enfermedades endocrinológicas y metabólicas . patología del hipotálamo y la hipófisis

Medicine. 2012;11(13):751-6 751

Patologa del eje hipotlamo-hipofisario. Tumores pinealesP. Andjar, E. Fernndez-Rodrguez, I. Bernabeu y F.F. CasanuevaServicio de Endocrinologa y Nutricin. Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela. A Corua. Espaa.

ACTUALIZACIN

ResumenEl hipotlamo es una glndula que controla la homeostasis del organismo y produce hormonas que van a controlar la funcin hipofisaria. Los trastornos hipotalmicos tienen una etiologa diversa; pueden deberse a trastornos genticos o a lesiones situadas a distintos niveles: lesiones hipofisa-rias, lesiones del tallo hipofisario o lesiones situadas propiamente en el hipotlamo. Clnicamente, la afectacin hipotalmica puede originar sntomas por defecto o exceso hormonal, pero tambin puede dar lugar a una clnica no endocrinolgica como alteraciones del sueo, del apetito o de la temperatura corporal.

Los tumores pineales son lesiones poco frecuentes que pueden originar sntomas neurolgicos y clnica por efecto masa. Son un grupo heterogneo de tumores, cuyo diagnstico se basa en las tcnicas de imagen. No existe consenso acerca de su manejo.

AbstractPituitary and hypothalamic disease. Pineal tumors

The hypothalamus is a gland that controls the bodys homeostasis and produces hormones that regulate pituitary function. Hypothalamic disorders have different etiologiy, they may be due to genetic disorders or lesions at different levels: pituitary lesions, pituitary stalk lesions or hypothalamus lesions. Clinically, hypothalamic involvement can cause symptoms due to hormonal deficiency or excess, but it can also result in no endocrinology symptoms such as sleep disturbance, appetite or body temperature.

Pineal tumors are rare lesions that can cause neurological symptoms and mass effect. They are a heterogeneous group of tumors whose diagnosis is based on imaging techniques. There is no consensus on its treatment.

Palabras Clave:

- Tumores hipotalmicos

- Craneofaringiomas

- Tumores pineales

- Germinomas

Keywords:

- Hypothalamic tumors

- Craniopharyngiomas

- Pineal tumors

- Germinomas

Introduccin

El hipotlamo es una glndula endocrina que forma parte del diencfalo y est situada por debajo del tlamo. Es el centro integrador del sistema nervioso vegetativo, adems de regular el control de la homeostasis del organismo mediante un complejo sistema de retroalimentacin. El hipotlamo tambin produce

hormonas que, mediante un efecto estimulante o inhibitorio, regulan la secrecin hormonal por parte de la hipfisis.

Las hormonas hipotalmicas adems de regular la secre-cin hormonal de la hipfisis, ejercen una accin trfica so-bre las clulas hipofisarias. A su vez, estas hormonas son controladas por las hormonas hipofisarias o por la propia hormona perifrica mediante retroalimentacin nega tiva1.

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS

Las hormonas hipotalmicas que regulan la funcin hi-pofisaria son las siguientes:

1. GHRH (hormona liberadora de la hormona de creci-miento): estimula la liberacin de la hormona de crecimiento (GH).

2. CRH (hormona liberadora de la corticotropina): esti-mula la liberacin de la hormona corticotropa (ACTH).

3. TRH (hormona liberadora de la tirotropina): estimula la liberacin de la hormona tirotropa (TSH) y de prolactina (PRL), aunque realmente no es el principal regulador de esta ltima.

4. GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas): esti-mula la liberacin de la hormona foliculoestimulante (FSH) y de la hormona luteinizante (LH).

5. Somatostatina: inhibe la liberacin de la GH princi-palmente, aunque su accin inhibidora afecta tambin a otras hormonas.

6. Dopamina: inhibe la liberacin de PRL.La vasopresina y la oxitocina, sintetizadas en los n-

cleos supraptico y paraventricular del hipotlamo viajan por los axones nerviosos hasta la neurohipfisis, lugar don-de son almacenadas hasta su posterior liberacin al torren-te circulatorio. La oxitocina produce estimulacin de la contraccin uterina y del alveolo mamario, mientras que la vasopresina (ADH) ejerce una accin presora y antidiu-rtica.

Por tanto, los principales ejes hipotlamo-hipofisarios son los siguientes2:

Eje somatotropo

A nivel hipotalmico existe un doble control sobre la secre-cin de GH. Por una parte, la GHRH ejerce una accin es-timuladora, mientras que la somatostatina inhibe la secre-cin de GH. Parece que los pulsos espontneos de GH y la secrecin inducida por determinados estmulos como el es-trs se deben a la accin conjunta de GHRH y somatostati-na. Una vez secretada, la GH ejerce su accin en mltiples tejidos perifricos tras unirse a receptores especficos. Las acciones perifricas de este eje dependen de la actividad de la GH y del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-I), liberado por el estmulo de la GH. La somatostatina inhibe la secrecin de GH, tanto la secrecin basal como la provo-cada por estmulos, pero tambin posee otras mltiples ac-ciones inhibitorias centrales y perifricas. El eje somatotropo puede activarse a nivel hipotalmico con estmulos como la hipoglucemia, GHRH ms arginina o GHRH ms el ppti-do liberador de GH (GHRP-6).

Eje corticotropo

El hipotlamo, a travs de la CRH, estimula la liberacin de ACTH por parte de la hipfisis. El sistema nervioso central (SNC), regulando la secrecin de CRH, condiciona una se-crecin de ACTH y, por tanto, de cortisol concreta; es lo que se conoce como ritmo circadiano de cortisol: las concentra-ciones de ambas hormonas son aproximadamente un 50%

superior a primera hora de la maana que por la tarde- noche. Este es un factor importante a tener en cuenta si exis-te sospecha de una alteracin en el funcionamiento del eje. El sistema de retroalimentacin negativa es mantenido por la accin del cortisol, a pesar de que la ACTH tambin estimu-la la liberacin de otras hormonas adrenales como mineral-corticoides y andrgenos. En este sentido, es necesario des-tacar que las clulas hipofisarias corticotropas tumorales son ms resistentes a la accin inhibidora del cortisol u otros cor-ticoides sintticos que las no tumorales; esta es la base de las pruebas de inhibicin con dexametasona para el diagnstico diferencial del sndrome de Cushing. Para valorar la integri-dad del eje a nivel hipotalmico se puede utilizar la hipoglu-cemia insulnica y a nivel hipofisario la estimulacin con CRH intravenosa.

Eje lactotropo

Este es el nico caso en el que el control por parte del hipo-tlamo es exclusivamente inhibitorio. La secrecin de PRL es regulada por la secrecin hipotalmica de dopamina una vez que esta se une a sus receptores especficos en las clulas hipofisarias. La secrecin de PRL es pulstil, y se ve aumen-tada en situaciones de estrs.

Eje tirotropo

La TRH estimula la liberacin de TSH por parte de las c-lulas tirotropas, y esta a su vez estimula a las clulas tiroideas para que produzcan hormonas tiroideas (triyodotironina y tiroxina). Las hormonas tiroideas, los glucocorticoides y la somatostatina regulan negativamente a la TSH; mientras que los estrgenos tienen una accin estimulante.

Eje gonadotropo

La GnRH provoca la liberacin a nivel hipofisario de hor-monas: la FSH y la LH, que actan a su vez sobre las gna-das. La secrecin de GnRH es continuamente pulstil, y esto condiciona una secrecin tambin pulstil de FSH y LH. Sin embargo, una exposicin elevada a GnRH desensibiliza los receptores hipofisarios y conduce a un bloqueo de liberacin de FSH y LH. En el varn, las hormonas sexuales ejercen una retroalimentacin negativa, tanto a nivel hipofisario como hipotalmico. En la mujer, dependiendo de la fase del ciclo, las hormonas sexuales pueden tener un efecto estimu-lante o inhibitorio.

Etiopatogenia

Los trastornos hipotalmicos tienen una etiologa diversa. Pueden deberse a trastornos genticos o a lesiones situadas a distintos niveles: lesiones hipofisarias, lesiones del tallo hipofisario o lesiones situadas propiamente en el hipotlamo (tabla 1).

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PATOLOGA DEL EJE HIPOTLAMO-HIPOFISARIO. TUMORES PINEALES

Enfermedades congnitas

Son trastornos poco frecuentes que originan afectacin hi-potalmica.

Sndrome de KallmannSe caracteriza por hipogonadismo hipogonadotropo, produ-cido por el dficit de GnRH, asociado frecuentemente con anosmia. Trastorno causado por una alteracin gentica en el cromosoma X que condiciona la ausencia de migracin nor-mal de las neuronas que contienen GnRH.

Sndrome de Prader-WilliCursa tambin con hipogonadismo hipogonadotropo, aso-ciado a hiperfagia, obesidad, talla baja, hipotona y retraso mental.

Sndrome de Laurence-Moon-BieldTrastorno que cursa con obesidad, talla baja, retraso mental, paraparesia espstica y retinitis pigmentaria.

Sndrome de Babinski-FrlichDistrofia adipogenital. Cursa con tumor hipotalmico e hi-pogonadismo, pubertad tarda y obesidad.

