STRIBILD(ELVITEGRAVIR / COBICISTAT / EMTRICITABINA / TENOFOVIR DISOPROXIL)

Mª Paz Quesada Sanz

FEA Farmacia Hospitalaria.

UGC de Farmacia AGSCG.

Febrero 2014

STRIBILD(ELVITEGRAVIR / COBICISTAT / EMTRICITABINA /

TENOFOVIR DISOPROXIL)

� NUEVAS TENDENCIAS DEL TAR

� CUÁNDO INICIAR EL TAR

� PAUTAS PREFERENTES DE INICIO

� STRIBILD. MECANISMO DE ACCIÓN

� E-102 Y E-103

NUEVAS TENDECIAS TAR: ESQUEMAS MÁS SIMPLES Y MENOS TÓXICOS

La eficacia de los regímenes antirretrovirales todavía no es absoluta, y depende de una serie de factores, relacionados tanto con el paciente como con las características del tratamiento y el propio virus

1.Dependen del paciente: Adherencia (predictor Rvirológica)

2.Dependen del tto: potencia, efectos secundarios, problemas relacionados con la absorción, interacciones y los errores de medicación

3. Dependen del virus: mutaciones de resistencias primarias

NUEVAS TENDECIAS TAR: ESQUEMAS MÁS SIMPLES Y MENOS TÓXICOS

� Entre las estrategias para mejorar la adherencia del paciente a los regímenes combinados se encuentran:

o Simplificación del régimen de tratamiento

o Uso de fármacos coformulados

o Anticipación y manejo de los efectos adversos

¿CUÁNDO INICIAR TAR?

PAUTAS PREFERENTES DE INICIO

� Actualmente, las pautas preferentes de tratamiento antirretroviral de inicio consisten en:

Una combinación de 2 ITIAN (TDF/FTC o 3TC/ABC*) + 1 ITINAN,

Una combinación de 2 ITIAN + 1 IP/r ó

Una combinación de 2 ITIAN + 1 InInt

Documento consenso GESIDA/Plan Nacional sobre el SIDA. Actualizado enero 2014

COSTE MENSUAL DISTINTOS TAR DE INICIO

¿Qué es Stribild?

� El primer STR basado en un inhibidor de la integrasa, primer STR “dual-target”

� Cada comprimido de Stribild contiene:� Inh. Integrasa – Elvitegravir (150 mg)� Potenciador PK – Cobicistat (150 mg)� ITIAN – Emtricitabina (200 mg)� ITIAN(t) – Tenofovir Disoproxil (245 mg) como fumarato

Fusion

Reverse transcription

3’-processing

Transcription Translation

Assembly

Budding

Viral DNA

Nucleus

RNA

Viral RNA

Protein chains

Viral proteins

Viral DNA

Pre-Integration Complex

Uncoating

Integration (strand transfer))

Integrase

Inhibitors

Human Genomic DNA

¿Qué es Stribild?

� La integrasa es una enzima esencial para la replicación del VIH� Cataliza el proceso complejo de insertar el ADN viral en el genoma del huesped� La integrasa no tiene un homólogo humano� Los INI se espera que tengan una alta selectividad

● ELVITEGRAVIR

�Inhibidor de la transferencia de hebras de la integrasa�Potente actividad anti VIH in vitro (CI50 = 0.2 nM)�CI50 ajustada para unión a proteínas (PBMCs) = 16 nM�Forma complejos con iones metálicos en el centro activo

Kearney BP. 7th Int Workshop on Clinical Pharmacology. April 2006; Lisbon, Portugal.

Inhibidor selectivo de CYP3A4 (y débil CYP2A6) que inhibe el trasportadorrenal MATE-1 pudiendo provocar un aumento de la creatinina sérica sin

alteración de la función glomerular. Inhibe la secreción tubular de lacreatinina

Cobicistat

¿Qué es Stribild?

Tenofovir and Creatinine Utilize Distinct Renal Transport Pathways

13

Proximal Tubule Cell

Cr F

iltere

d F

rom

Glo

meru

lus

Cr F

iltere

d F

rom

Glo

meru

lus

OCT2 MATE1

OAT1

OAT3

MRP4

Urinary SpaceBlood Vessel

CobicistatTenofovir

• TDF undergoes active tubular secretion with uptake via OAT1/OAT3 and secretion by MRP4. COBI does not inhibit these transporters1,2

• Inhibition of tubular secretion of creatinine by COBI is dose dependent3

Creatinine

1 German P, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2012;61:32-40; 2 Lepist EI, Ray AS. Expert Opin

Drug Metab Toxicol. 2012;8:433-448; 3 Data on file. Gilead Sciences, Inc. 2013.

