enolatos
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CARBANIONES EN QUÍMICA
- Intermedios de reacción con una carga negativa localizada sobre un átomo de carbono.
- Especies con carbonos nucleofílicos
- De gran importancia en la formación de enlaces C-C
- Dos tipos:
Carbaniones estabilizados por grupos funcionales (TEMA 3)
Reactivos organometálicos (TEMA 4)
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR GRUPOS FUNCIONALESLa desprotonación de un carbono con una base de Brönsted es el procedimiento más directo para generar un carbanión. Se trata de un equilibrio ácido-base que depende tanto de la estabilidad del carbanión formado como de la fuerza de la base.
La formación del carbanión se ve favorecida por la presencia de grupos atractores de electrones capaces de estabilizar la carga negativa por resonancia.
La estabilidad del carbanión resultante depende de las características y número de grupos funcionales capaces de deslocalizar la carga.NO2> COR > CN ≈ COOR > SO2R (sulfona)> SOR (sulfóxido) > Ph > ≈ SR > H > R
CO
RCH2 R' + NH2 NH3 + CO
RCH R' CO
RCH R'
CO
CH2 OR + R'O R'OH +CO
CH3 CO
CH ORCO
CH3 CO
CH ORCO
CH3CO
CH ORCO
CH3
RCH2 NO
O+ HO H2O + RCH N
O
ORCH N
O
O
ENOLATO
ENOLATOS: Formación
RCCH3
O+ R'CH2O RC CH2
O+ R'CH2OH
RCCH3
O+ R'3CO RC CH2
O+ R'3COH
K = 10-4 < 1
K = 10-1
RCCH3
O+ Pri2NLi RC CH2
OLiK = 1016 > 1+ Pri
2NH
A mayor fuerza de la base más desplazado se encuentra el equilibrio y mayor es la concentración del carbanión.
CH C + H ∆G1 = -RT ln KAH
BH B + H ∆G2 = -RT ln KBH
CH + B C + BH
(1)
(2)
(3) = (1)-(2)∆G3 = ∆G1-∆G2
∆G3 = -RT( ln KCH -ln KBH)= -RT ln (KCH/KBH); Keq = KCH/KBH= 10-pKCH/10-pKBH = 10 (pKBH-pKCH)
pKa~20
pKa~19
pKa~15.9
pKa~36
pKa de algunos protones ácidos y bases comunes
A mayor pKa menos ácido es el proton y más fuerte és la base conjugada
+ àcido
- ácido
- bàsic
+ básico
ENOLATOS: Regioselectividad
Cetonas no simétricas con dos carbonos no enolizables pueden formar dos enolatos regioisómeros. La regioselectividad puede controlarse en algunos casos controlando las condiciones de reacción
Control termodinámico: Si la formación se hace en condiciones que permetan establecer un equilibrio entre los dos enolatos, la proporcion entre los mismos dependera de su estabilidad termodinámica y estará determinada por una constante de equilibrio. Este tipo de control termodinámico suele favorecer el enolato más sustituido A.
ENOLATOS: Regioselectividad
Cetonas no simétricas con dos carbonos no enolizables pueden formar dos enolatos regioisómeros. La regioselectividad puede controlarse en algunos casos controlando las condiciones de reacción
Control cinético: Si la formación del enolato se lleva a cabo de manera irreversible, evitando que se establezca un equilibrio entre los dos enolatos, la relación entre los mismos dependerá de la velocidad a la que se forma cada uno. Este control cinético suele favorecer la formación del enolato menos sustituido B ya que la aproximación de la base al protón esta menos impedida por razones estéricas
ENOLATOS: Regioselectividad
Condiciones experimentalesEnolato más sustituido (termodinámico), tiene que haber una fuente de protones en el medio que permita reprotonar los enolatos y recuperar la cetona
Base de fuerza media pKa~ 10
Disolventes próticos
Temperatura elevada
Enolato menos sustituido (cinético), se tiene que evitar la reprotonación del enolato (desprotonación irreversible)
Base voluminosa
Base fuerte pKa ~ 30
Disolvente aprótico
Adición lenta de la cetona a la base (la cetona protonada puede actuar como fuente de protones)
Temperatura baja
ENOLATOS: Regioselectividad
OMe3SiCl
Et3N, DMF, ta
OSiMe3 OSiMe3
+
O1. LDA, DME, -80oC
2. Me3SiCl
OSiMe3 OSiMe3
+
78% 22%
1% 99%
OEt3N
Et3NH
Et3N
Et3NH
O OOSiMe3 OSiMe3
Me3SiCl Me3SiCl
OPr2NLiPr2NLi
+ Pr2NH
O OOSiMe3 OSiMe3
Me3SiCl Me3SiCl
+ Pr2NH
Desprotonación reversible
Desprotonación irreversible
ENOLATOS: Regioselectividad
Cetonas α,β-insaturadas
O
LICA
THF, -80 oC
ONLi
NaNH2NH3 (l)
O
HH
H H
Se arranca más fácilmentepor la proximidad al grupo carbonilo
Control termodinámicoDeslocalización lineal masextendidas da mayor estabilidad(enolato lineal)
control cinético(enolato cruzado)
LICA
O NaNH2NH3 (l) O
ENOLATOS: Estereoselectividad
R
O
R
O
R
O+
E Z
Li LiLiNL2
THF, -80oC
R MeO 95% 5%t-BuO 95% 5%Et 50% 50%i-Pr 40% 60%t-Bu 0% 100%Ph 0% 100%NEt2 0% 100%
Los enolatos pueden existir como dos isómeros geométricos (Z y E). La proporción entre los dos depende de la estructura del compuesto carbonílico de partida y de las condiciones de formación del enolato:
En condiciones de control TD predomina el estereoisómero Z que es mas estable.
