endocrin vv.ppt

Upload: mertdolmus

Post on 09-Oct-2015

103 views

Category:

Documents


3 download

TRANSCRIPT

  • Definiia hormonilor(etimologic a pune n micare) Definiia clasic (Starling i Bayliss, 1904): Compus chimic elaborat de o celul sau un grup de celule specializate (celule endocrine), secretat n sange i transportat prin sistemul circulator la o celul int, care rspunde printr-o modificare a funciei sale

    ORICE TIP DE ESUT PRODUCE I SECRET SUBSTANE CARE POT INFLUENA FUNCIILE ALTEI CELULE! Ex. inima, rinichii, esutul adipos

  • Locul de sintez a hormonilor

    n glandele endocrinn unele glande cu secreie dubl;Difuz n diverse esuturi i celule sistemul APUD;n unele organe inim, tractul digestiv, rinich, ficat etc.

  • Clasificarea hormonilorDup sediul sintezei i aciuniiHormoni endocrini- ajung de la celula productoare la celula int prin snge

    2) Hormoni paracrini- acioneaz pe celule nvecinate celulei int fr a ajunge n circulaia sangvin

    Hormoni autocrini- secretai de o celul n spaiul extracelular i acioneaz ca moleule semnal pentru celula care i-a produs (celula secretoare i celula int sunt identice)

    OBS. Un hormon poate aciona endocrin fa de un esut i paracrin fa de altul ex. somatostatina

  • Clasificarea hormonilorDup natura chimic1) derivai din aminoacizi (Tyr-dopamina, catecolaminele, hh. tiroidieni i Trp- melatonina)

    2) peptide i proteine mici (sub 200 aa): GnRH, TRH, vasopresina, ocitocina, PTH, leptina etc.

    3) glicoproteine mari: insulina, TSH, LH, FSH, eritropoetina

    4) derivai dintr-un nucleu steroidic (hh. steroizi): glucocorticoizi, mineralocorticoizi, sexuali

    5) derivai vitaminici: retinoizii, calcitriol (pseudosteroizi)

    6) derivai din acidul arahidonic: prostaglandine, tromboxani, leucotriene, lipoxine

  • Clasificarea hormonilorDup solubilitate1) hormoni liposolubili (steroizi, pseudosteroizi, tiroidieni, retinoizi)

    2) hormoni hidrosolubili (catecolamine, peptide, proteine)

  • Hh. liposolubili versus hh. hidrosolubili

    hh. liposolubilihh. Hidrosolubili- au receptori intracelulari (nucleari sau citoplasmatici) - au receptori membranari (la sup. celulelor)- Nu necesit mesageri secunzi necesit mesageri secunzi- mec.: moduleaz exprimarea genelor i sinteza proteinelor- mecanism: moduleaz activitatea unor proteine- exercit o reglare cantitativ a concentraiei de proteine exercit o reglare calitativ ( a activitii proteinelor) - aciune mai lent DE CE? aciune mai rapid- stingerea semnalului hormonal este lent (ore) stingerea semnalului hormonal este rapid (sec, min)- circul transportai de proteine circul liber n snge

  • Reglarea secreiei endocrineBioritmuri: ex. secreie maxim de cortizol nainte de trezire, privarea de somn produce o uoar rezisten la insulin i HTAReglarea nervoas- transductori neuroendocrini - transfom infomaia nervoas n mesaj hormonalReglarea de tip feed-back (-) sau mai rar (+)

  • Tripla retroaciune (feed-beack)Controlul secreiei HAnsa lung: hormonilor din glanda int secreia RH i tropi hipofizariAnsa scurt: hormonilor tropi hipofizari secreia RHAnsa ultrascurt: RH propria lor secreie

  • Mecanismul de aciune al hormonilor hidrosolubiliReceptorii (R)- GP oligomere, multidomeniale , membranare, cu specificitate mare hormoni- AGONIST-compus care se leag de R i declaeaz un rspuns hormonal - ANTAGONIST- compus care se leag de R dar nu declaeaz un rspuns hormonal (blocheaz R)

    Familii de receptori de membranReceptori cuplai cu proteinele GReceptori cuplai cu canale ioniceReceptori tirozin kinazici (cu activitate enzimatic intrinsec)Receptori serin kinaziciReceptori pentru citokine cuplai cu kinaze (activitate enzimatic extrinsec)

  • Proteinele G-pr membranare care leaga receptorul hh de sist generatore de mes secunzi.

