ematologia coagulativa - siaip.it · responsabile clinico ematologia ... ‐ è raccomandato in...

Prof. Paola GiordanoResponsabile Clinico Ematologia

Ospedale Pediatrico “Giovanni XXIII” ‐ U.O. “B. Trambusti”Tel: 0805592950‐ 3383559475 email: [email protected]

Emergenze in…

EMATOLOGIA COAGULATIVA

PIASTRINE

FATTORI DELLA COAGULAZIONE

VASI SANGUIGNI

L’OMEOSTASI COAGULATIVA

L’OMEOSTASI COAGULATIVA

APPROCCIO

ALL’EMERGENZA

TROMBOTICA

Blanchette VS et al., SickKids Handbook of Pediatric Thrombosis and Hemostasis, Karger ed., 2013

La storia di Riccardo, 6 anni

Settimana Bianca in Montagna ma…

18/12/2015

‐ Cefalea, Vomito, Febbre, Rinite

‐ Inizia terapia antibiotica con claritromicina

21/12/2015

‐ persiste Febbre e Vomito

‐ Ricovero in Ospedale per avviare terapia

reidratante e.v.

‐ Vengono eseguiti esami ematochimici che

rilevano:

D‐Dimeri 700 ng/ml (v.n. < 500 ng/ml)


TROMBOSI DEI SENI VENOSI DURALI

(trasverso, sigmoideo, occipitale dx, trasverso,

sigmoideo sinistro)

E

DELLA VENA GIUGULARE INTERNA DESTRA


TERAPIA EPARINICA:

23/12/2015 ‐ 30/12/2015 EPARINA E.V.

31/12/2015 ‐ … ENOXAPARINA SODICA 40 mg/2vv/die S.C.


26/12/2015

‐ EMOCOLTURA POSITIVA PER Stafiloccocus hominis

‐ Anti‐X 0.7 UI/ml (V.N. 0.5‐1)

19/01/2016

‐ Trombofilia negativa (Mutazione Protrombina e FV Leiden, PC, PS, AT)

‐ aPTT 1.5 RATIO (V.N. < 1.2)

‐ LUPUS ANTICOAGULANT positivo

ETA’

NEONATO > BAMBINO < ADOLESCENTE

FATTORI DI RISCHIO NEONATALI:

‐ condizioni materne: diabete mellito, ipertensionearteriosa, sindrome da anticorpi anti‐fosfolipidi

‐ condizioni neonatali/perinatali: prematurità, asfissia,sepsi, malformazioni congenite (cardiache, erniadiaframmatica), policitemia

CONDIZIONI ACQUISITE PREDISPONENTI-1

‐ condIzioni oncologiche: iperleucocitosi, compressione,farmaci (steroidi, asparaginasi), catetere venoso centrale

‐ condizioni ematologiche: iperviscosità (policitemiavera), emoglobinopatie (anemia a cellule falciformi,thalassemia), trombocitemia essenziale, emoglobinuriaparossistica notturna

‐ infezioni: sistemiche (sepsi, HIV, varicella), localizzate(tromboflebite, Sidrome di Lemierre)

‐ malattie infiammatorie: les, artrite reumatoide,Kawasaki, Chron, rettocolite ulcerosa

CONDIZIONI ACQUISITE PREDISPONENTI-2

‐ immobilizzazione: chirurgia, traumi, sindromineurologiche

‐ condizioni con perdita di proteine: sindrome nefrosica,enteropatie protido‐disperdenti

‐ condizioni cardiologiche: malformazioni congenite,valvole meccaniche

‐ altro: obesità, precedente evento trombotico

TROMBOFILIA

TIPO PREVALENZA IN BAMBINI DOPORISCONTRO DI EVENTO TROMBOTICO

FV LEIDEN G1691A 1:20PROTROMBINA G20210A

1:50

DEFICIT PC 1:500DEFICIT PS 1:5000DEFICIT AT 1:50000Lp(a) NALAC VARIABILEFVIII:C NAFVIII:Ag NA

Young et al., Impact of inherited thrombophilia on venous thromboembolism in children, Circulation 2008