En condiciones de control cinético (desprotonación irreversible) la estereoquímica del enolato depende de la v de formación. Para la formación de enolatos de Li:
LDA utilizado como base
ENOLATOS: Estereoselectividad
Modelo de Ireland: control cinético. La desprotonación tiene lugar a través de un estado de transición en forma de silla de ciclohexano
H
NLi
O
R
H
Me
L
L
E
Eclipsamiento1,2-diequatorial
H
NLi
O
R
Me
H
L
L
ZInteracción1,3-diaxial
RH
OLi
MeE
RMe
OLi
HZ
En el caso de cetonas al aumentar el volumen del grupo R, se desestabiliza el ET (E) y predomina el enolato Z.
ENOLATOS: Estereoselectividad
Modelo de Ireland: control cinético.
En el caso de los ésteres, la interacción 1,2-diecuatorial se puede minimizar con un giro del enlace C-O, mientras que la 1,3-diaxial no. Por eso con esteres predomina el enolato E.
H
NLi
O
O
H
Me
L
L
E
R
Interacción débil
Alejado de Me
Efecto de la base. El volumen del ligando de la base (L) también influye: A mayor volumen de L aumenta la interacción 1,3-diaxial y se desestabiliza el ET (Z) aumentando la proporción del enolato E
O O O+
E Z
Li LiLiNL2
THF, -80oC
BASE LDA 50% 50%LTMP 87% 13%
N Li
NLi
LDA
LTMP
ENOLATOS: Otros metodos de formación
Me Li
OSiMe3
DME
O
+ Me4Si
Li
TBAF
OSiMe3 O
+ Me3SiF
TBA
A. Ruptura de trimetilsilienol éteres con metil litio o fluoruros
PhO
O
MeLi (2 eq)
THF
THFPh
OLi
+ O Li
B. Ruptura de acetatos de enol con metil litio o fluoruros
C. Reducción de enonas con metales reductores en amoníaco
O
Li
NH3 (l) O NH3 (l) O
ENOLIZACIÓN EN MEDIO ÁCIDO: Equilibrio ceto-enólico
O BH + BOH O
H
H
OH
- BH
cetona enol
En presencia de una cantidad catalítica de ácido se establece un equilibrio entre la cetona (o aldehído) y su forma enólica. La existencia de este equilibrio confiere carácter nucleofílico al carbono α sin necesidad de desprotonarlo con una base. Las condiciones son termodinámicas por lo que se favorece el enol más sustituido, Algunas reacciones en el carbono α al carbonilo con electrófilos transcurren via enol.
ENOLIZACIÓN EN MEDIO ÁCIDO: Equilibrio ceto-enólico
Ejemplos de reacciones
O+ D2O
H2SO4 (cat) O
D
O H2SO4 (cat) O H
OH
D
D
OH
D
O
D
+ HDO
Deuteración
BromaciónO
+ Br2
O
Br
H2O
55 o C+ HBr
O O H OH
Br
O
Br-H
HBr
Br-Br+ HBr
+Br
ALQUILACIÓN DE ENOLATOSLa reacción de un enolato con una especie electrofílica de carbono (por ej. un agente alquilante) conduce a la formación de un enlace C-CAgentes alquilantes. Haluros de alquilo, epóxidos, sulfonatos.Alquilación con haluros de alquilo
O
LDA
THF, -80 oC
O-Li
Ph Br
O
Ph45%
OTMS O-Li OCH2CH=CCH3
90 %MeLi
CO2Bu CO2Bu
O
MeI
t-BuOH, t-BuOK t. a.
O95%
I-CH2CH=CCH3
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
Efecto del medio de reacción:La velocidad de alquilación depende fuertemente del medio de reacción (disolvente y aditivos)
Disolvente Constante dieléctrica ε v relativa
Benzeno 2.3 1
THF 7.3 14
Dimetoxietano (DME) 6.8 80
DMF 37 970
DMSO 47 1420
O
THF
MeOOMe
DME
H NMe2
O
DMF
SO
DMSO
Tabla: Velocidades relativas de alquilación del enolato sódico del n-butilmalonato de dietilo con bromuro de n-butilo en diferentes disolventes.
ALQUILACIÓ DE ENOLATOS
Efecto del medio de reacción:La reactividad de un enolato de un metal alcalino es muy sensible a su estado de agregación, el cual depende del disolvente y de la presencia de aditivos:
Disolventes apolares apróticos (hidrocarburos) tienen poca capacidad separadora de carga. El enolato y el catión forman un par iónico fuertemente asociado y poco reactivo.
Disolventes polares apróticos (DMF, DMSO, HMPA) solvatan el catión dejando el enolato desnudo muy reactivo
OM
+ disolventeO
+ M (disolvente)n
enolatodesnudo
catión solvatado
Disolventes próticos (H2O, EtOH, NH3): Tienen capacidad de separar el par iónico pero son menos favorables ya que pueden solvatar el catión pero también el enolato mediante puentes de hidrógeno.
OM
+ ROHO
+ M (R-OH)n
enolato solvatado
catión solvatado
HOR
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
Efecto del medio de reacción:
Disolventes poco polares apróticos (éteres, THF, DME) tienen una capacidad moderada de solvatar el catión ( por coordinación del metal con los pares de electrones del oxígeno). Enolato y catión forman un par iónico poco asociado relativamente reactivo. Debido a su menor ε son menos efectivos que los disolventes polares apróticos, pero más fáciles de eliminar.
