ENFOQUE DEL PACIENTE CON INFECCION RECURRENTE E INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

Martha I. Alvarez, MD, MPHInfectología Pediátrica

U. El Bosque, U. Rosario, U. Sabana, FUCSBogotá, Febrero 23, 2018

Objetivos

❖ Revisar algunos conceptos generales en relación con infecciones recurrentes e inmunodeficiencias primarias [IDP]en pacientes de cualquier edad, especialmente en el pediátrico

❖ Motivar, concientizar y familiarizar al médico en el enfoque de estos pacientes y la importancia de la evaluación y remisión temprana para el diagnóstico e intervención apropiados de las IDP

Caso Clínico

Identificación & Antecedentes

❖ FN: 27-09-2014 Edad actual: 2 años 8 meses

❖ Gemelos idénticos [1, 2] de padres no consanguíneos

❖Madre de 28 años, embarazo gemelar controlado de 34 semanas con estudios prenatales negativos, parto por cesárea por RPM

❖ Peso & talla adecuados para edad gestacional

❖ URN x 6 días en observación + fototerapia

❖ Esquema de inmunización: PAI completo [+ BCG]

Identificación & antecedentes

Cortesia:

Manifestaciones Clínicas

Gemelo 1 Gemelo 2

“Alergia a la proteína de la leche [APLV]” RAST [-]

Colitis crónica

• Deposiciones con “sangre” [primer mes]

• Tratamiento: Neocate + Seguimiento por GEP

• Endoscopia/ Biopsias [15m] • Mesalazina [15 meses]• Prednisolona + azatioprina [2

años] con mejoría

• Deposiciones con “sangre” , dolor abdominal [primer mes]

• Tratamiento: Neocate + seguimiento por GEP

• Endoscopia/ Biopsias [13m] • Mesalazina [13 meses]• Prednisolona + azatioprina [2

años] con mejoría

Infección CMV postnatal Cargas virales [+] >1000 copias/mL

Fiebre prolongada, hepatitis sin compromiso SNC, ocular ni auditivo [2meses] tratado con antiviral x 3S [ 2 meses de edad]

Fiebre, hepatitis leve, compromiso SNC, ocular ni auditivo [2 y medio meses] tratado con Valganciclovir x 3S [2 meses de edad]

Infección urinaria

K. pneumoniae [2 meses]E. coli BLEA [14 meses]Riñón en herradura + ectasia pielocalicial

• E. coli KPC [2 años 3 m]

Gemelo 1 Gemelo 2x

Adenitis cervical abscedada por S. aureus MS

Drenaje quirúrgico + Oxacilina IV48 horas/Cefalexina VO x 10 días][7 meses]

Neumonía AC• Etiología ? [4 meses] AB• Etiología ? [10 meses]AB

Parainfluenza 3 [3meses] hospitalizado sin complicaciones

MTB versus BCG

Fiebre, nódulos pulmonares en TAC, biopsia percutánea fallida, LBA (-), PPD 10 mm, ZN/Cx [-], US abdominal con adenopatías mesentéricas Terapia anti-TB [ZRPE] x 6 m[Dx TB pulmonar/ 12 meses de edad]

PPD +, 12mm, estudios negativos, hermano con sospecha de TB pulmonar o por BCGTerapia : Z x 9 meses

[Dx TB latente/12 meses de edad]

Salmonelosis recurrente

Fiebre alta, GE, hemocultivos [+]Ceftriaxona [2 años de edad] Bx nódulo pulmonar [+]

Manifestaciones Clínicas

Paraclínicos

Gemelo 1 Gemelo 2

HemogramasLeucocitosis moderada a severa con neutrofilia en múltiples hemogramas

Leucocitosis leve a moderadacon neutrofilia en múltiples hemogramas

Reactantes de fase aguda

VSG + proteína C reactiva [+] desde los 2 meses con últimos 2 meses

VSG + proteína C reactiva [+] desde los 2 meses con últimos 2 meses

Aislamientos microbiológicos o detección relevante

• K. pneumoniae [4 meses]• S. aureus MS [7meses]• E. coli BLEA [14 meses]• MTB vs. BCG