Defectos a nivel de la lnea mediaSndrome de Carpenter, sndrome de Morsier (ausencia de septum pellucidum).

Tumores hipotalmicos

Estas lesiones pueden originar manifestaciones neurolgicas, propias de una lesin ocupante de espacio, y tambin clnica endocrinolgica especfica dependiendo de las alteraciones hormonales que generen. Generalmente suele producirse una disminucin de la secrecin de hormonas hipotalmicas, que a su vez provoca un dficit a nivel hipofisario. Tambin puede producirse una hipersecrecin hormonal que origine hiperfuncin de algn eje hipotlamo-hipofisario. Por otra parte, pueden originarse manifestaciones no endocrinolgi-cas como alteraciones autonmicas y disregulacin de la temperatura corporal. La diabetes inspida es otra manifesta-cin frecuente de estas lesiones1.

Tumores por anomalas del desarrollo embrionario o de las clulas germinales

CraneofaringiomasSon los tumores hipotalmicos ms frecuentes en la infan-cia3. Se originan a partir de restos de la bolsa de Rathke por alteraciones del desarrollo embrionario. Son lesiones habi-tualmente qusticas y no funcionantes. Generalmente se lo-caliza de forma supraselar, pero puede llegar a presentar un crecimiento importante con afectacin de las estructuras ve-cinas.

Clnicamente, suele originar efecto masa: cefaleas, vmi-tos y edema de papila, as como alteraciones visuales. Ade-ms, pueden presentar disfuncin hipofisaria, siendo la GH y las gonadotropinas las hormonas afectadas con ms fre-cuencia.

El diagnstico se basa en las pruebas de imagen, siendo la tomografa computadorizada (TC) de gran relevancia, ya que permite observar las calcificaciones tpicas de este tumor.

El tratamiento de eleccin es la ciruga, cuyo objetivo es la extirpacin completa del tumor, intentando preservar el tejido sano circundante, lo que es ms complicado cuando el tumor es mayor de 4 cm4. La tasa de recidivas tras la ciruga es muy elevada, lo que puede complicar su evolucin. En ca-sos de tumores de gran tamao con afectacin hipotalmica, tras la ciruga existe una alta posibilidad de morbilidad hipo-talmica (ver el apartado sobre las manifestaciones clnicas).

La radioterapia (RDT) tambin forma parte del trata-miento, aunque no existe consenso sobre su uso. Reduce las tasas de recurrencia de 75-100% a 16-25%5, aunque hay que tener en cuenta los efectos secundarios a largo plazo de la misma (aparicin de segundas neoplasias, alteraciones neu-rocognitivas).

A largo plazo, es importante la evaluacin de la funcin hipotlamo-hipofisaria, el control del balance hdrico y del crecimiento y desarrollo puberal.

Quistes de la bolsa de RathkeSon lesiones benignas, derivadas del conducto craneofarn-geo, que suelen localizarse en la regin selar y paraselar. En la mayora de los casos son asintomticos y se descubren de forma incidental.

TABLA 1Etiologa de los trastornos hipofisarios

Enfermedades congnitas

Sndrome de Kallmann

Sndrome de Prader-Willi

Sndrome de Carpenter

Sndrome de Babinski-Frlich

Sndrome de Laurence-Moon-Bield

Defectos de la lnea media

Tumores por anomalas del desarrollo embrionario o de las clulas germinales

Craneofaringiomas

Quistes de Rathke, quistes epidermoides y dermoides

Hamartomas, infundibulomas, lipomas, gangliocitomas

Germinomas, teratomas, hemangiomas

Tumores originados en estructuras normales del sistema nervioso central

Meningiomas

Gliomas

Encondromas, ependimomas, sarcomas

Afecciones tumorales secundarias

Tumores hipofisarios

Infiltraciones leucmicas, linfomas, tumores metastsicos

Lesiones no tumorales

Enfermedades granulomatosas: sarcoidosis, histiocitosis

Malformaciones vasculares

Lesiones inflamatorias

Lesiones postraumticas

Infundbulo-neurohipofisitis linfocitaria

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Quistes epidermoidesGeneralmente se presentan en personas de mediana edad y pueden originar tambin sntomas derivados del efecto masa. Se trata de lesiones frecuentemente muy adheridas, que pue-den dificultar el manejo quirrgico6.

Hamartomas Son tumores de tejido nervioso normal, situados en una lo-calizacin anormal. Pueden ser parahipotalmicos o intrahi-potalmicos. Cuando el hamartoma establece conexiones con la eminencia media puede aparecer pubertad precoz2.

Tumores originados en estructuras normales del sistema nervioso central

MeningiomasPueden producir sntomas de compresin. En las tcnicas de imagen se puede observar calcificacin o erosin sea7.

Gliomas Afectan sobre todo a nios y suelen cursar con afectacin visual7.

Afecciones tumorales secundarias

Tumores hipofisariosSon lesiones benignas situadas en la hipfisis que en ocasio-nes provocan por su extensin afectacin hipotalmica. Pue-den ser no funcionantes u originar hiperproduccin hormo-nal con la clnica correspondiente.

Metstasis No son frecuentes. Es difcil distinguirlas de un adenoma con comportamiento agresivo, por lo que es posible que sea necesaria la anatoma patolgica para su diferenciacin7.

Lesiones no tumorales

SarcoidosisEs una enfermedad granulomatosa sistmica que puede afec-tar tambin al SNC y, en caso de que as sea, el hipotlamo es una de las estructuras ms frecuentemente involucradas. La historia natural de la sarcoidosis no se conoce bien, por lo que es difcil tambin saber la evolucin de los casos con afectacin hipotalmica. Frecuentemente se produce diabe-tes inspida. El tratamiento ser el propio de la sarcoidosis1.

Histiocitosis X Se caracteriza por la presencia de lesiones granulomatosas que pueden observarse en la resonancia magntica (RM). Frecuentemente se asocia a diabetes inspida, exoftalmos, le-siones osteolticas y una erupcin cutnea caracterstica7.

Traumatismo craneoenceflicoLos traumatismos craneoenceflicos con frecuencia produ-cen disfunciones endocrinas, siendo frecuentes los defectos

de la funcin hipotlamo-hipofisaria8 que pueden aparecer meses despus del traumatismo.

Manifestaciones clnicas

Clnica endocrinolgica

En el contexto de la afectacin hipotalmica, puede produ-cirse un dficit en la secrecin de una o varias hormonas que origine una insuficiencia hipofisaria parcial o completa.

Tambin es posible que se produzcan sntomas derivados de la hipersecrecin hormonal, sobre todo en el caso de tu-mores hipotalmicos. Los hamartomas secretores de GnRH pueden ocasionar pubertad precoz; los gangliocitomas pro-ductores de CRH sndrome de Cushing y los productores de GHRH acromegalia.

Los sndromes hipotalmicos en la infancia pueden oca-sionar la aparicin de una pubertad precoz, que consiste en la aparicin de una funcin hipfiso-gonadal fisiolgicamen-te normal a una edad prematura.

En aquellos casos en los que se afecte la liberacin de la vasopresina, pueden aparecer trastornos del equilibrio hidro-electroltico, en forma de diabetes inspida o sndrome de secrecin inadecuada de ADH.

Clnica no endocrinolgica

El hipotlamo participa en la regulacin de diversas funcio-nes y conductas, de tal forma que la patologa hipotalmica puede provocar la aparicin de trastornos neuropsiquitri-cos, conductuales y alteraciones de la regulacin vegetativa y metablica (tabla 2).

Obesidad hipotalmica Se debe a la hiperfagia producida por dao del ncleo ven-tromedial del hipotlamo.

El craneofaringioma es un buen modelo de obesidad hipo-talmica que suele desarrollarse rpidamente tras la ciruga, en los primeros 6 meses, y posteriormente se estabiliza sin regre-sar9. Los mecanismos que mantienen la obesidad son el dao hipotalmico con menor sensibilidad a las seales de leptina, insulina y grelina y una disminucin del gasto energtico (por baja tasa metablica basal y escasa actividad fsica)10.

En un anlisis realizado en 120 pacientes con craneofa-ringiomas operados se observ que la afectacin hipotalmi-ca postquirrgica estaba asociada con un mayor aumento del ndice de masa corporal (IMC) durante los primeros 36 me-ses tras la ciruga, en comparacin con aquellos sin afecta-cin hipotalmica; aunque el grado de obesidad en el mo-mento del diagnstico fue similar en pacientes con distintos grados de afectacin hipotalmica.

El manejo de este tipo de obesidad es complejo, y real-mente existe poca evidencia acerca de la mejora de la misma con cambios en el estilo de vida.

La ciruga baritrica es una opcin. En un estudio reali-zado con cuatro nios con obesidad hipotalmica el trata-

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miento mediante la utilizacin de banda gstrica consigui una prdida de peso media de 0,7 kg por ao11.

Otra alternativa es el uso de anlogos de somatostatina; en un ensayo comparado con placebo, aunque no consegua cambios en el IMC, el aumento de peso era menor12.

Diagnstico

Tcnicas de imagen

Ante la sospecha clnica o alteraciones hormonales sugestivas de patologa de la regin hipotlamo-hipofisaria, se deben realizar pruebas de imagen centradas en dicha regin anat-mica que ayuden al diagnstico etiolgico. La tcnica de eleccin es la RM con gadolinio, si bien la TC tambin tiene un papel relevante, sobre todo ante la sospecha de lesiones como los craneofaringiomas.