Aditivos. La reactividad del enolato se puede aumentar mediante aditivos capaces de coordinar el ión metálico: TMEDA, éter corona
NN
M
TMEDAO O
OO
O O
OO
OLi Na
O O
O
O
O
O
K
18-crown-612-crown-4
15-crown-5
El contraión metálico (el cual depende de la base utilizada) también influye. Los más pequeños y duros están más asociados y disminuyen la reactividad.
Mg2+ < Li+ < Na+ < K+
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
C-alquilación frente a O-alquilación:Los enolatos son nucleófilos bidentados que pueden reaccionar por el oxígeno (O-alquilación) o por el carbono formando un enlace C-C (C-alquilación). El resultado puede variar dependiendo de las condiciones de reacción.
O O R-X O O+
R
R
O-alquilación C-alquilación
A) Efecto del disolvente: Si el enolato está libre (no solvatado) puede predominar la O-alquilación
O
O-alquilación C-alquilación
OEt
OK+
EtOS
OEt
O O OEt
OEt
O O
OEt
O
Et
+
HMPA (desnudo) 83% 15% (2% dialquilación)t-BuOH (solvatado) 0 % 94% (6% dialquilación)THF (par iónico) 0% 84% (16% dialquilación)
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
C-alquilación frente a O-alquilación:
B) Efecto del alquilante: Con haluros, especialmente ioduros, predomina el producto de C-alquilación. Con sulfonatos predomina el producto de O-alquilación
O
O-alquilación C-alquilación
OEt
OK+
OEt
OEt
O O
OEt
O
Et
+
XOTs 88% 11% (1% dialquilación)Cl 60 % 32% (8% dialquilación)Br 39% 38% (23% dialquilación)I 13% 71% (16% dialquilación)
CH3CH2-X
Este efecto se explica en el contexto de la teoría de Pearson de ácidos duros y blandos, según el cual nucleófilos duros prefieren reaccionar con electrófilos duros y nucleófilos blandos con electrófilos blandos.
Oduro
blandoR-I (blando)
R-O-SO2R
duro
En resumen:
O-alquilación: Sulfonato o sulfatos en disolventes polares apróticos (y éteres corona)
C-alquilación: Ioduros de alquilo en disolventes coordinantes menos polares (éteres) o próticos
ALQUILACIÓN DE ENOLATOSCaracterísticas generales de la alquilación con haluros de alquiloCarácter alquilante: Cl < Br < I v de alquilación (SN2): haluros primarios > secundarios;
Problemas e inconvenientes :No va con haluros terciarios.Con bases fuertes se puede producir la eliminación del haluro.
Polialquilación: Puede evitarse en parte añadiendo lentamente el enolato sobre un exceso de agente alquilante.
OB
OBr
O
O
+
O
o B
OBr
OO
+
o BH
H
O
Br
OH
B+
H+
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
Alquilación de metilenos activos. La alquilación de sustancias relativamente ácidas como dicetonas, cetoésteres o ésteres malónicos puede llevarse a cabo en disolventes próticos (generalmente alcooles), utilizando bases relativamente débiles (alcoxidos, hidróxidos y carbonatos).
Síntesis acetilacética
OEt
O O K2CO3
DMF OEt
O O
OEt
O O
OEt
O O I
OEt
O O 1. NaOH
2. H3O+O
O Ocalor
H
-CO2
OH
O
acetoacetato de etilo
β-cetoácido
- Equivale a una alquilación directa de acetona- Es posible introducir uno o dos grupos alquilo-Evita autocondensación aldólica de acetona
O
O I
O2
base
base
O OH O
ALQUILACIÓ DE ENOLATOS
Síntesis malònica
- Equivale a una alquilación directa de acetato de etilo-Es posible introducir uno o dos grupos alquilo-Evita autocondensació de Claisen de acetato de etilo
EtO
O2 base
OEt
O O
EtO OEt
O O EtONa
EtOH EtO OEt
O O
EtO OEt
O O
EtO OEt
O O Br
EtO OEt
O O tBuONa, tBuOH
HO O
O Ocalor
H
-CO2
HO
OH
MeIEtO OEt
O O
HO
O
Malonato de etilo
H3O+
EtO
O Br MeI HO
O
Doble alquilación malónica (acetoacética) intramolecular.
La dialquilación con dihaluros conduce a compuestos cíclicos como per ej. Ciclobutanos o ciclopropanos
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
Alquilación de metilenos activos-Ejemplos
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
Alquilación de dianiones: Los compuestos 1,3 dicarbonílicos pueden alquilarse selectivamente controlando la cantidad de base utilizada en la formación del enolato
Ph
O O LDA (1 eq)
THF Ph
O O LDA (1 eq)
THF Ph
O O
RBr
Ph
O O
R
RBr
Ph
O OR
H3O+
Ph
O OR
R'Br
Ph
O OR
R'
enolato cinético ytermodinámico
enolato más reactivodienolato
pKa~9.6 pKa~20
ALQUILACIÓN DE ENOLATS
Alquilación intramolecular: permite preparar compuestos cíclicos
Br
OLDA
éter, -60 oC Br
O O
tBuONa, tBuOH
Br
O O
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
Grupos bloqueantes
OMeI
t-BuOH, t-BuOK t. a.
O
EtONaEtOH
HCOEt
O
O
H
O O
H
OH
BuSH, H+
O
H
SBuMeI
t-BuOH, t-BuOK t. a.