• Viral: Parainfluenza [3m]• E. coli KPC• Salmonella sp• MTB vs BCG

Radiografía/TAC de tórax

• Neumonías multilobares• Nódulos pulmonares

US abdominal Adenopatías mesentéricas

Endoscopia digestiva & Patología

Gemelo #1Gemelo #2

Atención: Dra.Mugniere J-FCI

Estudios Inmunológicos

Gemelo 1 Gemelo 2

Inmunoglobulinas G, A, M

• IgG 1552 mg/dL• IgM 91 mg/dL• IgA 158 mg/dL

Citometría de flujo LT, LB

• Normales

VIH • Negativo • Negativo

Test de DHR • Anormal • Anormal

Diagnóstico

Conceptos Generales

Enfermedades Infecciosas

Alvarez-Olmos MI, Olmos CE, Luengas M. Libro de Pediatría SCP 2017Bonilla HA. Practice Parametes in PID JACI 2015

• Causa frecuente de consulta ambulatoria y hospitalización

• Mayor vulnerabilidad en niños y adultos mayores

• Susceptibilidad variable, multifactorial

Enfermedades Infecciosas: Teorías

HUESPED

Casanova JL, Abel L. An Review Genom Human Genet 2013; 14: 215-243

Infección Recurrente [IR]:Definiciones

• Repetitivas pero autolimitadas• Factores de riesgo comunes• Respuesta rápida a manejo• No evidencia de secuelas

Normal

Inmadurez inmune, exposicionales

• Infecciones mas severas &/o prolongadas

• Respuesta tórpida• Requieren intervenciones [Ej. AB IV]

Anormal

Alteraciones anatómicas, IDS, IDP

Alvarez-Olmos MI, Olmos CE, Luengas M. Libro de Pediatría SCP 2017

Factores para Identificar en Pacientes con IR

Alvarez-Olmos MI, Olmos CE, Luengas M. Libro de Pediatría SCP 2017Adaptado de Howard L. Lederman. Pediatric Allergy; Principles and Practices, 3rd Ed. 2016

Factores para Identificar en Pacientes con IR

Alvarez-Olmos MI, Olmos CE, Luengas M. Libro de Pediatría SCP 2017Adaptado de Howard L. Lederman. Pediatric Allergy; Principles and Practices, 3rd Ed. 2016

❖ Infección en múltiples sitios anatómicos

❖ No explicación epidemiológica [Ej. Guardería,

exposición al humo del cigarrillo, alergias

ambientales

❖ Hallazgos anatómicos o fisiológicos sugestivos de

un síndrome complejo

❖ Falla en el crecimiento

Paciente con infecciones recurrentes

Anormal

No inmunológico

Anormalidades anatómicas

Cuerpo extraño

Enfermedades pulmonares

obstructivas o del aparato mucociliar

Enfermedades cardíacas o

neurológicas

Desnutrición

Prematuridad

Talasemia

Inmunológico

ID Primarias:

Defectos de LB

Defecto combinado de LT

y LB

Defecto en fagocitosis

Defecto de LT

Defecto del sistema de

complemento

ID secundarias:

Alergia

VIH4

Tuberculosis

Infecciones por virus Herpes simple

Enfermedades genéticas

Enfermedades infiltrativas de médula ósea

Enfermedades autoinmunes

Normal

Buscar factores predisponentes

Asistencia al jardín

Familiares en edad escolar

Exposición a cigarrillo

Reflujo gastroesofágico

Desnutrición

Modificar factores de riesgo:

Vacunación

Adecuada nutrición

Inmunonutrientes

Alvarez-Olmos MI, Olmos CE, Luengas M. Libro de Pediatría SCP 2017

*

Importancia del Sistema Inmune

Factores Ambientales en el Desarrollo del Sistema Inmune

Trends in Immunol 2015; 36 (11): 684- 696

Ontogenia Linfocitos T & Linfocitos B

Abul K. Abbas et al, 8th edition. Chapter 2: Cells and Tissues of the Immune System. 2016

Inmunidad Celular [LT]

• Linfocitos T CD3: pico 6- 9 meses• Valores del adulto: 6-7 años• CD4 expresan CD45A+ 90% [neonato]• CD8 20% del adulto [neonato]

MADURACIÓN A CD4+ o CD8+

MIGRACIÓN A LA PERIFERIA EN 14S

Inmunoglobulinas Séricas

Jyothi S, et al. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2013;98:186–196.

Ontogenia Monocitos & Macrófagos

Abul K. Abbas et al, 8th edition. Chapter 2: Cells and Tissues of the Immune System. 2016

Ontogenia Células Dendríticas

Abul K. Abbas et al, 8th edition. Chapter 2: Cells and Tissues of the Immune System. 2016

Inmunodeficiencias Primarias [IDP]

IDP: Panorama Global

Raje N, Dinakar C. Immunol Allergy Clin N Am 2015; 35:599/623 Bonilla HA. Practice Parametes in PID JACI 2015

• Desórdenes heterogéneos que afectan el desarrollo y función del sistema inmune

• Monogénicos [edad pediátrica]

• Poligénicos [edad adulta]

• frecuencia en poblaciones consanguinidad

• Incidencia en ↑ [1:2.000 NV; Déficit IgA 1:600]

• 70-90% no se diagnostican tempranamente

• Reconocimiento de diferentes expresiones clínicas

IDP: Panorama Global

Raje N, Dinakar C. Immunol Allergy Clin N Am 2015; 35:599/623 O’ Sullivan M, Cant A. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012; 12: 588-594

Evolución del Conocimiento

Extensión del espectro de manifestaciones: autoinmunidad, malignidad, alergia, inflamación

crónica

Infecciosas, dermatológicas, respiratorias, GI, hemato-oncológicos, endocrinas

O´Sullivan M, Cant A. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2012, 12:588–594

IDP in Latinoamérica

1

2

3

4

Clasificación IDP

Picar C, et al. Allergy Clin Immunol 2015; 35: 696-726

Clasificación IDP

Picar C, et al. Allergy Clin Immunol 2015; 35: 696-726

Expresiones de las IDP

Raje N, Dinakar C. Overview of immunodeficiency disorders. Immunol Allergy Clin N Am 2015

IDP afecta todas las edades

Cómo reconocer las IDP?

Cant A, Batersbay A. When to think of immunodeficiency. In: Hot topic in infection & immunity in children. N Curtis Ed. Springer Science & Business Media NY 2013

Proceso Diagnóstico

Infectólogo

Señales en IDP

Señales Clásicas de IDP

❖Publicados en 1993 por JMF

❖141 niños en estudio de inmunodeficiencia:

• Especificidad 23%

• Sensibilidad 63%

❖1/3 de los pacientes con IDP no cumplían ninguno de los criterios

❖ Tener en cuenta la diversidad y complejidad de las manifestaciones de IDP

MacGinnitie A, et al. Pediatr Allergy Immunol 2011; 22: 671’75

Señales Clásicas en Niños

Jeffrey Modell Foundation

Aplicación muy limitada en neonatos

Señales de IDP en Neonatos

Carneiro-Sampaio, Jacob CM. Pediatr Allergy Immunol 2011; 22: 345-6

Señales Clásicas de IDP en Adultos

DOS O MAS INFECCIONES DE OIDO NUEVAS EN 1 AÑO

DOS O MAS INFECCIONES DE SENOS PARANASALES EN 1 AÑO, EN AUSENCIA DE ALERGIA

UNA NEUMONIA POR AÑO POR MAS DE UN AÑO

DIARREA CRONICA CON PERDIDA DE PESO

INFECCIONES VIRALES RECURRENTES (RESFRIADO, HERPES, CONDILOMAS, VERRUGAS)