Evaluacin de la funcin hormonal de los ejes hipotlamo-hipofisarios

Es fundamental evaluar la funcin hormonal hipotlamo-hipofisaria cuando existe sospecha clnica de patologa a ese nivel, o bien cuando se haya detectado una lesin en las tc-nicas de imagen. Las pruebas a realizar se deben individuali-zar dependiendo de la clnica del paciente (ver el artculo correspondiente de esta Unidad Temtica).

Tumores pinealesLa glndula pineal est situada por encima de la comisura posterior, y se origina a partir de clulas del techo del tercer ventrculo. Se trata de un rgano secretor formado por clu-las fotorreceptoras. La glndula est inervada por termina-

ciones nerviosas simpticas y noradrenrgicas que regulan la produccin y liberacin de melatonina, la principal hormona que produce. La melatonina se crea a partir del triptfano mediante la accin de enzimas especficas, y est involucrada en la regulacin de mltiples ritmos circadianos. Su sntesis y su liberacin dependen en gran medida del ciclo luz-oscu-ridad. La funcin primordial que se ha descrito de la melato-nina es la regulacin del eje reproductor, aunque se descono-cen los mecanismos exactos de regulacin de la liberacin de GnRH por parte de la melatonina2.

Los tumores pineales constituyen un 0,5% de todos los tumores del SNC en adultos, un 1% en pacientes de 20 a 34 aos y un 2,7% en nios13.

Clnica

Los tumores pineales suelen presentar sntomas derivados del efecto masa que provocan.

Los pacientes pueden presentar sndrome de Parinaud, que consiste en la parlisis de la mirada superior, asociada a arreflexia pupilar a la luz, parlisis de la convergencia y mar-cha de base amplia. La hidrocefalia puede producirse como consecuencia de la obstruccin del acueducto de Silvio.

En ocasiones, los pacientes presentan sntomas neurol-gicos como: espasticidad, nistagmo, sncope, vrtigo, escoto-ma y acfenos. Tambin pueden presentar pubertad precoz, sobre todo en el caso de los tumores de clulas germinales.

Clasificacin

Los tumores pineales pueden clasificarse en 5 grandes gru-pos: tumores de clulas germinales, tumores del parnquima pineal, tumores papilares, metstasis y lesiones originadas en estructuras vecinas (como meningiomas)14.

Los tumores de clulas germinales son los ms frecuentes y derivan de clulas pluripotenciales y, a su vez, pueden clasi-ficarse en germinomas (la mayora) y no germinomatosos, como los teratomas. Provocan un aumento de los niveles de oncoprotenas producidas por el tumor, como la -fetoprotena o la gonadotropina corinica, en lquido cefalorraqudeo (LCR). Son ms frecuentes en varones y en pacientes de entre 20 y 30 aos14.

GerminomasPueden producir invasin de estructuras vecinas, as como diseminacin por LCR, a pesar de lo cual tienen un buen pronstico14.

Tumores del parnquima pinealEl segundo grupo ms frecuente son los tumores del parn-quima pineal, que a su vez pueden dividirse en pineocitomas, tumores de diferenciacin intermedia y pineoblastomas.

Pineocitomas. Constituyen el 14-60% de las lesiones de este grupo. Suelen manifestarse en adultos y se asocian con una baja tasa de recurrencia tras la ciruga15. Se trata de lesio-nes bien delimitadas, generalmente menores de 3 cm. No es frecuente la diseminacin por el LCR.

TABLA 2Clnica no endocrinolgica de las enfermedades hipotalmicas

Alteraciones de la alimentacin y fluidos

Anorexia/hiperfagia

Adipsia/potomana

Hipo o hipernatremia

Alteraciones neurolgicas

Manifestaciones oftalmolgicas

Alucinaciones

Hipersexualidad

Apata, cambios de humor

Manifestaciones psicticas

Alteraciones del sueo

Alteraciones de la memoria

Desorientacin tmporo-espacial

Alteraciones autonmicas

Hiper o hipotermia

Sudoracin

Alteracin de esfnteres

Cambios del ritmo circadiano

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Tumores de diferenciacin intermedia. Suelen aparecer en adultos jvenes, y se asocian a una supervivencia a los 5 aos del 39-74%15.

Pinealoblastoma. Es una neoplasia altamente maligna, en la que es frecuente la diseminacin por el LCR. La superviven-cia a los 5 aos es del 58%15. Se ven como lesiones heterog-neas en las tcnicas de imagen, y frecuentemente producen hidrocefalia.

Tumores papilares Ocurren tanto en nios como en adultos. Se ha descrito pro-gresin hasta en un 72% de los pacientes y, aunque es infre-cuente, puede producirse tambin diseminacin por el LCR14.

Otras lesiones que pueden asentar en la glndula pineal son: quistes pineales, quistes dermoides y epidermoides, as-trocitomas y meningiomas.

Las metstasis de asiento pineal son lesiones muy infre-cuentes. Pueden proceder de tumores de pulmn, mama, ri-n, esfago, estmago y colon.

Diagnstico

El diagnstico de estas lesiones se basa, principalmente, en el uso de tcnicas de imagen, como la TC y la RM. Cada uno de los tipos tumorales presenta determinadas caractersticas ra-diolgicas, aunque en ocasiones en algunos casos dichas carac-tersticas son similares, y el diagnstico diferencial puede ser complejo14. La determinacin de oncoprotenas en el LCR es til en el diagnstico de los tumores de clulas germinales.

Pronstico

Se ha descrito que la probabilidad de supervivencia a los 5 aos para todos los tipos de tumor es del 65,1%13, aunque ello puede variar dependiendo del tipo de tumor.

El sexo femenino, una edad superior a los 18 aos, los tumores distintos de los de clulas germinales y la ausencia de tratamiento con radioterapia se han asociado con peor supervivencia13.

Los tumores de clulas germinales estn asociados con una mejor supervivencia, por lo que parece que en el prons-tico tiene mayor peso el subtipo histolgico ms que el gra-do. La RDT tambin se ha asociado con mejor superviven-cia, mientras que el tratamiento quirrgico no se ha visto que marque claramente el pronstico13.

Tratamiento

Los tumores pineales son lesiones muy poco frecuentes, por lo que la mayora de las series que los evalan lo hacen de forma retrospectiva. De esta forma, nos podemos encontrar con distintas estrategias en el manejo de estos tumores.

Una de las opciones teraputicas es la ciruga, aunque no se ha visto una clara influencia sobre el pronstico. La RDT tambin ha sido ampliamente utilizada, y en el caso de cier-

tos tipos tumorales, como los germinomas, la respuesta es muy buena14. Algunos autores proponen otros tratamientos adicionales, como la quimioterapia, para tumores ms agre-sivos16.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

Bibliografa

Importante Muy importante Metaanlisis Artculo de revisin Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica Epidemiologa

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Adenomas hipofisarios no funcionantesP. Andjar, E. Fernndez-Rodrguez, I. Bernabeu y F.F. CasanuevaServicio de Endocrinologa y Nutricin. Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela. A Corua. Madrid.

ACTUALIZACIN

ResumenLos adenomas hipofisarios no funcionantes son tumores benignos de la hipfisis anterior, que se caracterizan por la ausencia de clnica derivada de la hipersecrecin hormonal. En funcin de su tamao se clasifican en macroadenomas (mayores de 1 cm) o microadenomas. Son lesiones gene-ralmente benignas, cuya clnica es debida principalmente al efecto masa y al hipopituitarismo, aunque va a variar dependiendo de la localizacin y de su crecimiento. El diagnstico se basa fun-damentalmente en las tcnicas de imagen, siendo de eleccin la resonancia magntica con gado-linio. Es necesario evaluar tambin la funcin hormonal hipofisaria, as como el campo visual. El principal tratamiento de estos tumores es la ciruga, aunque tambin puede ser necesario el em-pleo de otras tcnicas como la radioterapia o la radiociruga. En algunos casos, sobre todo en pa-cientes asintomticos con microadenomas, la mejor opcin es realizar vigilancia peridica.

AbstractNon-functioning pituitary adenomas

Nonfunctioning pituitary adenomas are benign tumors of the anterior pituitary, which are characterized by the absence of signs or symptoms produced by hormone hypersecretion. Depending on the size they are classified as macroadenomas (> 1 cm) or microadenomas. They are usually benign lesions, whose clinic is primarily due to mass effect and hypopituitarism, but it depends on location and growth. Diagnosis is based on imaging techniques, mainly magnetic resonance with gadolinium. It is also necessary to evaluate pituitary hormonal function and the visual field. The main treatment for these tumors is surgery, although it may be necessary to use other techniques such as radiotherapy or radiosurgery. In some cases, especially in asymptomatic patients with microadenomas, the best option is a regular monitoring.

Palabras Clave:

- Hipfisis

- Adenomas

- Incidentalomas

- Hipopituitarismo

Keywords:

- Pituitary

- Adenomas

- Incidentalomas

- Hypopituitarism

Introduccin

Los adenomas hipofisarios no funcionantes (ANF) son tu-mores benignos de la hipfisis anterior que se caracterizan por la ausencia de sntomas o signos derivados de la hiperse-crecin hormonal1,2.