O
H
SBuH2O, KOH
etilenglicol
O
ALQUILACIÓN DE ENOLATOS
Alquilación de aldehídos- No suele funcionar demasiado bien ya que los aldehídos tienen mayor tendencia a la autocondensación que las cetonas. - Requiere bases muy fuertes que permitan una desprotonación rápida, cuantitativa e irreversible del aldehído
O
H
1. KH/THF
2.
BrCHO
Alquilación de ésteres-Requiere bases fuertes y baja temperatura- El uso de alcóxidos favorece la condensación de Claisen
1. LDA/THF, -80 oC
2.OO
IO
O
ALQUILACIÓ DE ENOLATOS
Alquilación de nitrilos
- Suele hacerse en ausencia de bases nucleófilicas que puedan adicionarse al nitrilo
CH3CNLDA
THFLiCH2CN
1.
2. TMSCl
O
TMSO CN
pKa (DMSO)∼31
ENAMINAS Y METALOENAMINAS
Algunos derivados nitrogenados de cetonas y aldehídos pueden alquilarse con haluros.
Enaminas: Se obtienen a partir de compuestos carbonílicos y aminas secundarias:
R1 R2O
H+
R1 R2O R2NH
R1 R2HO NHR2
R1 R2H2O NR2
-H2O
R1 R2NR2
H HR1 R2
NR2
-H+ R1 R2NR2
Ión imonio enamina
H
La enamina tiene carácter nucleofílico en el C α (igual que un enol); se alquila bien con agentes alquilantes muy reactivos tales como MeI, haluros alílicos y bencílicos , α-halocetonas y α-haloésteres.
ENAMINAS Y METALOENAMINAS
Enaminas: Las enaminas derivadas de pirrolidina son especialmente interesantes porque permiten alquilar el carbono α menos sustituido en condiciones “termodinámicas”
O
+NH -H2O
N N+
10% 90%
Br
NH2O
O
+ (alquilación en carbonosustituido)
Debido a la coplanariedad entre el anillo de pirrolidina y el sustituyente del doble enlace se favorece la formación de la enamina con el doble enlace menos sustituido.
ENAMINAS Y METALOENAMINAS
Metaloenaminas: Las iminas se preparan a partir de una amina primaria y un compuesto carbonílico. La desprotonación de una imina con un equivalente de base fuerte genera aniones nitrogenados análogos a los enolatos denominados metaloenaminas
R1 R2O
H+
R1 R2O RNH2
R1 R2HO NH2R
R1 R2H2O NHR
-H2O
R1 R2NHR
H H R1 R2NR
-H+ R1 R2NR
Ion imonio Metaloenamina
R1 R2NR
H HImina
BMM
M
H
- Son nucleófilos más fuertes que los enolatos (debido a la menor electronegatividaddel N comparado con O)- Iminas son electrófilos más débiles que aldehídos y cetonas
- Evitan reacciones de autocondensación (interesante en el caso de aldehídos)- En iminas de cetonas no simétricas la alquilación se produce en el carbono menos sutituido
CONDENSACIÓN ALDÓLICA
La condensación aldólica es la reacción entre un enolato (o un enol) y un compuesto carbonílico (aldehído o cetona) para dar un compuesto β-hidroxicarbonílico, el cual normalmente e se deshidrata conduciendo a un compuesto carbonílico α,β-insaturado.
-Autocondensación-Intermolecular-Intramolecular
- Condensaciones aldólicas cruzadas
H
O
2KOH H
O
HO
CHO
CHO
C3H7
H2O
115 oCC3H7
CHO
+ PhCHONaOH
EtOH-H2O Ph
OO
-Catalítica enolato termodinámico
-Estequiométricaenolato cinético o termodinámico
CONDENSACIÓN ALDÓLICA (CATALÍTICA)
Mecanismo en medio básico:
RR'
O+ B R
R'
OFormacióndel enolato
RR'
OR
R'
O+Adición
nucleofílicaR
R'
O
R
O R'R
R'
O
R
HO R'
+ BH
+ B
Deshidratación
RR'
O
R
HO R'+ B R
R'
O
R
R'+ H2O + B
BH
H
cetol
· Las reaccions son reversibles en la fase de adición pero la deshidratación es favorable debido a la formación de la enona
• En la condensación aldólica en condiciones básicas se produce la adición nucleófílica de un enolato al grupo carbonilo de otra molécula.
• Si la reacción se hace a baja temperatura algunas veces es posible aislar el compuesto hidroxicarbonílico (cetol o aldol) (normalmente con rendimiento bajo). A temperaturas altas se produce la deshidratación dando el compuesto carbonílic α,β-insaturado
CONDENSACIÓN ALDÓLICA (CATALÍTICA)
Mecanismo en medio ácido:
RR'
O+ BH R
R'
OEnolización
H
RR'
OH
RR'
OH
RR'
OH
+Adición nucleofílica
RR'
OH
R
HO R'R
R'
O
R
HO R'
B-+ BH
+ H+
Deshidratación
RR'
O
R
HO R'+ BH R
R'
O
R
H2O R'+ B-
H
RR'
O
R
R'+ H2O + BH
cetol
Las reacciones son reversibles en la fase de adición pero la deshidratación es favorable debido a la formación de la enona
Condensación aldólica cruzada
• La condensación aldólica entre dos compuestos carbonílicos diferentes recibe el nombre de condensación aldólica cruzada.
• Si los dos compuesto carbonílicos tienen hidrógenos en la posición α, se puede obtener una mezcla de cuatro productos. Consecuentemente la reacción pierde interés preparativo.
