratorie acută (consecutivă

hipoxiei), mecanismul datorându-se inhibării oxido-reducerilor mitocondriale (în

special a citocrom-oxidazei) Tranchilizantele difenilmetanice determină, în asocierea cu anticoagulantele

dicumarinice, manifestări hemoragipare, hipotensiune şi tahicardie. Tranchilizantele carbamice pot deveni toxice cardio-vasculare producând

hipotensiune arterială. În evoluțiile grave se poate înregistra insuficiența circulatorie acută ca

urmare a hipovolemiei şi scăderii funcționalității miocardice. Uneori se poate constata deprimarea hematopoezei. Stricnina în doze medii, acționează asupra centrilor autonomi ai cordului. Morfina determină hipotensiune consecutiv deprimării centrilor

cardiovasculari şi capacității histamino-eliberatoare a morfinei.

h. Antidotismul Este suma măsurilor utilizate pentru anihilarea toxicelor pătrunse în

organism, precum şi a efectelor acestora.

Substanțele folosite în combaterea efectelor nedorite, toxice, ale acestor

substanțe poartă denumirea de antidoturi.

Acestea pot fi reprezentate de o singură substanță sau de un amestec de

substanțe, acțiunea lor bazându-se pe incompatibilitățile ce se stabilesc în raport

cu substanța toxică (Tabelul 2.14). În funcție de specificitatea lor față de toxice, antidoturile se clasifică în:

• antidoturi generale - cu o sferă mai largă de acțiune folosite atunci când

nu se cunoaşte cu exactitate substanța care a provocat intoxicația;

• antidoturi speciale (specifice) - care sunt bine stabilite pentru fiecare

substanță toxică în parte şi care se folosesc ori de câte ori natura intoxicației este

cunoscută cu exactitate.

În cadrul antidotismului se integrează şi o serie de măsuri preliminare,

generale sau specifice, menite să ducă la îndepărtarea cât mai rapidă a

substanțelor toxice neabsorbite încă în organism, precum şi eliminarea celor care

au fost deja absorbite. Astfel, medicul veterinar va lua următoarele măsuri:

• pentru toxicele care acționează la nivelul pielii sau al mucoaselor

aparente se fac spălături cu apă sau apă şi săpun, locul ştergându-se cu vată, tifon,

pânză.

Trebuie avut în vedere că nu în toate cazurile se pot face spălături cu apă şi

măsurile luate trebuie să fie în concordanță cu natura toxicului.

Astfel: • în arsurile cu fenoli, spălăturile cu apă vor agrava acțiunea fenolilor, ei

fiind combătuți cu succes de folosirea unui ulei vegetal sau al alcoolului;


260

• substanțele ajunse în stomac se vor îndepărta prin spălături gastrice sau

substanțe vomitive (la carnivore şi suine);

• pentru toxicele ajunse deja în intestin, se vor utiliza purgative care să

grăbească tranzitul şi evacuarea produşilor insolubili care apar (dar care ar putea

pune în libertate substanțele toxice care se absorb, producând efecte grave

pentru organism).

• alegerea purgativului se va face cu atenție pentru a nu face asocieri care

să favorizeze absorbția substanței toxice.

• în cazul în care toxicul a ajuns deja în organism, utilizarea de diuretice ar

putea grăbi eliminarea lor pe cale renală.

• Acțiunea antidoturilor se bazează, în general, pe:

• incompatibilități fizico-chimice asupra substanțelor ce nu au fost încă

absorbite în organism;

• incompatibilități farmacodinamice pentru cele care au difuzat deja în

diferite țesuturi şi organe. În tabelul 2.14. sunt redate cele mai utilizate

antidoturi generale.

Tabelul 2.14.

Antidoturile generale

Tipul antidotului

Compoziție şi preparare

Acțiune Mod de utilizare

Antidotul universal

cărbune activat – 2p, oxid de magneziu (calcinat) – 1p, tanin – 1p: se iau 10 g şi se adaugă până la 1.000 ml apă călduță, amestecându-se bine

în intoxicații cu: metale grele, alcaloizi, acizi, arseniați şi heteroizi

sub formă de breuvaj sau cu sonda: 500-1.000 ml la A.M.; 100-200 ml la A.m.; 10-20 ml la a.m.; cu evacuarea stomacului prin spălături sau vomitive

Cărbune activat

cărbune activat 10 g în amestec cu o soluție 3% de sulfat de sodiu în apă

în intoxicații cu: alcaloizi, toxice diverse

oral: 1.000 – 2.000 la A.M., 200 – 500 la A.m., 100 – 200 la a.m., cu evacuarea stomacului prin spălături în termen de cel mult o oră

Apă albuminată

8 albuşuri de ou în amestec cu 1.000 ml apă (albuminați)

în intoxicații cu: sărurile metalelor grele, acizi, baze

oral: 3.000 – 4.000 la A.M., 800 – 1.000 A.m., 200 – 500 ml a.m., cu evacuarea stomacului prin spălături

Lapte se foloseşte numai degresat (acționează prin albuminele conținute)

în intoxicații cu: sărurile metalelor grele, acizi, baze

oral, indiferent de cantitate, cu evacuarea stomacului prin spălături

Apă saponată

se dizolvă 7,5 g săpun în 1.000 ml apă (precipită)

în intoxicații cu: sărurile metalelor grele, în special în

la fel ca la apa albuminată, cu evacuarea stomacului prin spălături

C


261

intoxicațiile acute cu sulfat de cupru, acizi

Taninul se dizolvă 10 g acid tanic la 1.000 ml apă (precipită)

în intoxicații cu: sărurile metalelor grele, alcaloizi (cu excepția morfinei) şi heteroizi

oral: 1.000-2.000 ml A.M. 300-500 ml A.m. 50-150 ml a.m.

Oxidul de magneziul

se suspendă 30-50 g oxid de magneziu la 1.000 ml apă. Se agită bine înainte de utilizare,(neutralizează, precipită)

în intoxicații cu: arseniți, arseniați

oral: 2.000-3.000 ml A.M. 500-1.000 ml A.m. 150-200 ml a.m.

Soluția apoasă de

iod iodurat (sol. Lugol)

iodură de potasiu 1,0 g iod metalic 0,5 g apă până la 1.000 ml (precipită)

în intoxicații cu: alcaloizi

oral: 500 – 1000 ml A.M 100 – 200 ml A.M. 50 – 100 ml a.m. cu evacuarea stomacului prin spălături

Soluția de Acid picric

acid picric 1 g apă până la 1.000 ml

în intoxicații cu: alcaloizi

oral: foarte amar se evacuează imediat prin spălături stomacale substanța fiind extrem de toxică

Antidot pentru

sărurile metalelor

grele

într-un recipient se dizolvă sulfat feros 15 g în 100 ml apă. Într-un alt recipient se prepară suspensia formată din 40 g oxid de magneziu şi 20 g cărbune activat. Cele două preparate se vor amesteca în momentul utilizării

în intoxicații cu: săruri ale metalelor grele

oral: cu evacuarea stomacului prin spălături

În afară de antidoturile generale se cunosc şi câteva antidoturi speciale dintre care enumerăm:

Antidotum arsenici – constituit din două soluții ce se vor amesteca în

momentul utilizării şi acționează prin precipitarea arseniților şi arseniaților ca

săruri insolubile:

1. Soluția formată din 90 g Fe2Cl3 în 220 ml apă

2. Suspensia formată din 14 g MgO în 250 ml apă

Doza: 1-2 lingurițe la câine; 1-4 linguri la porc (la fiecare 10-15 minute).

După fiecare administrare se va produce voma.

D.M.P. (dimercapto, 2-3-propanolul; B.A.L.), antidot specific în intoxicațiile

cu arsen sau compuşii acestuia. Acționează prin grupările tiolice din compoziția sa,


262

de aceste grupări legându-se As, scutind astfel blocarea funcțiilor tiolice ale

enzimelor din organism. D.M.P.-ul s-a dovedit activ şi în intoxicațiile cu Pb şi

parțial în cele cu Bi, Sb, Fe.

E.D.T.A. (Edetamina) sub forma compusului calcic este indicat în intoxicațiile cu Pb. Compusul cu cobalt are rezultate bune în intoxicațiile cu acid cianhidric sau cu sărurile acestuia.

Tiosulfatul de sodiu (S20

3Na

2 5H

20) este foarte indicat în cazul intoxicațiilor

cu acid cianhidric (acesta fiind transformat în acid sulfocianic, de aproximativ 200 de ori mai puțin toxic).

Glucoza are şi ea activitate în intoxicațiile cu HCN dând compuşi mai puțin toxici.

P.A.M. (alfa piridil aldoxin N-metil-iodura) antidot specific în intoxicațiile cu substanțele organo-fosforice, prin activarea colinesterazei blocate de către toxic.

Numărul antidoturilor specifice constituie o listă foarte lungă, fiecare substanță toxică având unul sau mai multe antidoturi specifice, de studiul lor în detaliu ocupându-se toxicologia veterinară, care prin datele acumulate, prin problematica variată şi vastă pe care o tratează şi-a lărgit şi îmbogățit permanent conținutul dovedindu-şi pe deplin utilitatea, ea fiind ştiința care se ocupă cu “studiul substanțelor toxice şi ale intoxicațiilor, incluzând cauzele şi mecanismul de acțiune al toxicelor în organism, simptomele, modificările morfopatologice şi mijloacele de prevenire şi combatere a intoxicațiilor”. (N. Danielescu, 1995).

i. Idiosincrazia (idios = propriu; sincrazis = amestec) Corespunde intoleranței congenitale, caracterizându-se prin răspunsuri

calitative modificate consecutiv administrării unui anumit medicament. Variația

intoleranței este expresia disipării biologice.

Deocamdată cauzele sunt de neexplicat în majoritatea cazurilor. Reacțiile adverse idiosincrazice apar de obicei la doze mici, dar numai la

anumite animale, care prezintă o sensibilitate crescută la anumite substanțe, sensibilitate determinată genetic.

În funcție de deficitul genetic, aceste reacții adverse se pot manifesta ca o intoxicație cu medicamente, deşi s-au administrat doze mici, sau se pot manifesta complet diferit de efectele obişnuite ale medicamentului.

Cele care se manifestă ca o intoxicație se datorează unui deficit într-o enzimă care metabolizează medicamentul.

De exemplu, suxametoniul, un relaxant muscular utilizat în anesteziologie, este metabolizat de pseudocolinesterază, iar deficitul în această enzimă împiedică metabolizarea medicamentului şi pot apărea în cursul anesteziei generale fenomene toxice grave, inclusiv paralizia musculaturii respiratorii cu apnee toxică.

Alteori există anume defecte enzimatice responsabile de reacții adverse complet neobişnuite comparativ cu efectele normale ale medicamentului.

Astfel există animale care prezintă deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, enzimă implicată în menținerea formei hematiei.

C


263

La astfel de persoane multe medicamente pot produce anemii hemolitice.

Idiosincrazia a fost comparată eronat cu alergia medicamentoasă dar, în

cazul idiosincraziei, nu avem de a face cu reacții alergice de tip antigen – anticorp

ci cu unele proprietăți somatice degenerative.

În acest mod se ajunge la o reacție la o substanță, chiar de la prima

administrare a sa şi nu după o prealabilă sensibilizare (cazul alergiei).

De asemenea, simptomele de intoxicație idiosincrazică sunt diferite de cele

de tip alergic.

Acest tip de incompatibilitate se datorează unor particularități genetice, cel

mai adesea datorită unei deficiențe de tip enzimatic.

Acestea pot interfera degradarea metabolică a substanței medicamentoase

(ex: nitrofurantoina poate provoca anemie hemolitică datorită deficitului de

glucozo – 6 – fosfat din eritrocite).

Succinil-colina, chiar şi în doze mici poate provoca apnee, în cazul unor

animale cu colinesterază plasmatică “atipică”.

Din această cauză inactivarea currarei de exemplu se desfăşoară foarte lent,

punând în pericol viața animalului.

Cel mai cunoscut exemplu de instalare a efectelor toxice idiosincrazice este

în cazul categoriilor de tineret (prematuri şi nou-născuți) la care pot apare efecte

toxice, chiar letale, datorită absenței ontogenice a unor enzime în cazul

administrării sulfamidelor (icter hepato-celular) şi cloramfenicolilor (aşa-numitul

“sindrom Grau” întâlnit la animale şi la om, manifestat prin colaps cardio-

circulator letal).

Toxicitatea înaltă a cloramfenicolului la nou-născuți este legată de

eliminarea pe cale renală: timpul de înjumătățire la adulți al cloramfenicolului este

de 4 ore, în timp ce acelaşi timp pentru nou-născuți este de 24-30 ore (prematurii

elimină cloramfenicolul şi mai lent).

La adulți cloramfenicolul este eliminat parțial nemodificat şi parțial

glucuronoconjugat.

Glucuronoconjugatul este mai puțin toxic, este filtrat glomerular dar poate

fi parțial resorbit tubular.

La categoriile de animale nou-născute, foarte tinere sau premature,

capacitățile de filtrare glomerulară sunt diminuate la 30-50% față de capacitățile

adultului.

În acest fel este uşor de înțeles de ce resorbția masivă a cloramfenicolului la

nivel tubular nu conduce la încetinirea eliminării (deoarece este compensată de

eliminarea pe cale secretorie a cloramfenicolului conjugat).

Faza de glucuronoconjugare este foarte scăzută la nou-născuți.

Această lipsă este dată de activitatea foarte scăzută a glucurono-

transferazei din ficatul nou-născutului.

În cazul administrării sulfamidelor la nou-născuți este destul de frecvent

icterul hepato-celular care este explicat pe baza activității foarte reduse a


264

glucurono-transferazei din ficat şi a ratei scăzute a bilirubinei care poate fi

eliminată direct pe cale biliară.

În acest timp bilirubina liberă va creşte declanşând icterul neonatal şi

hepato-celular (probabil, sulfamidele vor elibera bilirubina cuplată cu albuminele).

2.7.2. Alergia medicamentoasă

Reacțiile adverse alergice se constituie în efectele nocive ale

medicamentelor care au un mecanism imun. Aceste reacții sunt independente de doză, pot apărea la doze foarte mici,

deoarece presupun o sensibilizare prealabilă. Frecvența reacțiilor alergice la medicamente se situează în jurul a 10%. S-a

descris o predispoziție care e probabil determinată genetic. Sensibilizarea alergică se dezvoltă de obicei după 5-14 zile de la prima

administrare, uneori mai mult în cazul tratamentului continuu. Riscul este mult mai mare pentru administrarea locală şi mai mic pentru

administrarea orală. Alergia este specifică la o anumită substanță, dar poate cuprinde şi compuşi

înrudiți structural. Reacțiile sunt spre exemplu comune pentru toate penicilinele. Pentru dezvoltarea alergiei este necesar ca medicamentul în general cu

moleculă mică să formeze conjugați prin legare covalentă de o polipeptidă sau proteină din organism.

Uneori determinantul antigenic este un metabolit al medicamentului (ex. derivații peniciloil pentru peniciline).

Numeroase substanțe active, cu toate că nu sunt antigeni, pot determina

reacții alergice. Acestea vor fi mediate de cele mai multe ori prin anticorpi umorali

(Ig) care vor conduce la reacția antigen – anticorp.

Este de fapt un răspuns alterat față de un medicament, care este rezultatul

unei expuneri anterioare şi implică mecanisme imunologice.

Reacții alergice pot fi provocate de medicamentele cu structură proteică dar

şi compuşii care sunt capabili de cuplare cu proteinele şi care astfel declanşează

reacții de tip antigen – anticorp (ex: acidul penicilamic poate cupla cu peptidele,

sulfamidele, dextranii pot declanşa reacții de tip alergic datorită formării de

complexe cu proteinele).

Substanțele se comportă ca o haptenă care se cuplează la o moleculă

albuminică proprie organismului şi se comportă ca un antigen.

Procesul poate avea loc şi la suprafața eritrocitelor, trombocitelor şi

granulocitelor, în acest caz, haptena (prin cuplare) transformând o componentă a

membranei în antigen.

Acesta, la rândul lui, stimulează producerea de anticorpi care persistă mai

mult timp.

C


265

Adică organismul îşi menține capacitatea ca la un nou contact cu haptena să

sintetizeze instantaneu anticorpii (fig. 2.4.).

Dacă administrarea haptenei este continuată (adică o reexpunere), aceasta

se va lega din nou la suprafața celulară şi va forma antigenul care va reacționa cu

anticorpul (această combinare la suprafața celulei va conduce la liza celulei).

În locul haptenei primare în reacție mai pot intra şi substanțe active

modificate sau metaboliții acestora care sunt răspunzătoare de aşa-numita alergie

de grup de medicamente (ex: sulfamidele, betalactaminele, benzotiadiazinele

etc.).

În medicina veterinară alergia medicamentoasă se instalează mai frecvent

după aplicări topice pe tegumente şi mucoase şi după administrările orale şi mai

rar consecutiv administrărilor injectabile.

Reacțiile alergice eliberează însemnate cantități de histamină şi serotonină

şi poate fi recunoscută după următoarele indicii:

• reacțiile apar doar la o parte din indivizi;

• răspunsul organismului este sub forma unei reacții severe (chiar şi la doze

mult mai mici de medicament administrat);

• reacțiile înregistrate sunt diferite de eventualele efecte obişnuite;

• se poate constata o perioadă inițială care precede reacția violentă;

• investigația paraclinică poate evidenția prezența anticorpilor circulanți la

animalele sensibilizate în prealabil;

• testele cutanate (patch-test) pot demonstra reacția pozitivă față de

medicamentul testat (ex: testul de scarificare pentru penicilină poate

evidenția hipersensibilitatea anafilactică la speciile de agrement).

Din punct de vedere clinic şi paraclinic, alergia medicamentoasă poate fi

identificată prin erupții cutanate, prurit şi urticarie, fenomene astmatiforme,

modificări hematologice, edeme (angioneurotice), reacție febrilă, şoc anafilactic,

dermatite (reacții alergice tardive) (Tabelul 2.15.). Tabelul 2.15.

Medicamente răspunzătoare de reacții alergice frecvente (Sinteză Cristina)

Substanța activă Manifestarea

clinică / paraclinică Mecanism

Aspirina Urticarie generalizată, edem

angioneurotic anticorpi IgE

Penicilinele Şoc anafilactic, anemie hemolitică anticorpi IgE, IgE/IgG

Digitoxina, Novobiocina, Chinina

Trombocitopenie IgE/IgG

Aminofenazona, Ampicilina, Sulfamide

Agranulocitoză, exantem morbiliform

Tip celular

Săruri de argint sau aur Eritrodermie, febrilitate Tip celular


266

Figura 2.4. Mecanismul simplificat al alergiei medicamentoase (după Dragoş şi Plauchitiu, 1978, modificat Cristina)

Gravitatea reacțiilor alergice este mai mare în cazul administrărilor

parenterale (putându-se ajunge chiar la şoc letal).

Simptomele asociate reacției alergice pot apare imediat sau abia după 7-14

zile (în cazul bolilor serice cu hipertermie, artrite, glomerulonefrite etc., ca rezultat

al unei diproporții între cantitățile de antigeni şi anticorpi).

În situația în care antigenii şi anticorpii sunt în cantități echivalente, se pot

forma macrocomplexe care pot fi eliminate prin fagocitoză.

În condițiile în care antigenii se află în cantități mult mai mari, atunci se

formează complexe antigen – anticorp mici, cu potențial patogen.

Această stare se poate atinge foarte uşor prin administrarea continuă de

medicament, ceea ce va conduce la menținerea unui titru ridicat de antigen (în

timp ce capacitatea de sinteză a anticorpilor va fi depăşită).

Semnul clinic distinctiv al alergiei la antibiotice, febra, este adesea

confundată cu starea febrilă infecțioasă şi va fi tratată în continuare cu antibiotice,

mărind şi mai mult riscurile administrării (ex: tratamentele cu peniciline).

Reacțiile alergice la antibiotice sunt foarte legate de doza şi durata

administrărilor, efectele fiind mult mai intense după tratamente îndelungate, iar

repetarea medicației duce la creşterea riscului de instalare a alergiei.

Majoritatea reacțiilor de sensibilizare alergică la antibiotice sunt urmarea

impurităților din procesul de fabricare al antibioticelor cât şi a toxicității specifice

antibioticelor şi compuşilor de descompunere.

În general, reacțiile alergice la antibiotice se instalează rapid (la 10–30

minute după administrare), şocul anafilactic tratându-se cu antihistaminice,

cortizoni, oxigenoterapie şi noradrenalină (i.v.).

C


267

În afară de starea febrilă, starea de alergie medicamentoasă mai poate fi

recunoscută după: tulburările respiratorii, modificările hematologice,

cardiovasculare, cutanate şi edemul glotic.

Se cunosc farmaconi care pot provoca boala serică (alfa-metil-Dopa),

(ambele reacții, atât cea imediată cât şi cea întârziată fiind foarte asemănătoare

cu cele provocate de alergeni: albumine, polen etc.).

În această subcategorie amintim: reacțiile cutanate ca urmare a

fotosensibilizării sau ale sistemului hematopoetic, febra sau artritele alergice.

Deosebirile dintre alergiile medicamentoase şi efectele adverse de tip non-alergic sunt prezentate mai jos:

Alergia medicamentoasă

Efectele adverse non-alergice

Erupții cutanate alergice Greață, vomă, diaree

Mâncărime Dureri musculare

Urticarie Cefalee

Umflarea feței Oboseală

Dificultăți respiratorii Somnolență sau insomnii

Tensiunea arterială scăzută Hemoragii

Aritmii Insuficiență renală sau cronică

Diagnosticul alergiei medicamentoase este dificil, fiind sugerat de anamneză şi examenul clinic, în cazul îndeplinirii mai multor criterii.

RAM (reacții alergice la medicamente) reprezintă o cauză semnificativă de morbiditate şi chiar mortalitate şi au la bază mecanisme patogenice diferite (imune şi nonimune).

De aceea, pentru a trata cât mai eficient şi pentru a evita greşeli terapeutice sau privarea de un tratament necesar, este important ca reacția adversă să fie încadrată corect conform mecanismului patogenic.

Majoritatea acestor reacții nu au o bază alergică (alergia presupune un mecanism imun de producere).

Doar 6-10% sunt alergii medicamentoase reale, în practică termenul de alergie medicamentoasă fiind folosit cu prea mare uşurință şi atribuit unor reacții cu alt tip de mecanism de producere.

RAM se clasifică în: 1. reacţii adverse previzibile - corespund profilului farmacologic-toxicologic

al substanței medicamentoase, sunt dependente de doza administrată şi apar la indivizi normali în alte privințe:

a. supradozarea/toxicitatea; b. efecte adverse directe (colaterale): - cu expresie imediata (ex.: sedarea la unele antihistaminice); - cu expresie întârziată (ex.: efect teratogen la metrotrexat sau cancerigen la

imunosupresoare); c. efecte secundare sau indirecte


268

- legate de boala sau de medicament (dismicrobism intestinal după administrarea de antibiotice);

d. interacțiuni medicamentoase. 2. reacţii adverse imprevizibile - apar la indivizii susceptibili, sunt

independente de doză, deseori nu sunt legate de acțiunile farmacologice cunoscute ale medicamentului:

a. intoleranța; b. reacții idiosincrazice; c. reacții alergice (de hipersensibilitate); d. reacții pseudoalergice; Reacțiile alergice induse medicamentos sunt reacții impredictibile, nelegate

de doza administrată sau de efectele farmacologice ale medicamentului, care se produc la persoane susceptibile, mecanismul de producere este unul imun, necesitând inițial o sensibilizare (inducerea unui răspuns imun specific prin formare de anticorpi specifici sau limfocite T sensibilizate sau ambele).

Sensibilizarea se dezvoltă după 5-14 zile de la prima administrare, uneori mai mult în cazul tratamentului continuu, simptomele reacției alergice aparând la o expunere ulterioară la medicamentul respectiv sau la unul inrudit.

S-au identificat unii factori de risc ce influențează apariția unei reacții alergice medicamentoase:

• factori ce țin de medicament - natura medicamentului; - expunerea la

medicament - calea de administrare, doza, frecvența tratamentului

(tratamentul cu întreruperi şi reluări predispune la apariția unei reacții

alergice);

• factori care țin de animal- vârsta şi sexul (adulții prezintă mai frecvent

decât tineretul reacții la substanțe de contrast iodate şi la substituenții de

plasmă, femelele prezinta mai frecvent reacții la aspirină), factori genetici

(ex. atopia), statusul acetilator, tipul HLA, antecedentele heredocolaterale

de alergii medicamentoase;

• reacțiile post-medicamentoase anterioare - persistența răspunsului imun

la medicament, sensibilizarea încrucişată, sindromul de alergie

polimedicamentoasă;

• comorbiditate: astm, fibroza chistică, infecția virală.

În apariția sensibilizării, calea de administrare topică cutanată este asociată cu cel mai mare risc de apariție şi în ordine descrescătoare a riscului, calea subcutanată, intramusculară, intravenoasă, orală.

Având în vedere aceste considerente, se recomandă evitarea aplicării cutanate a penicilinelor, sulfamidelor, antihistaminicelor.

După producerea sensibilizării, la contactul ulterior al organismului cu medicamentul incriminat, simptomele reacției alergice pot apărea, indiferent de

C


269

calea de administrare parenterală, orală sau topică, la nivelul mucoaselor respiratorii, conjunctivale sau cutanate a acestuia.

Dintre medicamentele care provoacă mai des alergii, putem enumera: penicilinele şi cefalosporinele de generația I-II, tetraciclinele, vancomicina, cloramfenicolul, ciprofloxacina, sulfonamidele (antimicrobienele, sulfasalazina, hipoglicemiantele, tiazide), aspirina şi antiinflamatoarele nesteroidiene, anestezicele generale şi locale, miorelaxantele, anticonvulsivantele, insulina, ACTH, vaccinurile pe bază de ou, extractele alergenice, antiserurile heterologe, streptochinaza, substanțele de contrast iodate, opiaceele, dextranul etc.

Subiecții alergici la un medicament pot reacționa şi la alte medicamente ce farmacologic au o activitate diferită de a medicamentului incriminat, însa care de fapt aparțin aceluiaşi grup structural chimic (fenomenul purtând denumirea de crossreactivitate) - exemplu: crossreactivitate în grupul antibioticelor betalactamice, ampicilina, amoxicilina, cefalosporine, carbenicilina, penicilina şi alte produse semisintetice.

Clinic, alergia medicamentoasă se manifestă divers, fie localizat, cu manifestări ale unui singur organ specific, fie generalizat, implicând reacția mai multor organe sau sisteme.

Cele mai frecvente şi mai comune manifestări clinice sunt la nivel cutanat (urticarie, angioedem, exantem, erupție morbiliformă, dermatită de contact, erupție medicamentoasă fixă, eritem multiform), majoritatea fiind benigne, uneori însă putând fi foarte grave, amenințătoare de viață (ex. angioedem cu localizare de gravitate).