Su incidencia exacta es difcil de establecer, ya que depen-de del mtodo empleado para detectarlos. Los adenomas hi-

pofisarios representan el 15% de las neoplasias intracraneales primarias. Se ha descrito una prevalencia en la poblacin ge-neral de aproximadamente un 10%, de los cuales en torno a un 50% seran ANF3. Concretamente, los ANF constituyen un 80% de todos los macroadenomas hipofisarios, ya que al no producir clnica por hipersecrecin hormonal suelen diagnos-ticarse ms tardamente. Un estudio de poblacin ms recien-te mostr una prevalencia de 76 casos de adenomas hipofisa-

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rios por cada 100.000 habitantes4, de los que un 28% fueron ANF. En revisiones sistemticas de series de autopsias y estu-dios radiolgicos, la prevalencia de los adenomas hipofisarios es superior (16,7%), lo que pone en evidencia que estas lesio-nes frecuentemente pasan desapercibidas clnicamente5.

Etiopatogenia

Los adenomas hipofisarios estn formados por clulas epite-liales neoplsicas de la hipfisis anterior. Son adenomas mo-noclonales benignos probablemente derivados de una altera-cin gentica de clulas hipofisarias somticas que da lugar a una expansin clonal6.

Son lesiones con un tiempo de duplicacin habitualmen-te lento, aunque en ocasiones pueden comportarse de forma agresiva provocando compresin y/o invasin de estructuras vecinas.

Los ANF se caracterizan porque no producen hormonas o porque, si las producen, estas no originan clnica evidente, bien por ser defectuosas o en cantidades insuficientes. Cons-tituyen un grupo heterogneo de tumores dentro de los cua-les se distinguen distintos tipos en funcin de las caracters-ticas inmunohistoqumicas y estructurales (tabla 1): los adenomas gonadotropos, los adenomas null cell, los oncocito-mas y los adenomas silentes; aunque algunos tumores son difciles de clasificar7.

Los adenomas gonadotropos producen hormona luteini-zante (LH), hormona folculo-estimulante (FSH) y/o sus subunidades, mientras que los adenomas null cell y los onco-citomas tienen una inmunohistoqumica negativa. La mayo-ra de los adenomas null cell y de los oncocitomas pertenecen a la familia de los adenomas gonadotropos, ya que expresan el factor esteroidognico 1 (SF-1) que es un factor de trans-cripcin asociado a la lnea gonadotropa.

La mayora de los adenomas silentes expresan hormona corticotropa (ACTH). Estos tumores se asocian a la expre-sin de los factores de transcripcin Pit-1 y Tpit. Algunos estudios han asociado unos subgrupos especficos de adeno-mas silentes, como los adenomas corticotropos silentes y el adenoma silente subtipo 3, a un comportamiento ms agre-sivo con mayor tasa de recurrencias.

La mayora de los adenomas hipofisarios aparecen de forma espordica, y en estos casos suele desconocerse la alte

racin gentica primaria. Pero tambin se conoce que deter-minados sndromes debidos a una alteracin gentica cono-cida predisponen a la aparicin de adenomas hipofisarios, tal y como se expone a continuacin.

Adenomas espordicos

Las alteraciones en el ciclo celular tienen un papel importan-te en el origen de estos tumores. Ciertas alteraciones en mo-lculas reguladoras del ciclo celular (como las ciclinas) o en genes implicados en este proceso (como el gen del retino-blastoma humano- RB1, PTTG, etc.) pueden asociarse a la aparicin de tumores hipofisarios8. Tambin puede estar in-volucrada la disregulacin de factores de crecimiento y sus receptores, como es el caso del receptor del factor de creci-miento fibroblstico (FGF-R).

Las vas de transduccin de seales estn tambin impli-cadas en el origen de los ANF, de tal forma que se han en-contrado mutaciones en el gen GNAS, as como en las vas Wnt y Akt. Estas alteraciones conducen a la activacin de genes relacionados con la proliferacin celular8.

Tambin se ha descrito en ANF de origen gonadotropo la prdida de expresin de MEG3, que es un gen con funcio-nes supresoras del crecimiento celular9.

Aproximadamente, en el 15% de los adenomas hipofisa-rios espontneos se ha observado una prdida del carcter heterocigoto de los cromosomas 11q13, 13 y 9, pero hasta el momento no se ha identificado ningn gen especfico de su-presin tumoral9.

Los factores hipotalmicos tambin pueden influir en la etiopatogenia de estas lesiones, favoreciendo la proliferacin de clulas adenomatosas transformadas previamente6.

Adenomas familiares

La neoplasia endocrina mltiple 1 (MEN1) es un trastorno de herencia autosmica dominante producido por mutacin del gen supresor de tumores MEN1, situado en 11q13. Se caracteriza por la hiperfuncin y formacin de tumores en diversos rganos endocrinos, que afecta preferentemente a pncreas, paratiroides e hipfisis.

El complejo de Carney es un trastorno autosmico do-minante que se caracteriza por la presencia de tumores me-senquimatosos benignos, incluyendo adenomas hipofisarios, asociados a lesiones cutneas pigmentadas. Se debe a una mutacin de la subunidad reguladora RI de la proteincina-sa A dependiente del AMPc (PRKAR1A), un gen de supre-sin tumoral.

Los adenomas hipofisarios tambin pueden aparecer como casos familiares, pero sin otros tumores concomitan-tes; son los adenomas hipofisarios familiares aislados (FIPA). Se han descrito ms de 130 pacientes10,11 con este tipo de tumores, que suelen diagnosticarse de forma ms precoz que los casos espordicos. En un 15% de los casos el gen impli-cado es AIP, y parece que estos se relacionan con un compor-tamiento ms agresivo, pero en la mayora de ellos se desco-noce la causa gentica.

TABLA 1Clasificacin de los adenomas hipofisarios no funcionantes

Tipo de tumor Factores de transcripcin Expresin hormonal

Adenomas gonadotropos SF-1, GATA-2, ER -FSH, -LH, subunidad

Adenomas silentes

Somatotropos Pit-1 GH

Prolactinomas Pit-1, ER PRL

Tirotropos Pit-1, TEF, GATA-2 -TSH, subunidad

Corticotropos Tpit ACTH

Adenomas null cell Ninguno Ninguna

Adenoma silente subtipo 3 Mltiples

ACTH: hormona corticotropa; ER: receptor de estrgenos; FSH: hormona foliculoestimulante; GH: hormona del crecimiento; PRL: prolactina; TEF: factor tirotropo embrionario; TSH: hormona tirotropa.

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ADENOMAS HIPOFISARIOS NO FUNCIONANTES

Formas clnicas

La edad de presentacin ms habitual de estos tumores es entre 50-55 aos y son ligeramente ms frecuentes en varo-nes12,13. Son lesiones detectadas cada vez con ms frecuencia, como incidentalomas: hallazgos casuales encontrados en un estudio de imagen indicado por otro motivo. As, hasta un 20-40% de los ANF son hallazgos incidentales14,15, lo que est en relacin con el amplio uso de las tcnicas de imagen y su mayor precisin.

En funcin del tamao, hablamos de microadenomas, cuando son tumores menores de 1 cm, o macroadenomas, cuando el tamao es de 1 cm o superior1.

En general, son lesiones benignas, aunque en algunos ca-sos, sobre todo los macroadenomas, pueden comportarse agresivamente con invasin de estructuras vecinas.

La clnica observada en estos pacientes se debe principal-mente al efecto masa y al hipopituitarismo, aunque va a va-riar dependiendo de la localizacin de la lesin y su creci-miento.

Efecto masa

La cefalea es un sntoma frecuente, que puede aparecer en ms de la mitad de los casos. Se trata de una cefalea inespe-cfica, que no necesariamente guarda relacin con el tamao tumoral o la extensin supraselar. Se produce por el creci-miento de la propia lesin dentro de la estructura rgida del crneo, as como por variaciones de la presin intraselar y la presin menngea. Tambin se pueden llegar a producir nu-seas y vmitos como resultado del aumento de presin.

Otro de los sntomas ms comunes son las alteraciones vi-suales16; concretamente, las alteraciones del campo visual provocadas por compresin del quiasma, estructura situada sobre la hipfisis que puede comprimirse si existe extensin supraselar. Los campos temporales son los que suelen afec-tarse inicialmente, de tal forma que la hemianopsia bitempo-ral es la alteracin ms comn. En casos ms graves se puede llegar a la ceguera por presin continuada sobre el sistema ptico (atrofia ptica).

La expansin tumoral puede llevar a la invasin del seno cavernoso o esfenoidal, que habitualmente son asintomti-cas. No obstante, la invasin lateral hacia el seno cavernoso puede afectar a los pares craneales III, IV, VI y a las ramas oftlmica y maxilar del V par, de tal forma que, dependiendo del nervio afectado, los pacientes pueden presentar diplopa, ptosis, oftalmopleja y disminucin de la sensibilidad facial. Si existe invasin inferior hacia el seno esfenoidal, puede lle-gar a producirse fuga de lquido cefalorraqudeo, infecciones y hasta obstruccin nasofarngea.

Los ANF en ocasiones causan compresin del tallo hipo-fisario, lo que origina hiperprolactinemia, y esta a su vez con-diciona la supresin del eje hipotlamo-hipfiso-gonadal.

