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Caso Clínico

Controle clínico da endometriose profunda intestinal com uso de dienogeste

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O autor Alexandre Abizaid declara ser consultor médico nos laboratórios Abbott Vascular e Elixir Medical. Os demais autores declaram não ter conflitos de interesse.

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O autor recebeu honorários para a produção desta publicação.

O autor declara não ter conflitos de interesse.

EM 9308

Dr. William KondoCRM/PR: 20.056

Cirurgião Geral e Mestre em Ciências da Saúde pela Pontifícia Universidade Católica do Paraná (PUC-PR).

Ginecologista pelo Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (UFPR).

Especialização em Endoscopia Ginecológica na Polyclinique de l’Hôtel Dieu, Clermont-Ferrand, França.

Membro do Corpo Clínico do Centro Médico-hospitalar Sugisawa e do Hospital Vita Batel, Curitiba-PR.

Coordenador do Programa de Treinamento em Laparoscopia Ginecológica, Curitiba-PR.

IntroduçãoA endometriose é uma doença crônica, inflamatória, hormônio-dependen-

te, definida pela presença de tecido endometrial glandular ou estromal fora da cavidade uterina. Afeta cerca de 10% das mulheres em idade reprodutiva,1 20 a 50% das mulheres com infertilidade2-5 e até 80% das mulheres com dor pélvica crônica.6-8

Pode se apresentar clinicamente como endometriose superficial, endome-triose profunda infiltrativa, adenomiose e/ou endometrioma ovariano.

A doença superficial é a forma mais frequente, podendo cursar com sinto-mas dolorosos e/ou infertilidade, e o seu diagnóstico em geral é confirmado cirurgicamente por videolaparoscopia, quando necessário, uma vez que habi-tualmente os exames laboratoriais e de imagem são normais.

A forma chamada de doença profunda refere-se à endometriose que pe-netra abaixo da superfície peritoneal e infiltra mais que 5 mm em profundi-dade.9,10 Pode ter um comportamento progressivo, levando a comprometi-mento dos ligamentos uterinos, da região retrocervical, do fórnice vaginal posterior e estruturas adjacentes, dentre elas o trato urinário (bexiga e ure-ter) e o gastrointestinal (notadamente o retossigmoide, mas também o íleo terminal, apêndice e ceco). A incidência exata da endometriose profunda infiltrativa não é conhecida, mas estima-se que deve ocorrer em cerca de

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Controle clínico da endometriose profunda intestinal com uso de dienogeste

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20 a 33% das mulheres portadoras de endometriose.11,12 É claro que os cen-tros de referência de tratamento de endometriose acabam tendo uma amos-tra viciada, pois normalmente recebem os casos mais severos da doença e nesses centros essa incidência pode ser muito maior.13,14 Na endometrio-se profunda, pode haver elevação das dosagens séricas de Ca-12515 e os exames de imagem pré-operatórios (ultrassonografia e ressonância nuclear magnética de pelve) têm importância fundamental para o diagnóstico pré--operatório e o planejamento terapêutico.16-18

A adenomiose é a infiltração de tecido endometrial no miométrio, e o endometrioma ovariano é a lesão cística de endometriose, acometendo pro-fundamente o parênquima ovariano. Ambas as doenças podem coexistir com as formas de endometriose superficial e/ou profunda. O endometrioma ovariano especificamente é um marcador de severidade da doença, uma vez que existe uma forte associação entre o endometrioma ovariano e a presença de doença pélvica extensa, endometriose profunda infiltrativa e comprometimento intestinal.13,19-21

Sem dúvida nenhuma, o tratamento clínico tem um papel importante no manejo dos sintomas dolorosos relacionados à endometriose; no entanto, esse efeito parece ser temporário, e a dor tende a recorrer após parar o tra-tamento medicamentoso.10,22 O tratamento hormonal não deve ser oferecido às pacientes portadoras de endometriose com uropatia obstrutiva, estenose intestinal sintomática e lesão anexial de natureza incerta. As mulheres com infertilidade também não devem receber tratamento clínico devido à inter-ferência com a ovulação.22 Além disso, não existe evidência de que o uso temporário de tratamento medicamentoso em mulheres com infertilidade aumente a chance de gravidez após parar o tratamento.23

Neste contexto, apresentamos a seguir o caso clínico de uma paciente portadora de endometrioma ovariano e endometriose profunda infiltrativa em tratamento com dienogeste 2 mg.

Caso clínicoPaciente de 42 anos procurou nosso atendimento com queixa de tenes-

mo e disquezia cíclicos há cerca de 6 meses. Referia ainda sintomas de dismenorreia 4+/4 (às vezes com necessidade de utilização de medicação endovenosa), dispareunia +/4 e dor pélvica crônica 2+/4 (mais acentuada em fossa ilíaca direita).