    Leag nucleotide guaninice (GTP, GDP)Localizare: partea citosolic a mb

    Tipuri:Gs- stimuleaz adenilat ciclaza (AC)-care transf ATP->AMPcGi- inhib adenilat ciclaza (pt. 2, SS, angiotensina II) Gq- stimuleaz fosfolipaza C (PLC)Gt (transducina)- activeaz GMPc-fosfodiesteraza

    Alctuire: complex heterotrimer Subunitatea : leag GTP/GDPSubunitatea : inhib activitatea subunitii

  • Formele proteinei GProteina G are dou forme:Forma activ (-GTP):- leag GTP i este disociat de (prezint activitate GTP-hidrolazic- autocatalitic)Forma inactiv (-GDP):- Heterotrimerul leag GDP

  • SISTEME EFECTOARE GENERATOARE DE MESAGERI SECUNZIMesagerii secunzi- poart informaia de la mesagerul prim (hormonul) in interiorul celulei i modific activitatea unor proteine intracelulareTipuri:Sistemul adenilat ciclazeiSistemul guanilat ciclazeiSistemul fosfolipazei CSistemul tirozin kinazei

  • Protein Kinaza A (AMPc dep)Tetramer R2C2 inactiv subunitatea R = reglatoare iar C = cataliticaLegarea AMPc la R producedisocierea tetramerului, cu eliberarea celor 2 subuniticatalitice active: R2C2 + 4AMPc 2C + 2 R(AMPc)2

    Catalizeaz fosforilri ale Ser Thr din proteineSISTEMUL EFECTOR AL ADENILAT CICLAZEI

    AMPc activeaz PKA (sau se leagde un HRE de pe ADN)

  • STINGEREA MESAJULUIHORMONAL N SISTEMULADENILAT CICLAZEI au loc astfel:

    PKA fosforileaz R ii inactiveaz2) Fosfodiesteraza scade conc. intracelular de AMPc3) Fosfoprotein fosfatazele defosforileaz Ser i Thr din proteine

  • Sistemul fosfolipazei C (Sistemul mesagerial secund tip C)Alctuire: R, Prot Gq, PLC, protein kinaza C (DAG-dep sau Ca2+-CAM dep), fosfoprotein-fosfatazaMesagerii secunzi: inozitol 1,4,5-trifosfat (IP3) i diacilglicerolul (DAG)Hormoni: CA via 1, ocitocina, GnRH, gastrina, eicosanoideFosfolipaza C (PLC): enzim membranarActivat de GqCatalizeaz reacia: PIP2 IP3 + DAG( unde fosfatidil inozitol 4,5-difosfatul sau PIP2 este un fosfolipid membranar)

  • SISTEMUL FOSFOLIPAZEI CIP3 e hidrosolubil, difuzeaz n citosol unde prin deschiderea unor canale ionice determin eliberarea Ca2+ dinRE n citoplasm.

    [Ca2+] cito: 10-7 pina la 10-6M[Ca2+] extracelular: 10-3M

    Calmodulina protein 148 aa, ubicuitarFixeaz 4 Ca2+/moleculComplexul Ca2+CAM activeaz PKC-Ca2+/CAM dep, pompa de Ca2+din mb.

  • Sistemul guanilat ciclazei

    Alctuire: R, Prot G, GC, protein kinaza GMPc-dep, FDE (fosfodiesteraza), fosfoprotein-fosfatazaMesager secund: GMPcHormoni sau mesageri primi: factorul atrial natriuretic (FAN), NO

    Guanilat ciclaza: 2 izoforme: membranar (pt FAN), citoplasmatic (pt NO)Catalizeaz reacia: GTP GMPc

  • Sistemul tirozin kinazei

    Alctuire: R cu activitate enzimatic intrinsec4 clase de receptori:

    Hormoni sau mesageri primi: insulina, factori de cretere (cu specificitate tisular redus insulin like GF sau IGF, EGF, PDGF- , cu specificitate tisular crescut- NGF, eritropoetina, limfokine )