En los casos en los que existe una extensin supraselar importante, se puede afectar de forma directa el hipotlamo. Debido a ello, los ANF pueden producir trastornos de la conducta, del apetito y del sistema nervioso vegetativo, as

como problemas en la regulacin del sueo, la sed y la tem-peratura. En los nios los sntomas principales son la inma-durez sexual y retraso del desarrollo.

Todava ms raros son los casos de invasin del lbulo temporal que pueden originar crisis uncinadas; y del lbulo frontal que pueden dar lugar a anosmia y alteraciones de la personalidad.

En algunos casos, la clnica inicial es la de la apopleja hipofisaria, sndrome producido por el infarto isqumico o hemorrgico de la hipfisis. Se trata de una emergencia en-docrina donde, debido al aumento brusco de la presin intra-selar, el paciente presenta cefalea severa, adems de alteracio-nes visuales e hipopituitarismo.

Hipopituitarismo

Ante la existencia de una masa hipofisaria es obligatorio la evaluacin de la funcin hormonal, ya que esta puede verse afectada por la compresin del tejido hipofisario sano o por la interrupcin de la comunicacin entre hipotlamo e hip-fisis. La frecuencia del hipopituitarismo vara en funcin de las series, entre un 30 y un 70%.

Los ejes afectados con ms frecuencia (hasta un 70%) son el gonadal y el somatotropo7, mientras que el eje tiroideo y adrenal se ve afectado en menos de un tercio de los pacientes. Tambin se puede producir hiperprolactinemia por compre-sin del tallo y prdida del control que ejerce la dopamina, en cuyo caso ser importante realizar el diagnstico diferen-cial con un prolactinoma.

La clnica del hipopituitarismo suele ser inespecfica e insidiosa. Depende de los ejes afectados, del momento de instauracin y el tiempo de evolucin. La clnica del hipopi-tuitarismo se detalla en el captulo correspondiente de esta Unidad Temtica.

Historia natural y evolucin

No se conoce demasiado acerca de la historia natural de los ANF. Esto es debido a que los diversos estudios que incluyen datos en este sentido utilizan distinta metodologa en sus anlisis, valoran distintos parmetros e incluyen distintos ti-pos de tumores; de hecho, en muchos casos es difcil separar los datos que se refieren a incidentalomas y a ANF. Por otra parte, como son tumores que habitualmente se ven someti-dos a reseccin quirrgica, es difcil evaluar su posible evolu-cin si no se hubiesen extirpado.

En aquellos casos en los que estos tumores no son ope-rados, puede producirse un crecimiento de los mismos, y este aumento parece ser ms frecuente en los macroadenomas en comparacin con lesiones de menor tamao. En la serie de Arita y colaboradores17, el riesgo de crecimiento del tumor aument significativamente cuando el tamao era mayor de 15 mm. Los microadenomas presentan crecimiento en un 3,2-12,5% de los casos, mientras que en los macroadenomas se han observado tasas de crecimiento hasta en el 50% de los pacientes14,18. De forma global, se ha descrito que se pro-duce crecimiento en un 5,8% de los pacientes por ao19.

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Tambin se ha visto que estos tumores muestran una mayor tendencia al crecimiento si son lesiones slidas, en compara-cin con las lesiones de consistencia qustica19. Aproximada-mente, la mitad de los pacientes con crecimiento de la lesin presenta sntomas, como la aparicin de nuevos dficits hor-monales o empeoramientos de los previos y/o alteraciones visuales7.

Tras la ciruga, las tasas de remisin varan entre un 20-50%, dependiendo de las series20. Es difcil establecer la prevalencia de restos tumorales y de recidiva tras la ciruga, ya que los mtodos empleados para su deteccin pueden va-riar, y adems se han utilizado distintos criterios de recurren-cia. As, en algunos estudios se considera recurrencia la apa-ricin de recrecimiento en las tcnicas de imagen realizadas tras la ciruga, mientras que otros consideran que existe reci-diva si se produce un crecimiento que obliga a realizar un segundo tratamiento13. Tras la ciruga, aproximadamente un 30% de los pacientes presentan recurrencia a los 5-10 aos21. Algunos estudios han mostrado tasas de recurrencia de hasta un 50-60% a los 10 aos en pacientes intervenidos, sin que hayan recibido radioterapia (RDT) posterior22. El papel de la RDT postoperatoria sobre la prevencin de recurrencias no est claro, ya que existen estudios que apuntan a que puede tener un efecto protector en el crecimiento de tumores resi-duales, mientras que otros indican lo contrario23.

Chang y colaboradores observaron una mayor tasa de re-currencia en aquellos casos en los que la reseccin tumoral era subtotal (sin recibir RDT posterior) y cuando exista in-vasin del seno cavernoso, que a su vez condicionaba la impo-sibilidad de una extirpacin completa. Por tanto, la invasin del seno cavernoso y la reseccin subtotal parecen ser los fac-tores predictivos de recurrencia ms importantes. Pacientes jvenes24, la extensin supraselar del resto tumoral25 y la du-racin del seguimiento26 tambin se han asociado con mayor riesgo de recurrencia/progresin. Por el contrario, no se ha observado una clara asociacin entre las caractersticas pato-lgicas con el comportamiento tumoral27. En este sentido, el antgeno Ki67 es el principal marcador de proliferacin estu-diado, y valores superiores al 3% se han correlacionado con una mayor agresividad, aunque no existe unanimidad en los resultados de los diversos estudios realizados acerca de su va-lor pronstico para recurrencia/progresin.

En relacin con la mortalidad, aquellos tumores que son extirpados en su totalidad tienen una supervivencia similar a la poblacin general. En el estudio de Chang y colaborado-res se observ que cuando se realiza una reseccin incomple-

ta y esta no va seguida de tratamiento con RDT se ha visto que la tasa de mortalidad es mayor13. Una edad mayor en el momento de la ciruga tambin se ha asociado con una me-nor supervivencia.

Diagnstico

Tcnicas de imagen

El diagnstico de estas lesiones se basa, principalmente, en las tcnicas de imagen, que pueden ser solicitadas por la sos-pecha de una lesin hipofisaria ante la presencia de clnica compatible; en otras ocasiones se detectarn incidentalomas en el contexto de una tcnica de imagen realizada por otro motivo. La tcnica de eleccin es la resonancia magntica (RM) con contraste con gadolinio. Si existe una clara sospe-cha de tumor hipofisario se debe solicitar una RM centrada en la hipfisis que permite visualizar con precisin la regin selar, el quiasma ptico, el tallo hipofisario y los senos caver-nosos y esfenoidales. Tras la administracin de contraste, los microadenomas suelen ser hipointensos en comparacin con la hipfisis normal, mientras que los macroadenomas estn ms vascularizados y muestran una mayor afinidad por el ga-dolinio (fig. 1)6.

La tomografa computadorizada (TC) puede ser de ayu-da en algunos casos, como en la deteccin de microcalcifica-ciones que frecuentemente aparecen en los craneofaringio-mas.

Los tumores hipofisarios pueden clasificarse en funcin de la afectacin de la silla turca y su extensin (tabla 2).

Diagnstico diferencial

Cuando se detecta una masa hipofisaria es necesario tener en cuenta el diagnstico diferencial con otras lesiones hipofisa-rias, ya que el planteamiento teraputico puede ser muy di-ferente:

1. Otros tumores: adenomas hipofisarios funcionantes, carcinoma hipofisario, restos celulares (quiste de Rathke, quiste epidermoide y dermoide, cordoma, quiste coloide); clulas germinales (germinoma, teratoma); meningioma, glioma, ependimoma, astrocitoma, linfoma; metstasis.

2. Lesiones inflamatorias e infecciosas: sarcoidosis, his-tiocitosis de clulas de Langerhans, granulomatosis de We-gener, mucocele, hipofisitis granulomatosa y linfoctica, abs-ceso hipofisario, tuberculosis, cisticercosis, hidatidosis.

3. Lesiones vasculares: aneurismas, apopleja hipofisaria frente a hemorragia.

4. Miscelnea: quiste aracnoideo, hipertrofia hipofisaria.

Exclusin de hipersecrecin hormonal

A pesar de que los pacientes estn asintomticos, hay que descartar la hipersecrecin hormonal, ya que esta puede pro-ducirse de forma insidiosa y no originar clnica inicialmente; de esta forma, se asegura el diagnstico de ANF.

Fig. 1. Imagen de macroadenoma no funcionante en resonancia magntica hipo-fisaria sin y con contraste.

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Hay que determinar siempre los niveles de prolactina (PRL), ya que es fundamental realizar el diagnsti-co diferencial con el prolactinoma. En este sentido, es importante tener en cuenta que hasta en un tercio de los ANF existe elevacin de PRL por interrupcin del tallo hipofisa-rio por el propio tumor7. La mayo-ra de los autores consideran un punto de corte adecuado de PRL superior a 100 ng/ml para hablar de prolactinoma16. En caso de que existiese hiperprolactinemia, debe-ra realizarse tambin la determina-cin de macroprolactina, aunque se desconoce su prevalencia en ANF.