SCREENING TROMBOFILICO…il lato oscuro della forza

‐ popolazione eterogena

‐ patogenesi multifattoriale dell’evento

‐ lo screening trombofilico raramente influenza ilmanagement dell’acuzie

‐ la terapia antitrombotica deve essere avviatarapidamente prescindendo dal risultato dei tests

Kenet G et al., Impact of thrombophilia…, Circulation 2010

SCREENING TROMBOFILICO…il lato oscuro della forza

‐ raccomandato dopo un evento

senza fattori di rischio esterni

o in caso di ricorrenza

‐ è raccomandato in caso di PURPURA FULMINANS

screenare per Proteina C, Proteina S, Antitrombina

perché può essere utile somministare una terapia

sostitutivaKenet G et al., Impact of thrombophilia…, Circulation 2010

PURPURA FULMINANS

‐ 1/250000‐1/500000 nuovi nati

‐ condizione rara ma severa (emergenza!!!)

‐ Deficit Congenito in omozigosi o eterozigosi combinata

di Proteina C ‐ Proteina S

‐ necrosi emorragica della cute che si verifica nei primi

giorni di vita

‐ In attesa di screening Proteina C – Proteina S

somministrare Plasma Fresco Congelato (10‐20 ml/Kg ogni 6‐

12 ore)Kenet G et al., Impact of thrombophilia…, Circulation 2010

RICONOSCERE L’EVENTO…CLINICA 1

SEDE SEGNI/SINTOMITROMBOSI VENOSA ARTI(inferiori/superiori)

dolore, gonfiore, discromie, circoli collaterali, ipertermia, funzione compromessa

TROMBOSI VENOSA DELLA CAVA SUPERIORE, GIUGULARE, INTRATORACICA

cefalea, gonfiore collo, talora asintomatica

TROMBOSI VENOSA DELLA CAVA INFERIORE, ILIACA COMUNE

dolore addominale o in sede posteriore, talora asintomatica

TROMBOSI ATRIO DESTRO bradicardia, tachiaritmia, soffio cardiaco, insufficienza cardiaca, distress respiratorio

EMBOLISMO POLMONARE dolore toracico, tosse, emottisi, tachipnea, tachicardia

RICONOSCERE L’EVENTO…CLINICA 2

SEDE SEGNI/SINTOMITROMBOSI ARTERIOSA ARTI(inferiori/superiori)

dolore, pallore, ipotermia, assenza dei polsi, necrosi

TROMBOSI VENOSA DELLA PORTA, EPATICA, MESENTERICA, SPLENICA

dolore, epato‐splenomegalia, incrementocirconferenza addominale senza ascite

TROMBOSI VENOSA RENALE

dolore addominale, ematuria, oliguria, massa addominale

STROKE ARTERIOSO ISCHEMICO

cefalea, segni neurologici

TROMBOSI VENOSA DEI SENI

nausea, vomito, perdita di coscienza, segni neurologici

RICONOSCERE L’EVENTO…INDAGINI RADIOLOGICHE

SEDE SEGNI/SINTOMIECODOPPLER non invasivo, rapido, molto sensibile e

specifico (tranne che per vasi intratoracici)

VENOGRAFIA gold standard, ma richiede supporto di un team (radiologo interventista/anestesista)

TC acquisizione rapida e precisa delle immagini ma alte dosi di radiazioni ionizzanti

RMN utile per trombosi cerebrali ed intratoraciche ma necessita della cooperazione dei bambini

RX STANDARD utile nella diagnosi differenziale (infezione,enfisema…) degli eventi toracici

RICONOSCERE L’EVENTO…TEST DI LABORATORIO

SEDE SEGNI/SINTOMIEMOCROMO anemia e trombocitopenia nelle CID,

trombocitopenia ed ematuria nelle trombosi della vena renale

TEMPI DI COAGULAZIONE > aPTT nel LAC, < aPTT può riflettere un > FVIII

D‐DIMERI >>> D‐DIMERI è asociato a trombosi ma non è specifico e spesso influenzato da stati infiammatori