Se pot întâlni însă şi manifestări hematologice (eozinofilie, trombocitopenie, anemie hemolitica), manifestări pulmonare (astm bronşic, infiltrate pulmonare cu eozinofile), vasculite de hipersensibilitate, fenomene autoimune induse medicamentos (lupus-like), manifestări hepatice (afectare hepatică, colestază), manifestări renale (glomerulonefrite, sindrom nefrotic), febra medicamentoasă, sindrom tip boala serului etc.

Cele mai severe manifestări sunt cele sistemice, instalate brutal, cu afectare pluriorganica extrem de rapidă, de ordinul minutelor (anafilaxia şi reacția anafilactoidă).

Anafilaxia medicamentoasă este o reacție sistemică imediată, generalizată, care are ca mecanism sensibilizarea IgE mediată, reacția anafilactoidă (anafilactic-like), având la baza un mecanism imun non-IgE mediat.

Tabloul clinic este identic în aceste 2 tipuri de reacție şi include urticarie şi/sau angioedem, afectare respiratorie (bronhospasm, edem laringian, coriză), afectare cardiovasculară (hipotensiune, şoc hipovolemic, tahicardie, tulburări de ritm), manifestări neurologice (tulburări de echilibru, vertij, pierderea stării de conştiență) şi este asemănător cu tabloul clinic declanşat de reacția alergică sistemică imediată de orice altă etiologie.

Diagnosticul alergiei medicamentoase este dificil, fiind sugerat de anamneză şi examenul clinic, în cazul îndeplinirii mai multor criterii.


270

În anumite cazuri pot fi indicate teste in vivo - teste cutanate pentru determinarea sensibilizării IgE, teste patch, teste de provocare medicamentoasă cu doze lent crescânde de medicament.

În prezent, testele in vitro sunt rareori de ajutor clinic, ele au la bază încercarea de a determina prin tehnica RAST prezența anticorpilor IgE specifici față de determinanți antigenici sau haptene (ampiciloil, peniciloil, insulina, ACTH), prezența anticorpilor specifici Ig G şi Ig M la medicament, testul de transformare limfoblastică, identificarea unor mediatori eliberați în cursul activării bazofilice (bazotestul).

Anamneza este baza diagnosticului în cele mai multe cazuri şi urmăreşte câteva aspecte: posibilitatea existenței unei reacții alergice medicamentoase la medicamentul incriminat, istoricul complet al tuturor medicamentelor administrate pacientului în ultima lună, calea, doza şi frecvența de administrare, reacțiile anterioare la administrarea acestor medicamente sau a unora înrudite structural, prezența unor criterii temporale eligibile (timpul scurs între administrare şi apariția simptomelor), prezența unor manifestări clinice compatibile cu reacția alergică medicamentoasă.

Parametrii biologici pot fi adițional investigați, de recomandat fiind efectuarea hemoleucogramei complete cu numaratoare de trombocite, testul Coombs, determinarea prezenței complexelor imune circulante, transaminazele hepatice şi analiza urinei pentru evaluarea proteinuriei.

Testele in vivo se practică rar, având un risc crescut de determinare a manifestărilor clinice alergice, se efectueaza doar în urma unor indicații ferme şi

doar într‑un serviciu de specialitate ce are acces la efectuarea manevrelor eficiente de terapie intensivă şi reanimare.

Pentru evidențierea prezenței anticorpilor IgE specifici, valoare predictivă semnificativă are doar testarea intradermică.

Aceasta se efectuează doar pentru câteva clase de medicamente (peniciline, cefalosporine, insulina, anestezice locale, miorelaxante musculare, tiopental) şi chiar şi pentru acestea este necesară o interpretare atentă a rezultatului obținut.

Testul de provocare medicamentoasă se efectuează atunci când nu se poate efectua o testare intradermica sau o testare in vitro (tehnica RAST); se administrează medicamentul într-o doză foarte mică inițial, doză ce ulterior se va creşte seriat, intervalul de timp între administrarea dozelor fiind corelat cu tipul de reacție suspectată (20-30 de minute în cazul unei reacții IgE mediate; 24-48 de ore în cazul reacțiilor de hipersensibilitate întârziată).

Testul de provocare se efectueaza atunci când probabilitatea unei reacții alergice adevarate la medicamentul testat este mică, se efectuează doar cu consimțământul informat al pacientului, în condiții de monitorizare atentă.

Tratamentul unei reacții alergice medicamentoase acute este unul simptomatic, în corelație cu manifestările clinice prezente, locale sau generalizate.

Pentru remiterea unei erupții cutanate uşoare şi amelioarea pruritului, se recomandă administrarea unui antihistaminic; pentru remiterea urticariei severe,

C


271

exantemelor extinse, nefritei sau sindromului tip boala serului, se folosesc corticosteroizii (per os, intramuscular sau intravenos); în cazul unei reacții anafilactice, tratamentul include administrarea de adrenalina (1/1.000) subcutanat, administrarea unui antihistaminic şi corticosteroid injectabil, administrarea de fluide şi agenți vasopresori i.v pentru susținerea cardiovasculară.

2.7.2.1. Fotoalergiile medicamentoase

Tot în categoria alergiilor medicamentoase trebuiesc amintite şi

fotoalergiile (denumite şi “lucite”, “fotodermatoze”28 sau “actinodermatoze”

alergice) produse de substanțele active fotoreactive sub influența radiațiilor.

Din punct de vedere farmacologic, interesează doar mecanismul fotoalergic

produs de medicamente.

Încercând o definiție:

Formarea fotoalergenilor Procesul este influențat de mai multe mecanisme.

Explicațiile şi teoriile legate de instalarea fotoalergiei sunt foarte

numeroase, şi depăşesc cadrul acestei lucrări, toți autorii fiind de acord că

substanțele fotoreactive sunt substanțe complexe care măresc reactivitatea pielii

la radiațiile U.V. sau vizibile, cuprinse între 290 și 790 nm.

Aceste substante au o compoziție chimică diferită şi pot fi de origine:

• animală,

• vegetală,

• minerală sau

• farmaceutică.

După Longhin şi col. (1972) fotoalergenul s-ar forma în două moduri:

a. substanţa reactivă cu rol de prohaptenă, sub acțiunea luminii, se va

transforma într-o haptenă (prin oxidare). Aceasta se va combina cu o proteină şi

va forma un antigen (fotoalergen sau fotoantigen);

b. substanţa fotoreactivă, sub forma unei prohaptene, se combină cu o

proteină şi formază un proalergen care, sub acțiunea luminii, se transformă în

antigen.

28 Mecanismul fotodermatozelor are la bază un: · mecanism fototoxic (fototraumatismul) care are la bază un efect fotochimic şi care apare prin acțiunea directă a U.V.; · mecanism fotoalergic, care are la bază un mecanism imunologic (antigen - anticorp).

Fotoalergia este totalitatea reacțiilor de fotosensibilizare care apar printr-un

conflict fotoantigen sau fotoalergen – fotoanticorp.


272

Mecanismul prin care se produce fotosensibilizarea pielii este unul

fotodinamic sau fotoalergic.

Unele dintre substanțe au acțiune mixtă (când spectrul de absorbție

corespunde cu spectrul de acțiune (iradiere) ele acționează prin mecanism

fotodinamic).

Dacă nu există concordanță între cele două spectre ele acționează

fotoalergic. Potențialul fotoreactiv al unei substanțe este legat de structura sa

chimică, structurile aromatice fiind mult mai active decât cele alifatice (mici

modificări ale diferiților radicali pot să facă să dispară sau să apară activitatea

fotoreactivă)(Longhin, 1972).

În general, moleculele care sunt capabile să inducă fotosensibilizări sunt

capabile să absoarbă energia fotonilor (înaltă) a radiațiilor U.V. şi vizibile (datorită

absorbției selective a radiațiilor vizibile, multe dintre aceste substanțe fiind

colorate).

Majoritatea substanțelor au o structură cu trei inele benzenice dispuse

linear (cele dispuse în unghiuri au activitate mult mai redusă) şi greutatea

moleculară GM = 310 – 430.

Multe sunt fluorescente şi pot forma radicali liberi cu uşurință. Unele sunt

alergeni de contact (produc dermatite de contact), altele sunt carcinogene.

Unele (cele fotodinamice) pot ucide culturile fungice (ex: Candida albicans)

prin procese fototoxice(Longhin, 1972).

Substanțele fotoreactive cu importanță in medicina veterinară sunt redate

in tabelul 2.16. Tabelul 2.16

Substanțe şi compuşi fotoreactivi cu importanță în medicina veterinară (Sinteză Cristina)

Externe

Bitionolul, eozina, gudroanele, hexaclorfenul, lavanda, plantele din familia Umbelifere şi Rutacee care conțin furocumarine (angelica, bergamotul, căpşunile, coada şoricelului, frăsinelul, morcovul, muştarul, păstârnacul, mărarul, mohorul, păpădia, pătrunjelul, pintenul cocoşului, portocalul, rapița, sunătoarea, teiul, troscotul, țelina, volbura, etc), rivanolul, tripaflavina, sulfamidele, uleiurile volatile, vanilia.

Sub

stan

țe e

xoge

ne

Interne

Acridina, albastru de metilen, antihistaminicele de sinteză (fenergan, romergan), antipirina, argintul, atebrina, aurul, barbituricele, chinina, chinidina, fenocumarinele, fenotiazinicele, griseofluvina, hematoporfirina, neoxazolul, PAS-sodic, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfamerazina, sulfametinul, sulfanilamida, sulfapiridina, tetraciclinele

Substanțe endogene

Rezultă din metabolismul viciat (dintre care cele mai numeroase sunt porfirinele şi derivații indolici)

După unii autori, microbii, virusurile, fungii, se pot şi ei transforma în

fotoalergeni care pot produce manifestări cutanate de tip alergic.

Reacțiile fotoalergice apar de obicei după contactul cu radiațiile U.V. şi cu

cele vizibile, indiferent de lungimea de undă şi au caracteristicile:

C


273

• sunt individuale şi apar la animale cu pilozitate şi piele în general deschise

la culoare;

• reacțiile nu apar la prima iradiere, ci după expuneri succesive;

• perioada de incubație este de câteva zile;

• erupțiile pot să apară la distanță de zona iradiată, fiind sub forma unei

erupții alergice de tipul eczemei sau urticariei (fără să lase pigmentări

reziduale).

2.7.3. Reacțiile adverse de tip mutagen – teratogen Reacțiile adverse dismorfogene şi teratogene constau în apariția de

anomalii sau malformații congenitale la feții născuți din femele care pe parcursul gestației au urmat un tratament cu un medicament capabil să producă astfel de reacții adverse.

Termenul de teratogen este rezervat anomaliilor severe și este: o reacție adversă care poate fi decelată în cercetarea de farmacologie experimentală.

Cercetarea teratogenității este obligatorie şi se efectuează prin administrarea substanței de cercetat la animale femele gestante, urmărindu-se calitatea puilor născuți în aceste condiții.

Din păcate, există uneori importante diferențe între specii, astfel încât pot exista situații de medicamente teratogene la animale de laborator care să nu fie teratogene la om şi invers. În principiu, un medicament teratogen la animale de laborator nu este admis a se utiliza la om.

Datorită variabilității care există între specii, medicamentele nou intrate în terapie trebuie utilizate la femeia gravidă cu foarte mare prudență, chiar dacă nu s-au dovedit teratogene la animale.

De altfel, ca o regulă generală, este recomandabil ca femeia gravidă să utilizeze cât mai puține medicamente, mai ales în perioada de organogeneză fetală. Totuşi, există situații de boli grave la care mijloacele terapeutice sunt insuficiente şi pentru care se acceptă în terapia umană medicamente teratogene.

Astfel, medicamentele anticanceroase sunt sigur teratogene. Pentru astfel de situații se recomandă aplicarea de măsuri

anticoncepționale, cel puțin pe perioada tratamentului. Reacţiile adverse mutagene constau în producerea de mutații genetice în

urma administrării medicamentelor. Expresia fenotipică a unei mutații genetice produse de un medicament se

poate uneori manifesta după mai multe generații de la administrarea medicamentului, ceea ce face adesea foarte dificilă cercetarea epidemiologică a acestui tip de reacții adverse.

Reglementările actuale impun cercetarea obligatorie a efectului mutagen prin studii experimentale efectuate de obicei pe culturi celulare. Unele medicamente veterinare pot provoca mutații (adică modificări definitive ale genotipului).


274

Acestea pot interfera replicarea ADN-ului sau configurațiile cromozomiale (efecte teratogene) (ex: agenții alchilanți au efecte mutagene datorită alterării bazelor azotate pereche sau prin fisurarea cromozomilor).

Ca în medicina umană, şi în cea veterinară se cunosc medicamente care administrate femelelor gestante (ex: pirimidona, fenitoina, cambendazolul, parbendazolul, albendazolul la rumegătoare) care pot determina malformații fetale, mai ales în prima parte a gestației.

În general aceste malformații sunt traduse prin:

• întârzierea creşterii fetale;

• lipsa vălului palatin, hidrocefalie

• malformații minore sau grave şi chiar moarte embrionară; • malformații ale extremităților (scurtarea oaselor, anomalii scheletice)

Reacții teratogenice la animale au mai fost descrise la: inhibitorii S.N.C.,

imunodepresoare (antifolicele), antivitamine (K), fenotiazine, diazepam şi

clordiazepoxid, morfină, heroină, meperidină, metadonă, glucocorticoizi,

antibiotice (streptomicina, tetraciclina) etc. Sulfamidele sunt de asemenea

cunoscute ca substanțe cu potențial teratogen.

2.7.4. Reacțiile adverse de tip cancerigen Unele substanțe pot favoriza proliferarea procesului canceros.

Ele pot acționa fie la locul administrării, fie la nivelul tractului digestiv (cel

mai adesea al ficatului), în cazul administrărilor per os, fie sistemic. Reacţiile adverse cancerigene constau în producerea de cancere sub efectul

medicamentelor. Este, de asemenea, obligatorie cercetarea cancerogenității la animale de laborator.

În principiu, nu este permisă administrarea de medicamente mutagene sau cancerigene. Totuşi, în anumite situații speciale, se acceptă în terapie atât medicamente mutagene, cât şi cancerigene.

De reținut că anticanceroasele sunt sigur mutagene şi cancerigene!

Cancere la animale pot fi provocate de către: agenţii alchilanţi, produsele

organoclorurate, uretanul etc. Fenacetina poate produce cancerul ureterelor şi

vezicii urinare, iar fenilbutazona provoacă leucemii.

2.7.5. Reacțiile adverse de tip toleranță (obişnuință)

Toleranța (obişnuința) Se poate traduce ca fiind o sensibilitate redusă față de unele medicamente,

situație care reclamă creşterea dozei pentru obținerea aceluiaşi efect terapeutic,

ca la un alt individ la care s-a administrat doza uzuală.

C


275

Modificarea care are loc este de natură farmacocinetică.

Medicamentul incriminat nu va ajunge la receptori sau la țesuturile țintă în

concentrație activă, identificabilă prin efect clinic.

Toleranța se poate împărți în:

• toleranţă congenitală, care este legată obişnuit de specie (ex: insensibilitatea iepurelui la atropină (Atropa belladonna) datorită capacității atropinesterazelor specifice de a metaboliza alcaloidul);

• toleranţă dobândită (obişnuința propriu-zisă) care este urmarea unor administrări repetate care vor antrena, cu timpul, răspunsuri farmacodinamice minore. În general, in cazul celui de-al doilea tip de toleranță la medicamente,

efectul diminuat se datorează fie scăderii reacției de răspuns a receptorilor, fie

interferării unor sisteme enzimatice.

La animale, acest tip de reacție adversă se poate identifica la: aminele

simpaticomimetice (ex: efedrină), vasodilatatoarele colinergice, hipertensive etc.

În aceste situații spunem că s-a instalat tahifilaxia (tachis = rapid, phylaxys =

protecție), adică toleranța rapidă.

Acest tip de toleranță este, deci, urmarea dezvoltării rapide a capacității de

reacție (în sensul diminuării efectelor) în decurs de minute – ore, consecutiv

administrărilor repetate.

Mecanismul tahifilaxiei în medicina veterinară este încă în studiu, fiind

cunoscut pe deplin doar în câteva cazuri experimentale.

De exemplu: amfetamina (un simpaticomimetic indirect) va elibera din

terminațiunile adrenergice noradrenalina.

Tahifilaxia în acest caz a fost, probabil, depleția noradrenalinei disponibile.

Un mecanism oarecum similar s-a identificat şi în cazul substanțelor histaminice.

Sunt situații în care acțiunea unui medicament poate persista la nivelul

receptorilor, dar datorită reflexelor compensatorii, aceasta este estompată. De

reținut că fenomenul de tahifilaxie este un proces reversibil.

Un alt tip de toleranță câştigată este mitridatismul (de la Mithridate, 132-63

î.Ch., regele grec care, de frica “intoxicației trădătoare” şi-a creat obişnuința de a

consuma zilnic arsen), adică capacitatea unui organism de a suporta doze

crescânde de substanțe cu potențial toxic, fără semne de nocivitate.

Acest tip de toleranță s-a identificat la indivizii care au suportat tratamente

îndelungate cu atropină, derivați arsenicali etc. și este fenomenul invers cumulării,

obişnuinţa este caracterizată prin efecte din ce în ce mai slabe consecutiv unor

administrări repetate. Din acest considerent, obținerea unor efecte identice

reclamă mărirea dozelor.

Obişnuința nu este un fenomen uzual animalelor (cu excepția câinilor

vameşi), fiind mult mai întâlnită la subiecții umani (obişnuința la heroină, morfină,


276

hipnotice etc.) care, după administrări îndelungate pot suporta doze mult mărite

comparativ cu oamenii neobişnuiți.

La alcaloizi, de obicei, obişnuința se instalează prin amplificarea

posibilităților organismelor de a inactiva (de obicei prin oxidare) substanța activă

respectivă. Fenomenul de obişnuință este reversibil (prin suspendarea

administrării substanței care o provoacă).

De reținut că schimbarea căii de administrare conduce la pierderea acestei

capacități.

În medicina umană se cunoaşte şi o toleranţă încrucişată (ex: etilicii devin

puțin sensibili la narcotice).

Obişnuință pot da: barbiuricele (Barbital, Fenobarbital, Ciclobarbital,

Dormital, Inactin, Pentothal etc.), fenotiazinele neuroleptie (Clordelazinul,

Levomepromazina, Neuleptilul, Plegomazinul, Romtiazinul, Thioridiazina,

Trifluoperazina etc.), carbamaţii (Meprobamatul), benzodiazepinele

(Clordiazepoxidul, Diazepamul), psihoanalepticele beta-feniletilenaminice

(Amfetamina), analgezicele narcotice (opiul, morfina, heroina, codeina,

hidromorfona).

2.7.6. Reacțiile adverse de tipul dependenței

OMS defineşte farmacodependenţa ca fiind:

Această stare poate fi însoțită adesea de starea de toleranță, acelaşi individ

putând să fie dependent de mai multe substanțe active.

Administrarea repetată, cu tendința de a depăşi dozele uzuale poate

determina toxicomania sau eufomania.

Probabil acest fenomen se întâlneşte şi în medicina veterinară, dar nu s-au

înregistrat încă semnalări numeroase, decât la animalele special dresate în a

identifica drogurile (câinii şi porcii) sau mai rar la cabalinele sau alte animale de

competiție dopate.

Se pare că toleranța şi dependența la unele substanțe active (opiacee,

morfinice) se datorează inhibiției retrograde a sintezei sau eliberării endorfinelor.

Toleranța ar rezulta din deficitul în endorfine (care vor lăsa un număr în

creştere de receptori liberi care vor fixa astfel opiaceele).

”....o stare patologică complexă psihică, uneori fizică, rezultată din

interacțiunea dintre organismul viu şi o substanță medicamentoasă,

caracterizată prin modificări de comportament şi alte reacții care fac

necesară administrarea continuă sau periodică a substanței, în scopul

regăsirii efectelor psihice şi uneori pentru a evita starea maladivă rezultată

din privare”.

C


277

Când administrarea acestor droguri se suprimă subit, se va instala sindromul

de abstinenţă.

În legătură cu acest fapt s-au emis ipoteze cum că unii indivizi sunt

predispuşi la obişnuința la opiacee, tocmai datorită unui deficit genetic în

endorfine.

Tot în cadrul reacțiilor adverse poate fi amintită şi farmacotezauriosmoza

prezentă în diferite țesuturi animale.

Aceasta constă în acumularea unor substanțe active în țesuturi pentru

perioade îndelungate de timp (luni - ani) şi care pot antrena sau nu efecte şi

leziuni grave (hemoragii, scleroze, tumori). În general la animale localizările sunt:

• țesutul adipos (ex: insecticidele organoclorurate),

• tegumente şi fanere (ex: arsen, sulf etc.), rinichi (ex: sărurile, în special de

calciu),

• sistemul reticulo-endotelial din ficat şi splină (ex: sărurile metalelor grele,

sărurile de aur, de fier, polivinilpirolidona (PVP) etc.) şi mai rar la nivelul

• sistemului nervos central (ex: fenitoina).

În tabelul 2.17. sunt redate principalele efecte nedorite și precauțiile care se

impun consecutiv terapiei medicamentoase a.u.v.

Tabelul 2.17.

Efecte nedorite şi precauții consecutiv terapiei medicamentoase a.u.v. (sinteză Cristina)

Substanța activă Efectul determinat

Acid ascorbic Iritații gastrice (rar), injecțiile sunt dureroase Acid boric Nu se administrează per os sau pe suprafețe denudate mari

Acid nicotinic Congestii, injecțiile i.v. rapide pot produce colaps, urticarie, prurit

Acidul acetilsalicilic Posibile hemoragii digestive, reacții de sensibilizare (astm)

Acidul etacrinic (Edecrin)

Tulburări digestive (vomă, anorexie), (cu cât pH-ul e mai acid cu atât iritația e mai mare), alcaloza metabolică, tulburarea metabolismului acidului uric

Acidul nalidixic Nu se dă la găini ouătoare

Adipatul de piperazină Enterite; nu se administrează la femelele de carnivore gestante, în partea a doua a gestației

Adrenalina Nu se foloseşte în afecțiuni cardiace organice, hemoragii majore, edem pulmonar

Albastru de metilen Cabalinele sunt sensibile Albendazol Nu se administrează la animale în prima lună de gestație

Alcool sanitar Nu se administrează oral sau parenteral - toxic, nu se foloseşte pentru prepararea tincturilor de iod (favorizează aparița acidului iodhidric)

Aminazină Nu se indică în hepatopatii şi nefropatii, potențează activitatea


278

tiopentalului, morfinei, hexenalului Aminofenazona Agranulocitoză alergică, fenomene de excitație nervoasă

Aminofilina (Miofilin) Injecțiile i.m. sunt dureroase Amitraz Depresiuni nervoase. Toxic pentru peşti şi animale acvatice

Amobarbital (Dormital) Somnolență, erupții cutanate, nozee, indispoziție generală

Amoxicilina Nu se recomandă la iepuri, cobai, hamsteri sau la animalele penicilino-sensibile; nu se administrează la păsări ouătoare

Ampicilina Erupții cutanate la 5% din cazuri, colici, diaree, dismicrobism

Amprolium Nu este indicat la vițeii destinați reproducției. Nu se administrează simultan cu Pasersan sau furazolidonă

Androgenii La femele virilizare, la masculi inhibarea spermatogenezei, oprirea creşterii la tineret, favorizează cancerul de prostată

Anestezice locale (cocaină, procaină,

lidocaină)

Conjunctival pot provoca leziuni corneene, respirator pot provoca fenomne toxice, bronhospasm, erupții alergice

Antibiotice în general

Unele antibiotice - efecte blocante neuromusculare, care pot fi aditive între ele şi să potențeze cu relexantele musculare, tradus clinic prin atonia musculară, paralizia muşchilor respiratori, apnee. Dintre acestea: bacitracina, dihidrostreptomicina, gentamicina, gramicidina, kanamicina, paromomicina, polimixina B şi vincomicina. Periculoasă asocierea antibioticelor de mai sus cu: relaxanții curariformi, anestezice, barbiturice, procainamidă, prometazină, mecamilamidă, chinidină, citrat de sodiu sau anticolin-esterazice (inclusiv insecticide organofosforice). Surzenia ireversibilă se poate instala în cazul administrarii antibioticelor de mai sus concomitent cu diuretice puternice (acid etacrinic sau furosemid), efect anticoagulant. Aproape toate antibioticele, dar în special: cloramfenicolul, kanamicina, neomicina, penicilina sau streptomicina, administrate oral, în doze mărite şi timp îndelungat distrug flora bacteriană producătoare de vitamina K, depresând nivelul sanguin al acesteia. Tetraciclinele au activitate anticoagulantă, administrarea acestor antibiotice în prezența anticoagulantelor trebuie evitată sau efectuată cu precauție.

Antitiroidiene Deprimarea hematopoiezei (granulocitopenie şi agranulocitoză), erupții cutanate, febră, icter, tulburări digestive, hiperplazie, hipertrofie

Apramicină sulfat Produsul nu se recomandă la pisici

Arecolină bromhidrică (Bromarec)

Hipersecreție bronşică, pericol de bronhopneumonii ab ingestis. La câine pericol de vomă (se administrează 1/3 picături tinctură de iod); nu se administrează la animale cu afecțiuni cardiovasculare şi in gestația avansată. Simptome digestive, nozee, vomă, semne colinomimetice. A se evita împrăştierea materiilor fecale (se ard).