ABCESOS RECURRENTES EN PIEL U ORGANOS SOLIDOS

NECESIDAD DE ANTIBIOTICOS ENDOVENOSOS PARA TRATAR INFECCIONES

INFECCIONES PERSISTENTES POR HONGOS EN PIEL O DE OTRA UBICACION

INFECCIONES POR BACTERIAS NORMALMENTE INOFENSIVAS

HISTORIA FAMILIAR DE INMUNOEFICIENCIA

Jeffrey Modell Foundation

Señales por Especialidades

Jeffrey Modell Foundation

Más allá de las Señales Clásicas: Infecciosas o Microbiológicas

Si las infecciones son❖ Crónicas❖ Recurrentes❖“Unsual”❖ Invasivas❖ SeveraLuego:❖ Evalúe

Señales Infecciosas o Microbiológicas

Pneumocystis jirovecii [IDSC, HIGM]

Señales Microbiológicas: Oportunistas

❖Antes considerado un protozoario❖Hoy aceptado como un hongo❖Siempre refleja defecto celular

Alvarez M, Olmos C. Infección recurrente en Pediatría y sospecha de IDP. Libro SCP 2017

Inmunodeficiencias Combinadas

Síndrome Inmunodeficiencia combinada severa [SCID]

❖ Defecto hereditario de inmunidad humoral y celular.

❖ Altera LT naive❖ 1 en 100.000 RN

❖ [26,000 en Costa Rica, 78,000 en Chile]❖ Al nacimiento normales. ❖ Alto riesgo de infecciones severas.

❖ Virus [persistente], bacterias, oportunistas.

❖ Mortalidad 100% sin tto.❖ Único tto curativo: trasplante.

Chinn IK, Shearer WT. SCID. Immunol & Allergy Clin N Am 2015; 35: 671- 94

Neonatos & Lactantes Menores

Notarangelo LD. Primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol (2010); 125: S182-94.

Carneiro-Sampaio M, Jacob CM. A proposal of warning signs for primary immunodeficiencies in the first year of life.

Pediatr Allergy Immunol. 2011;22:345–6. Alvarez-Olmos MI

Señales de Catalasas Positivas:Fungicas [Aspergillus, Candida]Bacterias [S aureus, S. marcescens]

Atención:. Radiología FCI IC

Atención: Dra. J. MunierD. Patología FCI IC

❖ Defecto congénito de fagocitos❖ Ocurre en 1:200.000 NV❖ Ligado X 60-70% [Varones]❖ AR 30-40% ❖ Mutaciones en genes que codifican complejo NADPH oxidasa ❖Ausencia expresión citocromo b558.32❖ Incapacidad en destruir patógenos fagocitados Chiriaco M, et al. CGD; Clinical, molecular and therapeutic

aspects. Pediatr Allergy Immunol 2016; 27: 242-253

Bacterias encapsuladas•S. pneumoniae, Hib invasivo [Ej. asplenia, déficit de anticuerpos [SAD, SVC].

Señales Bacterianas

Alvarez M, Olmos C. Infección recurrente en Pediatría y sospecha de IDP. Libro SCP 2017

❖Mortalidad alta 50 a 70%.

• Mayor riesgo < 2 años.

❖S. pneumoniae [50% de casos de sepsis] seguido por Haemophilus influenzae tipo b, Escherichia coli y Neisseria meningitides.