Para excluir acromegalia se debe realizar la determinacin de IGF-1 y analizar los valores ajus-tados a la edad del paciente; en aquellos casos en los que exis-tan dudas deber recurrirse a la realizacin de una sobrecarga oral de glucosa para GH.

Hay que realizar determinacin inicial de ACTH y cor-tisol basal para descartar enfermedad de Cushing (adenoma hipofisario productor de ACTH), as como una determina-cin de cortisol libre en orina de 24 horas.

Se deben realizar determinaciones basales de hormona tirotropa (TSH), T4 libre y T3 libre, hormona foliculoesti-mulante (FSH), LH, estradiol o testosterona para descartar hipersecrecin de los ejes tiroideo y gonadal.

Diagnstico de hipopituitarismo

Como ya se ha mencionado previamente, ante la existencia de un adenoma hipofisario es necesario evaluar la funcin hormonal hipofisaria para descartar la existencia de hipopi-tuitarismo parcial o completo. El diagnstico de hipopituita-rismo se detalla en otro artculo de esta Unidad Temtica.

Evaluacin del campo visual

Los pacientes con ANF presentan frecuentemente alteracio-nes visuales, sobre todo en el caso de los macroadenomas, como ya se ha descrito anteriormente. De hecho, la afecta-cin visual puede ser un criterio relevante en el momento de tomar una decisin teraputica. Por estos motivos, es nece-saria la evaluacin del campo visual para descartar que exista afectacin del mismo.

Tratamiento

Ciruga

El principal tratamiento de los ANF es la ciruga. La ciruga transcraneal se realiza en muy pocas ocasiones, generalmen-te en tumores con un componente predominantemente ex-

traselar. En la inmensa mayora de los pacientes la va de eleccin es la transesfenoidal. La ciruga transesfenoidal en-doscpica es una tcnica ampliamente extendida y empleada en mltiples centros en sustitucin de la microciruga, ya que ha demostrado ser un mtodo seguro, eficaz y bien tolerado. Las limitaciones de esta tcnica son: la prdida de la visin tridimensional, la dificultad del manejo en caso de sangrado y una va de acceso a la silla turca estrecha, que precisa ins-trumental especfico y experiencia.

El objetivo primordial de la ciruga es lograr la reseccin completa del tumor, intentando preservar el tejido sano, lo cual se puede conseguir hasta en el 83% de los casos28, de-pendiendo en gran medida de la experiencia del neurociruja-no. En aquellos casos en los que exista invasin del seno ca-vernoso y en tumores de mayor tamao, la reseccin completa ser menos frecuente24. Para evaluar la persistencia de restos tumorales tras la ciruga, no se debe realizar una RM de control antes de los 4 meses, ya que probablemente lo que se observen sean cambios postoperatorios que no nos permitan una correcta evaluacin.

La ciruga, aunque no sea completa, mejora tanto la cefa-lea como los defectos visuales7,16 ya en los tres primeros me-ses tras la ciruga. En cuanto a los cambios de la funcin hi-pofisaria, existen diferentes resultados, ya que los criterios diagnsticos pueden variar entre los distintos estudios. La recuperacin de la funcin hipofisaria va a depender del ta-mao tumoral y del tiempo de evolucin de la lesin. La prevalencia de hipopituitarismo anterior postquirrgico os-cila entre un 3,5 y un 12%29,30.

Las complicaciones mayores derivadas de la ciruga son infrecuentes: empeoramiento de la funcin visual, prdida de lquido cefalorraqudeo, dao carotdeo, meningitis y hemo-rragia7. La tasa de mortalidad es de aproximadamente un 0,2-1,2%. La diabetes inspida es la complicacin hidroelec-troltica ms frecuente en el postoperatorio inmediato, aun-que en la mayora de los casos es transitoria31.

Radioterapia

El papel de la radioterapia en el tratamiento de estos tumo-res es controvertido, y no existen estudios aleatorizados que

TABLA 2Clasificacin de los tumores hipofisarios

Clasificacin de Hardy de los tumores hipofisarios Extensiones extracelulares

Radiolgica Anatmica Quirrgica Supraselares (simtricas)

A. Cisterna supraselar

B. Recesos de tercer ventrculo

C. Porcin anterior del tercer ventrculo

Silla turca

Grado 0 Intacta, perfil normal Microencapsulado Paraselar (asimtrica)

D. Intracraneal intradural

Anterior

Lnea media

Posterior

E. Extracraneal extradural (porcin lateral del seno)

Grado I Intacta, protuberancia focal Microencapsulado

Grado II Intacta, aumento de tamao Macroencapsulado

Grado III Destruccin parcial Macroinvasivo

Grado IV Destruccin total Macroinvasivo

Grado V Diseminacin a distancia, sangunea o por LCR

Macrocarcinoma

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ayuden a establecer las indicaciones de su uso. En algunos estudios, se ha observado su papel protector frente a la reci-diva tumoral32, mientras que otros no han confirmado los mismos resultados.

Algunos autores recomiendan la RDT de forma rutinaria cuando existen restos tras la ciruga; mientras que otros la utilizan de forma ms selectiva en situaciones con larga espe-ranza de vida y crecimiento significativo de los restos.

Hay que tener en cuenta que la RDT se asocia a efectos secundarios a largo plazo como afectacin visual, deterioro cognitivo, aumento del riesgo de accidentes cerebrovascula-res y desarrollo de hipopituitarismo con las consecuencias que este conlleva. Por este motivo, tiende a utilizarse ms en tumores ms agresivos con reseccin incompleta y panhipo-pituitarismo.

Radiociruga

Consiste en la aplicacin de una alta dosis de radiacin de forma focalizada, cuya principal ventaja es que reduce la irra-diacin del tejido no tumoral. Se aplica generalmente en ca-sos de tumor residual o recurrencia con buenos resultados31, pero no como tratamiento primario, sobre todo en ma-croadenomas, ya que la reduccin tumoral sera demasiado lenta33. Puede provocar afectacin quiasmtica e hipopituita-rismo, lo que debe tenerse en cuenta en el seguimiento de estos pacientes. Sheehan y colaboradores34 describieron una tasa de control del 97% con radiociruga para el tratamiento de macroadenomas recurrentes.

Tratamiento mdico

La mayora de los ANF expresan receptores de dopamina y somatostatina subtipos 2 y 3. Los agonistas dopaminrgicos reducen la secrecin de gonadotropinas tanto in vitro como in vivo, por eso se han empleado en el tratamiento de ANF, aunque la reduccin tumoral que consiguen es variable. En una serie de 199 pacientes, el tratamiento con agonistas do-paminrgicos consigui una reduccin tumoral en slo un 27,6% de los pacientes, pero en un 63,8% el tamao tumoral se mantuvo estable35.

Los anlogos de somatostatina reducen la proliferacin de las clulas de los ANF in vitro, y uno de ellos: el pasireo-tide, inhibe la secrecin del factor de crecimiento del endo-telio vascular, disminuyendo as la viabilidad de las clulas. Con el uso de octetride se ha observado una reduccin tu-moral en el 5% de los pacientes y estabilizacin en el 83%35.

Observacin

Otra opcin es mantener un tratamiento conservador y rea-lizar simplemente observacin. Esta es una alternativa a te-ner en cuenta sobre todo en el caso de los microadenomas, que no suelen invadir estructuras vecinas y que crecen en un bajo porcentaje de los casos. Esta actitud suele realizarse en individuos que adems estn asintomticos. En estos pacien-

tes se puede realizar un seguimiento mdico, prestando aten-cin a la posible aparicin de sntomas relacionados con hi-popituitarismo/alteraciones visuales y realizando de forma peridica controles con tcnicas de imagen y determinacio-nes hormonales.

Tratamiento de los restos y/o recidiva

El tratamiento de los restos y/o recurrencias suele variar de-pendiendo del tamao, de tal forma que en restos pequeos y asintomticos se suele adoptar una actitud conservadora, mientras que ante restos de mayor tamao, con sntomas y/o invasin de estructuras vecinas, se suele realizar un segundo tratamiento. Chen y colaboradores31 recomiendan tras la pri-mera intervencin valorar una segunda ciruga a partir de los 4 meses si el tumor est cerca del quiasma o lo comprime; si no es as recomiendan valorar radiociruga. Otra opcin v-lida, sobre todo si el paciente est asintomtico, es mantener una actitud conservadora.

En caso de tumores agresivos con restos significativos o con crecimiento importante, se puede valorar el uso de RDT o la reintervencin.

Tratamiento del hipopituitarismo

La existencia de mltiples dficits hormonales puede condi-cionar una disminucin de la calidad de vida, por lo que es importante realizar un tratamiento sustitutivo adecuado. Ver en el artculo correspondiente en esta Unidad Temtica.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses

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Adenomas hipofisarios funcionantes E. Fernndez-Rodrguez, I. Bernabeu y F.F. CasanuevaServicio de Endocrinologa y Nutricin. Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela. A Corua. Espaa.

Keywords:

- Acromegaly

- Cushing disease

- Prolactinomas

ACTUALIZACIN

ResumenLos adenomas hipofisarios funcionantes o secretores, en conjunto, son ms frecuentes que los no funcionantes, y se caracterizan por la secrecin de alguno de los subtipos hormonales de la hipfi-sis anterior. Clnicamente cursan con sntomas secundarios al exceso de la hormona secretada, sntomas locales debido al efecto masa del tumor y/o hipopituitarismo asociado. Los tumores fun-cionantes ms frecuentes son los que causan exceso en la secrecin de GH, ACTH y prolactina.