Atropină sulfat Disfagie, uscăciunea gurii, dispnee, tulburări de vedere, tahicardie, constipație, tulburări de micțiune

Bacitracina Toxicitate renală, manifestări alergice (erupții cutanate eritematoase)

Bicarbonat de sodiu Neutralizarea pH gastric şi modificări ale echilibrului acidobazic şi imposibilitatea activării pepsinei (întârzierea digestiei,

C


279

alcaloză, dureri musculare şi articulare, tetanie) Borgal (sulfadoxin) În timpul tratamentului animalele vor fi adăpate la discreție

Bromfenofos Se evită la vacile gestante în ultimele 2 luni şi la caşectici Bromocriptina Induce vomă la cățele

Bromuri Vomă, greață, constipație, modificări cutaneo-mucoase Butirofenone (Haloperidol,

Piperidinol, Droperidol, Azaperonă)

Sindrom extrapiramidal, spasme musculare (cap şi gât) asemănătoare cu cele de natură tetanică, hipertermie, transpirație abundentă, somnolență, durere musculară, hipersecreție sebacee, deshidratare

Cafeină Tulburări digestive, cardiovasculare, neuropsihice Caolin Poate produce constipație

Carbamați (Opigal) Soluția este anticolinesterazică, iar în caz de inhalare se administrează antidot atropina, niciodată PAM

Carbenicilina Vezi peniciline+ efecte neurotoxice, tulburări de coagulare, anemie

Cefalosporine Durere şi indurație la locul injectarii, manifestări alergice (10-30% din subiecții penicilino-sensibili sunt alergizați la cefalosporine), nefrotoxicitate la cefaloridină

Chimioterapice (nitrofurani,

furazolidonă, dimetridazol)

Simptome nervoase la păsări, mortalitate, diateze hemoragice la viței (la 20 mg / kgc), diaree, horipilație, fenomene paretice la purcei

Chinidina Hipotensiune arterială, aritmii, fibrilație ventriculară, mobilizarea trombilor în atrii cu apariția de embolii pulmonare sau cerebrale

Chinina Cefalee, nozee, vomă, tulburări de vedere, colici, reacții alergice (rar), erupții cutanate, edem angioneurotic

Ciclobarbital Nozee, somnolență, erupții cutanate Ciflutrină Nu se foloseşte la animalele de talie mică

Clazuril Pentru că este insolubil în apă nu se foloseşte în apa potabilă

Cloralhidrat

Iritații gastrice şi rectale, afectarea rinichilor şi cordului. Nu se administrează în afecțiuni hepatice, renale, cardiace, circulatorii, la animale istovite. Nu se foloseşte ca anestezic la câini, pisici şi mânji sugari

Cloramfenicol Tulburări gastro-intestinale (nozee, vomă, diaree), suprainfecții cu Candida şi disbacterioze, erupții alergice, cefalee, anemie

Clorpromazina (Largactil, Plegomazin,

Clordelazin)

Somnolență, constipație, tahicardie, hipotensiune ortostatică, icter colestatic alergic, tulburări extrapiramidale, facilitează convulsiile de tip epileptic, scade libidoul, lactația şi determină tulburări de estru

Clortetrasone (oxitetraciclină + cloramfenicol + prednisolon + lidocaină) Nu se recomandă la femele în ultima perioadă de gestație

Clorura de sodiu Pericol de periflebite, nu se recomandă în hipertensiune şi insuficiență renală

Clorura de var Atacă pielea, textilele şi metalele Cloxacilina Sensibilizare, nozee, vomă, meteorism, diaree

Cocaina Manie, hipertensiune arterială (vasoconstricție), dispnee, eliberarea de catecolamine, caşexie

Codeina În doze mărite deprimă respirația, convulsii de origine medulară (rar)


280

Colimicina Iritație locală la injectare Colistin sulfat Nu se recomandă la iepuri

Combelen Dereglări termice centrale, insuficiență respiratorie, edeme, prolabări ireversibile ale penisului

Compuşi de magneziu Diaree, iritații intestinale sau leziuni ulcerative, acțiune deprimantă a SNC (datorită ionilor de magneziu)

Cortizonice

Favorizează osteoporoza, cresc glicemia (scade toleranța la glucoză), rețenție sodica, depleție de potasiu, întârzierea vindecării plăgilor (inhibarea reacției mezenchimale), ulcerigene, deprimă secreția de ACTH, tulburări de comportament, hipocorticism (exacerbarea bolii tratate, reumatism steroidian)

Cumafos (Asuntol) intoxicație, nu se administrează concomitent cu inhibitori de colinesterază sau cu derivați fenotiazinici (ex. tranchilizante)

Dectomax (Doramectin) Nu se administrează la animalele lactante

Deltametrin (Butox) Nu se tratează animalele slăbite; după tratament animalele se feresc de acțiunea razelor solare. Toxic pentru peşti şi albine

Derivați barbiturici

Tulburări neuropsihice, tremurături, somnolență, agitație, vomă, somn profund, comă, transpirații masive, reflexe diminuate sau abolite, hipotonie musculară, hipotermie centrală, prelungirea acțiunii hipnotice

Dexametazonă Nu în a doua jumătate a gestației sau in boli infecțioase, cardiace sau renale, nu se indică vaccinările (imunosupresor)

Dextroză Nu se administrează la animalele cu diabet zaharat Dezinfectant cationic A nu se asocia cu săpunuri şi detergenți anionici (incompatibili)

Diazepam Tulburări digestive şi cardiovasculare, rar anemie, tulburări de vedere, rar erupții cutanate

Diazinon Nu se vor înbăia animalele însetate sau tineret în vârsta de sub o lună. Păsările, peştii şi albinele nu tolerează Neocidolul, antidot: atropină, toxogonin

Digitala Tulburări cardiace: bradicardie excesivă, bloc atrio-ventricular, tahicardie ventriculară, tulburări digestive: anorexie, nozee, tulburări de vedere, convulsii, somnolență

Dihidrostreptomicina Pot apare dermatite de contact Dimedrol

(epsirantel+pirantel) Nu se foloseşte concomitent cu piperazina

Dimetilarseniat de sodiu (cocodilat)

Nu este indicat în insuficințe cardiace, hepatice şi renale

Dionina Constipație, deprimare respiratorie

Diuretice acidifiante Manifestări digestive, tulburări de echilibru acido-bazic şi hidroelectrolitic, acidoză, afecțiuni renale

Diuretice mercuriale

Acțiune iritantă locală injectate i.v., idiosincrazie, erupții cutanate eritematoase, urticariforme, pruriginoase, tulburări cardio-vasculare, tulburarea echilibrului acido-bazic, hiponatriemie, deshidratare extracelulară, accidente hematologice

Doxicilina Nu se întrebuințează la viței după înțărcare pentru că acțiunea sistemică a medicamentului este redusă

Ectomin (cipermetrina) După îmbăiere, eventuale şchiopături. Nu se tratează animalele slăbite sau epuizate; toxic pentru peşti

Efedrina Nervozitate, vertij, palpitații, nozee, vomă, anorexie

C


281

Enrofloxacin

Nu la cățele şi scroafe gestante şi lactante, la câini nu se asociază cu teofilină şi nici cu antiinflamatoare nesteroidiene; nu se asociază cu cloramfenicol, tetracicline şi macrolide. Substanțele care conțin magneziu sau aluminiu diminuează absorbția enrofloxacinului

Ergometrina Fenomene de ergotism: prurit, parestezii, dureri musculare, tahicardie, hipotensiune sau hipertensiune, vertiji, cefalee, vomă, diaree

Eritromicina Colici abdominale, vomă, diaree, rar hepatotoxic, icter colestatic

Estradiol și estrogeni

Nozee, vomă, anorexie, diaree, retenție salină ca rezultat al edemului, feminizare la masculi, sângerări uterine, edem și hiperplazia endometrului, piometru, vertiji, icter colestatic, risc tromboembolic, feminizare la masculi.

Eter etilic

Hipersecretor bronşic, vomă, inițial stimulant cardiac, apoi depresor, diminuează tonicitatea şi motilitatea tractului digestiv, se interzice la rumegătoare pentru că imprimă miros neplăcut cărnii

Eter iodoformat Se va împiedica linsul plîgilor şi fistulelor tratate cu acesta Eucaliptol În doze mari-convulsii

Excitante corticale (amfetamine)

Se manifestă inițial prin uscăciunea gurii, dureri abdominale, vomă, diaree, agitație, tulburări de micțiune, tremurături, hiperreflectivitate, tahicardie apoi hipotensiune, comă convulsivă, colaps cardio-vascular

Excitante purinice (cofeina, teofilina,

teobromina)

Dozele mari determină apariția simptomelor gastro-intestinale (vomă, diaree, rar hemoragii), tremurături, tahicardie, insuficiență circulatorie (deshidratare poliurică), tahipnee, poliurie

Extract parotidian Vomă, febră, apatie, manifestări cu caracter alergic

Fenacetina Cianoză, anemie, dispnee, nefrită interstițială (evoluție lentă), hiperglicemie

Fenazona (antipirina) Coriză, urticarie, agranulocitoză, transpirații, vertij, tulburări digestive

Fenilbutazona

Pisica este foarte sensibilă (letală la 40 mg/kgc), nosee, vomă, diaree, iritații și ulcere gastrice, necroză renală papilară, supresia măduvei hematogene și anemie aplastică, colestază și leziuni hepatice parenchimatoase, retenția fluidelor și stop cardiac.

Fenobarbital

Tahifilaxie, scăderea apetitului, miros neplăcut al respirației, aspect sabural al limbii, întârzierea tranzitului digestiv, manifestările cutanate nu sunt influențate de medicația antihistaminică şi antialergice

Fenoftaleina Reacții alergice rare: urticarie, erupții cutnate, coorații tegumentare (care dispar după tratamente), urina şi fecalele se pot colora în roşu

Finadyn Nu se administrează intrarterial

Flumequin Nu se administrează simultan cu trimetoprim, gentamicină, tetraciclină, hidrocortizon şi fenilbutazonă. Nu la găinile ouătoare

Flumetazon (cortival) Nu se recomandă la femele în ultima parte a gestației, contraindicat în diabet şi osteoporoză

Furazolidona Nu se administrează la palmipede


282

Furosemid Nozee (rar), în general fără efecte secundare Gentamicina Nefrotoxicitate, tulburări vestibulare, acțiune iritană locală

Gonadotropină corionică

Reacții anafilactice (se tratează cu adrenalină 1‰)

Heparină Hemoragii, tulburări gastrice, diaree, alopecie, reacții anafilactice

Hidrocortizon Oboseală, spasme musculare, tulburări de pigmentație, edeme, echimoze, hiperhidroză, tahicardie, hipertensiune arterială

Hormon gonadotrop Accidente anafilactice

Inhibitori de anhidrază carbonică (Ederen,

Acetazolamină, Diamox)

Tulburări digestive (rar), nozee, vomă, inapetență, tulburarea echilibrului acido-bazic (hiperkaliurie şi hipokaliemie), tulburări renale (litiază), rare manifestări alergice, parestezia feței şi extremităților, agranulocitoză

Insulina Reacții hipoglicemice prin supradozare, atrofii şi distrofii ale țesutului gras, reacții alergice generale sau locale

Ivermectina Se interzice administrarea injectabilă la cal. Sensibilitate de specie la câine şi peşti

Kanamicina Nefrotoxicitate, neurotoxicitate, rar erupții eritematoase Ketamina Depresie respiratorie

Lavacol Nu se foloseşte în perioada estrală

Levamisol Nu se administrează la animalele cu stare generală deteriorată; nu se asociază cu pirantelul. Anxietate, frisoane, sialoree

Levopromazina (Nozinan)

Vezi clorpromazina

Lidocaina Somnolență, vertij, reacții alergice

Lincomicina hidroclorică Nu se administrează la cai, rumegătoare, iepuri, cobai şi găini ouătoare, nu se asociază cu eritromicina

Lobelina Vomă, hipotensiune, bradicardie excesivă Lotagen Distruge obiectele textile şi piele

Medicația imunosupresivă

Acțiune citostatică, manifestări hematologice (scăderea elementelor figurate), interferarea metabolismului acizilor nucleici, anemie, trombocitopenie, manifestări digestive (nozee, vomă, diaree), stomatite, faringite, esofagite, gastrite (rar), manifestări iritative la tegumente (la derivații alchilanți şi azotiperită), manifestări hepatice (colorații icterice) (ciclofosfamida), tulburări enzmatice, acțiune mutagenă, teratogenă

Meprobamat

Somnolență, amețeli, tulburări de acomodare vizuală, midriază, accidente alergice, purpură hemoragică, stări febrile, rar hipotermie, hipotonie musculară, comă hipnotică (poate dura 1-3 zile), deprimarea respirației (rar edeme pulmonare), tulburări digestive (vomă, diaree)

Metenamina Nu se asociază în terapie cu sulfamidele, nu se administrează în insuficiență renală şi cistitele acute

Meticilina Vezi peniciline+nefrotoxicitate şi fenomene medulotoxice Metilandrostendiol Fenomne de masculinizare şi hipercalcemie

Metimazol (Felimazol) Anorexie, vomă, letargie, excoriații, sângerări, hepatopatie, trombocitopenia, agranulocitoză, leucopenie, corpi antinucleari, eozinofilie

Metronidazol Nozee, cefalee, diaree, somnolență, vertij, congestii nazale,

C


283

foarte rar leucopenie, cistită, diminuarea libidoului. Administrările i.v. se vor face lent din 8 în 8 ore (5 ml/minut), nu se asociază cu disulfiramul, fenobarbital, fluouracil; atenție la asocierea cu anticoagulantele orale şi cimetidină

Monesin Nu se întrebuințează la pui de înlocuire; la găini ouătoare, rațe, curci şi bibilici doza nu depăşeşte 100 ppm; porcii şi caii nu vor primi monesin

Morfină Nozee, vomă, scăderea secreției gastrice, diminuarea reflexului de defecare

Natamicină Animalele nu se expun direct la soare câteva ore, nu se amestecă cu alte medicamente, iar vasele folosite vor fi din plastic

Negamicină Tratamentele cu negamicină nu trebuie să depăşească mai mult de 5 zile, pericol de suprainfecții cu stafilococi Candida spp.

Neguvon Pericol de toxicitate, abatere, sialoree, timpanism, diaree, colici, mioză, tulburări locomotorii (antidot: atropină+toxogonin)

Neomicina Neurotoxicitate şi nefrotoxicitate, manifestări alergice, modificări ale floreii microbiene

Neurolepticele (fenotiazinice)

Tulburări nervoase, somnolență, tremurături, ataxie, convulsii, hipotermie, insuficiență respiratorie, tahicardie, hipotensiune, afectează cristalinul, corneea, retina (clorpromazina determină apariția unor depozite brune în cristalin şi cornee care, însă, nu afectează vederea şi dispar treptat)

Nistatin Nozee, vărsături, diaree, iritații vaginale, reacții alergice Nitrit de sodiu Iritații ale mucoasei gastrice, vomă, eructații, cianoză

Nitroxinil Nu se administrează la animalele slăbite sau se reduc dozele; nu se administrează la păsări ouătoare

Noraminofenazona Vezi aminofenazona

Novobiocina

Manifestări digestive (vomă, diaree la 2-3 zile după administrare, care dispar după tratament) manifestări alergice (la 10% din subiecți) de mică intensitate, sub formă de erupții cutanate, modificări de culoare a mucoaselor (colorație galbenă)

Oxacilina Cele de la peniciline+ creşterea GOT serică, albuminurie, hematurie

Oxifuranul Nu se recomandă la palmipede sau pui sub 3 săptămâni

Oxitocina Nu se administrează la femele cu distocii prin exces de volum şi atunci când cervixul nu este deschis (pericol de ruptură uterină)

Papaverina Per os nozee, vărsături, anorexie, constipație, sudorație, aritmii (i.v.)

Paracetamolul Contraindicat la pisică

Paromomicina Nefrotoxicitate şi neurotoxicitate, oral, tulburări digestive (iritativ sau dismicrobian), manifestări alergice (rare)

Penicilinele

Manifestări alergice, edeme: palpebral, angioneurotic, glotic, şoc anafilactic, ascensiune termică, manifestări cutanate, erupții eritematoase, papuloase, durere la locul injectării (cea potasică), antibiorezistență

Perhidrol Uzul excesiv – atonia plăgilor

Pilocarpina Hipersalivație, lăcrimare, nozee, vomă, colici, dispnee (spasm bronşic)

Pirantel tartrat Nu se asociază cu alte medicamente (inclusiv organoclorurate)


284

Polimixinele Accidente neurologice şi renale, iritant local, rar erupții cutanate Prednison Vezi corticoizi

Pristnamicină Rar manifestări digestive de tip iritativ: anorexie, vomă, accelerarea tranzitului intestinal

Procaina Sensibilitate de specie la pisică

Progestativele În doze mari la femele gestante, virilizarea fătului de sex femel, tulburări digestive (frecvent)

Prometazina Asemănătoare cu cele ale clorpromazinei, somnolență, poate altera funcțiile hepatice

Propetamphos (Blotic) Nu se amestecă cu alte antiparazitare, nu se îmbăiază animalele obosite sau însetate

Purgative osmotice Iritația mucoasei gastrice, interferarea digestiei, colici, fecale apoase sau muco-sangvinolente, deprimarea centrilor respiratori, sedare, apatie.

Rezerpina (neuroleptic, anxiolitic)

Bradicardie, hipotensiune ortostatică, reactivarea proceselor ulcerative vomă, hipotermie, tulburări digestive (hiposecreție, diaree), somnolență, convulsii, erupții cutanate

Rhodovet (antiinfecțios) Nu poate fi folosit cu medicamente oxidoreducătoare Rifampicinele Iritația digestivă şi manifestăril alergice (rar) cutanate

Ristocetina Neuro şi nefrotoxicitate, tulburări hematologice (frecvent)

Ruminol, Rumisan Nu se foloseşte în insuficiență cardiacă, peritonite, reticulite traumatice

Salicilat bazic de bismut (săruri de bismut)

Nu se folosesc în caşexie şi afecțiuni renale

Salinomicin Nu se asociază cu Tiamulinul

Scopolamina Deprimarea secreției salivare, nozee, constipație, tulburări de vedere prin hipertensiune oculară, paralizia procesului de acomodarea vederii

Semduramicină Interzisă a se administra la găini ouătoare

Sintofolin (hexestrol) Poate provoca scăderea chiar suprimarea lactației. Nu se recomandă în nimfomanie sau chişti ovarieni

Soluțiile de caliu Administrat sistemic: aritmii cardiace, deprimarea SNC, paloare, perivenos – necroze

Spironolactona (diuretic)

Tulburări digestive, hemoragii digestive (rar), tulburări hidroelectrolitice (maii ales pentru ioni de sodiu şi potasiu), deshidratare extracelulară

Streptomicina

Afectarea aparatului cochleo-vestibular prin acțiune iritantă (periferic), lezarea nucleilor vestibulari (central), manifestări alergice (erupții eritematoase, papuloase urticariforme, pruriginoase), dureri musculare la locul injectării, vomă, fotofobie, febră, dismicrobism

Stricnină

Convulsii dureroase de tip muscular, rigidizări (a muşchilor cervicali şi faciali), reactivitate reflexă, deprimarea respirației, apnee (spasmul musculaturii scheletice), exitus. Subiecții care rezistă 10-12 ore de la declanşarea crizelor au şansa de a scăpa (după tranchilizante), nu se recomandă tratamentele cu opiacee sau ketamină pentru că deprimă centrul respirator

Sulfacetamida sodică Reacții alergice cutanate

Sulfadimidină Nu se asociază cu substanțe pe bază de sulf sau hexametil-tetraamină. Nu se administrează la găini ouătoare.

C


285

Sulfametoxazol Nu se foloseşte la nou-născuți şi femele gestante, precum şi la pisici

Sulfat de magneziu Nu în constipații, deshidratări sau insuficiențe renale şi hepatice Sulfatiazol Fenomene alergice, cristalurie

Teofilina Coronodilatație, iritația mucoasei gastrice, i.v/ vertij, cefalee, fibrilație ventriculară

Tetracicline Nozee, diaree, colică, suprainfecții, stomatite, prurit anal, colorația tegumentelor, oral: disvitaminoze B şi K; i.v.: flebite

Tiamulin (Dinamutilin)

Animalele tratate nu vor primi antibiotice ionoforice (Monesin, Lasalocid, Galinomicin, Warazin): încetinirea creşterii, ataxie, exitus. Nu se administrează la scroafe gestante. Uleiul de susan din compoziție este iritant

Tilozina Nu se administrează injectabil la curci Tiosulfat de sodiu Poate agrava o insuficienți renală preexistentă

Tiroida şi hormonii Afectarea cordului

Tirotricina Pe cale injectabilă lipsită de toxicitate, datorită antagonismului cu detergenții cationici activitatea antibioticului va fi redusă

Tranchilizante benzodiazepinice

Evoluție ştearsă, somnolență, suprasedare în doze mari, comă, simptomatologia cardio-vasculară este discretă. În cazul cumulării se creşte apetitului, tulburări digestive, modificări cardio-vasculare (hipotensiune ortostatică, rar tahicardie)

Tranchilizantedifenilmetanice

(Hidroxizin, Benactizina)

Somnolență, hipotonie, tulburări digestive, uscăciunea mucoaselor, stări comatoase, stop respirator, hipotensiune, uneori convulsii

Triclorfos (Hipnogal) Cefalee, vertij, simptome de intoxicație Uleiul de parafină Scăderea apetitului, anorexie

Uleiul de ricin Iritant local, stimulent al peristaltismului intestinal, colici Vancomicina Nefrotoxicitate (1-2 săpt. după tratament), cofoză, surditate

Vitamina A La tratamente prelungite: anorexie, cefalee, pierderi in greutate, prurit, alopecie, hepatomegalie, periostite, osteoporoze

Vitamina B12 (riboflavina)Disfagie, aclorhidrie, dermatite, conjunctivite, keratite, anemie hipocromă

Xilazină (Rompun) La iepe şi vaci în ultimele luni de gestație poate provoca avort; depresie cardiacă, vomă la câini şi pisici (dietă înaintea operațiilor), nu se recomandă în boli respiratorii şi uretrale


286

2.8. Sfaturi pentru medicii veterinari practicieni despre FarmacoVigilență (F.V.)

Medicamentele prin substanța activă sau excipienții conținuți pot să

producă:

• efecte adverse sau

• neaşteptate.

Riscul apariției reacțiilor adverse (RA) la medicamente reprezintă una dintre consecințele utilizării medicamentelor. Majoritatea medicamentelor, pot cauza reacții adverse.

Reacția adversă (RA) este: ’’un răspuns la un medicament care este dăunător şi neintenționat, care apare la doze normale utilizate in scop de

prevenire, diagnos tic, tratament sau pentru modificarea funcțiilor fiziologice29

’’

O reacţie adversă neaşteptată este: “o reacție adversă, a cărei natură şi severitate nu este compatibilă cu informațiile existente despre produs sau cu caracteristicile medicamentului ”

Un efect advers este: “un incident care poate să apară în timpul unui tratament cu un produs medicamentos dar care nu are neapărat o relație cauzală

cu acest tratament30

.”

Un efect advers grav sau reacţie adversă gravă este: orice manifestare sau incident medical neaşteptat apărut la orice doză care :

• provoacă moartea animalului,

• pune în pericol viața animalului,

• necesită tratamentul de lungă durată a animalului,

• are ca rezultat o incapacitate organică sau sistemică,

• cauzează defecte congenitale,

• necesită intervenții pentru a preveni afectarea permanentă.

29

Această definiție subliniază faptul că un pacient animal poate dezvolta o reacție nedorită sau/ şi dăunătoare în urma terapiei medicamentoase a.u.v. Factorii individuali au un rol important, dar cel mai important este că evenimentul înregistrat este dăunător. O reacție adversă poate fi considerată ca o reacție „rea” suferită de un pacient şi diferă de „efectul secundar” care este considerat un răspuns terapeutic nedorit fiind corelat cu proprietățile farmacologice ale medicamentului şi poate fi „bun” sau „rău”. 30

Termenul de efect advers este vast cuprinzând pe de o parte reacțiile adverse la medicamente, cauzate de medicamente, iar pe de altă parte alte reacții neaşteptate care apar concomitent cu administrarea medicamentului dar nu sunt cauzate de medicament.

C


287

Un efect secundar este: „orice efect neintenționat al unui medicament care apare la doze normale utilizate la om şi animale, care este corelat cu proprietățile farmacologice ale medicamentului”, asemenea efecte pot fi benefice sau nu.

Efectele secundare sunt asociate cu proprietățile cunoscute ale medicamentului şi sunt adesea previzibile, de aceea în farmacovigilență medicii veterinari trebuie să fie interesați de toate reacțiile asociate medicamentelor, incluzând efectele secundare şi reacțiile adverse suspectate la medicament.

Prin urmare medicii veterinari practicieni au obligația să raporteze toate problemele asociate medicamentelor de uz veterinar.

O raportare a unei RA în farmacovigilență este o notificare referitoare la un pacient care prezintă o RA sau un rezultatele unui test de laborator anormal, suspectate a fi induse de un medicament.

Este important faptul că medicul veterinar trebuie să trimită rapoartele RA chiar dacă nu dispune de toate informațiile cerute.

Un semnal se referă la “ informații raportate ale unei posibile relații cauzale dintre un efect advers şi un medicament, reacția fiind cunoscută sau este incomplet documentată anterior”.

De obicei sunt necesare mai multe raportări pentru a genera un semnal, dependent de severitatea evenimentului şi de calitatea informației.

Deşi apariția acestora nu este predictibilă, necesitatea unui sistem de farmacovigilență care să monitorizeze RA este obligatoriu.

Programul Național de Farmacovigilență, trebuie să ofere:

• o imagine de ansamblu cât mai reală,

• să contribuie direct la siguranța utilizării medicamentelor a.u.v. prin detectarea, evaluarea şi prevenirea reacțiilor/evenimentelor adverse înregistrate în urma administrării acestora la animale.

• un instrument util în lupta împotriva medicamente lor contrafăcute.

Obiectivul pe termen scurt pentru Romania este ca toți profesioniştii domeniului medical veterinar să cunoască și să manifeste interes pentru FV şi să raporteze reacțiile adverse suspectate către Centrul Național de Farmacovigilență din cadrul ANSVSA.

În acest fel utilizare a medicamente lor va fi mai sigură! Chiar şi un raport care pare inconsecvent poate salva vieți; dacă

suspiciunea pentru medicamentul care cauzează RA este luată ca atare, acest raport poate fi o atenționare pentru toți.

Monitorizarea RA este necesară pentru a ne asigura că folosim medicamente sigure şi eficiente. Eficacitatea oricărei activități de FV este dependentă de participarea activă a tuturor.

Medicii veterinari practicieni sunt cei mai potriviți pentru a raporta RA suspectate dezvoltate de pacienții pe care îi au sub observație și tratament.


288

Toți profesioniştii trebuie să raporteze RA, chiar şi când nu sunt foarte siguri de posibila legătură dintre reacția înregistrată şi medicația administrată, aceasta constituind o parte din responsabilitățile lor.

Obiectivele programului național de farmacovigilență sunt:

• sensibilizarea asupra importanței problemelor referitoare la siguranța utilizării medicamentelor,

• convingerea profesioniştilor veterinari de faptul că raportarea RA este o obligație morală şi profesională.

• sprijinirea profesioniştilor în detectarea şi raportarea RA la medicamente sau a altor probleme induse de medicamente

Scopurile programului de farmacovigilență național este de a:

• Promova importanța detectării timpurii a problemelor legate de siguranța medicamentelor administrate la animale,

• Îmbunătăți selectarea şi utilizarea rațională a medicamentelor,

• Reduce morbiditatea şi mortalitatea indusă de către medicamentele a.u.v.

• Detectarea precoce RA şi a inte racțiunilor produse lor medicamentoase.

• Monitorizarea frecvenței RA cunoscute

• Identificarea factor ilor de risc şi a mecanismelor fundamentale ale RA

• Estimarea aspectelor cantitative privind factorii de risc

• Analiza şi diseminarea informațiilor necesare prescrierii corecte şi reglementării circulației produselor medicamentoase

• Utilizarea rațională şi în siguranță a produse lor medicamentoase

• Evaluarea şi comunicarea raportului risc/beneficiu pentru toate produsele medicamentoase existente pe piață prin monitorizarea continuă a medicamente lor din România.