❖Prevención:

• Profilaxis, vacunación,

• Educación

Alvarez M, Olmos C. Infección recurrente en Pediatría y sospecha de IDP. Libro SCP 2017

Señales Microbiológicas: Bacterias Encapsuladas

6 meses a 5 años

❖“El nadir de protección”

• Anticuerpos maternos desaparecen en su mayoría a los 6 meses; inicio de IgG propia

• En ausencia de linfocitos B o anormalidades en los anticuerpos

✓Infecciones respiratorias altas & o bajas

• Defectos de fagocitos [EGC]

✓ Infecciones piel & tejidos blandos, abscesos

Alvarez M, Olmos C. Infección recurrente en Pediatría y sospecha de IDP. Libro SCP 2017

Agamaglobulinemia de Bruton

Alvarez M, Olmos C. Infección recurrente en Pediatría y sospecha de IDP. Libro SCP 2017Bonilla H, et al. Practice Prameters in PID. JACI Oct 2015

❖Defecto de anticuerpos

❖Gen Tirosina-kinasa [Btk o Bruton’s tyrosine kinase: Xp22] altera la diferenciación de LB.

❖Ausencia o marcada disminución de LB e Igs.

❖Infecciones bacterianas recurrentes a los 6-8 meses.

❖Sino-pulmonares recurrentes 60% de pacientes.

❖Bronquiectasias.

❖Ausencia de tejido linfoide.

Mayores de 5 años

Alvarez M, Olmos C. Infección recurrente en Pediatría y sospecha de IDP. Libro SCP 2017

❖ El sistema inmune ha madurado considerablemente

❖Infecciones recurrentes inusuales

• Sospecha de déficit de anticuerpos

• Síndrome variable común (CVID)

• Déficit de complemento

Síndrome Común Variable

❖IDP más frecuente: 1 en 25.000

❖Infecciones severas o recurrentes, autoinmunidad, malignidad y alergia.

❖Mutaciones descritas: ICOS, CD19, CD20, CD21 y CD81

❖Alteración de inmunidad humoral y celular

❖ Hipogamaglobulinemia de comienzo tardío [ >2 años]

❖Respuesta a vacunas alterada o ausencia de isohemaglutininas.

❖Exclusión de otras causas.

Jolles S. JACI In Practice, 2013. 1: 545–56Abbot J, Gelfand E. . Immunol Allergy Clin N Am 2015; 35: 637-58

Jolles S. JACI In Practice, 2013. 1: 545–56Abbot J, Gelfand E. . Immunol Allergy Clin N Am 2015; 35: 637-58

Síndrome Común Variable

Síndrome de Hiper IgE

▪ DERMATITIS CRÓNICA

▪ FURUNCULOSIS▪ CELULITIS▪ ABSCESOS

FRÍOS

▪ NEUMONÍAS▪ SINUSITIS▪ OTITIS▪ MASTOIDITIS▪ BRONQUIECTASIAS▪ NEUMATOCELE▪ ASPERGILOMA

▪ INFECCIONES MICÓTICAS: Cándida, Otras

▪ RETRASO EN PÉRDIDA DENTAL

▪ DESARROLLO ANORMAL EN DIENTES PERMANENTES

▪ "FILAS DOBLES" DE LOS DIENTES

▪ FRACTURAS ▪ ANEURISMAS▪ ECTASIAS

INMUNOLÓGICAS NO INMUNOLÓGICAS

Current Opinion in Immunology 2009, 21:487–49; Curr Opin Pediatr 2011 23:653–658Freeman A, Olivier KN. Clin Chest Med 2016; 37: 557-567

[Ej. EGC, IDSC, MSMD ]

Señales de Alerta Microbiológica: Micobacterias

Alvarez M, Olmos C. Infección recurrente en Pediatría y sospecha de IDP. Libro SCP 2017Bustamante J,…Casanova JL. Semin Immunol 2014; 26: 454-70

❖ IFN-γ predispone a infecciones severas [micobacterias y Salmonella sp.]

❖Mutaciones identificadas: IL-12/23 o su receptor, Receptor IFN-γ; STAT- 1.