For illustrative purposes only.

‡

� La creatinina sérica es el marcador de FG más habitual en la práctica clínica

� Producto metabólicamente inerte del músculo

� La creatinina sérica no es un predictor exacto del FG debido a que su concentración se ve influida por otros factores además del FG

� La masa muscular influye en la generación de creatinina

� Edad, sexo, raza, peso, amputaciones, consumo de esteroides

� La ingesta de proteínas en la dieta influye en la generación de creatinina

� Secrección tubular

• Mayor secreción cuando se reduce el FG

• La secreción se ve inhibida por determinados fármacos (p. ej., cimetidina, trimetoprim)

� Variabilidad en las determinaciones de laboratorio

� Variabilidad intraindividual 7-20%

Evaluación de la función renal: filtrado glomerular (FG)

Clase Ejemplos Referencias

Antiácidos Cimetidina van Acker BA, et al. Lancet. 1992

Antibióticos

Trimetroprim Naderer O, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1997

DX-619 Imamura Y, et al. Clin Pharm Ther. 2011

PA-824 Ann M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009

Antiparasitarios Pirimetamina Opravil M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1993

AntiviralesDolutegravir Van Lunzen J, et al. 6th IAS. 2011

Rilpivirina Edurant Product Label

Potenciadores PKCobicistat German P, et al. 51st ICAAC. 2011

Ritonavir Cohen C, et al. 17th CROI. 2010

Cardiovascular

Ranolazina Renexa Product Label

Dronedarona Tschuppert Y, et al. Br J Clin Pharmacol. 2007

Amiodarona Pollak P, et al. Clin Pharmacol Ther. 2004

Antitrombótico AZD0837 Schützer K, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2010

Fármacos que inhiben el aclaramiento de creatinina sin afectar al FG real:

Close farmacológica Fármaco

Agentes reductores del ácido gástrico Antiácidos (separar Stribild y el antiácido al menos 4 h)⁴Omeprazol¹ (2 h antes de Stribild), Famotidina¹

Inhibidores de HMG CoA reductasa Rosuvastatina², Pravastatina⁴, Fluvastatina⁴Atorvastatina⁴: Dar la dosis menor posible de atorvastatina y monitorizar la seguridad.

Contracepción hormonal El anticonceptivo hormonal debería contener al menos 30 μg de etinilestradiol y contenerNorgestimato como progestágeno³

Antibióticos macrólidos Claritromicina⁴. Se recomienda realizar unamonitorización clínica si ClCr < 90 mL/min. Si ClCr < 60 mL/min, considerar antibacterianosalternativos.

Analgésicos narcóticos Metadona⁵, Buprenorfina⁵, Naloxona⁵

Inhibidores PDE 5 Sildenafilo⁴ (no más de 25mg en 48 h)Vardenafilo⁴ (no más de 2,5mg en 72 h)Tadalafilo⁴ (no más de 10mg en 72 h )

Fármacos comunes que pueden usarse con STRIBILD

Fármacos contraindicados con STRIBILD¹

Clase farmacológica Fármaco

Antagonista adrenérgico alfa-1 Alfuzosina

Antiarritmicos Amiodarona, Quinidina

Antiepilépticos Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoína

Antimicobacterianos Rifampicina

Derivados ergóticos Dihidroergotamina, Ergometrina, Ergotamina

Estimulantes de la motilidad intestinal Cisaprida

Productos de herbolario Hierba de San Juan (Hypericumperforatum)

Inhibidores de la HMG CoA reductasa Lovastatina, Simvastatina

Neurolépticos Pimozida

Inhibidores de la PDE 5 Sildenafilo (para HTA pulmonar)

Sedantes/hipnóticos Triazolam, midazolam vía oral

1.FT de Stribild

• Si el valor de fosfato sérico es < 0,48 mmol/L (1,5 mg/dL) o el Clcr disminuye a < 70 mL/min, la evaluación de la función renal ha de repetirse tras una semana, incluyendo niveles de glucosa y potasio en sangre y concentraciones de glucosa en orina.

• Se recomienda NO INICIAR tratamiento con Stribild en los pacientes con un Clcr <70 mL/min, a menos que se considere que el beneficio potencial de esta combinación de fármacosantirretrovirales para el paciente individual supera los posibles riesgos de continuar el tratamiento

• SUSPENDER Si el Clcr se reduce a < 50 ml/min, ya que no es posible efectuar ajustes del intervalo de dosis necesarios con este comprimido de combinación a dosis fija

• COBI inhibe la secreción tubular de creatinina , y puede causar un escaso aumento de la creatininasérica y una escasa reducción del aclaramiento de creatinina.