Cum și ce trebuie raportat?

• pentru medicamentele noi31

se vor raporta toate R.A. suspectate, inclusiv cele minore

• raportarea oricărei situații când se constată creşterea frecvenței unei R.A.

• raportarea tuturor R.A. suspectate care sunt asociate unei interacțiunilor: - medicament - medicament, - medicament - supliment nutritiv, - medicament – aliment,

• raportarea R.A. suspectate mai ales în cazul polipragmaziei sau la femelele gestante sau în lactație,

31 În multe țări un medicament este considerat nou chiar dacă au trecut mai mult de 5 ani de la autorizarea lui pentru comercializare.

C


289

• raportarea R.A. care apar în cazul supradozării sau datorită erorilor de medicație

Cum se face raportarea unei RA? Există formulare tip pentru raportarea R.A. pe care le puteți obține de la

ANSVSA. Aceste formulare conțin rubrici referitoare la aspectele care se vor completa

rubricile principale:

1. Informații despre pacient : Identificarea animalului, a stăpânului, specia, vârsta, sexul, greutatea starea

fiziologică în momentul dezvoltării R.A. sau data la care a apărut R.A.

2. Reacția adversă sau problema apărută: Descrierea evenimentului sau a suspiciunii, data, data raportării, teste de

laborator relevante (dacă este posibil), alte informații despre pacient/date despre istoricul bolii relevante, rezultate și atribuite R.A.

3. Medicamentul suspectat: Denumire, producător, doza, frecvența administrării, calea de administrare

diagnosticul pentru care au fost utilizate, dacă s-a obținut remisia în cazul reducerii dozei sau întreruperii administrării, data de expirare a medicamentului, reapariția R.A. dacă medicamentul a fost reintrodus în terapie etc.

4. Date despre persoana raportor: Nume, prenume medic veterinar, nr. tel. şi/ sau e-mail, alte date de contact.


290

3. Elemente de toxicovigilență

veterinară – Dopingul la ecvine

la redactarea acestui capitol au participat doctoranzii:

Alina NETOTEA Sorin – Emil PAIDAC

Diana IACOB – OBIȘTIOIU Anca – Flavia HANGANU

C


291

3.1. Practicile veterinare interzise la ecvine În medicina veterinară românească, dopingul la animale încă nu a luat

extinderea din țările dezvoltate unde se practică sporturile ecvestre de mult timp. Aceasta pe de-o parte, datorită lipsei unor activități naționale susținute în

acest domeniu și pe de altă parte datorită lipsei mijloacelor. Totuși evoluția creșterii cailor și câinilor pentru sport vor face fără îndoială loc și fraudelor.

Medicamentele sau medicațiile au fost testate în cursele de cai începând din 1903. Astăzi testarea cailor de curse pentru identificarea substanțelor interzise este de departe, cea mai veche, cea mai largă ca determinări şi cea mai sensibilă testare de medicamente.

Testarea cailor de curse în UE este realizată în cadrul unui context regulamentar legislativ foarte strict și extrem de bine delimitat.

Deşi dovezile ştiințifice identificate în literatură, care să susțină acest lucru sunt puține se știe deja că medicamentele pot influența într-un mod decisiv și fraudulos performațele cailor de cursă.

3.1.1. Scurt istoric

Până acum 100 de ani în urmă, au existat puține temeri privind utilizarea

medicamentelor în cadrul curselor de cai, primele cazuri fiind raportate în special în America de Nord, când în anii 1800, odată cu purificarea cocainei şi morfinei și utilizarea acestor substanțe în cadrul curselor de cai a tras primul semnal de alarmă.

La sfârşitul secolului (între anii 1890-1910), antrenorii americani de călărie au adus și în Europa, noile medicamente, succesul lor fiind atât de mare, încât au devenit cunoscuți în curse europene de turf ca şi "Alchimiştii Yankei".

La începutul anilor 1900 onorabilul George Lambton, un antrenor recunoscut al timpului său, a obosit să pierdă în fața "Alchimiştilor Yankei" și sătul să tot solicite Clubului de Jockey Englez să se facă "ceva" în această problemă a folosit "medicamentele" americane şi a anunțat public faptul că, în anumite curse anumiți cai urmau să fie tratați "cu adaosuri de medicamente".

Aceste activități în curând a câştigat finalmente atenția Clubului Jockey, iar în 1903, pentru prima oară, medicația unui cal de curse a început să fie considerată o ofensă împotriva regulilor de curse în Anglia.

Istoria este frugală totuși cu privire la modul în care aceste reguli urmau să fie puse în aplicare, dar pedeapsa a fost "eliminarea din competiții", o pedeapsă încă în vigoare în numeroase țări unde se practică sporturi ecvestre.


292

Figura 3.1. Dozarea dinaintea cursei în 1810 (pictură de Carl Vernet)

Un alt antrenor, James Keene avea rezultate fantastice la cursele sale în Rusia. Acest lucru a încetat brusc într-o zi, când dl Keene a fost aşteptat în padoc de către un oficial de curse rus, urmat de un chimist, care avea un coş de broaşte.

De la calul domnului Keene a fost prelevată saliva şi administrată unei broaşte, care s-a comportat într-un mod cu totul necaracteristic.

Calul domnului Keene a fost declarat oficial: "pozitiv la medicamente", domnul Keene a părăsind Rusia şi revenind în statul său natal Kentucky.

Dar prima testare analitică oficială pentru curse aşa cum o ştim a fost în Franța la începutul anilor 1900.

În 1935, William Woodward l-a trimis pe dr. Catlett, medic veterinar, şi pe dr. Morgan, chimist, din Florida în Franța pentru a învăța tehnicile franceze de testare a medicamentelor.

Aceștia s-au întors în Florida şi au creat primul laborator de testare al medicamentelor din SUA și din lume.

Mai târziu Comisia de curse din New York a deschis un laborator de chimie pentru curse la etajul 10 al unei clădiri de pe Chambers Street din Manhattan.

În 1947 a fost formată Asociația Oficială a Chimiştilor pentru curse.

Regulile medicației Kentuky

Cu treizeci de ani în urmă, când regula de medicație Kentucky a fost formulată, nu au existat praguri sau limite de reglementare niciunde.

În aceste condiții, regula Kentucky a fost clară, simplă, eficientă şi foarte practică: nu se puteau folosi substanțe excitante, depresive, anestezice locale,

C


293

tranchilizante sau analgezice narcotice, ca şi substanțe modificatoare de performanță clasice.

Cu toate acestea, utilizarea de substanțe care au fost percepute ca terapeutice a fost permisă, cu scopul de a proteja sănătatea şi bunăstarea calului.

Această regulă se încadra bine cu tehnologia reglementată atunci, şi este într-adevăr, foarte asemănătoare regulilor utilizate în prezent și în cazul atleților.

Regula fundamentală a fost în vigoare timp de cel puțin 30 de ani în Kentucky şi a servit bine cailor şi proprietarilor de cai multă vreme.

La mijlocul anilor ′80 utilizarea noilor medicamente modificatoare ale funcțiilor SNC și SNV nu era foarte bine controlată. Astfel, în SUA a fost formată, pentru prima oară, o echipă interdisciplinară la Universitatea Kentucky, care a adaptat metoda de testare ELISA pentru testările chimice necesare curselor de cai;

Această tehnologie a fost brevetată și a rezolvat în principiu problema abuzului de medicamente care erau uneori utilizate în cadrul curselor de cai, teste care acum sunt comercializate la nivel mondial.

Printre prioritățile cercetărilor actuale este și dezvoltarea de noi teste de indentificare a substanțelor interzise.

Odată ce un medicament este suspicionat, utilizarea acestuia la cabalinele de curse scade dramatic, aproape de zero, dar se pare că vor exista persoane gata să încerce pe cal, un medicament care şi-a făcut efectul în cazul lor.

Foto 3.1. Dr. Robert Vessiny32, unul din pionierii tehnicilor de detectare a dopajului la cai

32 Cariera sa profesională, a început în 1941 în Comisia Laboratorului NY de pe Chamber Street din Manhattan şi continuă până în 2005, acoperind aproape întreaga istorie a testării curselor de cai din SUA, care a început în 1935 în Florida şi în New York, sub conducerea dr-ului Charles Morgan


294

În general, rata raportată a încălcării utilizării medicamentelor interzise în cadrul curselor este foarte mică.

De exemplu, între anii 1995 – 1999, în SUA au fost identificate doar 3 probe pozitive / 100000 probe pentru încălcări din clasa 1 ARCI, după ce s-au eliminate urmele de substanțe caracteristice dietei şi mediului.

De departe, cel mai frecvent identificate au fost "urmele" de medicamente33

folosite în terapia veterinară curentă, dar şi substanțe alimentare şi cele provenite din mediu.

Testarea ELISA permite o detectare extrem de sensibilă a urmelor ("capătul cozii") de medicamente terapeutice, a substanțelor din mediu şi din dietă.

În cursul anilor ′90, consecutiv unei alte directive a Comisiei Curselor a Statului Kentucky, programul Gluck de la Universitatea din Kentucky a fost cel care a revoluționat cercetarea de bază a fundamentului evoluției şi creşterii utilizării "pragurilor" reglementare în cadrul curselor.

Provocările recente ale domeniului includ dezvoltarea metodelor eficiente de reglementare pentru produsele hormonale recombinate mai noi, cum ar fi diferite produse cu eritropoietină umană recombinată sau variantele acesteia, precum şi cu hormoni de creştere.

Din 2008 există un test ELISA de înaltă fidelitate care fost pus la dispoziția laboratoarelor pentru detectarea eritropoietinei umane recombinate.

Acest fapt reprezintă un progres ştiințific major reușindu-se dezvoltarea cu certitudine a unei prime metode de confirmare, cu ajutorul spectometriei de masă (pentru detectarea utilizării de eritropoietină recombinată (rhEPO), la cai sau la orice specie).

3.1.2. Despre substanțele interzise

În prezent există cel puțin 10 milioane de substanțe cunoscute şi 4000,

după unii autori chiar mai multe medicamente care pot fi prescrise la animale. În consecință, autoritățile de reglementare ale domeniului au catalogat

substanțele şi medicamentele în două grupuri majore:

1. Cea mai mare categorie cuprinde "substanțe care îmbunătățesc performanțele", a căror identificare la cai este privită cu un interes reglementar sporit. Testările pentru aceste substanțe de obicei sunt realizate la cel mai ridicat nivel de sensibilitate posibil, cu aşa numita testare cu " toleranță zero".

Până în prezent se cunosc aproximativ 850 sau chiar mai multe de astfel de substanțe acestea fiind clasificate de către Association of Racing Commissioners International (ARCI) sub denumirea de: Uniform Classification System for Foreign

33

Uşurința cu care "urmele" de medicamente terapeutice, substanțele alimentare şi de mediu pot fi detectate prin utilizarea tehnologiilor actuale de testare îndepărtează oamenii de ştiință şi autoritățile de reglementare tot mai departe de vechea abordare cu toleranță "zero" , pe care multe din autorități o consideră ca şi depăşită, a limitele de reglementare sau a pragurilor limită admise.

C


295

Substances ca şi substanțe cu potențial de îmbunătățire a performanței într-un sistem de cinci clase, fiind cea mai completă listă de astfel de substanțe disponibile. (http://www.arci.com/druglisting.pdf).

2. Al doilea grup mai mic cuprinde " medicamentele terapeutice".

În prezent există aproximativ 50 de astfel de substanțe utilizate în terapia curentă a cailor de performanță (Tabelul 3.1).

Tabelul 3.1.

Medicamente terapeutice folosite în mod curent şi identificate ca necesare de către Comitetului consultativ veterinar:

(Lista de medicamente terapeutice realizată de către Racing Medication and Testing Consortium (RMTC,2005)

Substanța interzisă

1. Acepromazină 17. Dipirona 33. Omeprazol 2. Albuterol 18. Flunixin 34. Pentoxifillina 3. Acid Aminocaproic 19. Fluprednisolon 35. Fenilbutazona 4. Atropină 20. Flufenazină 36. Fenitoina 5. Beclometazonă 21. Furosemid 37. Prednisolon 6. Betametazonă 22. Glicopirolat 38. Prednison 7. Boldenon 23. Guaifenesin 39. Penicilinprocaina 8. Butorfenol 24. Hidroxizina 40. Pirilamina 9. Cimetidina 25. Isoflupredon 41. Ranitidina 10. Clenbuterol 26. Isoxsuprin 42. Reserpina 11. Cromolina 27. Ketoprofen 43. Stanozolol 12. Dantrolena 28. Lidocaină 44. Testosteron 13. Detomidina 29. Mepivacain 45. Triamcinolon 14. Dexametazona 30. Metocarbamol 46. Triclometiazida 15. Diazepam 31. Metilprednisolon 16. DMSO 32. Nandrolon

De la începutul anilor 2000, s-a ajuns să fie mult mai general acceptat faptul că, pentru testarea medicamentelor terapeutice, trebuie să fie stabilite "limitări".

Aceste limitări sunt totuşi foarte diferite, în funcție de jurisdicțiile naționale. Substanțele active şi medicamente pot fi folosite pentru a influența

rezultatul unei curse într-un număr mare de moduri. Medicația stimulantă acută este reprezentată de administrarea unei

substanțe stimulante unui cal cu puțin timp înainte de începerea activității. Printre agenții cei mai utilizați în acest domeniu sunt opiacee, care au fost

mult timp utilizate în cursele de cai, şi, de asemenea, amfetamina ca stimulatoare, (în special metilfenidatul (Ritalin)).

Toate aceste medicamente au fost folosite pe scară largă, derivatele din opium probabil, chiar timp de sute de ani, şi, mai ales, atunci când testarea

pentru aceste medicamente nu era disponibilă.


296

Fig. 3.2. Răspunsul la diferite substanțe narcotice după administrarea i.v. la trăpași cu rezultate sinonime cu cele înregistrate și la subiecții umani

Din momentul în care mijloacele de testare s-au perfecționat, indivizii care

căutau efectele celor mai performante substanțe, au început să folosească pe cele mai potente şi mai greu de detectat substanțe din grupa opioidelor și mai apoi a succedaneelor acestora.

Opioidul cel mai potent, de departe, dar care nu avea un nume şi care este situat în vârful curbei de răspuns la o doză este etorfina denumit de către utilizatori și “elephant juice”.

Etorfina s-a dovedit a fi una din cele mai potente opiacee cunoscute utilzate în lumea curselor și a sportului. Un fapt interesant este că, în 1981, când date despre etorfină au fost publicate în “Drugs and the Performance Horse” nu exista încă nici un test oficial care să o detecteze.

Această imagine arată, de asemenea, pentru o familie de substanțe, cele 10.000 de limite variabile ale dozei/potenței de la cel mai puțin potent opiaceu

C


297

testat în dreapta imaginii, meperidina, la o doză de aproape un gram/cal, până la cea mai ridicată potență a etorfinei valoarea cea mai mare din dreapta, cu 50 micrograme (50-a milioana parte dintr-un gram) şi care produce un efect farmacologic echivalent cu un gram sau mai mult de meperidină (Fig. 3.2.).

Şi, bineînțeles, etorfina a fost de aproape 10.000 de ori mai dificil de detectat decât vechile standarde de morfină şi heroină, una din denumirile ei fiind chiar “calul”. Această creştere mare a potenței medicațiilor utilizate la cai a justificat dezvoltarea rapidă a testării ELISA.

Caii pot fi dopați pentru a câştiga cursele prin relaxarea lor. Tranchilizantul utilizat cel mai des, acepromazina, precum şi agenții săi derivanți.

Un alt exemplu de fraudă este îmbunațirea artificială a respirației unui cal prin deschiderea căilor respiratorii, prin administrarea de bronhodilatatoare care poate optimiza performanța unui cal, mai ales a unui cal care clinic prezintă bronhoconstricție (Fig. 3.3.).

Din acest punct de vedere, într-o vreme, cel mai utilizat test ELISA a fost acela de depistare a medicației bronhiodilatatoare.

Fig. 3.3. Finish-ul la curse corecte (stânga) și unde s-a dovedit folosirea bronhodilatatoarelor pentru câștigarea cursei.

Medicii veterinari certifică cai ca fiind sănătoşi din punct de vedere al "respirației şi al membrelor."

Evident, medicațiile care pot afecta aceşti parametri şi, de asemenea, "atitudinea" sau "comportamentul", unui cal au potențialul de a afecta atât de prezentarea unui cal cât şi, de asemenea, probabil, rezultatele analizei finale de performanță şi evident,rezultatul unei curse.

Pe la mijlocul anilor ′80 consumul de medicamente şi medicațiile extrem de potente, cum ar fi fentanilul (Sublimase) şi etorfina au creat o problemă considerabilă pentru testările din cadrul curselor de cai determinând mobilizarea forțelor domeniului spre identificarea cât mai rapidă a fraudelor în competițiile sportive de la om și la animale.


298

3.1.2.1. Introducerea testării fraudelor prin metoda ELISA

La mijlocul anilor 1980, testarea pentru curse era dependentă din punct de vedere practic de o tehnica de screening primar numită cromatografică în strat subțire.

Această tehnologie nu era deosebit de sensibilă, şi în mijlocul anilor 1980 au fost unii proprietari care foloseau narcotice cu potență mare, stimulente, bronhodilatatoare şi tranchilizante cu nesăbunință.

Soluția a fost, testarea ELISA pentru medicamente cu potență ridicată, tehnică care acum este utilizată peste tot în lume astăzi, fapt evident prin afacerea înfloritoare a Neogen Corp şi care aduce 30 milioane dolari pe an în Lexington (www.neogen.com / forensickits.htm).

Termenul ELISA este un acronim pentru Enyme Linked ImmunoSorbent

Assay. Simplu spus, un test ELISA este o variantă tehnologică a testului de sarcină. Acesta necesită o picătură de urină; se realizează foarte rapid, are

sensibilitate mare şi poate fi interpretat uşor (Fig. 3.3., 3.4.). Când testul ELISA a fost introdus pentru prima oară, problema a fost de a

evita ca această tehnologie să nu "distrugă" prea mulți antrenori, în special în acele jurisdicții care aveau probe înghețate.

Fig. 3.4. Principiul identificării prezenței medicamentelor prin tehnica ELISA și reacția de culoare specifică testului

C


299

Fig 3.4. Placă ELISA cu 96 de medii, în care culoarea albastră s-a fost dezvoltat în cele mai multe godeuri. Godeurile clare din partea stângă sunt godeurile de control "pozitive", care conțin standardele de calibrare. Toate celelalte godeuri ELISA reprezintă mostre de urină "negative "O" probă" ELISA pozitivă ar arăta ca un godeu clar în mijlocul probelor albastre, o aşa-numită "Whiteout", sau un test ELISA "pozitiv".

Un test ELISA va detecta de obicei, aproape 5ng/ml (sau 5 părți per milion) de substanță medicamentoasă sau metaboliți ai medicamentului în eşantion.

Unele teste însă pot de 10 ori mai sensibile, detectând până la nivelul de ppt = părți per trilion (miliard).

În absența determinării unor "praguri", sau a unor limite de detectare, un test de sensibil ELISA poate deveni, în principiu, un instrument de detectarere / de mare sensibilitate de exemplu pentru isoxsuprină, o clasă de medicamente ARCI 4.

În concluzie, un test ELISA oferă posibilitatea de a "vedea" una din fețele / suprafața moleculei de medicament.

Prin urmare, în timp ce un test ELISA „negativ” este aproape sigur un rezultat negativ adevărat, un test ELISA „pozitiv”, datorită capacității de a interacționa cu numeroase substanțe, altele decât de medicamentele în cauză trebuie privit ca un potențial "fals pozitiv" care solicită investigarea amplă a tuturor factorilor și confirmarea de acuratețe.

De aceea, actualmente se consideră că testarea screening ELISA pozitiv, trebuie confirmată cu ajutorul spectrometriei de masă.

3.1.2.2. Confirmarea prin spectrometria de masă În timp ce screeningul / testarea ELISA este rapidă şi extrem de sensibilă,

acesta este, în modul stabilit de mai sus, departe de a fi specifică. Pasul al doilea, absolut critic şi esențial în procesul de testare este testarea

de confirmare, de obicei, prin confirmarea cu ajutorul spectrometriei de masă.


300

În acesta etapă, molecula este izolată, masa sa precisă este măsurată, iar molecula este ruptă într-o serie de fragmente mai mici și mai ușor de analizat.

Atât masa cât şi proporțiile relative ale acestor fragmente (modele de fragmentare) sunt trăsături specifice pentru medicamentul analizat care pot fi ușor comparate cu standardele din sistemul spectral (Fig. 3.5.).

O scanare completă a spectrului de masă, cu standardele corespunzătoare, este dezideratul "de aur" în testarea antidrog fiind considerată dovada definitivă și neopozabilă privind prezența substanței în eşantionul în cauză (Fig. 3.6.).

Fig. 3.5. Defragmentarea derivatelor de etorifină în cursul spectrometriei de masă face mult mai facilă identificarea dopajului

C


301

Fig. 3.6. Comparația mass-pectrală a conținutului de etorfine post-cursă şi un standard autentic. Imaginea de jos reprezintă spectru de masă al unui standard de laborator autentic de etorfină. Se poate vedea ionul molecular la masa 483, vârful de masă la 272 şi diferiții alți ionii ai standardului sau a spectrului de control.

3.1.2.3. Testarea cu "toleranță zero" Testarea cu "toleranță zero" nu înseamnă testarea până la "zero" a

moleculelor. Această investigare nu poate fi realizată realmente, aceasta este mai degrabă o testare până la limita de detecție (LOD) cu cea mai bună tehnologie disponibilă.

În timp ce, pe de-o parte acest lucru poate fi o abordare cu totul adecvată pentru substanțele modificatoare ale performanței sportive, care nu îşi au un locul în cadrul curselor de cai, pe de altă parte, ea nu este considerată adecvată pentru medicamentele terapeutice.

Medicamente cu rol terapeutic sunt substanțe folosite de obicei pentru a menține sănătatea şi bunăstarea cailor, şi schimbarea în mod arbitrar, a sensibilității de testare pentru acest grup specific de medicamente este cu totul nepotrivită, după cum s-a demonstrat deja după examinarea administrării dozelor de medicamentelor şi a eliminării lor.


302

3.1.2.4. Dozarea medicamentelor şi eliminarea lor De exemplu, când se administrează o doză de fenilbutazonă la un cal, se

consideră că se administrează mai multe molecule de fenilbutazona decât sunt stele în universul cunoscut, mai exact: 6 urmat de 21 de zerouri molecule.

Acesta este un număr foarte mare de molecule !

Calul va elimina cea mai mare parte a dozei de fenilbutazona destul de rapid, de obicei într-o zi.

Fenilbutazona administrată calului are timpul de înjumătățire de 7,22 ore, 50% din medicament va fi eliminat la 7,22 ore după administrarea dozei, 75%, după 14,5 ore după administrarea dozei, 87.5 după aproximativ 22 ore după administrarea dozei, şi exact 90% după 24 de ore post-administrare.

La sfârşitul zilei 1, atunci când 90% din medicament este eliminat, efectul farmacologic din medicament a trecut, dar tot vor urma alte 6 zile cu 20 de zerouri de molecule de fenilbutazona în organism.

În fiecare zi, alte 90% din medicament din organism, vor fi eliminate, şi alt zero va dispărea, dar dacă analistul chiar ar dori „să vadă” până la extincție urme de medicament sau metaboliții acestuia o va putea face timp de încă 14 zile post-administrare.

Acest interval post-administrare este un timp de identificare pe care, nici chiar cei mai conservatori analişti/ sau autorități de reglementare nu doresc să-l ia în considerare.

Din acest considerent a apărut întrebarea: Când este exact momentul când analistul ar trebui să oprească urmărirea urmelor de medicament?

C


303

3.1.2.5. Limite prag, inclusiv "Pragul fără efect" (PFE) Prin administrarea unor doze descrescătoare de anestezice locale la cai,

până când nu se mai constată nici un efect anestezic local a fost definită ca doza Cu Nici Un Efect.

Ulterior s-au măsurat concentrațiile medicamentului, de fapt, a metaboliților acestuia, în urină.

Concentrațiile rezulate au fost asociate cu lipsa de efecte farmacologice. Aceste concentrații au devenit "Praguri fără efect", în urină, pentru

medicația terapeutică specifică, iar analistului i se recomandă să nu testeze sub aceste concentrații, acestea fiind considerate nepericuloase.

Fig. 3.7. Răspunsul unui cal la stimularea cu o lampă cu căldură

În acest sens, abordarea conceptului de "toleranță zero" a fost într-o oarecare măsură, în mod oficial votată ca fiind nefolositoare şi "afară de pe insula de reglementare", la deschiderea International Conference of Racing Analysts and Veterinarians (ICRAV) desfășurată în 2000 la Cambridge.

Profesorul Robert L. Smith a abordat conceptul de toleranță zero, considerând-ul o "iluzie tranzitorie", acesta prezentând "evenimentele care subminează caracterul adecvat al acestei abordări".

El a arătat că," abordarea cu toleranță zero este atât filozofic şi pragmatic nesănătoasă...


304

Scopul pentru viitoarea abordare a integrității curselor este acela de a dezvolta "valori de raportare" pentru substanțe terapeutice, bazate pe analiza riguroasă a proprietăților lor farmacologice şi farmacocinetice şi utilizând un model caracteristic acestuia".

3.1.2.6. Substanțele interzise Sunt interzise următoarele grupe de substanțe : Substanțe medicamentoase capabile să acționeze asupra unuia sau mai

multor aparate sau sisteme ale corpului mamiferelor, după cum urmează:

• Sistemul nervos

• Sistemul cardiovascular

• Sistemul respirator

• Sistemul digestiv

• Sistemul urinar

• Sistemul reproducător

• Sistemul musculo-scheletic

• Sistemul hemo-limfatic şi al circulației sanguine

• Sistemul imunitar cu excepția vaccinurilor standard utilizate împotriva agenților infecțioşi

• Sistemul endocrin

• Hormonii endocrini şi omologii lor sintetici

• Agenți mascanți

• Substanțe antipiretice, analgezice şi antiinflamatorii

• Substanțe citotoxixe

• Antihistaminice

• Diuretice

• Anestezice locale

• Miorelaxante

• Stimulanți respiratori

• Hormoni sexuali, agenți anabolizanți şi corticosteroizi

• Substanțe cu acțiune asupra circulației sângelui

C


305

Tabelul 3.2.