AbstractFunctioning pituitary adenomas

Functioning pituitary tumours, characterized by the secretion in excess of one of the pituitary hormones, are more frequent than non-functioning pituitary tumours. Clinical features will depend on the hormone secreted in excess and could associate symptoms derived from the tumour (mass effect and/or hypopituitarism). The more frequent functioning pituitary tumours are those secreting GH, ACTH and prolactin.

Palabras Clave:

- Acromegalia

- Enfermedad de Cushing

- Prolactinomas

Introduccin

Los adenomas hipofisarios funcionantes o secretores, en con-junto, son ms frecuentes que los no funcionantes, y se carac-terizan por la secrecin de alguno de los subtipos hormonales de la hipfisis anterior. Pueden secretar exceso de hormona de crecimiento (GH) (acromegalia), de hormona corticotropa (ACTH) (enfermedad de Cushing), de prolactina (prolactino-mas) y menos frecuentemente de hormona tirotropa (TSH) (TSHomas o tirotropinomas) y de hormona foliculoestimu-lante/hormona luteinizante (FSH/LH) (gonadotropinomas).

Adenomas hipofisarios productores de hormona del crecimiento: acromegalia

La acromegalia es la enfermedad causada por una secrecin crnica, excesiva y persistente de GH. Es una enfermedad

rara, con una incidencia anual de 3-4 casos por milln y una prevalencia de 40-70 casos por milln. Suelen aparecer entre la tercera y quinta dcadas de la vida1 y sin predileccin por ningn sexo.

Etiopatogenia

La secrecin de GH hipofisaria est regulada por dos hormo-nas hipotalmicas: la hormona liberadora de GH (GHRH) (efecto estimulatorio) y la somatostatina (inhibitorio). La gre-lina, producida a nivel gstrico, tambin estimula la secrecin de GH hipofisaria. La GH a su vez estimula la secrecin de IGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1) a nivel heptico, y que es la hormona responsable de la mayora de los efectos de la GH sobre el crecimiento.

La mayora de los casos de acromegalia son secundarios a un adenoma hipofisario benigno monoclonal secretor de

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ADENOMAS HIPOFISARIOS FUNCIONANTES

GH (95%), que deriva de las clulas somatotropas de la hi-pfisis. Desde el punto de vista histolgico, pueden clasifi-carse en adenomas densamente granulados, que crecen lenta-mente y suelen presentarse en pacientes mayores de 50 aos, y adenomas escasamente granulados, que crecen ms rpido y son ms frecuentes en pacientes ms jvenes. Alrededor del 50% de los casos cursan con hiperprolactinemia, la mitad por compresin de tallo y la otra por cosecrecin de prolac-tina. En estos ltimos, se incluyen los adenomas dimorfos con clulas de GH y prolactina (adenoma de clulas mixtas), los ade-nomas monomorfos mamosomatotropos y los adenomas de clulas acidfilas ms primitivas (producen ms prolactina que GH y son invasivos). La immunorreactividad mixta multicelular o unicelular es frecuente, especialmente para la subunidad alfa de las hormonas glucoproteicas. Sin embargo, la cosecrecin de otros subtipos hormonales con repercusin clnica es muy rara.

Los adenomas hipofisarios secretores de GH suelen ser macroadenomas (mayores de 1 cm) y el volumen tumoral se correlaciona con el grado de secrecin. Suelen ser adenomas bien definidos e intraselares, que suelen localizarse en las porciones laterales de la hipfisis.

Menos frecuentemente, la acromegalia es producida por un tumor hipotalmico productor de GHRH, por una secre-cin ectpica de GH o GHRH o por un carcinoma hipofisa-rio productor de GH que es extremadamente raro y que se manifiestan normalmente por la presencia de metstasis.

La acromegalia tambin puede presentarse asociada a sndromes genticos como la neoplasia endocrina mltiple tipo 1 (MEN 1), los sndromes de Carney y McCune- Albright o la acromegalia familiar, relacionada con mutacio-nes en lnea germinal del gen AIP.

Manifestaciones clnicas

Las manifestaciones clnicas asociadas a la acromegalia sue-len aparecer de forma insidiosa a lo largo de varios aos, lo que en la mayora de los casos lleva a un retraso en el diag-nstico.

El exceso de GH afecta en mayor o menor medida a to-dos los rganos del cuerpo y se acompaa de cambios som-ticos debido al crecimiento de huesos y partes blandas.

Las principales manifestaciones clnicas de los pacientes con acromegalia son el sndrome dismrfico o cambios en la fisionoma2 tales como el prognatismo, engrosamiento de la piel por depsito en la dermis de mucopolisacridos, aumento de tamao de los arcos supraciliares por crecimiento de los senos frontales, maloclusin dentaria y diastemia por aumento mandibular, produciendo una facies muy caracterstica llama-da facies acromeglica. Los pacientes presentan tambin creci-miento de partes acras: aumento del tamao de manos y pies y del permetro craneal. En los nios, si la enfermedad aparece antes del cierre de las epfisis, producir un crecimiento nota-ble en estatura, cuadro que se denomina gigantismo3.

Adems de los cambios en el aspecto fsico, la acromega-lia ocasiona una variedad de sntomas como la cefalea, hiper-hidrosis sobre todo por las noches, amenorrea, hirsutismo, hipertrofia larngea que origina voz cavernosa e incluso ap-

nea obstructiva del sueo. Las artralgias, deformaciones arti-culares o la compresin del nervio mediano afectan al 70% de los pacientes. Tambin es frecuente detectar visceromega-lias como esplenomegalia, bocio multinodular normofuncio-nante y macroglosia.

Los pacientes con acromegalia presentan un aumento en la morbimortalidad respecto a la poblacin general. Se ha descrito una mayor prevalencia de factores de riesgo cardio-vascular (hipertensin arterial [HTA], diabetes e hiperlipi-demia) y con la evolucin de la enfermedad, prcticamente todos los pacientes desarrollan cardiopata acromeglica, ca-racterizada por hipertrofia del ventrculo izquierdo y disfun-cin diastlica, que originar con frecuencia insuficiencia cardiaca. La acromegalia se asocia tambin con una mayor incidencia de plipos nasales, aneurismas intracraneales y un riesgo de 3 a 10 veces mayor de cncer de colon (debe vigi-larse en todos los pacientes mayores de 50 aos, con historia familiar de cncer de colon y con 3 o ms plipos cutneos).

Cuando aparece hipercalcemia con clculos renales, debe sospecharse un hiperparatiroidismo primario en el contexto de un MEN 1.

Otras manifestaciones que pueden aparecer en los pa-cientes con un tumor hipofisario son los sntomas por efecto masa del tumor como la cefalea (60%) y los defectos visuales (10%), y con menos frecuencia la afectacin de pares cranea-les, del lbulo temporal o el sndrome hipotalmico o por hipopituitarismo asociado.

Diagnstico

Tras la sospecha clnica, el primer paso es demostrar bioqu-micamente el exceso en la secrecin de GH. Para ello, dispo-nemos de determinaciones basales y pruebas de estimulacin o dinmicas.

Pruebas basales

DeterminacindeIGF-1(segnedadysexo). Es el me-jor mtodo de despistaje de acromegalia, aunque se eleva de forma fisiolgica en determinadas situaciones como la pu-bertad y el embarazo. Constituye un excelente parmetro de actividad, ya que se normaliza en los pacientes tratados en que remite la enfermedad.

Determinacinbasaldelahormonadelcrecimiento. De forma aislada, tiene poca utilidad en el diagnstico, ya que la GH es una hormona de estrs y su secrecin es pulstil, pu-diendo estar elevada en sujetos sanos. Una concentracin basal de GH inferior a 0,4 ng/ml, junto con una IGF-1 nor-mal para la edad y el sexo excluye una acromegalia. Por el contrario, concentraciones de GH superiores a 0,4 ng/ml obligan a realizar la prueba de supresin con glucosa. Pre-senta utilidad en el seguimiento.

Perfildelasecrecindelahormonadelcrecimientoalolargode24horas. Se ha utilizado en el diagnstico de la acromegalia, ya que en estos pacientes existe mayor pulsati-lidad con picos de mayor amplitud y con ausencia de pero-

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dos con niveles indetectables, existentes en sujetos sanos, con lo que la secrecin media de GH es mayor en los pacien-tes con acromegalia (una secrecin integrada en 24 horas media superior a 2,5 ng/ml es indicativa de acromegalia). Hoy en da carece de utilidad prctica.

Determinacindehormonaliberadoradehormonadelcrecimiento. Es til ante la sospecha de un tumor ectpico productor de GHRH (normal menos de 75 pg/ml).

Pruebas dinmicasLos test de estimulacin son necesarios para la adecuada valoracin de la GH, debido a su condicin de hormona de estrs y a su liberacin pulstil. Disponemos de los si-guientes:

Testdesobrecargaoraldeglucosa(75gdeglucosaporvaoral). Es la prueba clsica. Niveles de GH mayores de 1 ng/ml (IRMA) confirman el diagnstico. Los ltimos con-sensos postulan como criterio de supresin una cifra inferior a 0,3 ng/ml, con la utilizacin de mtodos ultrasensibles4,5.