Caso Clínico

Enfermedad Granulomatosa Crónica [EGC]

Thomsen IP, Holland S, et al. J Allergy Clin Immunol In Practice 2016; 4: 1082-8Holland S. Clin Rev Allerg Immunol 2010; 38: 3-10

❖ Defecto congénito de fagocitos❖ Ocurre en 1:250.000 NV❖ Ligado X 60-70% [Varones]❖ AR 30-40% ❖ Mutaciones en genes que codifican complejo NADPH oxidasa ❖Ausencia expresión citocromo b558.32❖ Incapacidad en destruir patógenos fagocitados

CYBB

EGC: Agentes etiológicos

Thomsen IP, Holland S, et al. J Allergy Clin Immunol In Practice 2016; 4: 1082-8Holland S. Clin Rev Allerg Immunol 2010; 38: 3-10

❖Staphylococcus aureus

❖Burkhorderia cepacia

❖Serratia marcescens

❖Nocardia sp

❖Aspergillus nidulans

❖Aspergillus fumigatus

❖Penicillium sp

❖Klebsiella pneumoniae

❖Candida Glabrata

❖Citrobacter freundii

❖Staphylococcus hominis

❖Pseudomonas sp.

❖Mycobacterium tuberculosis

❖Enterobacter cloacae

❖Salmonella typhi

❖Candida sp.

❖Chromobacterium violaceum

❖Granulibacter bethesdensis

EGC: Características Clínicas

Comienzo

75% niños 5 años, [Ligada X]

Adolescentes y adultos, formas menos severas [AR]

Sobrevida ha mejorado con tratamiento profiláctico

Órganos blanco:

Piel, pulmones, TGI, linfáticos, hígado, bazo, huesos, articulaciones

Presencia de Granulomas

[Piel, TGI, TGU]

Infecciones por bacterias y hongos

CATALASA +

Otros:

Lesiones orales, ojos, retardo en talla,

retraso cicatrización, autoinmunidad

Thomsen IP, Holland S, et al. J Allergy Clin Immunol In Practice 2016; 4: 1082-8Holland S. Clin Rev Allerg Immunol 2010; 38: 3-10

Enfermedad Granulomatosa Crónica

Thomsen IP, Holland S, et al. J Allergy Clin Immunol In Practice 2016; 4: 1082-8Holland S. Clin Rev Allerg Immunol 2010; 38: 3-10

Evaluación Diagnóstica Inicial IDP

❖ Debe ser individualizado & orientado

❖ Descartar ID secundaria [VIH]

❖ Hemograma siempre da orientación

❖ Inmunoglobulinas séricas [G, E, M,A]

❖ Citometria de flujo:

❖ LT, LB, NK [Inmunodeficiencias combinadas]

❖ CD18 [LAD]

❖ DHR [EGC]

❖ Imágenes dirigidas [timo, bazo, cardiopatías, etc. ]

Alvarez M, Olmos C, Luengas. Infección recurrente en Pediatría y sospecha de IDP.Libro SCP 2017 Bonilla H, et al. Practice Parameters in PID JACI Oct 2015

Evaluación Diagnóstica

Evaluación Diagnóstica según Tipo de Infecciones

Hernandez-Trujilo V. Immunol Allergy Clin N Am 2015; 35: 625-636

Evaluación Diagnóstica según Tipo de Infecciones

Hernandez-Trujilo V. Immunol Allergy Clin N Am 2015; 35: 625-636

Manejo

McCusker C, et al. Allergy, Asthma, Clin Immunol 2011 [suppl 1]

Para Recordar…

❖Las IDP son más frecuentes de lo que parecen

❖Descubrimiento de nuevos fenotipos

❖Las señales clásicas ayudan a nivel primario

❖Las señales específicas [por sistemas o por

especialidades]: en mayor nivel de atención

❖Sospecha temprana es definitiva

❖Remisión a Inmunología temprano

Para Recordar…Diagnóstico + Remisión Temprana