  • Mecanismul de aciune al hormonilorliposolubili (RECEPTORII NUCLEARI)

  • RECEPTORII NUCLEARI (pt hormonii liposolubili)Domeniile carboxiterminale mediaz controlul transcripiei.

    tip I- Pt H. steroizi tip II- pt hh tiroidieni, vitamina D, retinoizi exist n citoplasm i dup legarea ligandului transloc n nucleu (ex. R pt glucocorticoizi)exist permanent n nucleu (ex. R pt hh tiroidieni)- Se leag de ADN ca homodimeri (jumtile de recunoatere ale ADN sunt palindromice)- Se leag de ADN ca heterodimeri

  • Mecanismul de aciune al hh. steroiziReceptori intracelulari cu 2 situsuriPt H- legare necovalentPt o poriune de ADN (HRE)- legare prin leg.ionice (via Arg, Lys)

    Recptorul steroidic este fixat n citoplasm cu alte proteine, ex. HSP care mascheaz sarcinile + din situsul de legare al ADN . nainte de translocare, HSP disociaz i expune situsul de legare la ADN.

  • Mecanismul de aciune al hh. tiroidieni

    - la nivel nuclear (activeaz transcripie gene: ATP-aza Na+/K+ i GH) - la nivel mitocondrial (activeaz respiraia mitocondrial) - la nivel membranar (activeaz ptrunderea aa hidrofobi)

  • Axul hipotalamo-hipofizarcu hipofiza anterioar: neuro-sanguin (sistem port)cu hipofiza posterioar: nervoas (tract hipotalamo-hipofizar)

  • Axul hipotalamo-hipofizarPortul hipotalamo-hipofizar Tractul hipotalamo-hipofizar

  • Neurons in the hypothalamus secretes hormones that are carried by short blood vessels directly to the ant. Pituitary gland, where they either stimulate or inhibit the secretions of the ant pituitary hormonesCell bodyAxons toprimarycapillariesPrimarycapillariesPituitary stalkPosterior pituitaryAnterior pituitarySecondarycapillariesPortalvenules

  • HIPOFIZAAdenohipofiza Celule bazofile: hormonii tropi tireotrop (TSH), adrenocorticotrop (ACTH), gonadotropi (FSH, LH), precum i melanotropina, beta-endorfina;Celulele acidofile: hormonii efectori somatotropina (STH), prolactina (PL) Neurohipofiza secret neurohormonii hipotalamici antidiuretic (ADH) i oxitocina

  • THE TROPICHORMONES

  • Hormoni hipotalamici

    Hormoni hipofizari

    -structur peptidic

    -structur peptidic sau glicoproteic

    -transportai la hipofiz prin sistemul port hipotalamo-hipofizar

    -eliberai n circulaia sistemic

    -tipuri:

    ( RH (releasing hormone): stimuleaz sinteza i secreia hh. adenohipofizari

    -GH-RH (h. eliberator al GH)

    -CRH (h. eliberator al ACTH)

    -TRH (h. eliberator al TSH)

    -Gn-RH (h. eliberator al Gn)

    ( RIH (release inhibiting hormone): inhib secreia hormonilor adenohipofizari

    -GH-RIH (h. inhibitor al eliberrii GH; acioneaz i pe ACTH, TSH i FSH)

    -PRL-RIH (h. inhibitor al eliberrii PRL)

    -tipuri:

    ( hh. adenohipofizari (hh. tropi sau tropine)

    -somatotropina STH sau GH (growth hormone)

    -corticotropina ACTH

    -tireotropina TSH

    -gonadotropine Gn (LH i FSH)

    -lactotropina/prolactina PRL

    -melanotropina/hormonul melanocito-stimulator MSH

    ( hh. neurohipofizari

    -vasopresina/hormonul antidiuretic ADH

    -ocitocina

  • Principalii hormoni hipofizari i organele int

  • Hormonii hipofizari tropiHormonul adrenocorticotrop (ACTH) aciune la zona fasciculat a cortexului suprarenalelor cu elaborarea glucocorticoizilor; aciune permisiv n zonele globular i reticular prin ionii K+ i angiotensina II pentru sinteza aldosteronului. glucocorticoizi i melatonina ACTH; ACTH secreia insulinei, somatotropinei, lipolizei, memoria, nvarea, antidepresiv