• Se debe monitorizar el Clcr, fosfato sérico, y niveles de glucosa y proteínas en la orina cada 4semanas durante el primer año y luego cada tres meses durante el tratamiento con Stribild.

ADVERTENCIAS y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

Otros aspectos relevantes de la FT de STRIBILD®

Efecto de los alimentos:

• STRIBILD debe tomarse una vez al día CON ALIMENTOS

Pacientes con insuficiencia hepática:

• No se requiere ajustar la dosis de STRIBILD en pacientes con insuficiencia hepáticaleve o moderada

• No se ha estudiado STRIBILD en pacientes con insuficiencia hepática grave. NO se recomienda el uso de STRIBILD en pacientes con insuficiencia hepática grave

Población pediátrica:

• Para niños menores de 18 años de edad, no hay suficientes datos de seguridaddisponibles. STRIBILD no está recomendado en esta población

Pacientes de edad avanzada:

• STRIBILD no se ha estudiado en > de 65 años. En los pacientes > de 65 años es másprobable que la función renal esté disminuida (USAR CON PRECAUCIÓN)

CATEGORÍA B DEL EMBARAZO SEGÚN LA FDA

Stribild: EVG-COBI-TDF-FTC

� Stribild® está indicado para el tratamiento de la infección VIH-1 en adultos ≥ 18 años que nunca han recibido tratamiento antirretroviral o que están infectados por un VIH-1 sin mutaciones conocidas asociadas con resistencia a ninguno de los tres fármacos antirretrovirales de Stribild®.

� La demostración del beneficio de la combinación de elvitegravir, cobicistat, emtricitabina y tenofovir disoproxilfumarato en la terapia antirretroviral se basa en datos de eficacia y seguridad a 48 semanas de dos estudios clínicos pivotales de fase III, aleatorizados, doble-ciego y controlados, en pacientes adultos sin tratamiento antirretroviral previo.

Paciente NaïveGS -102/GS-103

STRIBILD: ENSAYOS 102 Y 103

� Objetivo 1º: Demostrar la no inferioridad de Stribild frente a :- EFV/FTC/TDF en el estudio 102- ATV/r + FTC/TDF en el estudio 103

Criterio de valoración: % sujetos con CV< 50 copias/ml en la semana 48 (éxito virológico)

Objetivos 2º: - De eficacia: Proporción de pacientes que consiguen y mantienen supresión

virológica, proporción de pacientes con fracaso virológico puro. De seguridad: Incidencia y gravedad de eventos adversos. En el Ensayo 103,

se incluyó un subestudio de la densidad mineral ósea- En el ensayo 103 se obtuvieron muestras para estudio farmacocinético y

farmacodinámico de elvitagrevir

GS-102 & GS-103 Study Design

Randomized, double-blind, double dummy, active-controlled study

STB QD

ATR placebo QHS

ATR QHS

STB placebo QD

n=348

n=352ART-naïve subjects

HIV RNA ≥5,000 c/mL

No CD4 restrictions

eGFR ≥70mL/min

Stratification by

HIV RNA (> or ≤100,000 c/mL)

STB QD

ATV+RTV+TVD placebos QD

ATV+RTV+TVD QD

STB placebo QD

n=353

n=355

Primary Endpoint: Non-inferiority (12% margin) of STB to comparator arm by FDA snapshot analysis HIV-1 RNA <50 copies/mL at 48 weeks

Secondary Endpoints: Efficacy, safety, and tolerability observed through Week 96 and 144

GS-1021

GS-1032

1. Cohen C, et al. EACS 2013. Brussels, Belgium. #PE7/132. Clumeck N, et al. EACS 2013. Brussels, Belgium. #LBPS7/2

STB = Stribild = EVG/COBI/FTC/TDFATR = Atripla = EFV/FTC/TDFTVD = Truvada = FTC/TDF

RESULTADOS

La proporción y los motivos de interrupción del tratamiento asignado fueron similares en todos los grupos.

RESISTENCIAS: La proporción de resistencias fue poco frecuente en todos los grupos salvo en la rama ATV/r+ FTC/TDF del ensayo 103, en la que no hubo ningún caso documentado. Los pacientes con resistencia a Elvitegravir presentaron resistencia cruzada a Raltegravir.