CH3CH2 CO
H + CH3 CO
HNaOH
CONDENSACIÓN ALDÓLICA CRUZADA
Condensación de Claisen-Schmidt: Si uno de los compuestos carbonílicos no es enolizable, el problema de la condensación cruzada se simplifica. El caso más sencillo es el de la condensación de una cetona con un aldehído aromático para dar la enona
R
OArCHO + R
O
ArOH
O
Ar
OH-H2O
H H
En general se observa preferencia por la formación de la enona TRANS
HA
HB COR
OH
ArH
HB
ROC HA
OH
ArH
-H2OCOR
HH
Ar
cis
-H2O H
ROCH
Ar
trans
En la etapa de deshidratación, la conformación que conduce al producto cisestá desestabilizada por una interacción gauche entre Ar y COR
CONDENSACIÓN ALDÓLICA
En medio ácido la composición de la mezcla depende de la proporción entre los dos cetoles intermedios. La reacción transcurre a través del enol más sustituido, mayoritario en el medio de reacción. Los cetoles eliminan rápidamente en medio ácido (la etapa determinante de la velocidad es la adición)
OPhCHO +
NaOH
HClO
Ph
O
Ph Lineal
Ramificado
Condensación de Claisen-Schmidt. Regioselectividad: La condensación con metilcetonascomo nucleófilo puede dar dos productos regioisoméricos. El resultado depende del tipo de catálisis utilizada
O
O
Ph
O
Ph Lineal
Ramificado
OH
OH
major
minor
PhCHO
PhCHO
O
Ph
O
Ph
OH
OH
H+
H+
CONDENSACIÓN ALDÓLICA
Esto indica que en medio básico la regioselectividad no depende de la proporción entre los enolatos sino de la v de eliminación de los cetoles
Condensación de Claisen-Schmidt. Regioselectividad (cont.): ¿Por que en medio básico y en condiciones termodinámicas el producto mayoritario se forma a partir del enolato minoritario?Los cetoles intermedios se han preparado por vías alternativas y se han sometido a eliminación en medio básico por separado.
O
Ph
O
Ph
O
Ph
OH
OH
NaOH
NaOH + PhCHO+O
PhCHO+O
O
O
Ph
O
PhLineal
Ramificado
O
O
mayor
minor
PhCHO
PhCHO
O
Ph
O
Ph
OH
OH
NaOH
mayoritariorápida
NaOH
lenta respectoretroaldólica
CONTROL EN LA CONDENSACIÓN ALDÓLICA CRUZADA(Condiciones estequiométricas)
Se han desarrollado algunos métodos que permiten controlar la regioselectividad en condensaciones aldólicas cruzadas. Normalmente la los procedimientos implican la preparación del enolato (o equivalente) de manera estequiométrica (irreversible):
a) Formación previa del enolato (cinético): El enolato se adiciona lentamente al compuesto carbonílico (generalmente un aldehido) a baja T.
O LDA (1 eq)
-78oC
OLi CHO1.
2. AcOH
O OH
Si se requiere una T más alta, se puede producir una reacción retro-aldólica a partir del compuesto β-hidroxicarbonílico. Esto se puede evitar añadiendo iones como Zn2+ o Mg2+
O LDA
-78oC
OLi 1.O O
ZnCl2
2CHO
ZnCl Cl
NH4ClO OH
CONTROL EN LA CONDENSACIÓN ALDÓLICA CRUZADA(Condiciones estequiométricas)
b) Uso de silil enol éters (Reacción de Mukaiyama).
H
O
Ph H
OSiMe3 1.
2. H2OH
OH O
+TiCl4, -80 oC
Ph
TsOH
calorH
O
Ph
Mecanismo
R H
O+ TiCl4
R H
O TiCl3
+ Cl
R H
O TiCl3R'
H
O-SiMe3+ Cl
R H
O O
R'
TiCl Cl Cl
CONTROL EN LA CONDENSACIÓN ALDÓLICA CRUZADA(Condiciones estequiométricas)
c) Uso de metaloenaminas
H
ONH2
H
N LDA
-80 oC
NLi
H
N
R'
H3O+
R R RH
R' H
O
O
RH
O
R'
OH
R
H3O+
calor H
O
R'R
Li
El aducto que resulta de la adición estáestabilizado por quelación con el metal, ayudando a desplazar el equilibrio.
ESTEREOQUÍMICA DE LA ADICIÓN DE ENOLATOS DE LITIO A ALDEHÍDOS (condiciones estequiométricas)
Depende de la geometría del enolatoSe explica suponiendo un estado de transición con estructura de silla de ciclohexano
El enolato E conduce mayoritariamente al cetol anti
O
LiO
H
R
R1
R2OH
O
H
R
R1
R2
H
R R1
OHH
R2 H
O
cetol anti(mayoritarioi)
O
LiO
R
H
R1
R2OH
O
R
H
R1
R2
H
R R1
HHO
R2 H
O
cetol sin(minoritario)
ET desestabilizadopor interacciones 1,3-diaxiale entre R y R1
Enolato E
(1)
(2)
ESTEREOQUÍMICA DE LA ADICIÓN DE ENOLATOS DE LITIO A ALDEHÍDOS (condiciones estequiométricas)
Depende de la geometría del enolatoSe explica suponiendo un estado de transición con estructura de silla de ciclohexano
El enolato Z conduce mayoritariamente al cetol sin
O
LiO
H
R
R1
R2
OH
O
H
R
R1
H
R2
R R1
OHH
H R2
O
cetol sin(mayoritario)
O
LiO
R
H
R1
R2
OH
O
R
H
R1
H
R2
R R1
HHO
H R2
O
cetol anti(minoritario)
ET desestabilizadopor interacción 1,3-diaxial entre R y R1
Enolat Z
(3)
(4)
ESTEREOQUÍMICA DE LA ADICIÓN DE ENOLATOS DE LITIO A ALDEHÍDOS
(Condiciones estequiométricas)Ejemplos
Pr
OLi+ PhCHO Ph Pr
HO O
+ Ph Pr
HO O
sin antiE 45% 55%
Z 90% 10%
Generalización:(a) Enolato Z cetol sin
Enolato E cetol anti
(b) La selectividad aumenta con el volumen de R1. La interacción 1,3-diaxial se hace mayor y se desestabiliza (2) respecto a (1) y (4) respecto a 2.