  • GH i creterea structurilor scheletuluiStimularea utilizrii proteinelor de ctre condrocite i celulele osteogenice;Amplificarea ratei de reproducere a osteoblastelor cu predominarea sintezei asupra resorbiei (osteoclastele) i creterea n grosime a osului (la maturi oasele cu osificare membranoas mandibula-acromegalie);Creterea oaselor n lungime prin formarea de cartilajiu nou la nivelul epifizar, n prezena separrii acestuia de diafize (n copilrie gigantizm)

  • Rolurile metabolice GH

    a) Metabolismul proteic sinteza proteic anabolism Catabolismul proteic rata transportului intracelular de AA pentru sinteza proteicn snge: [Pr], [AA], [Ureea]

    b) Metabolismul glucidicglicemia prin: Gluconeogeneza hepatictransportul intracelular al glucozei utilizarea glucozei la nivel celular2. insulinemia3. nivelului GH n timp induce insulinorezisten (reduce efectele insulinei) efect diabetogen DZtip II

  • c) Metabolismul lipidic

    lipoliza energogenez bazat n special pe lipide cu pstrarea Pr. i glucozei: Lipide AGLCCcetogeneza hepaticn snge [L], [AGL], [corpicetonici]

    d)Echilibrul hidromineralreabsorbia de NaCl i ap volemiareabsorbia de Ca2+ i fosfor oase

    e)Alte efecteactivitatea metabolic a ficatuluieritropoiezalactogeneza

  • Reglarea secreiei de GH7)Prin intermediul altor hormoni

    8) Axul hipotalamohipofizar: dublu control prin sinteza de GRHi GIHi mecanism de feed back:

  • 3. Tirotropina (TSH)Stimuleaz secreia T4 (tiroxina) i T3 (triodotironina) a tiroidei. Secreia TSH - NA, estrogeni, durere, frig;Secreia TSH - somatostatina, hormonul de cretere (GH),glucocorticoidele, melatonina, dofamina.

  • Gonadotropinele4.Hormonul luteinizant (LH) stimuleaz la brbai secreia de testosteron (celulele Leydig), la femei stimuleaz producerea n ovare a estrogenei i progesteronului, induce ovulaia i luteinizarea celulelor granuloase i celulelor tecii interne;

    5.Hormonul foliculostimulant (FSH) induce creterea folicului primar, cu estrogenii au aciune permisiv pentru efectul LH.

  • 6. Prolactina (PRL)

  • 7.Hormonul antidiuretic ADH (vasopresina)

  • Aciunea ADH pe segmentul terminal al TCD i TC

  • Reglarea secreiei ADH

  • 8.Oxitocina (OXT)

  • Reglarea sintezei de OXT

  • 9. Hormonul melanotrop (MSH)Stimuleaz activitatea melanocitelor cu pigmentarea tegumentului;Stimuleaz steroidogeneza corticosuprarenal, n consecina similitudinei structurale cu ACTH, dar mai slab de 10-20 ori.Stimuleaz secreia ADH i oxitocinei.

  • *

  • Secretia diferitelor tipuri de hormoni steroizi este restrictionata la o anumita zona a CSR. DE CE?MEDULLARETICULARISCORTIZOLANDROGENICAPSULACATECOLAMINEALDOSTERONCORTEXMEDULLARETICULARISMEDULARAGLOMERULOSAFASCICULATA18-hidroxilaza17-hidroxilazaDistribuiespecifica enzimelor !!!