RESULTADOS DE EFICACIA

EFICACIA: Ambos estudios demostraron la no inferioridad de Stribild vs al régimen de referencia a las 48 semanas para los criterios de valoración 1º y 2º de eficacia (% pacientes con CV <50 copias/ml en la semana 48 > 84 % (ITT).

En los 2 estudios, la respuesta fue significativamente más rápida en la rama de Stribilden las primeras 16 semanas ( > potencia)

RESULTADOS DE SEGURIDAD

SEGURIDAD: Todos los regímenes usados en los estudios fueron bien tolerados, siendo la mayoría de los eventos adversos leves o moderados

En comparación con Atripla, el ahorro de EFV, se tradujo en una incidencia significativamente < en eventos adversos del SNC y rash, así como un mejor perfil lipídico, aunque con una incidencia mayor de nauseas.

Por otra parte, en comparación con ATZ/r + FTC/TDF, el ahorro se ATV, se reflejó en una < incidencia de hiperbilirrubinemia (clínica y de laboratorio), y una < elevación de los TG

En ambos estudios, el grupo Stribild tuvo un incremento mayor de la creatinina sérica y una disminución mayor de la tasa de filtración glomerular estimada en comparación con los pacientes que recibieron FTC/TDF/EFV (ambos estadísticamente significativos). Estos cambios ocurrieron fundamentalmente en las 2 primeras semanas con muy poca progresión a partir de entonces

0

5

10

15

20

25

0

5

10

15

20

25Abnormal Dreams Dizziness

Pa

tie

nts

wit

h A

E (

%)

Weeks Weeks

• Incidence (bar): Patients with new onset AEs at each 4-week window

• Prevalence (line): Patients with AEs at each 4-week window

9% 8%

1% 1%

14% 14%

5% 4%

48 96 144 48 96 144

8%

15%

1%

5%

STB (n=348) ATR (n=352)

Study 102 (STB vs. ATR) – Week 144

Incidence/Prevalence of Common Neuropsychiatric Adverse Events

(AEs)

Cohen C, et al. EACS 2013. Brussels, Belgium. #PE7/13

Most were of Grade 1 severity

•abnormal dreams (STB 96% vs. ATR 86%)

•dizziness (93% vs. 87%)

� Stribild presenta efectos antivirales comparables, con incrementos asociados en el recuento de los CD4, a Atripla y a ATZ/r + TVD (no inferioridad). Sin embargo hay que tener en cuenta que Atripla no está indicado en la UE en pacientes naïve y que ATZ/r + TVD no es una terapia de inicio recomendada

� Rápidez de la respuesta virológica: ventaja adicional para ↓ el riesgo de transmisión del VIH en las etapas precoces del tratamiento, al conseguir negativizar la CV más rápidamente que los fármacos de referencia.

� Stribild es el primer fármaco coformulado que incluye un inhibidor de la integrasa que puede tomarse una vez al día, lo que conlleva una simplificación del tratamiento.

� Al facilitar el cumplimiento (1 comp/día), se debería reducir la aparición de resistencias en comparación con otros regímenes, sin embargo, el no tomar Stribild diariamente, expone a los pacientes con periodos intermitentes sin ningún agente antirretroviral y el desarrollo de resistencia a Elvitegravir supone resistencia cruzada a Raltegravir.

� TFV + COBI → mayor riesgo de reacciones adversas renales

CONCLUSIONES (I)

CONCLUSIONES (II)

� Los pacientes que han discontinuado previamente el tratamiento con TFV por toxicidad renal no deberían iniciar tto con Stribild

� Antes y durante el tratamiento con Stribild, monitorizar: Clcr y los niveles de glucosa y proteínas en orina

� No iniciar terapia con Stribild si Clcr< 70 ml/min, de hecho, en pacientes con Clcr < 90 ml/min, se recomienda no iniciar tto salvo que no haya otras alternativas disponibles.

� COBI inhibe la secreción tubular de creatinina lo que puede producir modestos aumentos de los nievles de creatinina sérica y modestos descensos del Clcr sin afectación de la función renal.

� Datos insuficientes en pacientes VIH avanzados y en mujeres

� Menor incidencia de eventos neuropsiquiátricos (mareos, pesadillas…) y cutáneos (Rash), asícomo mejor perfil lipídico comparado con TDF/FTC/EFV

� Menor inicdencia de hiperbilirrubinemia clínica y de laboratorio y < elevación de TG en comparación con ATV/r+ FTC/TDF.

� Mayor incidencia de naúseas y diarrea (ns) en comparación con TDF/FTC/EFV

� Elevado coste: PVL = 810 € (Atripla = 465 €)