(c) Enolato Z es más estereoselectivo que el enolato E. En ET (1) se puede producir una interacción R y R2 diecuatoriales que lo desestabiliza aproximándolo en energía a (2).
But
OLi+ PhCHO Ph But
HO O
sin
100%Z
REACCIONES DE TIPO ALDÓLICOCondensación de Knoevenagel: Es la condensación d’un aldehido o cetona con un compuesto fácilmente enolizable (generalmente 1,3-dicarbonílico o equivalente) catalizado con una amina (normalmente piperidina), bien sola o tamponada con un ácido débil.
Mecanismo:
:
:
:
:
:
REACCIONES DE TIPO ALDÓLICOReacción de Mannich: Es la alquilación en α de una cetona utilizando una sal de imonio. En las condiciones clásicas, ésta se genera in situ a partir de un aldehído y una amina (normalmente secundaria), en medio tamponado ácido. El producto es una β-aminocetona.
Mecanismo:
OH
H+ Me2NH NMe2
H
H
Ph
O H
Ph
O H NMe2
H
HPh
O
NMe2
Ph
O+ CH2O + HNMe2 Ph
O
NMe2
H
Ió imoniH2O +
Alternativas para la formación del ión imonio
Ioduro de N,N-dimetilmetilenamonio (sal de Eschenmoser). Permite el uso de enolatos (medio básico)
OKH
THF, 0 oC
O O
NMe2CH2=NMe2 I
REACCIONES DE TIPO ALDÓLICOReacción de Mannich (Ejemplos):
O
NMe2
1. CH3I
2. Calor, base
Degradació de Hoffmann
OAplicación de los productos de Mannich
Reacción de Thorpe (enolats de nitrilo)
PhCHO + CH3NO2Et3N
CH2Cl2, ta PhNO2
OH Red.Ph
NH2
OH
REACCIONES RELACIONADASReacción de Henry (nitro-aldólica)
C N2EtONa
C N
N
H2O C N
O
LA ADICIÓN DE MICHAELEs la adición de un enolato (o especie relacionada) a un doble enlace electrofílico (normalmente una cetona α,β-insaturada) para dar un compuesto 1,5-dicarbonílico
Reacción mediante catálisis básica
- Requiere una cantidad catalítica de base
- La reacción funciona con control termodinámico en la formación del enolato.
- Todas las etapas son reversibles. Los resultados son especialmente buenos con enolatos de compuestos 1,3-dicarbonílicos
R1R2
O
+ B R1R2
O+ BH
R1R2
O+
O
R1
O
R2
O
R1
O
R2
O+ BH R1
O
R2
O+ B
LA ADICIÓN DE MICHAEL
O
+
O-SiMe3
OMe
t-BuOKO O
CO2Et
O
+MeO
OMe
O
OMe
4KF
MeOHMeO
OMe
O
OMe
COCH3EtO2C
50%
90%
F-H-F
O+
F
O
CO2Me
N
O
O+
1. Dioxano
2. NaOAcAcOH, reflujo
N
O
H2O
O
O
F NBu4
CONDICIONES ESTEQUIOMÉTRICAS
Ejemplos
LA ADICIÓN DE MICHAEL
Enolatos de ésteresEn el caso de la adición de enolatos derivados de monoésteres, la adición al grupo carbonilo es más rápida que la adición conjugada. Por tanto, en condiciones de control cinético se genera mayoritariamente el compuesto de adición 1,2. Sin embargo, la adición conjugada genera el producto más estable y bajo condiciones de control termodinámico se obtiene el producto de adición 1,4.
OMe
O-Li
+
O HO CO2Me
O
MeO2C+
T-78 oC25 oC
88%7%
5%83%
LA ADICIÓN DE MICHAEL
Enolato cinéticoLa adición de Michael de un enolato cinético genera inicialmente un enolato que se puede neutralizar para dar un compuesto 1,5-dicarbonílico o bien se puede reaccionar coun un segundo electrófilo. Esto permite realizar dos reacciones sin aislar los intermedios (TANDEM)
O
O LDAO
O-Li OEt
O
-78 oCOEt
O
O
O
H3O+
OEt
O
O
O
MeI
OEt
O
O
O
LA ANELACIÓN DE ROBINSONEs un procedimiento que permite la formación de anillos de ciclohexanona. Consiste en la combinación de una adición de Michael seguida de una condensación aldólica intramolecular.
O+
O
Michael
OO
condensaciónaldólica
O
La reacción suele funcionar bien con enolatos poco básicos (doblemente estabilizados
O+
O OO
pirrolidina
O
O
KOH
H2O-EtOH
O O
O+
O
EtO2C EtONa
EtOH
CO2Et
O
LA ANELACIÓN DE ROBINSONRegioselectividad: Viene determinada por les condiciones en las que se prepara el enolato o especie equivalente (Adición de Michael).