FUNZIONE EPATICA E RENALE

compromessa nelle trombosi epatiche e renali

A Practical Approach to the Use of Low

Molecular Weight Heparins in VTE Treatment

and Prophylaxis in Children and Newborns

Angelo Claudio Molinari, Laura Banov, Marta Bertamino, Paola Barabino, Giuseppe

Lassandro and Paola Giordano

Pediatric Hematology and Oncology, 32:1–10, 2015

UN APPROCCIO PRATICO ALLA TROMBOSI VENOSA

‐ LA TROMBOSI VENOSA NEI BAMBINI

E’ SOTTOSTIMATA

‐ I FARMACI ANTI TROMBOTICI PIU’ UTILIZZATI E SICURI IN

PEDIATRIA SONO LE EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE

‐ GLI ANTAGONISTI DELLA VITAMINA K HANNO IN PEDIATRIA UN

USO LIMITATATO ALLA GESTIONE DELLA CHIRURGIA CARDIACA

‐ SPERIMENTAZIONI CLINICHE IN PEDIATRIA SONO IN CORSO PER

I NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI

Molinari et Al. A Practical Approach to the Use of Low Molecular Weight Heparins in VTE Treatment

and Prophylaxis in Children and Newborns. Pediatric Hematology and Oncology, 2015



EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE

• Quale farmaco scegliere?

• Quale dosaggio utilizzare?

• Con quale frequenza somministrare?

• Per quanto tempo continuare?

• Come monitore, quali esami di laboratorio utilizzare



LA SCELTA DEL FARMACO DEVE RICADERE

SULL’ENOXOPARINA PERCHE’:

• Enoxoparina (3500‐8000 Dalton) VS UFH (15000 Dalton)…

più è piccola la molecola, migliore è il FXa/FIIa inhibition ratio

• Enoxoparina (Clearence 15.6 ml/min) VS Dalteparina (33

ml/min)… più lunga emivita; l’effetto anticoagulante di

ENOXAPARINA dura 24 ore



DOSAGGIO ENOXAPARINA



DURATA DEL TRATTAMENTO:

• forme idiopatiche: per circa 3‐6 mesi

• forme secondarie: per almeno 3 mesi (a meno che non persistano

i fattori di rischio che hanno causato l’evento)

• ricanalizzazione non adeguata o elevato rischio trombofilico: per

almeno 1 anno

• anomalie vascolari persistenti: anticoagulazione per un tempo

indefinito

APPROCCIO

ALL’EMERGENZA

EMORRAGICA

Blanchette VS et al., SickKids Handbook of Pediatric Thrombosis and Hemostasis, Karger ed., 2013

DIAGNOSI NON NOTA

DIAGNOSI NOTA

L’ATTEGGIAMENTO IN PRONTO SOCCORSO

DEVE ESSERE DIFFERENTE PER:

O

DIAGNOSI NOTA EMOFILIA

‐ Assegnare un codice di triage superiore

‐ Bisogna infondere il fattore carente il prima possibile

‐ Consultare il parere del paziente o i suoi caregivers

PROGETTO SAFE REFACTOR http://fedemo.it/cat/progetti‐e‐attivita/safe‐factor/

DIAGNOSI NOTA EMOFILIA-TRIAGE

‐ Sospettare SEMPRE un’emorragia al paziente che giunge al

PS

‐ Assegnare un codice SUPERIORE (giallo o rosso) a quello

attribuibile in base alla presentazione clinica

‐ Il corretto triage è fondamentale in quanto il ritardo nella

somministrazione comporta l’aggravamento della

condizione emorragica con aumento di morbilità/mortalità


DIAGNOSI NOTA EMOFILIA-TRIAGE

‐ I traumi cranici e toraco‐addominali devono essere

sottoposti ad adeguata diagnostica strumentale (TAC, US…)

‐ Qualora la diagnostica risulti negativa è comunque

necessario mantenere il paziente in osservazione per 24‐48

ore continuando la copertura con dosi adeguate


DIAGNOSI NOTA EMOFILIA GRAVE-INFONDERE

Condizione clinica Emofilia ADose FVIII*(UI/Kg)

Emofilia BDose FIX*(UI/Kg)

Durata del trattamento**

(giorni)

Emartro o ematoma di lieve o media gravità

20 – 30 40 – 60 1‐2

Ematoma muscolare grave (ileopsoas o muscoli profondi, compressione vascolo‐nervosa)

Trattamento inizialeMantenimento

40 – 5020 – 30

60 – 8030 – 60

1‐25‐7

Emorragia cerebrale/spinaleEmorragia gastro‐intestinaleEmorragie del collo‐faringe^