Sua menarca foi aos 14 anos e ela tinha histórico de uma gestação com desfecho favorável (G1 C1), sem desejo reprodutivo futuro.

Ao exame físico apresentava ao toque vaginal um nódulo de cerca de 20 mm em região retrocervical, doloroso à mobilização uterina. A do-sagem de Ca-125 sérico foi de 70 U/mL. O exame de rastreamento de

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endometriose por ultrassonografia pélvica transvaginal com preparo intes-tinal realizado em nosso serviço mostrou útero com volume de 137,1 cm³, com sinais sugestivos de adenomiose difusa (Figura 1). O ovário direi-to estava aumentado de volume devido à lesão cística compatível com endometrioma de 32,9 mm (Figura 2), e o ovário esquerdo estava nor-mal. Na região retrocervical foi visualizada uma lesão irregular e retrátil de 30 mm, acometendo os ligamentos uterossacros, o fórnice vaginal pos-terior e a parede anterior da transição retossigmoide a 11 cm do rebordo anal, infiltrando até a camada muscular própria e comprometendo 30% da circunferência intestinal, compatível com implante de endometriose pro-funda com acometimento intestinal (Figura 3).

Figura 1 – Ultrassonografia pélvica transvaginal mostrando útero com sinais de adenomiose e volume de 137,1 cm³ (65,4 x 54,7 x 73,2 mm).Fonte: Dr. William Kondo.

Figura 2 – Ultrassonografia pélvica transvaginal mostrando endometrioma ovariano direito com 32,9 mm no maior diâmetro.Fonte: Dr. William Kondo.

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Figura 3 – Ultrassonografia pélvica transvaginal com preparo intestinal mostrando lesão hipoe-coica irregular e retrátil, acometendo região retrocervical, ligamentos uterossacros, região retro-cervical e parede anterior do retossigmoide com 30 mm de extensão, infiltrando até a camada muscular própria, a 11 cm do rebordo anal.Fonte: Dr. William Kondo.

Uma vez que a paciente não apresentava desejo gestacional, foi proposto tratamento cirúrgico (histerectomia + ressecção dos implantes de endome-triose profunda incluindo ressecção intestinal) ou possibilidade de tratamento clínico com dienogeste 2 mg. Devido aos riscos inerentes ao tratamento cirúr-gico,24 a paciente optou por iniciar tratamento clínico. Ela desenvolveu ame-norreia já no segundo mês de uso do medicamento, com melhora substancial do quadro clínico álgico. Retornou para reavaliação 6 meses após o início do tratamento clínico e optou por manter o tratamento medicamentoso, dada a ótima resposta clínica com o uso da medicação.

A paciente encontra-se em tratamento medicamentoso há cerca de 18 meses, mantendo controle clínico satisfatório, com resolução completa da dismenorreia, da dispareunia e dos sintomas intestinais. O único sinto-ma que ainda persiste são algumas cólicas pélvicas esporádicas, que não prejudicam suas atividades habituais e não requerem o uso de analgési-cos. Após esse tempo de tratamento clínico, a dosagem de Ca-125 é de 30 U/mL. O exame atual de rastreamento de endometriose por ultrassono-grafia pélvica transvaginal com preparo intestinal mostra útero com volume de 82,5 cm³, com sinais sugestivos de adenomiose difusa (Figura 4). O ová-rio direito persiste aumentado de volume devido à lesão cística compatível com endometrioma de 21,6 mm (Figura 5), e o ovário esquerdo está normal. Na região retrocervical ainda é visualizada uma lesão irregular e retrátil me-dindo 25,2 mm, acometendo os ligamentos uterossacros, o fórnice vaginal posterior e a parede anterior da transição retossigmoide a 11 cm do rebordo anal, infiltrando até a camada muscular própria e comprometendo 20 a 30% da circunferência intestinal (Figura 6).

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Figura 4 – Ultrassonografia pélvica transvaginal mostrando útero com sinais de adenomiose difusa, com volume de 82,5 cm³ (62 x 44,1 x 56,7 mm).Fonte: Dr. William Kondo.

Figura 5 – Ultrassonografia pélvica transvaginal mostrando endometrioma ovariano direito com 21,6 mm no maior diâmetro.Fonte: Dr. William Kondo.

Figura 6 – Ultrassonografia pélvica transvaginal com preparo intestinal mostrando a lesão de endometriose profunda intestinal com 25,2 mm de extensão. Nota-se que o preparo intestinal não ficou com a mesma qualidade do primeiro exame, mas mesmo assim é possível visualizar o implante de endometriose.Fonte: Dr. William Kondo.