Dentro de la evaluacin hormonal es necesario medir los niveles de prolactina, ACTH y cortisol, TSH y T4 libre, FSH/LH y estradiol o testosterona para ver si existe hipopi-tuitarismo asociado.

Pruebas de imagenTras confirmar el exceso de secrecin de GH, el segundo paso en el diagnstico es la realizacin de tcnicas de imagen para la localizacin del tumor.

Resonanciamagnticahipofisaria.Es la tcnica de elec-cin para la valoracin del rea hipotlamo-hipofisaria. Per-mite identificar adenomas de pocos milmetros y conocer de forma precisa la relacin del adenoma con estructuras veci-nas.

Ante la sospecha de un tumor ectpico, debe valorarse la realizacin de una tomografa computadorizada (TC) tra-co-abdominal, una endoscopia digestiva, una gammagrafa para receptores de la somatostatina y/o una tomografa por emisin de positrones.

Otras pruebas complementariasSon necesarias para evaluar el estudio de complicaciones y/o patologa asociada (es preciso valorar su indicacin en cada paciente) son: ecocardiograma y/o electrocardiograma (para descartar hipertrofia miocrdica), colonoscopia (plipos co-lnicos), oximetra (si existe apnea del sueo), bioqumica con calcemia, fosfatemia, fosfatasa alcalina y calciuria por la posible asociacin a hiperparatiroidismo en el contexto de un NEM1 y exploracin oftalmolgica para descartar afecta-cin de la va ptica por el tumor.

Tratamiento

Los objetivos del tratamiento son extirpar el tumor y as me-jorar la sintomatologa compresiva resultante del mismo, y normalizar la secrecin de GH y los niveles sricos de IGF-

1, adems de revertir, en la medida de lo posible, las altera-ciones fsicas y metablicas resultantes. Todo ello, tratando de preservar el resto de la funcin hipofisaria.

Las opciones teraputicas de las que disponemos se expo-nen a continuacin.

Tratamiento quirrgico

Es el tratamiento de eleccin (fig. 1). La tasa de curacin es del 50% en los macroadenomas y del 80% en los microade-nomas, dependiendo de la experiencia del cirujano, el tama-o tumoral y los niveles de GH preoperatorios. La va de acceso ms empleada es la transesfenoidal (acceso endonasal, sublingual o endoscpica binasal). Las complicaciones ms frecuentes son la diabetes inspida (transitoria en el 95% de los casos) y el hipopituitarismo. Las fstulas de LCR, las in-fecciones o afectacin de pares craneales son menos frecuen-tes. La va transfrontal est reservada para tumores de gran tamao no abordables por va transesfenoidal y asocia con ms frecuencia complicaciones, especialmente lesin de la va ptica y diabetes inspida permanente. La evaluacin bio-qumica y clnica se recomienda realizarla a los 2-3 meses y la resonancia magntica (RM) hipofisaria a los 3-6 meses de la intervencin quirrgica.

Tratamiento mdicoEst indicado ante el fracaso de la ciruga o contraindicacin de la misma. Pueden estar indicados como tratamiento pre-quirrgico para mejorar las comorbilidades del paciente previo a la intervencin quirrgica. Disponemos de:

Anlogos de la somatostatina (octretide, lanretido,pasiretide). Pueden estar indicados como tratamiento pre-quirrgico para mejorar las comorbilidades del paciente con anterioridad a la intervencin quirrgica. En algunos casos puede utilizarse como tratamiento primario en aquellos pa-cientes con muy baja posibilidad de curacin quirrgica, en los que no sea necesaria una ciruga descompresiva. Ms del 90% de los adenomas somatotropos expresan SST2 y SST5. Octretido y lanretido actan de forma selectiva sobre SST2 y SST5, ejerciendo una accin antiproliferativa y anti-secretora. Los preparados de accin prolongada son los ms utilizados: octreotide LAR en una dosis de 10-30 mg por va intramuscular profunda cada 4 semanas y lanretide autogel: 60-120 mg va subcutnea profunda, cada 4 semanas. Dismi-nuyen la secrecin de GH logrando el control en la mitad de los pacientes6-8. Su eficacia persiste durante aos, existen estudios que demuestran que en pacientes seguidos durante 9 aos, el 80% presentaron niveles de IGF-1 normales. La disminucin del tamao tumoral se da en un 50% de los pacientes tratados7,9. La reseccin parcial (subtotal) mejora la respuesta a estos frmacos. Ms del 80% de los pacientes tratados presentan mejora de los sntomas como la cefalea o el aumento de partes blandas. Los anlogos de somatostatina estn de forma general indicados como segunda lnea tras una ciruga no curativa (fig. 1). El tratamiento mdico prima-rio es una opcin, siendo su indicacin fundamental los pa-cientes en los que la ciruga est contraindicada, existe co-

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ADENOMAS HIPOFISARIOS FUNCIONANTES

morbilidad marcada y en los que se sospecha que la reseccin tumoral no ser completa10. Como terapia primaria, normaliza la secrecin de GH e IGF-1 y reduce el tamao tumoral en un 40 y 50% de los pa-cientes, respectivamente9.

El pasiretide es un nuevo an-logo de la somatostatina, con afini-dad por mltiples receptores1-3,5 en el que la afinidad por el receptor 5 es mayor que los anlogos previos, an no comercializado. Estudios clnicos han demostrado reducir la secrecin de GH e IGF-1, as como el volumen tumoral11.

Los efectos secundarios princi-pales de los anlogos de somatosta-tina a nivel gastrointestinal son: bi-liares (colelitiasis, barro biliar o dilatacin de la va biliar), dolor ab-dominal, flatulencia, hipotiroidismo y reacciones locales a la inyeccin.

Agonistas dopaminrgicos. La dopamina inhibe la secrecin de GH en pacientes con acro-megalia (en sujetos sanos la estimula). La bromocriptina reduce la concentracin de GH, aunque logra el control de IGF-1 en aproximadamente un 10% de los pacientes, mayor cuando es cosecretor de prolactina. La cabergolina es ms eficaz, logrando una reduccin en las cifras de GH e IGF-I en aproximadamente un tercio de los pacientes12. Son tiles asociados a anlogos de somatostatina o a pegvisomant13,14, y como tratamiento primario podra tener utilidad en casos con IGF-1 poco elevada e hiperprolactinemia concomi-tante.

Antagonistas de la hormona del crecimiento: pegviso-mant.Es un anlogo de la GH que tras su administracin subcutnea bloquea el receptor de la GH, normalizando la IGF-1 en un 90% de los pacientes15. El pegvisomant inter-fiere con los mtodos habituales de determinacin de GH y por ello la concentracin de GH no se puede utilizar como parmetro de control. Hasta la actualidad no se ha demostra-do que la disminucin de IGF-1 producida por el pegviso-mant pueda dar lugar a un crecimiento del tumor hipofisario (de forma anloga a lo que ocurre en la enfermedad de Cus-hing con el sndrome de Nelson)16.

Est indicado en pacientes con resistencia o intolerancia a los anlogos de la somatostatina, siendo la dosis habitual de 10-40 mg al da. Puede utilizarse asociado a anlogos de la somatostatina o a agonistas dopaminrgicos, lo que conse-guira una eficacia bioqumica similar, probablemente mayor control tumoral y un coste menor al requerir una dosis ms baja de pegvisomant.

Entre sus efectos secundarios puede producir lipohiper-trofia en relacin con una inadecuada rotacin de los lugares de inyeccin y elevacin de las transaminasas, que suele ser moderada y transitoria.

Radioterapia

Actualmente constituye la tercera lnea de tratamiento, estan-do indicada en pacientes con restos tumorales o persistencia de la enfermedad tras ciruga no controlados con tratamiento mdico. Los tipos de radioterapia son la convencional (dosis total de 50 Gy en 25 sesiones), la radioterapia esterotxica fraccionada (con fotones acelerados) y la radiociruga estero-txica con gamma-knife o fotones acelerados, que administra 15-20 Gy en una sola sesin, y est reservada para los casos de restos de pequeo tamao, alejados de la va ptica ms de 5 mm, y que su crecimiento no se controla con tratamiento mdico. La radioterapia se asocia con hipopituitarismo en el 100% de los casos al cabo de los aos.

Los criterios de curacin en la acromegalia incluyen: 1. Normalizacin de la IGF-1 para edad y sexo. 2. GH (tras sobrecarga oral de glucosa) < 0,4 mg/ml (ul-

trasensible) o < 1 ng/ml (IRMA). 3. Ausencia de tumor en la RM hipofisaria.

Adenomas hipofisarios productores de hormona corticotropa o enfermedad de Cushing

El sndrome de Cushing (SC) est causado por la exposicin crnica a niveles excesivos de glucocorticoides. Su prevalen-cia es de 40 casos por milln de habitantes y predomina en la mujer (9:1). Las formas graves de la enfermedad estn aso-ciadas a una alta mortalidad (50% a los 5 aos). Adems, los niveles excesivos de glucorticoides alteran el metabolismo de la glucosa y la presin arterial, lo que co

enfermedades endocrinológicas y metabólicas . patología del hipotálamo y la hipófisis

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