Lista substanțelor interzise la cabalinele de curse depistate pe ani

Substanțele, metaboliții Prima

depistare Acțiune Categoria

Acepromazină tranchilizant N Acetaminofen (vezi paracetamol) analgezic, antipiretic A

Acetofenonă hipnotic N

Acid acetilsalicilic acid salicilic analgezic,antipiretic, antiinflamator

A

Albuterol (vezi salbutamol) bronhodilatator, tocolitic RS

17 – α-hidroxiprogesteron 2006 - HK intermediar în conversia progesteronului în androgen

H

Alfaprodină analgezic narcotic N Alprenolol 1997 -TUR blocant β - adrenergic CV

Altrenogest (aliltrenbolon) 1992 - FR progestagen H ; R; SH Ambroxol expectorant RS

Acidul 4 – amino – benzoic anestezic local N ; A Acid aminocaproic hemostatic CS

Aminofilină relaxarea musculaturii netede

L

Aminopirină analgezic antipiretic A; N

Aminorex 2004 - USA&FR

anorexic, stimulent snc N

amitriptilină antidepresant N amfetamină stimulent snc N

amilocaină 2001 – IT anestezic local N Androstanadiol (metab.

testosteron) androgen H

Antipirină antipiretic, analgezic A; N Apomorfină stimulent emetic N

Arsenic ▪ Trioxide boli parazitare, reumatism, astm, urticarie

CS

Atenolol 1995 - GR agent blocant β1 - adrenergic

CV; CS

Atropină anticolinergic N; D; CV Azaperonă sedativ, tranchilizant N

Barbital sedatv, hipnotic N Benzocaină anestezic local N; A

Benzodiazepam (vezi diazepam) anxiolitic, sedativ, miorelaxant

N; L

Benzoilecgonină (vezi cocaina) 1993 - TRI stimulent snc N

Benzidamină (metaboliți) 1997 -AUS analgezic, antiinflamator, antipiretic

A

Betametazonă glucocorticoid, antiinflamator

A; H

Boldenonă ▪ anabolic R; H; SH Bromazepam tranchilizant minor N


306

Bromhexin 1997 – GR expectorant, mucolitic RS

Bufexamac 2006 -USA 2005 - FEI

antiinflamator, analgezic A

Buflomedil 2001 - BEL vasodilatator periferic CS Bufotenină 1993 – GR halucinogen N

Bumetanidă diuretic U Bupivacaină anestezic local N

Buprenorfină analgezic narcotic A; N Buspironă 2004 -USA anxiolitic, tranchilizant N

Butorfanol analgezic, antitusiv RS; A Cafedrină 1997 -TUR analeptic N

Cafeină stimulent cardiac şi respirator

CV; RS

Camfor hidroxicamfor

intern, stimulent şi carminativ; extern, antipruriginos, antiiritant, antiseptic

N

Cannabinol (din Cannabis sativa) 1995 –LEB 2000 - LEB

halucinogen, sedativ N

Capsaicină 2005 – FR analgezic topic N; L Carbetapentan agent antitusiv RS

Dioxid de carbon ▪ • agent alcalinizant L; D Carprofen 1997 -AUS antiinflamator A

Celecoxib 2000 - IT antiinflamator, inhibitor cox-2

A

Clorobutanol sedativ uşor N Clordiazepoxid 1993 -ARG anxiolitic, tranchilizant N

Clormetiazol 2004 -THA sedativ, hipnotic, anticonvulsivant

N

Clorfenamină 2003-MAL & AUS

agent antialergic, antihistaminic

N, RS

Clorpromazină tranchilizant, sedativ N Clorpropamidă 1996-MAL antidiabetic D; H

Cimetidină antiulcerativ antagonist h2 N ; D Clanobutin coleretic D

Clemizol 1999 -TUR antihistaminic N Clenbuterol bronhodilator RS

Bromură de clidinium 2005 -USA anticolinergic D

Clomipramină 2005 - IT & LEB

antidepresiv N

Cocaină anestezic local, stimulent snc

N ; A

Codeină analgesic, narcotic N ; RS

Cortisol ■(vezi hidrocortizon) glucocorticoid, hormon al cortex adrenal

E ; H

Acid cromoglicic cromoglicat de sodiu

1992- USA & CAN

antiastmatic, antihistaminic RS

Crotetamida prethcamide analgezic, stimulent respirator

RS ; N

Ciproheptadină 2006 - IND antihistaminic, N

C


307

antipruriginos, sedativ Dantrolenă 2004 -USA miorelaxant L

Dembrexin Sputolosin mucolitic RS Desmetilpirilamină antihistaminic N

Detomidină sedativ N

Dexametazonă glucocorticoid, antiinflamator

A

Dextrometorfan (dextrorfan ) 2001 -CAN antitusiv RS Dextromoramidă Palfium narcotic, analgezic N

Dextro-propoxifen Antalvic analgezic A ; N

Diazepam (vezi benzodiazepina) anxiolitic, sedativ, miorelaxant

N ; L

Diclofenac sodic antiinflamator A Dietilpropionă anorexic al sna N

Diflunisal analgezic, antiinflamator A Digoxigenin (aglycone of

digoxin) 2006-GR antiaritmic, cardiotonic CV

Dihidromorfină 1999- GB analgezic, narcotic N Diisopropilamină dicloroacetat vasodilator, hipotensiv CS

Dimeflină 2003 -CYP stimulent respirator RS

Dimetil sulfoxid ■ DMSO antiinflamator, analgezic, adjuvant

A

difenidramină antihistaminic N diprenorfină 2004 -USA antagonist narcotic N

Dipironă (vezi metamizol) analgezic, antispasmodic A dobezilat de calciu 2006-GB vasotropic CS

doxapram bronhodilator, stimulent cardiac, diuretic

RS; CV; U

drofenină 1992-TUR antispasmodic N difilină

relaxarea musculaturii netede

L

eltenac 1998-IT antiinflamator, analgezic A endorfine 1993 -ARG neuropeptide N

efedrine agent simpatomimetic, bronhodilator

N ; RS

Epi-trenbolon (metab. al trenbolonului)

1999 -AUS anabolic R; H; E; SH

Ergometrină (ergot alcaloid) oxitocic, vasoconstrictor R eritropoietină (rhepo) (epoetin) 2005 - GR agent antianemic CS

3ß,17α -diol 5 α estronă ■(nandrolon)

anabolic R; H; E; SH

Estronă terapia cu hormoni estrogeni

H ; R

Etafedrină adrenergic N Etamifilină 1993-GB bronhodilator RS

Acid etacrinic diuretic U

terapia cu hormoni estrogeni

H; R; E; SH

etinl aminobenzoat anestezic local N Etilefrină 1995-CYP antihipotensiv, agent N


308

simpatomimetic Etofilină 1997-IND bronhodilator RS

Etoricoxib 2006 -FR antiinflamator A

Etorfină stimulent narcotic, analgezic

N

Felbinac traxam 2001 - IT antiinflamator, analgezic A Fencamfamină stimulent central N

Fenspiridă 1993 -USA bronhodilatator, blocant adrenergic

RS

Fentanyl tranchilizant, analgezic, narcotic

N

Fexofenadină 2004 -USA antihistaminic N Flavoxat (fluvoxat) 2003 -TUR antispasmodic N

Acid flufenamic analgezic, antiinflamator A

Flumetazona glucocorticoid, antiinflamator

A

Flunitrazepam hipnotic N Flunixin •finadyne antiinflamator, analgezic A

Fluoxetină 1999 -AUS antidepresant N Flufenazină 2004 -USA neuroleptic N

Flurbiprofen 1999 - ITY analgezic, antiinflamator N ; A Furosemid •furosemid, lasix diuretic U

Gabapentină 2005 - FEI antiepilectic N Glicopirolat anticolinergic D ; RS

Guaiafenezin eter de glicerină-guaiacol

antitusiv, miorelaxant RS ; L

Guanabenz 2001 -USA ag β2, analgezic, tranchilizant, AH

A ; N ; CV

Haloperidol 2004 -USA neuroleptic N Heptaminol cardiotonic CV

Hordenină n, n-dimetiltiramină simpatomimetic (minor) N ; D Hydrochlorothiazide diuretic U

Hidrocortizon ■cortizol glucocorticoid, hormone al cortexului adrenal

H

Hidromorfonă analgesic, narcotic N Hidroxi – acepromazină

(metabolit) tranchilizant N

Hidroxi – dantrolenă (vezi dantrolenă)

miorelaxant L

Hidroxi - detomidină sedativ N P – hidroxiefedrină adrenergic N

2 hidroxi – etil – 7 – hidroxi – promazină

tranchilizant N

Hidroxi – lidocaină (met de lidocaină)

anestezic local N ; A

3 –hidroxi–metilcelecoxibă (metabolit )

antiinflamator A

3-hidroxi–n–metilmorfină (levorfanol)

narcotic, analgezic N

γ – hidroxifenbutazonă antiinflamator, analgezic A

C


309

(fenilbutazonă) sulfoxid de hidroxi-

propilpromazină tranchilizant N

16 β – hidroxistanozolol (metabolit)

1996 - HK anabolic R ; SH; H

Hidroxizină 1996 - FR anxiolitic, antihistaminic, tranchilizant

N

Hioscină (vezi scopolamină) 1993 - GR agent parasimpatolitic N Irbesartan 2003 -AUS agent antihipertensiv CV ; CS Ibuprofen antiinflamator A

Indometacină antiinflamator, antipiretic, analgezic

A

Indoprofen analgezic, antiinflamator A Iodoclorhidroxiqiună clioquinol antiseptic intestinal D

bromură de ipratropium 1999 - IRE bronhodilatator, antiaritmic

RS ; CV

Izofurpredonă 9 - fluorprednisolon

glucocorticoid, antiinflamator

A ; H

Izoprenalină (met. metilizoproterenol)

2001 -CAN simpatomimetic, bronhodilatator

N ; RS

Izopirină analgezic, antipiretic, antiinflamator

A

Izosorbid 2002 - HK diuretic U Izoxsuprin vasodilatator CS Ketamină anestezic general N

Ketoprofen • analgezic, antiinflamator A Ketorolac analgezic, antiinflamator A

Levamisole (tetramisole) antihelmintic (nematode), imunomodulator

IM

Levorfanol (3 hidroxi-n-metilmorfină)

narcotic, analgezic N

Lidocaină lignocaină anestezic local N ; A Lobelină 1997 -TUR stimulent respirator RS

Lupanină cardiotonic CV Mazindol derivați de mazindol anorexic, snc N

Mebeverină 2003 -TUR agent antispasmodic N Acid meclofenamic antiinflamator A

Meclofenaxat stimulent cerebral N Acid mefenamic antiinflamator A

Meloxicam 2006 –ITY- GER 2005 - FFE

antiinflamator, analgezic A

Mentol sedativ gastric, anestezic local uşor

D ; N

Meperidină petidină narcotic, sedativ, analgezic N Mefenezin miorelaxant L

Mefentermin adrenergic (vasopresor) CS Mepivacaină anestezic local N

Mepiramină vezi pirilamină antihistaminic N

Meprobamat anxiolitic N


310

Mesterolon 1998 -RUS anabolic, androgen R ; H ; SH Metamizol vezi dipironă analgezic, antispasmodic A

Hidroclorură de metadonă 1993 - GR narcotic, analgezic N

Metamfetamină simpatomimetic,stimulent al snc

N

Metandriol 1994 - FR anabolic H Metapirilenă antihistaminic N

Metenolon 2001 - JPN anabolic H Metocarbamol miorelaxant L

Metotrexat 2003 -CAN antineoplazic, antimetabolit, i-modulator

IM

Metotrimeprazină levomeprazină

analgezic A

3 metoxitiramină 2004 - GR stimulent N Metilecgonină (vezi cocaină) 1996 -CAN stimulent al snc N

Metilfenidat stimulent al snc N

Metilprednisolon glucocorticoid, antiinflamator

A

Metilsalicilat revulsiv L

Metoprolol 1993 MAL & SGP

antihipertensiv, agent blocant β1 adrenergic

CV

Modafinil 2005 – GR psihostimulent, agent α simpatomimetic

V

Mofebutazonă 1999 – GR antiinflamator A

Morfedrină simpatomimetic, bronhodilatator, decongestionant

RS

Morfină narcotic, analgezic, stimulent

N

Nafronil naftidrofuryl vasodilatator CS

Nalbufină nubaină analgezic, antagonist al narcoticelor

N

Nandrolon ▪ anabolic R; H; SH; E Naproxen antiinflamator A Nefopam analgezic, antidepresiv A

Niacinamidă vitamina b3 b5 (cofactor enzimatic)

Ascorbat de nicotinamidă vitamina b3 b5 + c Nicotină cotinină stimulent al snc N

Acid niflumic 1999 - GR antiinflamator A

Nicetamidă stimulent respirator, analeptic

RS; CV

Nimesulidă Sulidin antiinflamator A Nordazepam n-desnetildiazepam tranchilizant (minor) N

Noretandrolon 1998-MAC anabolic, androgen R; H; SH Norfluoxetin (met. de fluoxetin) antidepresiv N

Norpseudoefedrină ψ -norefedrină

simpatomimetic, bronhodilatator

RS

Nylidrin 1993 - GR vasodilatator (periferic) CS Omeprazol 2002 - GB inhibitor al secreției D

C


311

gastrice, antiulcerativ Orfenadrină antihistaminic, miorelaxant N

Oxazepam tranchilizant (minor) N Oximorfonă analgezic opioid N

Oxifenbutazonă • antiinflamator, analgezic A Paracetamol analgezic, antipiretic A

Paraxantină (met. de cafeină) stimulent cardiac şi respirator

RS

Pemolin stimulent central N Pentazocină analgezic N

Pentobarbital sodic Pentobarbitonă

hipnotic, sedativ, anestezic N

Pentoxifilină 1992 -USA vasodilatator CS Pentoxiverină agent antitusiv RS

Pentilentetrazol Leptazol, Pentetrazol

stimulent al snc N

Perinodopril 2004 -USA antihipertensiv CV Fenmetrazină anorexic N

Fentermină anorexic, stimulent N Fenilbutazonă • analgezic, antiinflamator A Hidroclorură de

fenilpropanolamină

bronhodilatator simpatomimetic

RS

Fenitoin 2004 -AUS anticonvulsivant N Folcodină 2002 - FR antitusiv RS

Foledrină 2001 -THA antihipotensiv, stimulent circulator

CV

Piracetam stimulent al snc N Pirbuterol 2004 -USA bronhodilatator RS Piroxicam antiinflamator A

Polietilenă glicol (peg) bază pentru unguente şi supozitoare

MA

Glicozaminoglicani polisulfați 2004 SWE agent condroprotector L

Prednisolon glucocorticoid, antiinflamator

A

Prilocaină anestezic local N

Probenecid 1992 -CAN uricozuric, eliminator urinar

U

Hidroclorură de procainamidă depresant cardiac CV Procaină • anestezic local N ; A Promazină neuroleptic, tranchilizant N

Sulfoxid de prometazină antihistaminic, antiemetic, depresant snc

N

Bromură de propantelină 2004 -USA agent antispasmodic, inhibitor gastric

N ; D

Propiomazină tranchilizant N Propionilpromazină Tranvet,

Combelen tranchilizant N

Acetil de propofol 1995 - LEB anestezic (intravenous) N

Propanolol depresant cardiac, agent beta blocant

CV


312

Pseudoefedrină simpatomimetic, bronhodilatator, stimulant snc

N ; RS

Pirilamină antihistaminic N Quinidină 2004-MAC antiaritmic, antimalarie CV

Quinină antimalarie, antipiretic A

Ractopamină 2004 AUS agonist β adrenoceptor, promotor creştere

L

Ramifenazonă 1992 – ITY analgezic, antipiretic, antiinflamator

A

Rezerpină tranchilizant, hipotensiv N Romifidină 1995 -USA sedativ, analgezic N Salbutamol bronhodilatator, tocolitic RS

Salicilamidă analgezic N Scopolamină (vezi hioscina) 1993 - GR agent parasimpatolitic N

Sildenafil şi metaboliții Viagra 2003-MAL vasodilatator CS Stanozolol 1995 -AUS steroid anabolic R; H ; SH

Stricnină tonic, stimulent central N Sulindac antiinflamator A

Temazepam (metiloxazepam) 1995 -CYP sedativ, hipnotic N Tenoxicam şi hidroxi-tenoxicam 2003 – FR antiinflamator A

Terbutalină bronhodilatator, tocolitic RS Testosteron ▪ androgen E ; H ; R

Hidroclorură de tetracaină anestezic topic N

Tetramisol (vezi levamisol) antihelmintic, imunomodulator

IM

Tfmpp (Piperazină) 2005 - NZ stimulent, agent psihoactiv N

Teobromină ▪ stimulent miocardic, diuretic

CV ; U

Teofilină stimulent cardiac, vasodilatator, diuretic

CV ; U

Piridixina, Tiamina vitamine b, factor nutrițional

Tioridazina neuroleptic N Acid tiosalicilic analgezic, antipiretic A

Acid tiaprofenic antiinflamator A

Timolol blocant adrenergic, antiaritmic

CV

Acetat de tocoferol vitamina e, factor nutrițional

Acid tolfenamic analgezic, antiinflamator A Tolmetin 1992 -CAN antiinflamator A

Tramadol şi metaboliții 1999 - ITY analgezic N Acid tranexamic hemostatic CS

Triamcinolon 1998 - ITY glucocorticoid, antiinflamator

A

Triamteren diuretic U Triclormetiazida diuretic (antihipertensiv) U

Trimecaina 1997 -RUS anestezic local N ; A Trimeprazina antipruriginos IF

C


313

Tripelenamina antihistaminic N Trometamol 2002 -AUS osmotic, diuretic U

Valdecoxib 2005 -BRZ antiinflamator, inhibitor cox-2

A

Acid valerenic 2003 –FR & AUS

sedativ N

Vedaprofen 2003 -GB antiinflamator, analgezic A Venlafaxina 2001 - LEB antidepresiv N

Verapamil 2004 -AUS agent antiaritmic, vasodilatator

CV ; CS

Xylazină sedativ, analgezic N

Xilometazolină 2006 -CAN adrenergic, agonist alfa, decongestionant nazal

RS

Ca urmare a modificărilor (1994-1996), din ’’lista substanțelor interzise’’, următoarele nu mai sunt interzise următoarele medicamente:

Substanță Categoria

Sulfadiazină Antibacterian

Sulfadiazină ⁄ Pirimetamină Antibacterian +antiprotozoaric

Sulfadiazină ⁄ Pirimetamină ⁄Trimetoprim Antibacterian⁄Antiprotozoaric⁄Antibacterial

Sulfametazol Antibacterian

Sulfametazol ⁄ Pirimetamină Antibacterian + antiprotozoaric

Timpul de aşteptare Pentru a decide timpul de aşteptare, o marjă de siguranță adecvată, trebuie

să fie aleasă de către medicul veterinar curant, cu ajutorul judecății sale profesionale pentru a permite variația biologică, farmaceutică şi farmacologică a substanțelor administrate, minimalizând astfel posibilitatea apariției unui rezultat pozitiv în ziua cursei.

Este de datoria tuturor medicilor veterinari să-şi exercite integral hotărârea profesională asupra tratamentelor în siguranță ale cailor de curse, luând în considerare toate circumstanțele relevante şi informațiile actualizate la zi, înainte de aplicarea medicației.

Timpul de detectare nu este echivalent cu timpul de aşteptare!

Timpul de aşteptare ar trebui să fie mult mai mare decât timpul de detectare pentru că trebuie luat în considerare impactul tuturor surselor de variabilitate de origine animală (vârstă, sex, rasă, de formare, curse de ...), pentru a evita un control pozitiv şi pe cel al medicamentului administrat (formularea, calea de administrare, regimul de dozaj, durata tratamentului ...).


314

Timpul de detectare

Substanță activă

Produs Doza Cale Număr

cai

Timp de detectare

(ore) Equipazolone, Arnold

4.7mg/kgc./5 zile/2x

Oral 2

Phenylarthrite, Vetoquinol

8.8mg/kgc. i.v. 6 Fenilbutazona

Equipazolone, Intervet SA

8.8mg/kgc./x2/zi 1, 4.4mg/kgc./10 zile/x2/zi

oral 6

168

Flunixina Finadyne, Schering Plough

1mg/kgc. i.v. 4 144

Carprofen Rimadyl, Pfizer Ltd

0.7mg/kgc. i.v. 6 264

Ketoprofen Ketofen, Merriel Animal Health Ltd.

2.2mg/kg/5zile/o dată/zi

i.v. 6 96

Meloxicam Metacam, Boehringer Ingelheim

0.6mg/kgc./14zile/o dată/zi

Oral 8 72

Eltenac Telzenac, Schering Plough Animal Health

0.5mg/kgc./5zile/o dată/zi

i.v. 6 192

Dipirona

Vetalgin, Intervet Deutschland GmbH

30mg/kgc. i.v. 10 72

Vedaprofen Quadrisol, Intervet SA

2mg/kgc. i.v. 6 96

Furosemid Dimazon, Intervet

1mg/kgc. i.v. 6 48

Mepivacaina Intra- Epicaine, Arnold Vet Products Ltd

2ml/40mg (0.07-0.09 mg/kgc.)

s.c. lateral

membre distale

6 48

Mepivacaina Intra- Epicaine, Arnold Vet Products Ltd

8ml/160mg (0.28 -0.35 mg/kgc.)

s.c. la gât

6 48

Ac. meclofenamic

Nu se comercializează (vezi nota)

2.2mg/kgc./doză unică

i.v. 6 48

Ac. meclofenamic

Dynoton Biove Laboratory Arques

4mg/kgc./5zile/o dată/zi

Oral 6 120

Dembrexina Sputolysin Boehringer Ingelheim

0.3mg/kgc./9 doze/la 12h

Oral 6 120

Detomidina Domosedan Orion Pharma,

0.02mg/kgc. i.v. 10 48

C


315

Finland

Naproxen Naprosyn Roche 10mg/kgc./5zile/o

dată/zi Oral 6 15 zile

Butil scopolamina

Buscopan (composite) Boehringer Ingelheim

0.3mg/kgc. i.v. 6 48

300mg/15 ml 6 Lidocaina

Norocaine Norbrook Laboratories

60mg/3 ml s/c

6 48

Nota: în conformitate cu Johansson et al Farmaceutics & Biomedical analysis (1986) 4, 2 171-179

3.1.2.7. Uniformizarea clasificării substanțelor interzise

Introducerea Ghidului de Uniformizare a Clasificării Medicamentelor a fost aprobat de către RCI Drug Testing and Quality Assurance Program Committee (sau Drug Testing Standards and Practices Program Committee) în 26 August 1991 în Marea Britanie.

Revizuirile au fost efectuate de către Subcomitetul de Clasificare a Medicamentelor (sau Veterinary Pharmacologists Subcommittee) în 3 Septembrie 1991.

Ghidul de Uniformizare vine în ajutorul specialiștilor în evaluarea gravității abuzului prezumtiv de medicamente și substanțe interzise în jurisdicția curselor.

Practicile sunt valabile și ar trebui consultate pentru a explica efectele farmacologice a listei de medicamente din fiecare clasă înainte de a lua o hotărâre cu privire la penaliățile ce se impun.

Gradul de risc al medicamentelor analizate se bazează pe:

• farmacologia lor,

• pe abilitatea lor de a influența rezultatele unei curse,

• dacă folosesc sau nu o terapeutică legitimă în cursele de cai,

• sau alte elemente pe care le-ar putea folosi în mod necorespunzător.

Aceste clase de medicamente sunt destinate doar pentru a ghida și ar trebui fi folosite doar pentru a ajuta persoanele să decidă și să înțeleagă gravitatea infracțiunii.

Fiecare caz este întodeauna diferit și ar putea atenua circumstanțele utilizării unui medicament.

Instrucțiuni cu privire la Ghidul de Clasificare • Unde folosirea unui medicament este în mod specific permisă de către o

jurisdicție, atunci regulile jurisdicției înlocuiește aceste ghiduri de sancțiune • Această reglementare ar trebui să constientizeze că raportul de la laborator

poate identifica un medicament doar după numele metabolițiilor lui. Metaboliții pot să nu fie în lista, dar masa atomică poate fi.


316

• Aceste clase de medicamente sunt destinate doar ca ghiduri și vor folosi pentru a ajuta persoanele în luarea unor decizi privind înțelegerea gravității așa-ziselor infracțiuni.

• Simptomele fiecărei clase sunt diferite și ele ar putea atenua circumstanțele care ar trebui luate în considerare.

• Această clasificare a medicamentelor va fi periodic revizuita. Medicamentele noi vor fi adăugate când va fi cazul.

Criteriile de Clasificare Schema de clasificare a medicamentelor se bazează pe: 1) farmacologie, 2) schema de utilizare a medicamentelor, și 3) utilizarea conformă a medicamentelor în cursele de cai. Categoriile sunt decise utilizând următorul ghid general:

Farmacologie Medicamentele cunoscute ca având un efect excitant si depresant sunt

situate în clase înalte, în timp ce cele care au efecte scăzute sunt localizate în clasele de jos.

Scheme de utilizare a medicamentelor O atenție este dată plasării medicamentelor, bazată pe experiența practică

în legătură cu utilizarea lor și cu natura testelor pozitive. De exemplu, procaina a fost în trecut asociată inițial cu administrarea de

procaină penicilină, și aceasta a fost luată în considerare în punerea procainei în clasa 3 în loc de clasa 2 cu celelalte anestezice injectabile locale.

Utilizarea conformă a medicamentelor Medicamentele care intenționează să fie utilizate în terapia ecvină sunt

localizate în clasele inferioare. Medicamentele care nu intenționează să fie utilizate la cai sunt localizate în clasele superioare , cu particularitatea că pot afecta rezultatul unei curse.

Medicamentele care sunt recunoscute în mod legitim în terapia ecvină dar pot afecta rezultatul unei curse sunt plasate în clasele de mijloc sau în cele superioare.

Lista include mult droguri care au fost raportate ca fiind descoperite de laboratoarele acreditate pentru cursele de cai din Statele Unite, Canada, Anglia, precum și de alte asociații, dar nu include acelea care se pare că nu au nici un efect asupra performanțelor cailor.

De exemplu lista nu include antibioticele, sulfonamidele, vitaminele, antihelminticele, sau acidul pangamic, toate care au fost raportate.

Lista conține multe substanțe active care nu au fost niciodată raportate ca fiind descoperite.

C


317

De obicei, acestea sunt reprezentanți ai clasei de substanțe chimice, care au un potențial de a produce efect, și în multe cazuri, pentru cel puțin unul dintre medicamente din clasa de substanțe chimice a fost raportat.

Cele mai multe medicamente au numeroase efecte și fiecare a fost apreciat în parte. Acolo există exemple unde se prezintă mai degraba o buna distincție între medicamente în o categorie și celelalte în urmatoarea.

Aceasta este o reflexie a unui efect spectral apropiat și continuu de la cel mai inofensiv medicament de pe lista la medicamentul cel mai ofensiv.

Practicile interzise: Deținerea și/sau utilizarea unui medicament, substanță sau medicație,

specificată mai jos,se află sub jurisdicția unei metode analitice de reglementare, metodă care nu a fost dezvoltată pentru a detecta și a confirma administrarea de substanța; sau utilizarea poate pune în pericol sănătatea sau bunăstarea calului.