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Tendo em vista a eficácia do tratamento clínico no controle dos sintomas, a proposta é de manutenção do tratamento com ALLURENE® (dienogeste, 2 mg) e acompanhamento da doença com exames de imagem anualmente.

DiscussãoA endometriose é uma doença benigna, que tem como principais manifes-

tações clínicas os sintomas dolorosos (dismenorreia, dispareunia, dor pélvica crônica, dores intestinais e/ou urinárias cíclicas) ou a infertilidade.

Uma vez definido o diagnóstico de endometriose profunda pelos exames de imagem,16,18 a proposta de tratamento vai depender da idade da pacien-te, da sintomatologia, do desejo reprodutivo futuro, das características da doença, dentre outros fatores. As pacientes sem desejo reprodutivo podem ser candidatas a tratamento medicamentoso com o intuito de redução dos sintomas dolorosos. Caso haja uma resposta favorável com o tratamento clínico, a doença pode ser acompanhada por meio de exames de imagem para definição da melhor conduta a longo prazo, uma vez que devemos ter em mente que se trata de uma doença benigna e muitas vezes as cirurgias para o seu tratamento são extensas, com riscos de graves complicações intra e/ou pós-operatórias.24

O alívio da dor decorrente da endometriose com o uso de tratamento clí-nico é bem demonstrado na literatura, mesmo nos casos de doença profun-da infiltrativa.22 Vários agentes farmacológicos estão disponíveis no mercado, incluindo contraceptivos orais, progestágenos, análogos de GnRH, danazol (andrógeno sintético), gestrinona (19-noresteroide sintético).25,26 A escolha deve ter como base as preferências da paciente, perfil de efeitos colaterais, eficácia, custo e disponibilidade em cada país.

O dienogeste é um derivado da 19-nortestosterona que combina proprie-dades farmacológicas dos derivados da 19-nortestosterona com aquelas dos derivados da progesterona natural.27,28 Ele liga-se aos receptores da progeste-rona com alta especificidade e produz um potente efeito progestogênico rela-cionado aos altos níveis circulantes das moléculas não ligadas.29 O dienoges-te não apresenta atividade androgênica, mineralocorticoide ou glicocorticoide significativa in vivo. Ao contrário de outros agentes da classe dos 19-norpro-gestógenos, o dienogeste apresenta algumas propriedades antiandrogênicas benéficas, típicas dos derivados da progesterona, que estão associadas a mínimas alterações no perfil lipídico e no metabolismo dos carboidratos.29,30

O dienogeste age no tratamento da endometriose reduzindo a produção de estradiol endógeno e, consequentemente, suprimindo os efeitos tróficos do estradiol, tanto sobre o endométrio eutópico quanto sobre o ectópico. Suge-re-se que a efetividade desse tratamento depende da habilidade do medica-mento em criar um ambiente endócrino hipoestrogênico e hiperprogestínico,

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que inicialmente causa a decidualização do tecido endometrial ectópico. Sub-sequentemente, durante o tratamento prolongado, o dienogeste causa uma atrofia das lesões endometrióticas,25 impedindo o aumento dos níveis de es-tradiol por meio da inibição do crescimento dos folículos ovarianos.31 Na dose diária de 2 mg, o dienogeste está aprovado para o tratamento de endometrio-se na Europa, Canadá, Japão, África do Sul, Austrália e em vários países da África, na América Latina e na Ásia.

A evidência da eficácia e da segurança do dienogeste no tratamento da endometriose inclui quatro estudos-chave Fase II e Fase III, realizados na Europa, que investigaram mais de 500 mulheres portadoras de endometriose. Esses quatro estudos incluíram: um estudo de 24 semanas com diferentes doses,32 um estudo de 24 semanas comparando dienogeste e acetato de leu-prolida 3,75 mg,33 um estudo de 12 semanas controlado com placebo34 e um estudo a longo prazo que investigou o tratamento com dienogeste por até 65 semanas.35 Analisando conjuntamente a amostra desses quatro estudos (332 mulheres com endometriose que utilizaram 2 mg de dienogeste), o dienogeste apresentou perfil de segurança favorável que se prolongou por um período de 65 semanas. Os efeitos adversos foram geralmente leves a moderados em termos de intensidade, e a taxa de descontinuação da medicação foi baixa. Além disso, os efeitos adversos associados à dose de 2 mg de dienogeste diminuíram de incidência e de intensidade com o passar do tempo.36