ACILACIÓN DE CARBANIONES(Auto)Condensación de Claisen: Es la condensación entre dos moléculas de un éster en medio básico
OEt
O+ EtO
OEt
O+ EtOH
+OEt
O
OEt
O
OEt
EtO O O
OEt
OO+ EtO
OEt
OO+ EtOH
H3O+
work up OEt
OO
La desprotonación del compuesto 1,3-dicarbonílico en la última etapa es el motor de la reacción. ¡¡¡Por eso se requiere una cantidad equivalente de base y la reacción no funciona con esteres ramificados en el carbono α¡¡¡
OEt
OR Ph3CNa
OEt
OOR
R
No H El equilibrio esta poco desplazado y el rendimiento es bajo
ACILACIÓN DE CARBANIONESCondensación de Dieckman: Es la versión intramolecular de la condensación de Claisen. Es interesante para la formación de anillos de cinco o seis miembros, ocasionalmente se ha utilizado para la preparación de anillos más grandes
OEt
CO2Et
O
EtONa
Tolueno
O
CO2Et
ACILACIÓN DE CARBANIONESReacciones de acilación cruzadas: Como electrófilos se utilizan ésteres no enolizables: Aromáticos, formiatos, carbonatos, oxalatos etc.
Carbonatos: Se utilizan para activar la alquilación de cetonas difíciles de alquilar. Se pueden retirar de la molécula del producto por hidrólisis y descarboxilación.
O
+EtO OEt
O 1. NaH
O
OEt
O
O
OEt
OH
Base
R-X
O
OEt
OR HCl
-CO2
OR
2. H3O+
ACILACIÓ DE CARBANIONSReacciones de acilación cruzadas:
Formiatos: Se utilizan para dirigir la regioselectividad en la alquilación de cetonas
O
+H OEt
O
O
H
O
O
O
H
OH
MeONa
2. H3O+
1. NaH
+ H OEt
O O
H
ONa MeI
O
H
O
KOH
retroclaisen
O
NaNH2O
H
O2Na
1. MeI
2. KOH(retroclaisen)
O
ACILACIÓN DE CARBANIONESAcilación con cloruros de ácido: No es frecuente ya que la acilación del oxígeno del enolato (O-acilación) compite fuertemente con la acilación sobre el C (C-acilación).
-Requiere el uso de disolventes inertes que no reaccionen con el cloruro de ácidos.
OEt
O LDAOEt
OLi
OCl
OEt
OO
THF
La O-acilación puede minimizarse utilizando bases de magnesio que tiene gran afinidad por el oxígeno.
CO2Et
CO2Et Mg
EtOH CO2Et
EtOMgOOEt ArCOCl
CO2Et
CO2EtArCO
CO2H
CO2Et RMgXEtO
O
OO
Mg1. ArCOCl
CO2H
CO2EtArCO
2. H3O+
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO La reacción de Wittig: Es la reacción de un iluro de fósforo con un aldehído o cetona para formar un doble enlace C=C.
OR'
R'+ PPh3
R''
R'' R''
R''R'
R'+ O=PPh3+
Mecanismo
PPh3R''
R''O
R'
R'+
OR'R'
PPh3R''
R''
betaina
OR'R'
PPh3R''
R''
oxafosfetano
R''
R''R'
R'+ O=PPh3
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO Iluros de fósforo. Los iluros de fósforo se preparan por desprotonación de sales de fosfonio, las cuales se preparan por alquilación de una fosfina (trifenilfosfina) con un haluro de alquilo.
El iluro es un carbanión estabilizado por resonancia. Los electrones se deslocalizan hacia los orbitales 3d del fósforo.
Tipos de iluros:
Iluros estabilizados: R es un grupo capaz de estabilizar carbaniones (carbonilo, nitro, CN, etc.) Se puede utilizar una base débil (KOH)y el iluro puede existir en suficiente concentración en disolventes próticos (incluso agua).
Iluros no estabilizados: R es un grupo alquilo o electrondador. La formación del iluro requiere el uso de bases fuertes (BuLi, DMSO-NaH, LDA) y el iluro no puede existir en presencia de agua o disolventes próticos.
Ph3P + RCH2X
X = Cl, Br, I
Ph3P CH2RX
sal de fosofonio
B
BH + Ph3P CHR Ph3P CHRIluro Ileno
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO Reacción de Wittig (Estereoselectividad). Si el grupo carbonilo y el iluro no son simétricos se pueden obtener dos alquenos diastereoisoméricos. La estereoquímica depende de:
1.Naturaleza del iluro
Iluros no estabilizados Alquenos Z (cis)
Iluros estabilizados Alquenos E (trans)
2. Procedimento de formación del iluro
Disolución libre de sales (Bases no líticas) Elevada estereoselectividad
Complejo iluro-haluro de litio (Ili) Baja estereoselectividad
CH3CH2PPh3 BrNaNH2 NaBr + NH3 + CH3CH PPh3
Ph
H
CH3
H
PhCHO87% cis
CH3CH2PPh3 IBuLi LiI + BuH + CH3CH PPh3
Ph
H
CH3
H
PhCHO58 % cis
Ph3P CO2Et
THF
tol
EtONa
EtOHPh3P CO2Et PhCHO
Ph CO2Et 100% trans
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO Reacción de Wittig (Estereoselectividad). Racionalización
H
PPh3
R2
O
H R1
R2
PPh3
HO
H R1
O
R1H
PPh3
R2 H
O
R1H
PPh3
H R2
O
R1H
PPh3
R2 H
O
R1H
PPh3
R2H
oxafosfetano cis
O
R1H
PPh3
R2H
C-betainacis
+δ
-δ
O-betaina
R2=ED rupturaC-O rápida
H
R2R1
Hcis
R2=EArupturaC-O lenta
O
R1H
PPh3
HR2
C-betainatrans (+ estable)
+δ
-δ
isomerización
R2
HR1
Htrans
APROXIMACIÓN DESFAVORABLE¡¡¡
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO Reacción de Wittig (Estereoselectividad). Modificación de Schlosser:
Es una variación en el procedimiento experimental que permite preparar alquenos E (trans) a partir de iluros no estabilizados:
1.Se prepara el complejo iluro-haluro de litio
2.Se adiciona el aldehído a baja T. En estas condiciones se forma una mezcla diastereomérica de complejos betaina-haluro que no colapsan al alqueno.