1) Eritropoetina 2) Darbepoietina 3) Oxyglobina 4) Hemopure

3.1.2.8. Clasificarea medicamentelor

Clasa 1: Opiaceele, derivații de opiu, opoidele sintetice, substanțe

psihoactive, droguri, amfetamine, precum și toată schema DEA I (vezi http://www.usdoj.gov/dea/pubs/scheduling.html), și multe medicamente din schema DEA II. De asemenea în această clasă se găsesc și medicamentele care au un potențial de stimulare a SNC.

Medicamentele din această clasă nu sunt în general acceptate ca medicamente în cursele de cai, iar potențialul lor farmacologic este foarte mare .

Clasa 2: Medicamentele din această categorie au un potențial ridicat pentru afectarea rezultatulul unei curse. Multe nu sunt în general acceptate ca agenți terapeutici în cursele de cai.

Multe produse sunt destinate să modifice starea psihică a oamenilor, și nu au aprobare de a fi folosite la cai.

Unele, cum ar fi anestezicele injectabile locale, au utilizare legitimă în medicina ecvină, dar nu ar trebui să fie găsite într-un cal de curse.

Urmatoarele grupe de medicamente sunt plasate în această categorie: A. Antagoniști de opiacee B. Medicamente psihotrope non-opiacee . Aceste medicamente pot avea

efecte stimulante, deprimante, analgezice sau neuroleptice. C. Diverse medicamente, care ar putea avea un efect stimulator asupra SNC. D. Medicamente cu acțiune predominant deprimantă asupra SNC.


318

E. Medicamente antipshiotice și anti-deprimante, cu sau fără efecte stimulatoare și proemninente asupra SNC.

F. Medicamente de blocare a nervilor - acelea care au o acțiune directă de blocare neuromulsculară.

G. Anestezice locale care au un potențial rezonabil de a fi utilizate ca agenți de blocare a nervilor. (exceptând procaina)

H. Veninuri și alte substanțe biologice care pot fi utilizate ca agenți de blocare a nervilor.

Clasa 3: Medicamentele din această clasă pot sau pot să nu aibă o utilizare terapeutică acceptată la cai. Multe sunt medicamente care afectează sistemul cardiovascular, pulmonar și sistemul nervos autonom. Toate au potențialul de a afecta performanțele unei curse de cai.

Următoarele grupe de medicamente sunt localizate în această clasă: A. Medicamente care afectează sistemul nervos autonom dar care nu au

efecte predominante asupra sistemului nervos central, dar care au efecte predominante asupra sistemului cardiovascular și respirator. Bronhodilatatoarele sunt incluse în această clasă.

B. Un anestezic local care are un potențial de blocare a nervilor, dar care are de asemenea un ridicat potențial de a produce niveluri de reziduri în urină dintr-o metodă folosită pentru a nu evidenția efectul anestezic al medicamentului (procaina).

C. Diverse medicamente cu acțiune sedativă ușoara , cum ar fi antihistaminicele.

D. D. Vasodilatator primar / agent hipotensiv E. E. Diuretice puternice care afectează funcția renală și compoziția

lichidelor din corp.

Clasa 4: Această categorie cuprinde în primul rând medicamente terapeutice care sunt utilizate în mod curent la curse . Acestea pot să influențeze performanțele, dar, în general, au o capacitate mai limitată de a face acest lucru.

Grupurile de medicamente alocate pentru această categorie includ următoarele:

A. Medicamentele non-opiacee, care au un efect ușor antipiretic. B. Medicamente care afectează sistemul nervos autonom, dar care nu au

efecte predominante asupra SNC, asupra sistemului cardiovascular și asupra sistemului respirator:

1. Medicamente utilizate ca vasoconstrictoare topice sau decongestionante. 2. Medicamente utilizate ca antispastice gastro-intestinale. 3. Medicamente utilizate pentru a duce la golirea vezici urinare. 4. Medicamente, cu un efect asupra SNC, asupra vascularizației sau

musculaturii netede. C. Antihistamine care nu au un efect deprimant semnificativ asupra SNC D. Mineralocorticoizi

C


319

E. Relaxante ale musculaturii scheletice F. Medicamente antiinflamatorii. Aceste medicamente pot reduce durerea

ca o consecința a acțiunii lor antiinflamatorii: 1. Medicamente antiinflamatori nesteroidiene (NSAIDs). 2. Corticoizi (glucocorticoizi). 3. Diversi agenți antiinflamatori

G. Diuretice puternice. H. Glicozizi cardiotonici și agenți antiaritmici. 1. Glicozide cardiace. 2. Agenți antiritmici ( exclusiv lidocaina și propanolonul) 3. Diverse medicamente cardiotonice I. Anestezice topice – medicamente ce nu sunt disponibile în forme

farmaceutice injectabile . J. Medicamente antidiareice K. Diverse medicamente: 1. Expectorante cu foarte puține sau nici o acțiune farmacologică 2. Medicație gastrică. 3. Agenți mucolitici Clasa 5: Medicamentele din această categorie sunt medicamente

terapeutice pentru care limitele de concentrație au fost stabilite de către jurisdicția curselor precum și de anumiți agenți. Incluse în mod special sunt medicamentele care au acțiuni localizate, cum ar fi medicamentele antiulcer, precum și anumite medicamente antialergice. Medicamentele anticoagulante sunt deasemenea incluse.

3.1.2.9. Substanțele neclasificabile

Sunt substanțe care sunt considerate a nu avea nici un efect asupra

fiziologiei unui animal de curse, cu excepția îmbunătățirii alimentației sau pentru a preveni infecțiile sau infestările parazitare.

Aceste substanțe includ medicamentele antimicrobiene, medicamentele antiparazitare, substanțele nutritive precum si vitaminele. Exemple:

Sulfamide și trimetropimul. Antibiotice: Penicilina, Cefalosporine, Cloramfenicol, Aminoglicozide,

Tetracicline. Chimioterapice: Nitrofuran, Metronidazol. Antihelmintice:Avermectine,Benzimidazolice,Piperazine,Tetrahidropiperazine. Antifungice diverse Vitaminele: A, D, E, K, B,C.

Bufotenine: Acesta nu este disponibilă în comeț este un metabolit al 3-metil-N-N dimetiltriptaminei, găsit în iarba de stuf . Ea poate fi găsita în urina cailor care au mâncat această iarbă, și a fost raportată ca o constatare pozitivă.


320

3.2 Ghid de toxicovigilență în cazul competițiilor sportive (conform ARCI)

(1) Substanțele interzise includ: (a) Droguri sau medicamente pentru care pragul concentrației acceptabile nu a fost stabilit; (b) Medicamente terapeutice în exces față de concentrațiile prag stabilite; (c) Substanțe prezente la cai în exces fața de concentrațiile la care astfel de substanțe ar putea apărea; și (d) Substanțe interzise la un cal, la concentrații care provoacă interferențe cu procedurile de testare.

A. Cu excepția unor dispoziții contrare prevăzute de prezentul articol, o persoană nu poate administra sau poate să fie administat prin mijloace diferite la un cal un medicament interzis, medicație chimică sau alte substanțe, inclusiv orice medicație restricționată, în conformitate cu acest capitol, pe durata a 24 de ore, perioadă de timp înainte de cursa la care este înscris calul respectiv.

B. Etichetarea Medicamentelor (1) Nici o persoana în asociațiile unde caii stau sau sunt ținuți, cu exceptia medicilor veterinari licențiati, trebuie să aiba în sau pe motive de asociere pe care acestă persoană le ocupă sau are dreptul să le dețin medicamente interzise, chimice sau alte subsțante dintr-o probă de testare a unui cal. (2) Orice drog, sau medicament care este utilizat sau ținut pe motive de scociere și care, prin lege necesită o baza de prescripție medicală trebuie să fie în mod valabil prescrisă de către un medic veterinar licențiat, și aplicabil în conformitate cu statutul. Toate aceste medicamente trebuie să aiba o eticheta pe baza prescripției medicale, pentru a arăta următoarele: (a) Numele produsului; (b) Numele, adresa și numărul de telefon al medicului veterinar care a prescris și / sau a distribuit produsul; (c) Numele fiecărui pacient (cal), pentru care este destinat/prescris produsul; (d) Doza, dozajul, durata tratamentului și data de expirare a produsului; precum și (e) Numele persoanei (antrenorului) care a înlăturat produsul;

C. Medicamente antiinflamatori ne-steroidiene (NSAIDs) (1) Utilizarea unuia din cele trei medicamente antiinflamatori nesteroidiene aprobate sunt permise în următoarele condiții:

C


321

(a) Să nu depășească următoarele concentrații permise de ser sau plasmă, care sunt în concordanța cu administrarea de o singură injecție intravenoasă cu cel puțin 24 de ore înainte de cursă: (i) Fenilbutazonă – 5 micrograme/mililitru; (ii) Flunixina – 20 nanogramse /millilitru; (iii) Ketoprofen – 10 nanograme / millilitru. (b) Acestea sau alte medicamente antiinflamatori nesteroidine sunt interzise a fi administrate în intervalul de 24 de ore înainte de cursa în care este înscris calul. (c) În prezența a mai mult de unul din cele trei medicamente antiinflamatorii ne-steroidiene, cu excepția Fenilbutazonei într-o concentrație mai mică de 1 micrograme pe mililitru de ser sau plasmă, sau orice medicamente antiinflamatori nesteroidiene, în perioada de pauză serul sau plasma nu sunt permise. Utilizarea tuturor medicamentelor, dar unul dintre medicamentele antiinflamatori nesteroidiene aprobate trebuie sa fie înterupt cu cel puțin 48 de ore înainte de cursă.

D. Orice cal la care a fost administrat un medicament antiinflamator nesteroidian este supus unui examen de sânge sau/și de urină, pentru a determina nivelul cantitativ de medicamente antiinflamatorii nesteroidiene și/sau prezența altor medicamente în probele de sânge sau urină.

E. Furosemidul (1) Furosemidul poate fi administrat intravenos la un cal care concurează într-o cursă. În conformitate cu excepția cazului în care instrucțiunile medicului veterinar oficial, sau medicului veterinar de curse este de a scoate un cal din listă, sau de a colecta probe de urina, furosemidul va fi utilizat numai după ce medicul veterinar oficial va înscrie calul în lista pentru utilizarea de furosemid. Pentru a înscrie un cal în Lista pentru Furosemid trebuie urmat următorul proces. (a) Dupa ce antrenorul sau medicul veterinar licențiat determină că ar fi interesul calului să concureze cu furosemid, medicul trebuie să notifice utilizând formularul prevăzut prin care dorește punerea calului care urmează pe lista pentru furosemid. (b) Formularul trebuie să fie primit de către medicul veterinar oficial în cel mai scurt timp, astfel încât să se asigure comunicarea publică. (c) Un cal pus pe lista oficială pentru furosemid trebuie să rămână pe această listă cu exepția cazului în care antrenorul sau medicul veterinar depune o cerere scrisă pentru a elimina calul din listă. Cererea trebuie făcuta de medicul veterinar oficial. (d) După ce un cal a fost îndepartat de pe lista de Furosemid, calul respectiv nu mai poate fi introdus înapoi în listă pentru o perioadă de 60 de zile, cu excepția cazului în care este hotărât că este în detrimentul bunăstării calului. Dacă un cal este îndepărtat de pe lista oficială de Furosemid pentru a doua oară într-o perioadă de 365 de zile, calul respectiv nu poate fi introdus înapoi în listă pentru o perioadă de 90 de zile.


322

(e) Furosemidul va fi administrat numai pe motive de asociere. (f) La solicitarea agenției de reglementare, reprezentantul, medicul veterinar care administrează medicația autorizată pentru aparatul urinar va prezenta seringa utilizată pentru testare.

(2) Utilizarea Furosemidului este permisă în urmatoarele situații: (a) Furosemidul trebuie administrat de către medicul veterinar, cu nu mai puțin de patru ore înainte de cursă. (b) Un cal calificat pentru administrarea de furosemid trebuie adus la grajd din timp, pentru a se conforma cu cele patru ore înainte de administrare, cerință specificată mai sus. (c) Doza administrată nu trebuie să depășească 500 mg, și nici nu poate fi mai mică de 150 mg. (d) Furosemidul este administrat intravenos. (e) După tratament, calul trebuie să rămână în grajd, în îngrijirea, custodia și controlul antrenorului, până vor fi introduși în padoc.

(3) Utilizarea de Furosemid este permisă în următoarele situații, pe motive de asociere în cazul în care nu este utilizat un grajd: (a) Furosemidul trebuie administrat cu nu mai puțin de patru ore înainte de cursă. (b) Doza administrată nu trebuie să depășească 500 mg, și nici nu poate fi mai mică de 150 mg. (c) Furosemidul este administrat intravenos.

(A) Numele calului, pista de curse, numele, data și ora la care furosemidul a fost administrat;

(B) Doza de furosemid administrată la cal; precum și

(C) Numele și semnătura medicului veterinar care a administrat furosemidul

(4) Rezultatele testelor trebuie să prezinte o concentrație detectabilă de medicamente în perioada de pauza în ser, plasmă sau urină. (a) Greutatea specifică a unei probe de urină poate fi masurată pentru a se asigura că esantioanele sunt suficient de concentrate pentru analize chimice adecvate. Greutatea specifică nu trebuie să fie mai mică de 1,010. În cazul în care greutatea specifică se dovedește a fi mai mică de 1,010, sau proba de urină nu este disponibilă pentru testare, cuantificarea furosemidului se efectuază pe ser sau plasmă; (b) Cuantificarea furosemidului în ser sau plasmă se efectuează în cazul în care greutatea specifică corespunzatoare probei de urină nu este măsurată, sau în cazul în care măsoară 1,010. Concentrațiile de furosemid nu pot depăși 100 nanograme/mililitru de ser sau plasmă.

F. Lista testelor de sânge (1) Medicul veterinar păstrează o listă a tuturor analizelor sanguine ale cailor,care au demonstrat că excitarea externă induce hemoragie pulmonară de la

C


323

una sau ambele nări în timpul sau dupa o cursă, sau în timpul antrenamentului când este observată de către medicul veterinar oficial. (2) Fiecare analiză a sângelui confirmată, indiferent de varstă, trebuie înscrisă pe lista respectivă și să fie neeligibila pentru cursă în funcție de următoarele perioade de timp: (a) Primul incident – 14 zile; (b) Al doilea incident într-o perioadă de 365 de zile – 30 de zile; (c) Al treilea incident într-o perioadă de 365 de zile – 180 de zile; (d) Al patrulea incident într-o perioadă de 365 de zile – interzis pentru curse pentru toată viața.

(3) În sensul de numărare a numărului de zile în care un cal nu poate să alerge, ziua în care calul a sângerat exten este prima zi a perioadei de recuperare.

(4) Un cal poate fi eliminat de pe lista testări sângelui numai de către medicul veterinar oficial care trebuie să certifice în scris la administrator motivul pentru care a fost eliminat.

(5) Un cal care a fost înscris pe lista de testare a sângelui într-o alta jurisdicție, în conformitate cu aceste reguli trebuie să fie înscris în jurisdicția de care aparține.

H. Medicamente Anti-Ulcer Următoarele medicamente anti-ulcer sunt permise a fi administrate în doza prescrisă, până la 24 de ore înainte de cursa. (1) Cimetidină – 8-20 mg/kg PO BID-TID (2) Omeprazol – 2.2 grame PO SID (3) Ranitidină – 8 mg/kg PO BID Se discută în prezent de administrarea LMA de Ranitidina. I. Contaminanți periculoși pentru mediu și substanțe de uz uman Consorțiul spune că substanțele potențiale identificate în această secțiune vor fi puse prin aceelași proces de analiză științifică, în scopul de a stabili dacă o concentrație prag poate fi restabilită. (1) Următoarele substanțe pot fi contaminanți ai mediului, dar pot fi endogene pentru cal sau ele pot apărea în mod tradițional de la instalațiile de păscut sau din recoltele de hrană pentru animale sau sunt prezente în hrana ecvină din cauza contaminării din timpul cultivării, prelucrării, tratării, depozitării sau transportului: (2) Următoarele medicamente sunt recunoscute ca substanțe de uz uman și care ar putea fi găsite și la cal din cauza asocierii sale strânse cu oamenii: (3) Pragurile de reglementare stabilite pentru urmatoarele substanțe. (a) Cofeina – 100 nanograme de cofeină /mililitru ser sau plasmă J. În cazul în care preponderența dovezilor prezentate în cadrul sedinței arată că un test pozitiv este rezultatul unei contaminări a mediului sau expunerea accidentală din cauza medicamentelor, ar trebui considerate ca un factor de atenuare în orice acțiune disciplinară.

K. Hormoni androgeni steroizi cu efect anabolizant


324

(1) Niciun AAS nu ar trebui să fie permis în probele de testare colectate de la caii de curse cu excepția reziduurilor de metaboliti de stanozolon, nandrolon, si substanțe naturale ca boldenone și testosteron la concentrații mai mici decât pragurile indicate.

(2) Concentratiile acestor AAS nu trebuie să depășească următoarele praguri ale concentrației de urină: (a) 16β-hydroxystanozolol – 1 ng/ml în urină pentru toți caii indiferent de sex; (b) Boldenone – la caii de sex masculin, alții decât cei castrați – 15 ng/ml în urina. Nu va fi permisă la caii castrați și la femele. (c) Nandrolon

(A) La cai castrați - 1 ng/ml în urină

(B) La mânz și iapa – 1 ng/ml în urină

(d) Testosteron

(A) La caii castrați – 20 ng/ml în urină

(B) La mânz și iapă – 55 ng/ml în urină (3) Orice alți steroizi anabolizanți sunt interziși în cursele de cai. (4) Probele de urină trebuie să aibă sexul animalului indentificat la laborator. (5) Orice cal la care un steroid anabolic a fost administrat cu scopul de a ajuta la recuperare dupa o afecțiune sau o leziune, medicamentul poate fi enumerat pe lista medicului veterinar pentru că acesta să poată monitoriza concentrațile medicamentului sau metabolitiilor săi în urină. După ce concentrația a scăzut sub pragul desemnat pentru AAS administrat, calul este eligibil pentru a fi eliminat de pe listă.

ARCI-011-022 Tesele pozitive pentru sânge și/sau pentru agenții dopanti ai genelor

Orice cal, la o pista de curse sau la un centru de formare profesională aflate sub jurisdicția Comisiei, sau sub îngrijirea antrenorului sau a proprietarului, este supus unor teste de sange și/sau agenți de dopaj fără preaviz. Aceste reguli nu se aplică pentru medicamentele terapeutice, aprobate de FDA pentru utilizarea la caii. (1) Caii care urmeaza să fie testați pot fi selectați în mod aleatoriu, sau pot fi stabiliți de către comisie. (2) Comisia Veterinara, sau orice medic veterinar autorizat, sau technician autorizat poate în orice moment să i-a o probă de urină, sânge sau păr de la un cal sau de la un eșantion de cai în acest scop. (3) Substanțe interzise, practicile şi procedurile sunt definite ca: (a) Agenți de sânge, inclusiv de dopaj, nu se limitează la Eritropoietină (EPO), Darbepoetină, Oxyglobină, Hempure, Aransep sau alte substanțe care anormal îmbunătățesc oxigenarea țesuturilor organismului. (b) Utilizarea de gene, elemente genetice și/sau celule au capacitatea de a îmbunătăți performanțele atletice.

C


325

(4) Cooperarea cu Comisia veterinară, sau cu orice medic veterinar autorizat, sau technician autorizat include: (a) Asistarea imediată în locație și identificarea calului selectat; (b) Pentru activitatea de testare a concurenței; (c) Furnizarea unei locații sigure pentru colectarea de probe; (d) Asistarea medicului veterinar în procurarea probelor; (e) Probele vor fi colectate de pe PMRMR-025-023-C. (6) La sfarșit probele vor fi trimise la laboratorul oficial al comisiei, sau la alte laboratoare desemnate de comisie împreuna cu rapoartele întocmite în conformitate cu prevederile normelor de medicție.

ARCI-011-023 Testarea

A. Testarea grajdului (1) Testele suplimentare pot fi solicitate de către administrator sau de către comisie în orice moment cu privire la orice cal. (2) Calul selectat pentru testare trebuie dus direct în grajdul de testare. (3) Existența unei baze de securitate în zona grajdul de testare, în timpul și imediat după fiecare cursă. Toate persoanele care doresc să intre în grajdul de testare trebuie să aibă minim 18 ani, să fie licențiat și să aibă un motiv legitim pentru care se află în zona de testare din grajd.

B. Colectarea probelor

(1) Eșantionul de colectare se face în conformitate cu orientările și instrucțiunile furnizate de către medici veterinari oficiali.

(2) Medicul Veterinar oficial trebuie să determine o cerința minimă a eșantionului pentru testarea în laborator. (a) În cazul în care exemparul obținut de la un cal este mai mică decât cerința minimă atunci întregul eșantion va fi trimis la laboratorul primar de testare. (b) În cazul în care un exemplar obținut este mai mare decât cerința minimă, sau mai puțin de doua ori cantitatea respectivă, atunci porțiunea din eșantionul care este mai mare decât cerința minimă de probă trebuie asigurată ca fiind un eșantion de separare. (c) Probele de sânge trebuie să fie prelevate la momente consecvente, de preferința în termen de cel mult o oră înainte de cursă.

C. Depozitarea și expedierea probelor (1) Eșantioanele obținute în conformitate cu subsecțiunea B, numerele 2b si 2c de mai sus, trebuie să fie asigurate și puse la dispoziție pentru alte teste, în conformitate cu următoarele proceduri: (a) Un eșantion trebuie să fie asigurat în grajdul de testare în același mod ca și eșantionul din laborator. Eșantionanele vor fi transferate la un congeletor, la o locație sigură, aprobată de comisie. (b) Congelatorul pentru depozitarea eșantioanelor trebuie să fie echipat cu două balamale sau alte dispozitive astfel încât să existe două încuietori diferite.


326

Una trebuie să fie în proprietatea Comisiei, și una în proprietatea unui reprezentant legal al grupului care reprezintă o majoritate de călăreți la o reuniune. Încuietoarea trebuie să fie închisă și să se blocheze astfel încât să blocheze accesul la congelator în orice moment asa cum preved normele.

(c) Congelatorul pentru depozitarea eșantioanelor trebuie deschis doar în momentul când se depozitează sau se înlocuiesc eșantioanele, când se face inventarul sau când se verifică condițiile acestor probe. (d) Când congelatorul este deschis trebuie să participe și câte un reprezentant al comisiei, proprietarul, antrenorul sau reprezentantul. Trebuie ținută o evidență într-o agendă care va fi utilizată de fiecare dată când un congelator este deschis pentru a specifica fiecare persoana care deschide congelatorul, identificarea de probe depuse sau eliminate, data și ora la care congelatorul a fost deschis, ora la care a fost închis. (2) Orice dovadă a unei disfuncționalități a unui congelator trebuie trecută în agendă si raportată imediat medicului veterinar oficial sau reprezentantului desemnat de către comisie. (a) Data și ora la care proba este scoasă din congelator; (b) Numărul probei; (c) Adresa unde proba eșantion trebuie trimisă; (d) Numele operatorului de transport și adresa unde proba trebuie expediată; (e) Verificarea probei din congelator; (f) Verificarea fiecărui pas specific în ambalarea esantionului, în conformitate cu recomandările. (g) Verificarea adresei de pe proba de laborator și de pe pachetul eșantion; (h) Verificarea stării pachetului înainte de transfer; precum și (i) Ora și data la care proba este transferată la operatorul de transport; (3) O fracțiune din probă trebuie să fie eliminată din congelator, de către un reprezentant al comisiei, în prezența unui reprezentant al asociației de călăreți. (4) Proprietarul, antrenorul sau reprezentantul trebuie să împacheteze proba în prezența unui reprezentant al comisiei, în conformitate cu procedurile de ambalaj recomandate de comisie. O formă va fi semnat de către reprezentantul călărețului și de către reprezentanul comisiei pentru a confirma ambalarea. Exteriorul pachetului este securizat astfel încât să se prevină manipularea frauduloasă a pachetului. (5) Pachetul conținând eșantionul trebuie să fie transportat într-un mod prescris de comisie la locul unde trebuie transferat. (6) Proprietarul, antrenorul sau reprezentantul precum și reprezentantul comisiei trebuie să inspecteze pachetul ce comține eșantionul imediat înainte de transferul către operatorul de transport pentru a verifica dacă pachetul este intact și nu a fost alterat.

D. Congelarea Probelor Comisia are autoritatea de a conduce oficial laboratorul, de a menține și de a conserva prin congelare probele pentru analizele viitoare. Faptul că bani au fost

C


327

distribuiți înainte de emiterea unui raport de laborator pentru analizele viitoare a unei probe congelate ar trebui să nu fie luat în considerare pentru substantele interzise administrate sau nu. Standardele Minime ale unui Laborator Laboratoarele care efectuează analize trebuie să îndeplineasca cel puțin urmatoarele standarde minime. (1) Un laborator de testare trebuie să fie acreditat de către un organism de acreditare recunoscut la orice standard stabilit și cerut de către comisie Consorțiul abordeaza probleme de acreditare și în prezent, nu a soluționat această problemă, cu toate acestea se anticipează că în cele din urmă vor exista teste de laborator acreditate. (2) Un laborator de testare trebuie să aibă, sau are acces la, LC/MS instrumentație pentru screening-ul și/sau în scopuri de confirmare. (3) Un laborator de testare trebuie să fie în măsură să îndeplinească standardele minime de detectare, care este definit ca nivelul specific de concentrație la care este așteptat un laborator pentru a detecta prezența unui anumit medicament și/sau a metabolitului, sau prin adoptarea unui prag de reglementare.

ARCI-011-025 Responsabilitățile antrenorului

Scopul acestei subsecțiuni este de a identifica responsabilitățiile care se refera în mod specific la sănătatea și bunăstarea cailor (1) Antrenorul este responsabil pentru starea cailor care au intrat într-un antrenament oficial, și este responsabil și de prezența oricaror medicamente interzise, medicații sau alte substanțe, inclusiv medicație permisa în plus fața de nivelul maxim admis, la cai. În lipsa unor dovezi substanțiale contrare, antrenorul va fi responsabil. (2) Un antrenor trebuie să împiedice orice administrare de medicamente sau alte substanțe interzise. (3) Un antrenor a carui cal a fost a sustinut rămâne responsabil pentru orice încalcare de reguli. (4) Antrenorul este responsabil pentru: (a) Mentinerea zonei într-o stare curată, îngrijită în orice moment; (b) Utilizarea servicilor acelor medici veterinari licențiați de către comisie pentru a participa la curse; (5) În plus în ceea ce privește cai pe care îi are în grijă, antrenorul este responsabil pentru: (a) Identitatea propriu-zisă, custodie, îngrijire, sănătate, starea și siguranța cailor; (b) Garantează ca la momentul sosirii în locațile aflate sub jurisdicția comisiei are un certificat de sanatate și că este negativ la testul Anemiei infectioase ecvine(EIA), certificat care însoțește fiecare cal și care dacă este cazul se depune la secretariatul curselor.