No caso descrito, a paciente apresentou alívio sintomático muito im-portante com o uso de dienogeste 2 mg, desenvolvendo amenorreia em 2 meses. Uma vez que a paciente não tem desejo de gestação futu-ra, este medicamento representa uma opção de tratamento a longo prazo em razão de um bom perfil de tolerabilidade, com baixa incidência de efeitos adversos e baixo risco cardiovascular.30,36

Considerações finaisO dienogeste na dose diária de 2 mg é um progestágeno com papel im-

portante no tratamento clínico das mulheres portadoras de endometriose com sintomas dolorosos. Devido à sua alta seletividade para os receptores de pro-gesterona, ao seu poderoso efeito progestínico no endométrio e à criação de um ambiente hipoestrogênico, deve ser considerado uma das primeiras opções no manejo dessas pacientes.

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ALLURENE®. DIENOGESTE. REG. MS – 1.7056.0088. INDICAÇÃO: TRATAMENTO DA ENDOMETRIOSE. CONTRAINDICAÇÕES: DISTÚRBIO TROMBOEMBÓLICO VENOSO EM ATIVIDADE, PRESENÇA OU HISTÓRICO DE DOENÇA CARDIOVASCULAR E ARTERIAL, DIABETES MELLITUS COM ENVOLVIMENTO VASCULAR, PRESENÇA OU HISTÓRICO DE DOENÇA HEPÁTICA GRAVE ENQUANTO OS VALORES DA FUNÇÃO HEPÁTICA NÃO RETORNAREM AO NORMAL, PRESENÇA OU HISTÓRICO DE TUMOR HEPÁTICO (BENIGNO OU MALIGNO), SUSPEITA OU DIAGNÓSTICO DE NEOPLASIAS DEPENDENTES DE HORMÔNIOS SEXUAIS, SANGRAMENTO VAGINAL NÃO DIAGNOSTICADO, HIPERSENSIBILIDADE À SUBSTÂNCIA ATIVA OU A QUALQUER UM DOS COMPONENTES DA FORMULAÇÃO. CUIDADOS E ADVERTÊNCIAS: GRAVIDEZ E LACTAÇÃO. DURANTE O TRATAMENTO COM ALLURENE® A OVULAÇÃO É INIBIDA NA MAIORIA DAS PACIENTES. ENTRETANTO, ALLURENE® NÃO É UM CONTRACEPTIVO E CASO SEJA NECESSÁRIO PREVENIR A GRAVIDEZ, AS PACIENTES DEVEM SER ORIENTADAS A UTILIZAR MÉTODOS CONTRACEPTIVOS NÃO HORMONAIS. DISTÚRBIOS CIRCULATÓRIOS, TUMORES, ALTERAÇÕES NO PADRÃO DE SANGRAMENTO, HISTÓRICO DE DEPRESSÃO, DESENVOLVIMENTO DE HIPERTENSÃO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVA, DIABETES MELLITUS, E OCORRÊNCIA DE FOLÍCULOS OVARIANOS PERSISTENTES. RECORRÊNCIA DE ICTERÍCIA COLESTÁTICA E/OU PRURIDO OCORRIDO ANTERIORMENTE DURANTE UMA GRAVIDEZ OU DURANTE O USO ANTERIOR DE ESTEROIDES SEXUAIS. MULHERES COM TENDÊNCIA A MELASMA/CLOASMA DEVEM EVITAR EXPOSIÇÃO AO SOL OU RADIAÇÃO ULTRAVIOLETA DURANTE O TRATAMENTO. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: INDUTORES OU INIBIDORES ENZIMÁTICOS INDIVIDUAIS (CITOCROMO P450), SUBSTÂNCIAS COM PROPRIEDADES DE INDUÇÃO ENZIMÁTICA (FENITOÍNA, BARBITÚRICOS, PRIMIDONA, CARBAMAZEPINA, RIFAMPICINA E POSSIVELMENTE TAMBÉM OXCARBAZEPINA, TOPIRAMATO, FELBAMATO, GRISEOFULVINA, NEVIRAPINA E ERVADE- SÃO-JOÃO), SUBSTÂNCIAS COM PROPRIEDADES DE INIBIÇÃO ENZIMÁTICA (ANTIFÚNGICOS AZÓLICOS, CIMETIDINA, VERAPAMIL, MACROLÍDEOS, DILTIAZEM, INIBIDORES DA PROTEASE, ANTIDEPRESSIVOS E SUCO DE TORONJA). COM BASE EM ESTUDOS DE INIBIÇÃO IN VITRO, É IMPROVÁVEL QUE HAJA INTERAÇÃO CLINICAMENTE RELEVANTE ENTRE ALLURENE® E O METABOLISMO DE OUTROS MEDICAMENTOS MEDIADO PELA ENZIMA DO CITOCROMO P450. POSOLOGIA: UM COMPRIMIDO POR DIA SEM INTERVALO DE PAUSA, TOMADO, PREFERENCIALMENTE, NO MESMO HORÁRIO TODOS OS DIAS, COM UM POUCO DE LÍQUIDO, SE NECESSÁRIO, INDEPENDENTEMENTE DE SANGRAMENTO VAGINAL. AO TÉRMINO DE UMA CARTELA, A PRÓXIMA DEVE SER INICIADA, SEM INTERRUPÇÃO. A INGESTÃO DOS COMPRIMIDOS PODE SER INICIADA EM QUALQUER DIA DO CICLO MENSTRUAL. DOCUMENTO BASE VE0212-CCDS4. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. SAC 0800 702