Trattamento inizialeMantenimento

50 – 10020 – 30

50 – 10020 – 40

1‐78‐21

Emorragia renale 20 – 30 30 – 40 5‐7

Trauma accidentale di media gravitàTrauma cranico

30 – 5050 – 100

40 – 6050 – 100

2‐5

Chirurgia maggiore° 50 – 100 50 – 100 7‐15

Chirurgia minore°° 30 – 40 50 – 80 1‐5

Rocino et al. Principles of treatment and update of recommendations for the management of haemophilia and congenital bleeding disorders in Italy. Blood Transf 2014

DIAGNOSI NOTA EMOFILIA-CONSULTARE

‐ Il paziente ed i suoi genitori hanno, in genere, una lunga

esperienza nella valutazione degli eventi emorragici anche

in fase iniziale e nelle modalità di trattamento

‐ Il loro parere è importante e deve essere tenuto in

considerazione


DIAGNOSI NOTA EMOFILIA LIEVE

‐ Alcuni pazienti rispondono efficacemente alladesmopressina che è in grado di incrementare il livello diFVIII circolante di circa 6 volte

‐ SOTTOCUTE ANZICHE’ ENDOVENA COME I FATTORI DELLACOAGULAZIONE

‐ TACHIFILASSI !!!

Mannucci et al. A new pharmaceutical approach to the management of haemophilia. Lancet 1977

DIAGNOSI NOTA EMOFILIA LIEVE

Rocino et al. Principles of treatment and update of recommendations for the management of haemophilia and congenital bleeding disorders in Italy. Blood Transf 2014

DIAGNOSI NOTA EMOFILIA-CON INIBITORE

‐ Gli inibitori sono anticorpi di tipo IgG che neutralizzano il

FVIII o il FIX infuso, rappresentano la più temibile delle

complicanze correlate al trattamento dell’emofilia

‐ I pazienti con inibitore a basso titolo possono continuare a

ricevere il trattamento sostitutivo con il concentrato di

fattore carente seppur a dosi elevate


DIAGNOSI NOTA EMOFILIA-CON INIBITORE

PTI CRONICA 2007 http://www.aieop.org/files/files_htmlarea/lg_pti_cronica_versione_definitiva.pdf

DIAGNOSI NOTA

PIASTRINOPENIA IMMUNE

• Le terapie attuali non guariscono dalla piastrinopenia

• Con la terapia curiamo il soggetto con piastrinopenia elevando la contapiastrinica

• Elevare la conta piastrinica è utile per prevenire o interromperesanguinamenti

• PERCIO’ NON CI INTERESSA CURARE IL NUMERO DELLEPIASTRINE!!!

• La letteratura scientifica concorda nel riportare che, in caso dipiastrinopenia, gli eventi emorragici gravi o fatali (come l’emorragiaintracranica) sono rari a verificarsi (<0.4%)

• L’emorragia intracranica, inoltre, lì dove si è verificata c’era una contapiastrinica (per diversi autori < 10000/mm3 )

• Ne deriva che è buona norma innalzare la conta piastrinica, con leterapie, quando essa è < 20000/mm3

• ANCORA PIU’ IMPORTANTE E’ IL FENOTIPO EMORRAGICO!!!

1. WAIT AND SEE

2. IMMUNOGLOBULINE UMANE ENDOVENA

3. CORTICOSTEROIDI

STRATEGIE D’INTERVENTO

WAIT AND SEE

• Se non ci sono manifestazioni emorragiche (in particolare mucose)

• Se la conta piastrinica è > 20000/mm3

• Se la piastrinopenia data da oltre un anno, il fenotipo emorragico èlieve, la conta piastrinica compresa tra 10-20000/mm3

• Se l’ambiente è protetto

• Se si tratta di un bambino cosciente della propria patologia e capace dievitare traumatismi

Sutor AH. Acute immune thrombocytopenia (ITP) in childhood: retrospective and prospective survey in Germany. Semin Thromb Hemost. 2001

IMMUNOGLOBULINEa frammento FC integro

• Le immunoglobuline sono anticorpi

• Vengono infuse endovena ad alte dosi, cioè 0.8-1g/kg/die per uno/duegiorni

• Due sono le ipotesi sul meccaniscmo di azione delle immunoglobulinenella regolazione dell’immunità:

1. bloccano i recettori presenti sulle cellule del reticolo endoteliale,evitando l’adesione e la distruzione piastrinica

2. Svolgono un ruolo antinfiammatorio inibendo il recettore FcgRIIb sullecellule immuni

Jordan S. Intravenous immunoglobulin a natural regolator of immunity and inflammation. Transplantation. 2009

IMMUNOGLOBULINEa frammento FC integro

• Gli effetti collaterali sono comuni (15-75%) ma di entità lieve etransitori come cefalea, febbre, nausea, artralgie

• Prima d’infondere le immunoglobuline:

1. Fai firmare il consenso informato, si tratta di plasmaderivati

2. Monitora lo stato immunologico di base, potrebbe sfuggireun’immunodeficienza comune variabile

3. Valuta lo stato infettivologico: HBV, HCV, EBV, COMPLESSO TORCH

Schiavotto C. Adverse reactions after high‐dose intravenous immunoglobulin: incidence in 83 patients treated for idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) and review of the

literature. Haematologica. 1993

CORTICOSTEROIDI

• Gli steroidi agiscono sia a livello centrale che a livello periferico

• A livello centrale favoriscono l’aumentata produzione piastrinica daparte del midollo osseo

• A livello periferico svolgono un’azione antinfiammatoria edimmunomodulante che conduce ad una riduzione della distruzionepiastrinica da parte delle cellule competenti

• Prima d’infondere steroidi è mandatorio eseguire un aspirato midollare

• Gli steroidi sono gravati da diversi effetti collaterali: ipertensione,iperglicemia, iperfagia, strie rubre…

Hedlund‐Treutiger I. Randomized study of IVIg and high‐dose dexamethasone therapy for children with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Pediatr Hematol Oncol. 2003

CORTICOSTEROIDI

• Vengono consigliati i seguenti steroidi ed i seguentidosaggi:

1.15-30 mg/kg di metilprednisolone e.v. x 3 giorni

2.1-4 mg/kg/die di prednisone per os x 4-7 giorni

Metrorragia

In caso di metrorragia è indicato l’uso di antifibrinolitici.

In caso di conseguente anemizzazione grave (> 2 grammi di

emoglobina) è indicato instaurare una terapia estroprogestinica.


Antifibrinolytics. Antifibrinolytic agents, such as oral or IV tranexamic acid and episilon‐

aminocaproic acid may be useful in preventing recurrent bleeding in patients with severe

thrombocytopenia; however, the efficacy has not been evaluated by randomized trial in ITP

patients. Tranexamic acid (1 g, 3 times daily orally) and episilon‐aminocaproic acid (1‐4 g

every 4‐6 hours [maximum dose, 24 g/d]) may be of special value in certain dental or

surgical procedures.

NON SOMMINISTRARE IN CASO DI EMATURIA !!!


Epistassi

Le epistassi sono comuni in età pediatrica, e la piastrinopenia può favorirle anche in assenza

di grave danno anatomico. In caso di epistassi le manovre di base raccomandate sono la

compressione, e in caso di fallimento della compressione dopo 10‐15 minuti il

tamponamento; non è indicata la cauterizzazione. La compressione manuale va eseguita

con indice e pollice sull’ala del naso e il setto x 10‐15 minuti (in pratica oltre i limiti del

tempo di emorragia).


L’algoritmo diagnostico deve prevedere:

‐Anamnesi Personale

‐Storia Emorragica

‐Anamnesi Familiare

‐Esame Obiettivo

‐Test di Laboratorio

Revel‐Vilk S, Clinical and laboratory assessment of the bleeding pediatric patientSemin Thromb Haemost, 2011

DIAGNOSI NON NOTA


DIAGNOSI NON NOTA

‐ le forme gravi delle Malattie Emorragiche Congenite si

manifestano nei primi due anni di vita

‐ Le forme lievi delle Malattie Emorragiche Congenite si

manifestano spesso dopo un evento traumatico o con la

comparsa del menarca

‐ Le forme acquisite si manifestano ad ogni età

ETA’


DIAGNOSI NON NOTA

‐ Alcuni difetti ereditari presentano una trasmissione legata al

cromosoma X e quindi i maschi sono malati e le femmine

portatrici (es. Emofilia A/B, Sindrome di Wiskott‐Aldrich…)

‐ Tutti gli altri difetti ereditari e quelli acquisiti sono presenti con

uguale frequenza in entrambi i sessi; sebbene alcune diagnosi

(Malattia di Von Willebrand, Piatrinopatie, Deficit FXI) siano più

frequenti nelle ragazze per la comparsa di menorragia.