328

3.2.1. Reglementări privind perioada de aşteptare (eliminare) Un "prag" sau "nivel de raportare" este o valoare a concentrației (de

exemplu, 10 ppm, în urină), care are, în sistemul mai larg al lucrurilor, o importanță reală mică pentru antrenori, din moment ce un antrenor, sau un chimist în afara laboratorului său, nu poate "vedea" 10 părți pe miliard de substanță în urina unui cal.

De ce are nevoie proprietarul calului sunt reguli clare, transparente a "timpilor de aşteptare": de exemplu, reguli cu privire la momentul în care acesta ar trebui să oprească administrarea medicației înainte de cursă, astfel încât analizele de sânge sau de urină "să iasă" sub limita parg prevăzută, indiferent de ce limită prag este vorba.

La această întrebare ar putea fi, de fapt, mult mai greu să se răspundă decât determinarea exactă a limitei prag.

Singura modalitate de a răspunde la această întrebare este, din nou, prin determinarea experimentală reală, urmată de aplicarea rezultatelor în munca de teren.

Produsul medicamentos în cauză trebuie să fie bine definit, iar formularea, doza, ruta, precum şi durata de administrare să fie specificate.

Medicamentul trebuie administrat la un număr semnificativ, de cel puțin 20-50, de cai de rasa aflați în antrenament, iar concentrații medicamentului şi a metaboliților săi principali din sânge şi urină trebuie urmăriți o perioadă de timp.

Analizele de laborator realizate ar trebui să fie acreditate (Asociatia Americana de Acreditare a Laboratoarelor, A2LA), şi să fie realizate print-o metodă cantitativă validată pentru limita prag a substanței la concentrații de până la cea mai mică concentrație prezentă în cazul cailor utilizați în scopuri experimentale (http://hbpa.orgresurse //MedicationPolicy.pdf).

Datele obținute trebuie să fie analizate statistic, şi montate pe o distribuție matematic stabilită. Se poate utiliza apoi această distribuție matematică pentru a spune că, dacă proprietarii administrează medicamente utilizând X / zi doze stipulare, şi opresc administrarea la Y ore înainte de cursă, va exista o probabilitate de Z ca limitele determinate să depăşească pragul de reglementare.

Unul din lucrurile pe care toată lumea trebuie să le înțeleagă este că, dacă se administrarează un medicament în orice moment apropiat de testare, există întotdeauna o probabilitate matematică finită de depăşire a limitelor acceptate; singurul lucru care poate fi făcut este de a estima cât mai exact posibil, probabilitatea unei supradozări, şi să se asigure că riscul luat este un risc cu care proprietarul poate trăi.

Această probabilitate finită de supradozare a medicamentului terapeutic este cel mai probabil motivul pentru care autoritățile de reglementare sunt aproape invariabil reticente în a fi asociate cu ghidurile pentru "timpii de aşteptare".

C


329

În timp ce un risc de 1/1000 a unui rezultat "pozitiv" poate fi un risc în întregime acceptabil pentru un proprietar, într-un număr mic de cai, în cazul în care autoritatea aprobă un anumit "timp de aşteptare", acesta îşi asumă responsabilitatea pentru toate cele 10-20,000 sau mai multe eşantioane testate în jurisdicție, ceea ce măreşte probabilitatea apariției a 10-20,000 de probleme, sau mai mult, în cazul în care autoritatea cere pentru testare mai mult de 20.000 de probe.

3.2.2. Regulile propuse de către Consorțiul Testării Medicațiilor utilizate în Curse (RMTC)

Norma propusă de RMTC Național a ales să se apropie de diversele

jurisdicții relativ liberale pentru utilizarea antiinflamatoarelor nesteroide, (NSAIs), fenilbutazona şi flunixina, privind regulile zilnice ale curselor.

În primul rând, ar trebui să înțeleagem că fenilbutazonă şi flunixina sunt practic nimic, mai mult sau mai puțin, decât aspirina pentru cal.

Aspirina este foarte rapid eliminată de cal, şi nu este, prin urmare, un medicament deosebit de util.

Fenilbutazona şi flunixina sunt înrudiți cu aspirina, şi produc mai mult sau mai puțin acelaşi efect. În special, fenilbutazona nu a afectat pragul de durere al calului, în întregime în conformitate cu înțelegerea noastră despre această medicație şi experiența noastră în fiecare zi cu aspirină.

Norma RMTC propusă adoptă pragul de la mijlocul anilor optzeci al fenilbutazonei de: 5ug / ml în sânge şi mai adaugă două praguri suplimentare, câte unul pentru flunixina de: 20ng / ml şi unul pentru ketoprofen de: 10ng / ml în sânge.

RMTC este dedicat dezvoltării praguri de reglementare din plasmă pentru toate medicamentele terapeutice enumerate în tabelul 1., un progres semnificativ pentru reglementare pe baza evoluțiilor tehnologice recente şi a legislației de reglementare.

Documentele Association of Racing Commissioners International sunt până acum singurele documente oficiale din Europa care pun întro oarecare ordine practicile veterinare de depistare a principalelor substanțe interzise care pot fi utilizate în doping la caii de curse.

În acest context dorim să prezentăm un scurt ghid antidoping la cai care descrie cerințele şi procedurile utilizate, pentru a asigura sănătatea şi bunăstarea cailor de curse şi pentru a proteja interesele publice şi participanții la curse.

Doar medicii veterinari oficiali pot recomanda pe bază de prescripție tratamente sau restricții de tratament la cabaline.

Acesta poate administra medicamente controlate, substanțe active, chimice sau alte substanțe (inclusiv orice medicație, medicamente, chimice sau altă substanță prin injectare).


330

Acest lucru nu se aplică pentru administrarea următoarelor substanțe, cu excepția celor cu niveluri cantitative aprobate, dacă este cazul, prezente în eşantioanele post-cursă, sau, pe măsură ce, sau dacă acestea interferează cu post-testarea cursei: suplimente nutriționale recunoscut, non-injectabil, sau alte substanțe aprobate de către medicul veterinar oficial; substanțe non-injectabile fără prescriere.

Medicii veterinari nu vor lua contact cu un cal intrat în acea zi în cursă, cu excepția administrării furosemidului, în conformitate cu liniile directoare enunțate în ARCI-011-020 F.), cu excepția cazului aprobat de către medicul veterinar oficial.

Orice cal intrat în cursă trebuie să fie present cu aproximativ 5 ore înainte de momentul stabilit al cursei. RMTC a recomandat 4 ore, Modelul de Normă al Comitetului schimbând-o la 5 ore, pentru a permite administrarea legală a Salix-ului).

3.2.2.1. Rapoartele Medicilor Veterinari

Fiecare medic veterinar care tratează un cal de curse la orice locație aflată sub jurisdicția Comisiei adoptă, în scris, forma prescrisă de către Comisie cu privire la Raportul de medicație, raportul medicului veterinar oficial sau al reprezentantului Comisiei cu privire la pista de curse de cai în cazul în care este înscris pentru a rula sau numele calului tratat, orice medicație, substanță activă, substanță, sau procedură administrate sau prescrise, numele antrenorului calului, data şi ora de tratament şi orice alte informații solicitate de către medicul veterinar oficial.

Formularul medicației de raport va fi semnat de către medicul veterinar practicant.

Formularul medicației de raport trebuie să fie depus de către medicul veterinar curant nu mai târziu de post momentul cursei calului înscris.

Orice astfel de raport este confidențial şi conținutul său nu trebuie divulgat, cu excepția, în cursul unei anchete pentru o posibilă încălcare a acestei reguli, sau într-o procedură înaintea administratorilor sau a Comisiei, sau la antrenorul sau proprietarul de înregistrare la momentul de tratament.

O completare la timp şi corectă a unui formular de medicație de raport care este în concordanță cu rezultatele analizelor unui test pozitiv, poate fi utilizată ca un factor de atenuare pentru a determina natura şi măsura în care, (dacă este cazul) se va desfăşura o încălcare a regulilor.

ARCI-011-015 Practici interzise

Următoarele sunt considerate practici interzise:

• deținerea sau utilizarea unei substanțe sau medicament sub premiza unei facilități sub jurisdicția Comisiei, pentru care nu a fost dezvoltată o metodă analitică pentru a detecta şi confirma administrarea de substanțe în cauză; sau utilizarea cărora poate pune în pericol sănătatea şi

C


331

bunăstarea calului sau pune în pericol siguranța călărețului, sau utilizarea căreia poate afecta în mod negativ integritatea cursei; sau,

• deținerea sau utilizarea unei substanțe, sau medicament sub premiza unei facilități asigurate de jurisdicția Comisiei, care nu a fost aprobată de către Administrația Medicamentelor şi Alimentelor Statelor Unite pentru orice utilizare (umană sau animală) este interzisă fără permisiunea prealabilă a Comisiei sau a reprezentantului acestuia.

• este interzisă posesia şi/ sau utilizarea de sânge a agenților de dopaj, inclusiv, dar nu limitat la cele enumerate mai jos, sub premizele unei facilități acordate de către Comisie:

• Eritropoietina;

• Darbepoetină;

• Oxyglobina ®; şi

• Hemopur-ul ®.

Utilizarea terapiei de şoc extracorporală sau a terapiei Pulse Wave nu ar trebui permisă decât dacă sunt îndeplinite următoarele condiții:

• nu trebuie să fie autorizată cursa pentru un cal pentru un minim de 10 zile de la tratament;

• utilizarea terapiei de şoc extracorporală cu unde de şoc sau radială cu pulsiuni radiale, ar trebui să fie limitată în folosință la medicii veterinari autorizați de către Comisie să practice;

• orice terapie cu unde extracorporale de şoc, precum şi terapia cu pulsiuni radiale, trebuie să fie înregistrate şi aprobate de către Comisie sau de reprezentantul acesteia înainte de utilizare:

• toate terapiile cu unde de şoc extracorporale sau terapiile cu pulsiuni radiale trebuie să fie raportate medicului veterinar oficial pe formularul prescris, nu mai târziu decât la timpul prescris de către veterinarul oficial.

• utilizarea unei sonde nasogastrice (un tub mai mult de şase țoli) de administrare a oricărei substanțe în termen de 24 de ore înainte de ora postată a cursei în care calul este introdus, este interzisă fără permisiunea prealabilă a medicului veterinar oficial sau a reprezentantului acestuia/acesteia.

ARCI-011-020 Medicamente şi substanțe interzise

La o constatare cu privire la o încălcare a acestor medicații si a normelor privind substanțele interzise, administratorii trebuie să ia în considerare nivelurile de încălcare enumerate în Ghidul

Clasificărilor pentru Substanțe Străine promulgate de către Asociația Internațională a Comisarilor de Racing şi să impună sancțiuni şi măsuri disciplinare în conformitate cu recomandările conținute în acesta.

Administratorii trebuie să se consulte cu medicul veterinar oficial pentru a stabili dacă încălcarea a fost un rezultat al administării unei medicații terapeutice,


332

după cum este documentat în Formularul privind medicația de raport ARCI-011 -010 (C).

Administratorii se pot consulta, de asemenea, cu directorul de laborator sau alte persoane pentru a determina seriozitatea sau descoperirile de laborator sau penalizările privind greşelile (încălcările) cu referire la medicație, administrarea de medicamente, acestea trebuind să fie cercetate şi revizuite de la caz la caz.

Factorii de extindere includ, dar nu se limitează la:

• antecedentele antrenorului, medicului veterinar şi proprietarului, în cazurile medicamentelor;

• potențialul ca medicamentele să influențeze performanța unui cal de curse;

• disponibilitatea juridică a medicamentelor;

• dacă există motive să se creadă că partea responsabilă ştia de administrarea medicamentelor sau dacă a administrat în mod intenționat medicamentele;

• măsurile luate de instructor pentru a proteja cal;

• probabilitatea de contaminare a mediului sau de expunere accidentală, datorită uzului uman de medicamente;

• Monetarul cursei (purse);

• dacă medicamentul găsit la un cal, pentru care a fost primit un tratament astfel cum sunt stabilite de Raportul de medicație formular;

• dacă nu a existat nici un model de pariuri suspecte în cursă;

• fie că a fost antrenor licențiat care acționează sub sfatul unui medic veterinar licențiat.

Ca urmare a anchetei, pot exista circumstanțe atenuante pentru care o este adecvată o pedeapsă mai mică (sau nu), pentru licențiat şi factorii agravanți, care poate creşte dincolo de pedeapsa minimă.

Liniile directoare de clasificare uniformă. Următoarele sublinieri descriu tipurile de substanțe plasate în fiecare categorie. Această listă este postată public în birourile medicului veterinar oficial şi al secretarului de curse.

Clasa 1 Opiaceele, derivații de opiu, opiaceele sintetice, medicamentele

psihoactive, amfetaminele şi Agenția US Drug Enforcement a programat categoriile I şi II, de medicamente.

Medicamentele in această categorie sunt medicamente care sunt potențial stimulatoare ale sistemului nervos. Medicamentele în această clasă nu sunt, în general, acceptate în uzul medical al calului de curse, potențialul lor farmacologic pentru alterarea performanței cursei fiind mare.

Clasa 2 Medicamentele din această categorie au un potential ridicat de afectare a

rezultatului unei curse. Cele mai multe nu sunt în general acceptate ca agenți terapeutici la calul de curse.

C


333

Multe produse sunt destinate să modifice conştiența sau starea psihică a oamenilor, şi nu au aprobată sau indicată folosirea la cal.

Unele, cum ar fi anestezicele locale injectabile, au utilizare legitimă în medicină ecvină, dar nu ar trebui să fie găsite într-o cursă de cai.

Următoarele grupuri de medicamente se află în această categorie:

• Agonişti de opiacee parțiali, sau de agonist-antagonişti;

• Medicamente psihotrope non-opiacee, care pot avea efecte stimulente, de deprimare, analgezice sau neuroleptice;

• Diverse medicamente care ar putea avea un efect stimulator asupra sistemului nervos central (SNC);

• Medicamente cu acțiune proeminente de deprimare a SNC;

• Medicamente antidepresive şi antipsihotice, cu sau fără efecte stimulatoare sau de deprimare a SNC;

• Medicamente cu efect de blocare a muşchilor care au o acțiune directă neuromusculare de blocare;

• Anestezice locale, care au un potențial rezonabil pentru a fi utilizate ca agenți de blocare nervoase (cu excepția procainei) şi

• Veninurile de şarpe şi alte substanțe biologice, care pot fi utilizate ca agenți de blocare nervoşi.

Clasa 3 Medicamentele din această clasă pot sau nu pot avea o utilizare acceptată

terapeutică la cal. Multe sunt medicamente care afectează sistemele: cardiovascular, pulmonar şi nervos autonom. Acestea toate au potențialul de a afecta performanța unui cal de curse.

Urmatoarele grupuri de medicamente sunt din această clasă:

• Medicamente care afectează sistemul nervos autonom, care nu au efecte la nivelul SNC, dar care nu au efecte de sistem proeminente cardiovasculare sau respiratorii (bronhodilatatoarele sunt incluse în această categorie);

• Un anestezic local, care are potențial de blocare a nervului dar are de asemenea un potențial ridicat pentru producerea unor niveluri de de reziduuri în urină cu o metodă de utilizare care nu este legată de efectul anestezic al medicamentului (procaina);

• Diverse medicamente cu acțiune uşor sedativă, ca antihistaminicele ce induc somnul;

• Agenți hipotensivi/primar vasodilatatori;

• Diuretice puternice care afectează funcția renală şi compoziția de fluide a corpului

Clasa 4 Această categorie este compusă în principal din medicamente terapeutice

utilizate în mod curent la curse. Acestea pot influența performanța, dar, în general, au o capacitate mai limitată de a face acest lucru.


334

Grupa de medicamente alocate pentru această categorie include următoarele:

• Medicamentele nonopiacee, care au un efect central uşor analgezic;

• Medicamentele care afectează sistemul nervos autonom, care nu au efecte SNC, cardiovasculare sau respiratorii proeminente;

• Medicamentele utilizate doar ca vasoconstrictoare topic sau decongestionante

• Medicamentele utilizate ca antispastice gastro-intestinale

• Medicamente utilizate pentru a elibera vezica urinară

• Medicamentele, cu un efect major asupra vascularizației SNC sau musculare netede la nivelul organelor viscerale.

• Antihistaminicele, care nu au un efect deprimant semnificativ SNC (Acest lucru nu include H1 blocante, care sunt enumerate în clasa 5);

• Medicamentele mineralocorticoizi;

• Relaxante ale musculaturii scheletice; Medicamente anti-inflamatorii cele care pot reduce durerea ca o consecință

a acțiunilor lor anti-inflamatorii, care includ:

• Anti-inflamatorii non-steroide;

• Corticosteroizi (glucocorticoizi) şi Corticosteroizi (glucocorticoizi) şi

• Diverşi agenți anti-inflamatori.

• Steroizi androgeni şi/anabolici şi alte medicamente;

• Diuretice mai puțin puternice;

• Glicozizi cardiaci şi antiaritmice, inclusiv:

• Glicozizi cardiaci;

• Agenți antiritmici (exclusiv lidocaina, bretyliumul şi propanololul) şi

• Diverse medicamente cardiotonice.

• Anestezice topice care nu sunt disponibile în forme farmaceutice injectabile;

• Agenți antidiareici; si

• Miscellaneous drugs including: Diverse medicamente, inclusiv:

• Expectorantele cu acțiune farmacologică de altă natură sau mai redusă;

• Agenți mucolitici

Clasa 5 Medicamentele din această categorie sunt medicamente terapeutice pentru

care limitele de concentrație au fost stabilite, fiind cunoscuți şi anumiți agenți care au foarte localizată, cum ar fi medicamentele anti-ulcer şi medicamentele antialergice. Medicamente anticoagulante sunt de asemenea, incluse.

Sancțiunile La emiterea sancțiunilor împotriva persoanelor găsite vinovate de medicație

şi de încălcări ale administrărilor de medicamente se efectuează o distincție de

C


335

reglementare între detectarea terapeutică de medicamente utilizate în mod curent pentru a trata caii de curse, de medicamente, precum şi cele care nu au nici un motiv pentru a fi găsite la orice concentrație în proba de testare, în ziua cursei.

Administratorii sau Comisia va utiliza medicația Racing şi categoria de testare Consorțiului pedepsei precum şi programul ca un loc de plecare în etapa de pedepsire pentru o încălcare a unei reguli pentru orice medicament citat în Asociația Internațională a comisarilor liniile directoare uniforme de clasificare a substanțelor de Externe în cazul curselor de cai.

În cazul în care un medic veterinar licențiat administrează sau prescrie un medicament care nu este enumerat în Ghidul privind Clasificarea Substanțelor Externe, identitatea medicamentului fiind arătată în Ghidul pedepsei, identitatea medicamentului fiind transmisă medicului veterinar oficial care urmează să fie transmisă medicației şi consorțiului de testare, pentru clasificare.

Orice medicament sau metabolitul acestuia dovedit a fi prezent la o cursă pre-sau post-probă, care nu este clasificat în cele mai actual Ghid privind Clasificarea Substanțelor Externe, se presupune a fi un RCI clasa 1 la consumul de stupefiante, antrenorul şi proprietarul trebuie să fie supus la aceste sancțiuni aşa cum sunt prezentate în programul "A", cu excepția cazului în care în mod satisfăcător este demonstrat modul contrar de către Consorțiul de testare a medicației curselor de cai, cu categoria de pedeapsă alocată.

Categoriile de penalizare şi programele aferente acestora, dacă este cazul, se fac pe următoarele criterii:

• dacă medicamentul este aprobat pentru utilizarea la cal;

• dacă medicamentul este aprobat pentru utilizarea la orice specie;

• dacă medicamentul are aplicație legitimă terapeutică la cel implicat în lucrul cu cabalinele;

• indiferent dacă medicamentul a fost identificat ca "necesar" de către RMTC Comitetul consultativ veterinar;

• indiferent dacă există alternative terapeutice legitime recunoscute;

• clasificarea actuală RCI a medicamentului.

Categoriile de pedeapsă "A", "B" şi "C" şi programele aferente acestora pentru antrenori şi proprietari sunt prezentate în tabelele de mai jos.

Se recomandă următoarele sancțiuni pentru încălcări din cauza prezenței unui medicament care poartă o sancțiune din categoria" A", precum şi pentru încălcări ale ARCI-011-015:


336

Practici interzise:

ANTRENOR LICENŢIAT

1 ofensă 2 abatere durata de viata

in orice jurisdicție 3 abatere a III-durata de viata

in orice jurisdicție

◦ minimul de un an de suspendare - circumstanțe atenuante. Prezența unor factori agravanți ar putea fi folosită pentru a impune un maxim de trei ani de suspendare. SI

◦ minimul de trei ani de suspendare -circumstanțe atenuante. Prezența unor factori agravanți ar putea fi folosită pentru a impune un maxim de revocare de licență fără a depune cerere de reînnoire pentru o perioadă de trei ani. SI

◦ minima de cinci ani de suspendare circumstanțe atenuante. Prezența unor factori agravanți ar putea fi folosită pentru a impune un maxim de revocare de licență fără a depune cerere de reînnoire pentru o perioadă de cinci ani. SI

◦ Minim amendă de 10.000 dolari sau 10% din totalul premiului (mai mare dintre cele două), circumstanțe atenuante absente. Prezența unor factori agravanți ar putea fi folosită pentru a impune un maxim de 25.000 dolari sau 25% din premiu (mai mare dintre cele două). SI

◦ Minim amendă de 25.000 dolari sau 25% din totalul premiului (mai mare dintre cele două), circumstanțe atenuante absente. Prezența unor factori agravanți ar putea fi folosită pentru a impune un maxim de 50.000 de dolari sau 50% din premiu (mai mare dintre cele două). SI

◦ minimă amendă de 50.000 de dolari sau 50% din totalul premiului (mai mare dintre cele două), circumstanțe atenuante absente. Prezența unor factori agravanți ar putea fi folosită pentru a impune un maxim de 100.000 dolari sau 100% din premiu (mai mare dintre cele două). SI

◦ Poate fi prevăzută la Comisie pentru orice acțiuni suplimentare considerate necesare de către Comisie.



PROPRIETAR LICENŢIAT:

1 ofensă 2 abatere, durata de viata,

în orice jurisdicție 3 abatere, de viata, în orice

jurisdicție

◦ Descalificarea şi pierderea premiului SI

◦ Descalificarea şi pierderea premiului SI

Descalificarea, pierderea premiului şi amendă de $ 50,000. SI

◦ Calul trebuie să fie introdus pe lista de medicului veterinar pentru 90 de zile şi trebuie să treacă de o comisie de examinare înainte de a deveni eligibil pentru a fi introdus.

Calul trebuie să fie introdus pe lista de medicului veterinar pentru 120 de zile şi trebuie să treacă de o comisie de examinare înainte de a deveni eligibil pentru a fi introdus.

Calul trebuie să fie introdus pe lista de medicului veterinar pentru 180 de zile şi trebuie să treacă de o comisie de examinare înainte de a deveni eligibil pentru a fi introdus. SI

◦ Sesizarea Comisiei, cu o recomandare de o suspensie pt. un minim de 90 zile.

C


337

Se recomandă următoarele sancțiuni pentru încălcări din cauza prezenței unui medicament înscris în categoria "B" penalizare, pentru prezența a mai mult de un AINS, într-o plasmă / ser eşantion, sub rezerva dispozițiilor prevăzute în ARCI-011-020 E. (1) (c) şi pentru încălcări ale nivelurilor stabilite pentru dioxidul de carbon în total:

ANTRENOR LICENŢIAT:

1 ofensă 2 ofensă (365 de zile)

în orice jurisdicție 3 ofensă (365 de zile)

în orice jurisdicție

◦ Minim 15zile –suspensie- circumstanțe atenuante absente . Prezența unor factori agravanți ar putea fi folosită pentru a impune un maxim de de 60 de zile de suspendare. SI

◦ Minim 30zile—suspensie-circumstanțe atenuante absente . Prezența unor factori agravanți ar putea fi folosită pentru a impune un maxim de o 180 de zile de suspendare. SI

◦ Minim 60zile de-suspensie-circumstanțe atenuante. Prezența unor factori agravanți ar putea fi folosită pentru a impune un maxim de o singură suspensie/ an. SI

◦ Minim amendă de 500 dolari circumstanțe atenuante absente. Prezența unor factori agravanți ar putea fi folosită pentru a impune un maxim de 1.000 dolari.

◦ Minim amendă de 1.000 dolari circumstanțe atenuante absente. Prezența unor factori agravanți ar putea fi folosită pentru a impune un maxim de 2.500 dolari.

◦ Minim amendă de 2.500 dolari circumstanțe atenuante absente. Prezența unor factori agravanți ar putea fi folosită pentru a impune un maxim de 5.000 USD sau 5% din premiu (mai mare dintre cele două). SI


PROPRIETAR LICENŢIAT:

1 ofensă 2 abatere (365 de zile)

în orice jurisdicție 3 abatere (365 de zile)

în orice jurisdicție

Descalificarea şi pierderea premiului [în absența unor circumstanțe atenuante] *. SI

◦ Descalificarea şi pierderea premiului [în absența unor circumstanțe atenuante] SI

◦ Descalificarea şi pierderea premiului, şi în absența unor circumstanțe atenuante o amendă 5.000 dolari .* SI

Calul trebuie să treacă de o comisie de aprobare a examinării înainte de a deveni eligibil pentru a fi introdus.

◦ Calul trebuie să treacă de o comisie de aprobare a examinării înainte de a deveni eligibil pentru a fi introdus.

Calul trebuie să fie introdus pe lista de medicului veterinar pentru 45 de zile şi trebuie să treacă de o comisie de aprobare a examinării înainte de a deveni eligibil pentru a fi introdus.

* (Recomandarea RMTC solicitat pentru pierderea premiului în absența unor circumstanțe atenuante, Comitetul Modelelor de Regulament şi-a făcut pierderea premiului mandatorie, în propunerea lor)


338

Se recomandă următoarele sancțiuni pentru încălcări din cauza prezenței unui medicament care prezintă o sancțiune din Categoria "C" şi excese admisibile permise pentru AINS şi furosemid: (Toate concentraţiile sunt pentru măsurători

în ser sau plasmă.)