  • RE

    Oxidari si hidroxilari specifice

    PREGNENOLONA (C21)ALDOSTERONPRECURSORIANDROGENI11-DEZOXICORTISOLSinteza si secreia hh. corticosuprarenalieniGONADEPicaturi lipidice intracelulare cu C213RINICHISECREIE CORTISOLCaptare C esterificat din LDL i HDLdin plasma P450sccLEGENDAStAR: steroidogenic acute regulatory proteinP450scc: cyt P450 side chain cleavage enzyme417-OH PROGESTERONAETAPA COMUNAStARP450c1111-HYDROXYLASE

  • *CALEA COMUNAColesterolPregnenolonaProgesterona+/-

  • Fiziologia patologic a corticosuprarenaleiInsuficiena corticoadrenal Insuficiena corticosuprarenalei primare boala Addisoncel mai frecvent este cauzat de distrucia autoimun a cortexului suprarenalei i cauzeaz criz suprarenal acut. Se caracterizeaz prin urmtoarele: glucocorticoizii, androgenii i mineralocorticoizii suprarenalei POMC i ACTH (nivelul sczut de cortizol scade feedbackul negativ asupra adenohipofizei)Hipoglicemie ( deoarece cortizolul este hiperglicemic)Pierdere n greutate, slbiciune, grea i vomHiperpigmentare pilozitatea pubic i axilar la femei (cauzat de absena androgenilor suprarenalei)contracia volumului ECF, hiperkalemie, i acidoz metabolic (cauzat de absena aldosteronului)

  • GRUPA POMC

    POMC: polipeptid de 250 aa prin scindri repetate sub aciunea unor peptidaze se formeaz: ACTH, -LPH (h. lipotrop), -MSH (h.melanocitostimulator) i endorfine (opioide endogene)

  • Insuficien corticosuprarenale secundar cauzat de scderea ACTHse datoreaz insuficienei primare de ACTHnu provoac hiperpigmentarea (deoarece este o insuficien primar de ACTH)nu apare hiperkalemia, sau acidoza metabolic deoarece aldosteronul e n normcelelalte simptome sunt similare cu cele din boala Addison)

  • Excesul de corticosuprarenal - sindromul Cushingeste cel mai frecvent cauzat de administrarea n doze farmacologice a glucocorticoiziloreste mai rar provocat de hiperplasia bilateral a suprarenaleloreste numit sindromul lui Cushing n cazul n care e cauzat de supraproducerea ACTH(Ex. tumor hipofizar secretant de ACTH )se caracterizeaz prin urmtoarele: nivelul cortizolului i androgenilor ACTH ( numai daca e cauzat de suprarpoducerea ACTH)Hiperglicemie (cauzat de excesul de cortizol)

  • catabolismul proteic i oboseala muscularObezitate central (fa rotund, grsime supraclavicular, gheb de bivol Virilizarea femeilor (cauzat de excesul androgenilor)Hipertensiune (cauzat de excesul de aldosteron)Osteoporoz(excesul de cortizol cauzeaz resorbia osoas)Ketakonazolul, unhibitor al sintezei hormonilor steroizi poate fi utilizat pentru tratamentul bolii Cushing

  • *Sindromul Cushing Lipogenez excesiv la nivelul feei i trunchiului (obezitate troncular) secundar hiperinsulinismului indus de hiperglicemieProteliz muscular ( mini i picioare foarte subiri).

  • Hiperaldosteroinism sindromul lui Conneste cauzat de o tumoare secretoare de aldosteron se caracterizeaz prin urmotoarele:Hipertensiune (din cauza c aldosteronul resorbia de Na+Hipokalemie (deoarece aldosteronul secreia de K+)Alcaloz metabolic (deoarece aldosteronul mrete secreia de H+) secreia reninei (din cauza nivelului mrit de aldosteron)

  • IV Cortexul Adrenal Cortexul AdrenalSinteza hormonilor adrenocorticaleiZona fasciculat produce mai mult glucocorticoizi (cortizol)Zona reticular produce hormoni sexuali (estrogeni i androgeni)Zona glomerular produce mineralocorticoizi (aldosteron)Reglarea secreieiSecreia Glucocorticoizilor.oscileaz cu o periodicitate de 24 ore sau ritmul cicardianpentru acei care dorm noaptea, nivelul de cortizol este cel mai inalt inainte de trezire (aproximativ 6 dimineaa) i cel mai mic seara (la miezul nopii)Controlul Hipotalamic factorul eliberator e corticotropi (Corticotropin Releasing Factor CRF)neuronii ce conin CRF sunt situai n nucleii paraventriculari ai hipotalamusuluiCnd sunt stimulai, CRF este eliberat n sistemul hipofizal-portal n sngeCRF se unete cu receptorii pe corticotrope n adenohipofiz i direcioneaz sinteza i secreia ACTHMesagerul secund pentru CRF este AMP ciclic.