SESSO


DIAGNOSI NON NOTA

La storia emorragica deve essere scrupolosamente

registrata perché, ad esempio:

‐ Sanguinamenti mucosi sono prevalenti nella nella

Malattia di Von Willebrand

‐ L’emartro è l’emorragia tipica dell’emofilico

‐ Le petecchie sono spesso riscontro di piastrinopenia

STORIA

Anamnesi personale emorragica Score Symptom

-1

0

1

2

3

4

Epistaxis - No or trivial (≤5 per year)

>5 per year OR >10 minutes duration

Consultation only Packing, cauterization or antifibrinolytics

Blood transfusion, replacement therapy or desmopressin

Cutaneous - No or trivial (≤1cm)

>1cm AND no trauma Consultation only - -

Minor wounds - No or trivial (≤5 per year)

>5 per year OR >5 minutes duration

Consultation only or Steri-strips

Surgical hemostasis or antifibrinolytics


Oral cavity - No

Reported at least once Consultation only Surgical hemostasis or antifibrinolytics


Gastrointestinal tract

- No Identified cause Consultation or spontaneous Surgical hemostasis, antifibrinolytics, blood transfusion, replacement therapy or desmopressin

-

Tooth extraction No bleeding in at least 2 extractions

None done or no bleeding in 1 extraction

Reported, no consultation

Consultation only Resuturing, repacking or antifibrinolytics


Surgery No bleeding in at least 2 surgeries

None done or no bleeding in 1

Reported, no consultation

Consultation only Surgical hemostasis or antifibrinolytics


Menorrhagia - No Reported or consultation only

Antifibrinolytics or contraceptive pill use

D&C or iron therapy Blood transfusion, replacement therapy, desmopressin or hysterectomy

Post-partum No bleeding in at least 2 deliveries

No deliveries or no bleeding in 1 delivery

Reported or consultation only

D&C, iron therapy or antifibrinolytics


-

Muscle hematoma - Never Post-trauma, no therapy

Spontaneous, no therapy Spontaneous or traumatic, requiring replacement therapy or desmopressin

Spontaneous or traumatic, requiring surgical intervention or blood transfusion

Hemarthrosis - Never Post-trauma, no therapy Spontaneous, no therapy Spontaneous or traumatic, requiring replacement therapy or desmopressin

Spontaneous or traumatic, requiring surgical intervention or blood transfusion

Central nervous system

- Never - - Subdural, any intervention Intracerebral, any intervention

Other * - No Reported Consultation only Surgical hemostasis, antifibrinolytics or iron therapy


PEDIATRIC BLEEDING SCORE

Biss TT et al,

Quantitation of bleeding symptoms in children with Von Willebrand disease: use of standardized pediatric bleeding questionnaire.

J Thromb Haemost 2010

Other

Post-circumcision

Umbilical stump

Cephalohematoma

Macroscopic hematuria

Post-venepuncture

Conjunctival hemorrage


Biss TT et al,




Biss TT et al,



Il punteggio medio nei soggetti sani è di 0,5

Un punteggio ≥ 2 indirizza

all’approfondimento diagnostico

Gli esami di laboratorio devono essere selezionati:

APPROCCIO AL BAMBINO CHE SANGUINA

EMOCOROMO, PT, aPTT, FIBRINOGENO

MIXING TEST

EMOGRUPPO, FVIII, VWF Ag, VWF Ricof

DOSAGGIO ALTRI FATTORI DELLA COAGULAZIONE

PFA‐100, TEMPO DI EMORRAGIA

TESTS DI FUNZIONALITA’ PIASTRINICA

ANALISI DEL DNA

grazie

ematologia coagulativa - siaip.it · responsabile clinico ematologia ... ‐ è raccomandato in...

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