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CONTRAINDICAÇÕES: DIABETES MELLITUS COM ENVOLVIMENTO VASCULAR. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: ANTICONVULSIVANTES REFERÊNCIAS: 1. KÖHLER G, FAUSTMANN TA, GERLINGER C, SEITZ C, MUECK AO. A DOSE-RANGING STUDY TO DETERMINE THE EFFICACY AND SAFETY OF 1, 2, AND 4 MG OF DIENOGEST DAILY FOR ENDOMETRIOSIS. INT J GYNAECOL OBSTET 2010; 108: 21–25. 2. STROWITZKI T, FAUSTMANN T, GERLINGER C, SEITZ C. DIENOGEST IN THE TREATMENT OF ENDOMETRIOSIS-ASSOCIATED PELVIC PAIN: A 12-WEEK, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED STUDY. EUR J OBSTET GYNECOL REPROD BIOL 2010;151:193- 198. 3. STROWITZKI T, MARR J, GERLINGER C, FAUSTMANN T, SEITZ C. DIENOGEST IS AS EFFECTIVE AS LEUPROLIDE ACETATE IN TREATING THE PAINFUL SYMPTOMS OF ENDOMETRIOSIS: A 24-WEEK, RANDOMIZED, MULTICENTRE, OPEN-LABEL TRIAL. HUM REPROD 2010; 25(3): 633–641. 4. PETRAGLIA ET AL. REDUCED PELVIC PAIN IN WOMEN WITH ENDOMETRIOSIS: EFFICACY OF LONG-TERM DIENOGEST TREATMENT. ARCH GYNECOL OBSTET 2011; 285 (1): 167-173. 5. ESHRE ENDOMETRIOSIS GUIDELINE DEVELOPMENT GROUP. DUNSELMAN GA, VERMEULEN N, BECKER C, ET AL. ESHRE GUIDELINE: MANAGEMENT OF WOMEN WITH ENDOMETRIOSIS. HUM REPROD. 2014 MAR;29(3):400-12.* ESTUDO DE 24 SEMANAS DEMONSTROU REDUÇÃO SUBSTANCIAL DA GRAVIDADE DA ENDOMETRIOSE PELA CLASSIFICAÇÃO DA AMERICAN FERTILITY SOCIETY (AFS) REVISADA.. ** ESTUDO CONDUZIDO POR 65 SEMANAS # O DESCONTO DE 50% SERÁ APLICÁVEL SOBRE O PREÇO MÁXIMO AO CONSUMIDOR A PARTIR DA COMPRA DA 18ª CAIXA, PARA PACIENTES CADASTRADAS NO PROGRAMA BAYER PARA VOCÊ A PARTIR DA DATA DE 03/08/2015, E PARA AQUELAS CADASTRADAS NO PROGRAMA ANTESDESTA DATA, MAS QUE TIVEREM OPTADO PELA MIGRAÇÃO PARA A NOVA POLÍTICA DE DESCONTOS. A CONVENIÊNCIA DA MIGRAÇÃO DEVE SER AVALIADA POR CADA PACIENTE CONFORME INFORMAÇÕES DETALHADAS PREVISTAS NO WEBSITE www.bayerparavoce.com.br.A BAYER RESERVA-SE AO DIREITO DE ALTERAR OU INTERROMPER O PROGRAMA BAYER PARA VOCÊ E A AS PROMOÇÕES ANUNCIADAS, A QUALQUER MOMENTO, SEM AVISO PRÉVIO, OBRIGANDO-SE AO CUMPRIMENTO DAS PROMOÇÕES ANUNCIADAS ATÉ A DATA DA COMUNICAÇÃO DA INTERRUPÇÃO, REALIZADA ATRAVÉS DO SITE www.bayerparavoce.com.br.

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