ANTRENOR LICENŢIAT

Fenilbutazona (5.1-9.9 mcg / ml) Flunixina (21-99 ng / ml) Ketoprofen (11-49 ng / ml) Furosemid (> 100 ng / ml) şi de nr furosemid atunci când este identificat ca fiind administrat **

Fenilbutazona (≥ 10.0 mcg / ml) Flunxin (≥ 100 ng / ml) Ketoprofen (≥ 50 ng / ml) şi de Încălcări C

1 Atac (365 de zile) în orice

jurisdicție

Minim amendă de 250 dolari circumstanțe atenuante absente



jurisdicție


Minim amendă de 1.000 dolari şi 15 zile de suspendare- circumstanțe atenuante absente


jurisdicție

Minim amendă de 1.000 dolari şi 15 zile de suspendare circumstanțe atenuante absente

Minim amendă de 2.500 dolari şi 30 zile de suspensie circumstanțe atenuante absente

PROPRIETAR

LICENŢIAT

Fenilbutazona (5.1-9.9 mcg / ml) Flunixina (21-99 ng / ml) Ketoprofen (11-49 ng/ml) Furosemid (> 100 ng / ml) şi de nr furosemid atunci când este identificat ca fiind administrat **

Fenilbutazona (≥ 10.0 mcg / ml) Flunixina (≥ 100 ng / ml) Ketoprofen (≥ 50 ng / ml) şi încălcări C

1 Atac (365 de zile) în

orice jurisdicție

Pierderea premiului. Cal trebuie să treacă de Comisia de examinare înainte de a fi eligibil pentru a rula.


jurisdicție

Pierderea premiului. În cazul în care acelaşi cal, pus pe lista de medicul veterinar pentru 45 de zile, trebuie să treacă aprobat de Comisia de examinare înainte de a fi eligibil pentru a rula


jurisdicție

Pierderea premiului. Minim amendă 5.000 de dolari. În cazul în care acelaşi cal, pus pe lista de medicul veterinar pentru 60 de zile, trebuie să treacă aprobat de Comisia de examinare înainte de a fi eligibil pentru a rula

În Romania depistarea fraudelor se poate face în cadrul Institutului de

Diagnostic și Sănătate Animală București (IDSA) acreditat UE (ISO/IEC 17025).

C


339

Bibliografie

Documente esențiale EMEA și UE 1. Directive 82/2001/CE (06.11.2001), 2. Directive 2004/28/EC.(31.03.2004), 3. Reglementation 2377/90 (în 26.06.90), 4. Directive 87/20/CEE (31.03.2000), 5. Volume 8/Rules Governing Medicinal Products in the European Union: Notice to Applicants and Note for

Guidance – Establishment of maximum residues limits (MRLs) for residues of veterinary medicinal products in foodstuffs of animal origin.

6. EMEA/CVMP/036/95. Note for Guidance regarding withdrawal periods for animal tissues 7. EMEA/CVMP/473/98. Note for Guidance regarding withdrawal periods for milk 8. EMEA/CVMP/SWP/66781/2005. Guideline on Safety and Residue data requirements for veterinary

medicinal products intended for Minor Uses or Minor Species 9. EMEA/CVMP/187/00-FINAL. Note for Guidance on the Risk Analysis Approach for Residues of Veterinary

Medicinal Products in Food of Animal Origin, 10. EMEA/CVMP/756/99 (29.07.08). Status of MRL procedures. MRL assessments în the context of Council

Regulation (EEC) No 2377/90 11. EMEA/CVMP/036/95 – Note for Guidance: Approach towards Harmonisation of Withdrawal Periods for

Meat (adopted April 1996). 12. EMEA/CVMP/153a/97 – Note for Guidance on the Establishment of Maximum Residue Limits for Minor

Animal Species (adopted 12 November 1997). 13. EMEA/CVMP/153b/97 – Note for Guidance on the Establishment of Maximum Residue Limits for

Salmonidae and other Fin Fish (adopted 15 January 1998). 14. EMEA/CVMP/473/98 – Note for Guidance for the Determination of Withdrawal Periods for Milk (Adopted

by CVMP 8 March 2000). 15. EMEA/CVMP/276/99 – Note for Guidance for the Assessment of the Effect of Antimicrobial Substances on

Dairy Starter Cultures (Adopted by CVMP 8 March 2000). 16. EMEA/CVMP/187/00 – Note for Guidance on the Risk Analysis Approach for Residues of Veterinary

Medicinal Products in food of animal origin (10 January 2001). 17. EMEA/CVMP/231/00 Rev. 1 – Updated Application Software relating to Note for Guidance for the

Determination of Withdrawal Periods for Milk. 18. EMEA/CVMP/234/01 – Revised Guideline on the Safety Evaluation of Antimicrobial Substances regarding

the effects on Human Gut Flora (Adopted by CVMP 9 January 2002). 19. EMEA/CVMP/235/01 – Background Paper to the Revision of the CVMP Guideline on the Safety Evaluation

of Antimicrobial Substances regarding the effects on Human Gut Flora (Released May 2001). 20. EMEA/CVMP/069/02 – Approach for Implementation of the Note for Guidance on the Risk Analysis

Approach for Residues of Veterinary Medicinal Products in food of animal origin. 21. EMEA/CVMP/542/03 – Guideline on Injection Site Residues (CVMP adopted October 2004). 22. EMEA/CVMP/563/02 – Updated Application Software relating to Note for Guidance on Approach towards

Harmonisation of Withdrawal Periods for Meat. 23. EMEA/CVMP/928/02 – Appointment and Responsibilities of Rapporteur and Co-rapporteurs for

procedures regarding Veterinary Medicinal Products. 24. CVMP/VICH/525/00 VICH Topic GL22 Step 7 – Safety studies for veterinary drug residues in human food:

Reproduction studies (updated June 2004). 25. CVMP/VICH/526/00 VICH Topic GL23 Step 7 – Safety studies for veterinary drug residues in human food:

Genotoxicity studies (updated June 2004). 26. CVMP/VICH/645/01 VICH Topic GL28 Step 7 – Safety studies for veterinary drug residues in human food:

Carcinogenicity testing (CVMP adopted November 2002). 27. CVMP/VICH/645/01-rev 1 VICH Topic GL28 Step 7 – Safety studies for veterinary drug residues in human

food: Carcinogenicity testing (Released for consultation May 2004). 28. CVMP/VICH/484/02 VICH Topic GL31 Step 7 – Safety studies for veterinary drug residues in human food:

Repeat Dose (90 days) Toxicity Testing (CVMP adopted November 02) (updated June 2004).


340

29. CVMP/VICH/485/02 VICH Topic GL32 Step 7 – Safety studies for veterinary drug residues in human food: Developmental Toxicity Testing (June 2004)

30. CVMP/VICH/486/02 VICH Topic GL33 Step 7 – Safety studies for veterinary drug residues in human food: General Approach to Testing (CVMP adopted November 02) (June 2004).

31. CVMP/VICH/467/03 VICH Topic GL36 Step 7 – Safety studies for veterinary drug residues in human food: General Approach to establish a microbiological ADI (adopted June 2004).

32. CVMP/VICH/468/03 VICH Topic GL37 Step 7 – Safety studies for veterinary drug residues in human food: Repeat-dose (Chronic) Toxicity Testing (CVMP adopted June 2004).

33. EMEA/CVMP/274/96 – Position Paper on Requirements for LOQ/MRL Ratio (Jan. 1997) 34. EMEA/CVMP/029/97 – Position Paper on Selection of Target Tissues for the Establishment of MRLs under

Council Regulation (EEC) No. 2377/90. 35. EMEA/CVMP/072/97 Revised – Position Paper on the Definition of Substances capable of Pharmacological

Action in the context of Council Directive 2001/82/EC as amended with particular reference to Excipients and Manufacturing Materials (adopted July 2004)

36. EMEA/CVMP/151/99 -Final - Position Paper on Availability of Veterinary Medicines agreed on 17 March 1999.

37. EMEA/CVMP/731/99- Final Updated – Position Paper on Availability of Veterinary Medicines agreed on 14 October 1999.

38. EMEA/CVMP/411/00-Final Updated – Position Paper on Availability of Veterinary Medicines agreed on 21 June 2000

39. EMEA/CVMP/391/02 – Position Paper on the establishment of MRLs for Milk considering the daily intake by children (Released by the CVMP November 2002)

40. EMEA/CVMP/457/03 – Position Paper regarding Availability of Veterinary Medicinal Products – Extrapolation of MRLs (CVMP adopted December 2003).

41. EMEA/CVMP/477/03 – Position Paper regarding availability of Products for Minor Uses and Minor Species (MUMS) (adopted July 2004)

42. Commission Regulation (EEC) No 675/92 of 18 March 1992 amending Annexes I and III of Council Regulation (EEC) No 2377/90

43. Commission Regulation (EEC) No 3092/92 of 27 October 1992 amending Annex III to Council Regulation (EEC) No 2377/90

44. Commission Regulation (EEC) No 895/93 of 16 April 1993 amending Annexes I, II and III of Council Regulation (EEC) No 2377/90

45. Coucil Regulation (EEC) No 2901/93 of 18 October 1993 amending Annexes I, II, III and IV to Regulation (EEC) No 2377/90

46. Commission Regulation (EC) No 3425/93 of 14 December 1993 amending Annexes I and II to Council Regulation (EEC) No 2377/90

47. Commission Regulation (EC) No 3426/93 of 14 December 1993 amending Annexes III and IV to Council Regulation (EEC) No 2377/90

48. Commission Regulation (EC) No 955/94 of 28 April 1994 amending Annexes I and II of Council Regulation (EEC) No 2377/90

49. Commission Regulation (EC) No 1430/94 of 22 June 1994 amending Annexes I, II, III and IV of Council Regulation (EEC) No 2377/90

50. Commission Regulation (EC) No 2703/94 of 7 November 1994 amending Annexes I, II and III to Council Regulation (EEC) No 2377/90

51. Commission Regulation (EC) No 3059/94 of 15 December 1994 amending Annexes I, II, and III of Council Regulation (EEC) No 2377/90

52. Commission Regulation (EC) No 1102/95 of 16 May 1995 amending Annexes I, II and III of Council Regulation (EEC) No 2377/90

53. Commission Regulation (EC) No 1441/95 of 26 June 1995 amending Annexes I, II and III of Council Regulation (EEC) No 2377/90

54. Commission Regulation (EC) No 1442/95 of 26 June 1995 amending Annexes I, II, III and IV of Council Regulation (EEC) No 2377/90

55. Commission Regulation (EC) No 1798/95 of 25 July 1995 amending Annex IV to Council Regulation (EEC) No 2377/90 laying down a Community procedure for the establishment of maximum residue limits of veterinary medicinal products in foodstuffs of animal origin

56. Commission Regulation (EC) No 2796/95 of 4 December 1995 amending Annex II of Council Regulation (EEC) No 2377/90

57. Corrigendum to Commission Regulation (EC) No 2796/95 of 4 December 1995 amending Annex II of Council Regulation (EEC) No 2377/90

C


341

58. Commission Regulation (EC) No 2804/95 of 5 December 1995 amending Annex II of Council Regulation (EEC) No 2377/90

59. Commission Regulation (EC) No 281/96 of 14 February 1996 amending Annexes I and III to Council Regulation (EEC) No 2377/90

60. Commission Regulation (EC) No 282/96 of 14 February 1996 amending Annexes I, II and III to Council Regulation (EEC) No 2377/90

61. Commission Regulation (EC) No 1140/96 of 25 June 1996 amending Annex III to Council Regulation (EEC) No 2377/90

62. Commission Regulation (EC) No 1147/96 of 25 June 1996 amending Annexes II and III to Council Regulation (EEC) No 2377/90

63. Commission Regulation (EC) No 1311/96 of 8 July 1996 amending Annexes I, II, III and IV of Council Regulation (EEC) No 2377/90

64. Commission Regulation (EC) No 1312/96 of 8 July 1996 amending Annex III of Council Regulation (EEC) No 2377/90

65. Commission Regulation (EC) No 1433/96 of 23 July 1996 amending Annexes II and III to Council Regulation (EEC) No 2377/90

66. Commission Regulation (EC) No 1742/96 of 6 September 1996 amending Annexes I, II and III of Council Regulation (EEC) No 2377/90

67. Commission Regulation (EC) No 1798/96 of 17 September 1996 amending Annex III to Council Regulation (EEC) No 2377/90

68. Commission Regulation (EC) No 2010/96 of 21 October 1996 amending Annex II to Council Regulation (EEC) No 2377/90

69. Commission Regulation (EC) No 2017/96 of 22 October 1996 amending Annex III of Council Regulation (EEC) No 2377/90

70. Commission Regulation (EC) No 2034/96 of 24 October 1996 amending Annexes I, II and III of Council Regulation (EEC) No 2377/90

71. Commission Regulation (EC) No 17/97 of 8 January 1997 amending Annexes I, II, III and IV of Council Regulation (EEC) No 2377/90

72. Commission Regulation (EC) No 211/97 of 4 February 1997 amending Annex II of Council Regulation (EEC) No 2377/90

73. Commission Regulation (EC) No 270/97 of 14 February 1997 amending Annex I, II, III and IV of Council Regulation (EEC) No 2377/90

74. Council Regulation (EC) No 434/97 of 3 March 1997 amending Regulation (EEC) No 2377/90 laying down a Community procedure for the establishment of maximum residue limits of veterinary medicinal products in foodstuffs of animal origin

75. Commission Regulation (EC) No 716/97 of 23 April 1997 amending Annexes II and III to Council Regulation (EEC) No 2377/90

76. Commission Regulation (EC) No 748/97 of 25 April 1997 amending Annex I and II of Council Regulation (EEC) No 2377/90

77. Commission Regulation (EC) No 749/97 of 25 April 1997 amending Annexes I, II and III of Council Regulation (EEC) No 2377/90

78. Commission Regulation (EC) No 1836/97 of 24 September 1997 amending Annexes I and III to Council Regulation (EEC) No 2377/90

79. Commission Regulation (EC) No 1837/97 of 24 September 1997 amending Annexes I, II and III to Council Regulation (EEC) No 2377/90

Web pages 80. VetGate – http://vetgate.ac.uk/ 81. Consultant http://www.vet.cornell.edu/consultant/consult.asp 82. Center for Veterinary Medicine –http://www.fda.gov/cvm/ 83. NetVet Veterinary Resources - http://netvet.wustl.edu/vet. 84. The Merck Veterinary Manual - http://www.merckvetmanual.com/ 85. Martindale's Health Science Guide: Veterinary - http://www.martindalecenter.com/Vet. 86. FARAD - Food Animal Residue Avoidance Databank - http://www.farad.org/ 87. Animal Science - http://www.animalscience.com/content/html/index.htm 88. VetScape Veterinary Internet Network - http://www.vetscape.co.uk/ 89. VetProf and VetPlus - http://www.vetprof.com/ 90. The Veterinary Residues Committee Annual Report on Surveillance for Veterinary Residues.

http://www.vet-residues-committee.gov.uk


342

91. Animal Medicines Record Book (available from NOAH). http://www.noah.co.uk/ 92. www.thomastobin.com. 93. http://www.arci.com/druglisting.pdf 94. http://hbpa.org/resources/MedicationPolicy.pdf 95. www.neogen.com/forensickits.htm Neogen ELISA tests 96. www.jarvm.com/articles/Vol2Iss2/TOBINJARVMVol2No2.pdf

Legislație specifică românească 97. Ordonanță de urgență nr. 88/2004 din 04/11/2004 pentru modificarea şi completarea Ordonanței

Guvernului nr. 42/2004 privind organizarea activității sanitar-veterinare şi pentru siguranța alimentelor 98. Ordonanță nr. 42/2004 din 29/01/2004 privind organizarea activității veterinare 99. Lege nr. 215/2004 din 27/05/2004 pentru aprobarea Ordonanței Guvernului nr. 42/2004 privind

organizarea activității veterinare cu modificarile si completarile ulterioare 100. Ordonanță de urgență nr. 49/2006 din 28/06/2006 pentru modificarea şi completarea unor acte normative

care reglementează identificarea şi înregistrarea ecvinelor şi constituirea unei baze de date pentru acestea 101. Lege nr. 127/2005 din 17/05/2005 privind aprobarea Ordonanței de urgență a Guvernului nr. 88/2004

pentru modificarea şi completarea Ordonanței Guvernului nr. 42/2004 privind organizarea activității sanitar-veterinare şi pentru siguranța alimentelor

102. Hotărâre nr. 130/2006 din 29/01/2006 privind organizarea şi funcționarea Autorității Naționale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranța Alimentelor şi a unităților din subordinea acesteia cu modificarile si completarile ulterioare Autorizare, Circulatie Produse Medicinale Veterinare

103. Ordin nr.187/2007 din 31/10/2007 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind Codul produselor medicinale veterinare

104. Ordin nr. 78/2008 din 12/09/2008 pentru aprobarea Ghidului privind cadrul legal care reglementează importurile paralele de produse medicinale veterinare pentru care s-a acordat deja o autorizație de comercializare şi a Procedurii simplificate de obținere a autorizațiilor de comercializare pentru produse medicinale veterinare

105. Ordin nr. 4/2004 din 30/04/2004 pentru aprobarea Normei veterinare privind producerea, prelucrarea, depozitarea, transportul, comercializarea şi utilizarea produselor medicinale veterinare şi a altor produse de uz veterinar

106. Ordin nr. 18/2005 din 01/02/2005 privind aprobarea Normei sanitare veterinare şi pentru siguranța alimentelor privind măsurile naționale referitoare la punerea pe piață a produselor medicinale de înaltă tehnologie, în special cele derivate din biotehnologie

107. Ordin nr. 82/2004 din 29/09/2004 pentru modificarea şi completarea Ordinului preşedintelui Agenției Veterinare şi pentru Siguranța Alimentelor nr. 4/2004 pentru aprobarea Normei veterinare privind producerea, prelucrarea, depozitarea, transportul, comercializarea şi utilizarea produselor medicinale veterinare şi a altor produse de uz veterinar

108. Ordin nr. 728/2003 din 29/09/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind coloranții care pot fi adăugați pentru colorarea produselor medicinale veterinare

109. Ordin nr. 199/2006 din 24/08/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind interzicerea utilizării în creşterea animalelor de fermă a unor substanțe cu acțiune hormonală sau tireostatică şi a celor betaagoniste

110. Ordin nr. 207/2006 din 25/08/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare referitoare la echipamentul electromedical utilizat în medicina veterinară

111. Ordinul nr. 72/14.08.2008 privind abrogarea Ordinului preşedintelui Autorității Naționale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranța Alimentelor nr. 207/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare referitoare la echipamentul electromedical utilizat în medicina veterinară

112. Regulamentul Comisiei (CE) nr. 540/1995 din 10 martie 1995 de stabilire a dispozițiilor de comunicare a reacțiilor adverse neaşteptate suspectate care nu sunt grave, care apar fie în Comunitate, fie într-o țară terță, la medicamentele de uz uman sau veterinar autorizate în conformitate cu dispozițiile din Regulamentul Consiliului (CEE) nr. 2.309/1993

113. Regulamentul Comisiei (CE) nr. 1.084/2003 din 3 iunie 2 privind examinarea modificării condițiilor unei autorizații de comercializare acordate pentru medicamentele de uz uman şi veterinar de o autoritate competentă a unui stat membru

114. Regulamentul Comisiei (CE) nr. 1.085/2003 din 3 iunie 2003 privind examinarea modificării condițiilor unei autorizații de comercializare acordate pentru medicamentele de uz uman şi veterinar care face parte din domeniul de aplicare al Regulamentului Consiliului (CEE) nr. 2.309/1993

115. Regulamentul Consiliului (CEE) nr. 1.768/1992 din 18 iunie 1992 privind crearea unui certificat suplimentar de protecție pentru medicamente Buna Practica de Fabricatie

C


343

116. Ordin nr. 1107/2003 din 23/12/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind stabilirea principiilor şi liniilor directoare referitoare la buna practică de fabricație pentru produsele medicinale de uz veterinar Buna Practica de Laborator

117. Hotărâre nr. 63/2002 din 24/01/2002 privind aprobarea Principiilor de bună practică de laborator, precum şi inspecția şi verificarea respectării acestora în cazul testărilor efectuate asupra substanțelor chimice, cu modificarile si completarile ulterioare

118. Hotărâre nr. 266/2007 din 22/02/2006 pentru modificarea Hotărârii Guvernului nr. 63/2002 privind aprobarea Principiilor de bună practică de laborator, precum şi inspecția şi verificarea respectării acestora în cazul testărilor efectuate asupra substanțelor chimice

119. Ordin nr. 455/2006 din 06/07/2006 pentru aprobarea Procedurilor privind efectuarea inspecțiilor instalațiilor de testare şi verificarea studiilor în vederea respectării principiilor de bună practică de laborator

120. Hotărâre nr. 448/2006 din 22/02/2006 pentru modificarea şi completarea Hotărârii Guvernului nr. 63/2002 privind aprobarea Principiilor de bună practică de laborator, precum şi inspecția şi verificarea respectării acestora în cazul testărilor efectuate asupra substanțelor chimice

121. Regulamentul Parlamentului European şi al Consiliului (CE) nr. 1.831/2003 din 22 septembrie 2003 privind aditivii din furaje

122. Ordin nr. 1/2005 din 11/01/2005 privind aprobarea Regulamentului de organizare şi funcționare a Comitetului pentru Produse Medicinale Veterinare

123. Ordin nr. 197/2006 din 23/08/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare ce stabileşte condițiile care reglementează prepararea, punerea pe piață şi utilizarea furajelor medicamentate în Comunitate

124. Hotărâre nr. 956/2005 din 18/08/2005 privind plasarea pe piață a produselor biocide 125. Ordin nr. 114/2005 din 08/11/2005 pentru aprobarea componenței Comisiei Naționale pentru Produse

Biocide şi a regulamentului de organizare şi funcționare a acesteia 126. Ordin nr. 132/2006 din 20/06/2006 pentru modificarea anexei nr. 1 la Ordinul ministrului sănătății, al

ministrului mediului şi gospodăririi apelor şi al preşedintelui Autorității Naționale Sanitare Veterinare şi pentru Siguranța Alimentelor nr. 1.182/1.277/114/2005 pentru aprobarea componenței Comisiei Naționale pentru Produse Biocide şi a Regulamentului de organizare şi funcționare a acesteia

127. Ordin nr. 1173/2005 din 02/11/2005 pentru modificarea şi completarea anexelor nr. 1 şi 3 la Hotărârea Guvernului nr. 956/2005 privind plasarea pe piață a produselor biocide

128. Hotărâre nr. 584/2006 din 03/05/2006 pentru modificarea alin. (2) al art. 85 din Hotărârea Guvernului nr. 956/2005 privind plasarea pe piață a produselor biocide

129. Ordin nr. 280/2007 din 07/03/2007 pentru aprobarea Normelor metodologice de aplicare a Hotărârii Guvernului nr. 956/2005 privind plasarea pe piață a produselor biocide

130. Hotărâre nr. 545/2008 din 21/05/2008 pentru modificarea şi completarea Hotărârii Guvernului nr. 956/2005 privind plasarea pe piață a produselor biocide

131. Regulamentul Consiliului nr. 2377/90/CE (cu amendamentele şi completările ulterioare) referitoare la limitele admise pentru reziduurile de medicamente,

132. Ordin nr. 731/2003 din 29/09/2003 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind activitatea Agenției Naționale Sanitare Veterinare în domeniul inspecției farmaceutice veterinare

133. Ordin nr. 16/2008 din 27/02/2008 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind condițiile de organizare şi funcționare a unităților farmaceutice veterinare şi a unităților destinate comercializării animalelor de companie

134. Ordin nr. 184/2006 din 14/08/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind formularele de prescripție medicală cu regim special şi cu timbru sec pentru eliberarea produselor medicinale veterinare şi a normelor metodologice referitoare la utilizarea acestora

135. Ordin nr. 185/2006 din 14/08/2006 pentru aprobarea Normei sanitare veterinare privind condițiile de organizare şi funcționare a unităților farmaceutice veterinare.

Cărți și articole 136. R.T. Cristina. 2009. Biotehnologii farmaceutice şi Industrializarea medicamentului de uz veterinar. Impact

Media TimișoaraISBN 978-973-7996-24-4 137. R.T. Cristina, Teușdea V., Maria Andreșescu, Ioan Huțu 2009. Ghid legislativ european – Farmacovigilență și

Legislația medicamentului veterinar Mirton Timișoara 978-973-52-0579-9 138. Romeo T. Cristina 2008- Metodologia determinării limitelor maxime pentru reziduurile medicamentoase și

stabilirea perioadei de așteptare, în lumina reglementărilor U.E. Medicamentul veterinar / Veterinary drug, Year 2, No. 2. December, pp. 33-49.

139. Romeo T. Cristina 2008- Legislația medicamentului veterinar în U.E. Medicamentul veterinar / Veterinary

drug, Year 2, No. 2. December, pp 78-86.


344

140. R.T. Cristina Teușdea V. 2008. Ghid de farmacie și terapeutică veterinară. Ed. Brumar Timişoara, ISBN978-973-

602-354-5 141. R.T. Cristina 2006. Introducere în farmacologia şi farmacia veterinară Solness Timişoara(10) 973-729-064-X; I; (13) 978-

973-729-064-9 142. Holgate S.T., Church M.K. - Allergy, Mosby Wolfe, 1995. 143. Middleton E. - Allergy, principles and practice, 5th Ed., Mosby Year Book, 1998. 144. Mygind N., Dahl R., Pedersen S. şi colab. - Essential Allergy, 2nd Ed., Blackwell Science, 1996 145. Patterson R. şi colab. - Allergenic diseases diagnostic and management, 5th Ed., Lippincott Raven,

Philadelphia, New York, 2002. 146. Smith R.L. “The zero tolerance approach to doping control in horse racing: a fading illusion.” Proceedings of

the 13th International Conference of Racing Analysts and Veterinarians (ICRAV) Cambridge, United Kingdom, p 9-14, 2000.

147. Stirling K, Bellocq R, and Tobin T. National Horsemen’s Benevolent and Protective Association, Inc. Proposed National Policy on Drug Testing and Therapeutic Medication. J Eq Vet Sci 23(1): 4-5, 18-40, 2003.

148. Thomas Tobin, Drugs and the Performance Horse by Thomas Tobin, 463 pages, Charles C. Thomas, Springfield, Illinois, 1981.

149. Tobin T, Mundy GD, Stanley SD, Sams RA, Crone D (eds): Testing for Therapeutic Medications, Environmental and Dietary Substances in Racing Horses, Proceedings of Workshop, Lexington, KY, 220 pages, 1995. [KY Ag Exp Sta 95-14-058].

150. Tobin T, Harkins JD, Sams RA Testing for therapeutic medications: Analytical/ pharmacological relationships and the need for “limitations” on the sensitivity of testing for certain agents. J Vet Pharm

Therap, 22:220-233. 1999. [KY Ag Exp Sta 98-14-134]. 151. Tobin T, Harkins JD, VanMeter PW, Fuller TA. The Mare Reproductive Loss Syndrome II: A

Toxicokinetic/Clinical Analysis and a Proposed Pathogenesis; Septic Penetrating Setae. Intern. J. Appl. Res. Vet. Med., Vol 2 No 2 P 142 - 158, 2004.

152. 888 2009 - The Association of Racing Commissioners International (ARCI) Uniform Classification System for Foreign Substances

elemente de farmacovigilență și toxicovigilență în ...elemente de farmacovigilență și...

Documents