  • Adenohipofiza ACTHACTH stimuleaz steroidogeneza n zona fasciculat i reticular prin creterea conversiei colesterolului n pregnenolonACTH de asemenea regleaz receptorii proprii astfel sensibilitatea pentru dozele urmtoare de ACTH este crescutNivele mrite cronic de ACTH caueaz hipertrofia glandelor suprarenale Mesagerul secund pentru ACTH este AMP ciclic. Controlul de Feed-back negativ - cortizolCortizolul inhib secreia de CRF din hipotalamus, i inhiub secreia ACTH din adenohipofizDaca nivelul de cortizol (glucocorticoid) este mereu crescut atunci sinteza CRF i de aici i a ACTH est inhibat

  • . Secreia Aldosteronului ansa Renin-Angiotensin-AldosteronScderea n volum a sngelui cauzeaz o descretere a presiunii de perfuzie renale, care la rndul su crete secreia de renin. Renina catalizeaz conversia angiotensinogenului n angiotensina I. Angiotensina I este transformat n angiotensina II de ctre enzima angiotensin convertaz.Angiotensina II acioneaz asupra celulelor zonei glomerulate pentru a crete conversia corticosteronului n aldosteronAldosteronul crete resorbia renal de Na+, astfel crescnd volumul lichidului extracelular (ECF) i volumul sanguin inapoi in limitele normei i inhibnd secreia ulterioar de reninHipokalemiamrete secreia de aldosteron

  • 3Aciunile Glucocorticoizilor (cortizol)n general, glucocorticoizii sunt eseniali in rspuns la stresa)Stimularea gluconeogenezeiGlucocorticoizii mresc gluconeogeneza prin mecanismele ce urmeaz:Mresc catabolismul proteic n muchi i micorez sinteza proteinelor, astfel oferind mai multi aminoacizi pentru ficat pentru gluconeogenezaScad utilizarea glucozei i sensibilitatea la insulin a esutului adiposCresc lipoliza, ce ofer mai mult glicerol ficatului pentru gluconeogenezab)Efecte anti-inflamatoare

  • Glucocorticoizii induc sinteza lipocortinei un inhibitor al fosfolipazei A2. Fosfolipaza A2 este o enzima care elibereaz arahidonatul din fosfolipidele membranare, oferind precursorul sintezei prostoglandinelor i leukotrienelor). Deoarece prostoglandinele i leukotrienele sunt implicate in rspunsul inflamator, glucocorticoizii au proprieti anti inflamatoare prin inhibarea formrii precursorilor (arahidonatul). Glucocorticoizii inhib producerea interleukinei-2 (IL-2) i inhib proliferarea T limfocitelor. Glucocorticoizii inhib eliberarea histaminei i serotonineic)Supresarea rspunsului imunGlucocorticoizii (cum s-a menonat mai sus) inhib producerea interleukinei-2 i limfocitelor T , lucru critic pentru imunitatea celular. n doze faracologice glucocorticoizii sunt utilizai pentru prevenirea rejetului organelor transplantate.Meninerea rspunsului vascular la catecolamine

  • Aciunile mineralocorticoizilor resorbia renal de Na+ secreia renal de K+ secreia renal de H+

  • Cretinism

  • Nanism hipofizar

  • epidermodisplazia veruciforma si este o boala genetica

    **CO-0RDINATECOLORSp. 931/932 figS 51-2/ 51-3 SSBG AND CORTISOL-BINDING GLOBULINADRENOXIN

    ACTH STIMULATES WITHIN MINUTES due TO CHOLESTEROL ALREADY PRESENT IN MITOCHONDRIAL INNER MEMRANE

    ACTH STIMULATES WITHIN MINUTES due TO CHOLESTEROL ALREADY PRESENT IN MITOCHONDRIAL INNER MEMRANEKNOWN TO BE BLOCKED BY INHIBITOR OF PROTEIN SYNTHESISTRANSLOCATION OF STAR TO THE INNER MEMBRANE IS NOT REQUIRED"STAR" IS NOT