3.Se adiciona un equivalente de base fuerte para dar un β-óxido de iluro
4.Se protona con un ácido débil (terc-butanol) obteniéndose la betaina treo más estable
5.Se eleva la temperatura. La betaina colapsa al alqueno trans
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO Reacción de Wittig (Estereoselectividad). Modificación de Schlosser: Racionalización
O
R1H
PPh3
R2 H
XLiO
R1H
PPh3
R2 H
O
R1H
PPh3
R2H
betaina eritrono colapsa
XLi PhLiO
R1H
PPh3
R2LiXLi
β-óxido de iluro(minor)
O
R1H
PPh3
LiR2XLi
β-óxido de iluro(mayor)
t-BuOHO
R1H
PPh3
HR2XLi
betaina treo
H
R1 H
R2T
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO Reacción de Wittig
Iluros funcionalizados: Los iluros de metoxialquilo y fenoxialquilo conducen a éteres vinílicos que se pueden hidrolizara para dar aldehídos o cetonas.
O
H3CO
Ph3P=CHOMe CH
H3CO
OMe H3O+
CH
H3CO
O
CH3(CH2)2CHO + PPh3CH3
CH3O DME
-40 oCCH3(CH2)2CH
H3C
OCH3
HCl
H2O/MeOHCCH3CH3(CH2)2CH2
O
éter vinílic
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO Modificaciones de la Reacción de Wittig: Reacción de Wittig-Horner-Emmons: Utiliza carbaniones estabilizados por fosfonatos
B- = NaH, BuLi, EtONaR necesariamente ha de ser un grupo capaz de estabilizar carga negativa, de lo contrario el aducto inicial no colapsa al alqueno. Se obtiene mayoritariamente el alqueno E (trans)
Síntesis de fosfonatos (reacción de Arbuzov)
(EtO)2P-CH2RR'CHOO
(EtO)2P-CHROB
R
H R'
H
(EtO)3P + RCH2-X PO-Et
OEtEtO CH2R
X
Et-X + PO
OEtEtO CH2R
fosfito de etilo
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO Reacción de Wittig-Horner-Emmons (mecanismo):
La aproximación más favorable conduce inicialmente a la O-betaina eritro. La etapa de eliminación de la C-betaina es más lenta que en el caso de la reacción de Wittig y da tiempo al cambio conformacional a la C-betaina treo que conduce al alqueno E (trans)
H
(EtO)3P
RO
H R'O
R'H
P(EtO)2
R H
O
R'H
P(EtO)2
R H
O
R'H
P(OEt)2
RH
O
O O
O
O
R'H
P(OEt)2
RH
O
O
R'H
P(OEt)2
HR
O
eritro treo
R'
HR
Hlent + (EtO)2PO
O
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO
Reacción de Wittig-Horne-Emmons:
Ventajas:
1.Los fosfonatos se preparan fácilmente
2.Los carbaniones derivados de fosfonatos son más nucleofílicos que los iluros de fosforo, reaccionan rápidamente y en condiciones más suaves
3.El subproducto fosforado es un fosfato soluble en agua, lo que facilita su separación de los productos orgánicos por extracción con agua
Inconvenientes:
1. Se limita a carbaniones estabilizados (R = EA)
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO Reacción de Wittig-Horner (Ejemplos):
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR FÓSFORO Bases y di¡solventes utilizados habitualmente en las reacciones de Wittig y Wittig-Horner
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR SILICIO Reacción de olefinación de Peterson: Relacionada con la reacción de Wittig. Implica la eliminación de un β-hidroxialquiltrimetilsilano.
El mecanismo y la estereoquímica de la eliminación varían según las condiciones sean ácidas o básicas
R' H
O
aldehído o cetona
+ Me3SiCHMgBrR
R' COH
HCH
SiMe3
R
NaH o
HCl
H
RR'
H+ Me3SiOH
H
SiMe3
RO
H R'O
R'H
SiMe3
R H
HO
R'H
SiMe3
R H
HO
R'H
SiMe3
RH
HY
H2O
R'H
SiMe3
R H
Y
anti
R'
H R
H
NaH
O
R'H
SiMe3
RH sin
R'
H H
R
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR AZUFRE Iluros de azufre: Se prepara por tratamiento de una sal de sulfonio o sulfoxonio con una base
(CH3)2SCH3 INaH
DMSO(CH3)2SCH2
Metiluro de dimetilsulfonio
(CH3)2SCH3 INaH
DMSO(CH3)2SCH2
Metiluro de dimetilsulfoxonioO O
(+ reactivo)
Reacción con compuestos carbonílicos: Conduce epóxidos
(CH3)2SCH2 R R'
O+ (CH3)2S-CH2 C R
R'
O O
HH R
R'+ (CH3)2S
(CH3)2SCH2 R R'
O+ (CH3)2S-CH2 C R
R'
O O
HH R
R'+ (CH3)2S
OO
O
CARBANIONES ESTABILIZADOS POR AZUFRE
Reacción con enonas:
Los dos tipos de iluros reaccionan diferentemente con enonas. Inicialmente ambos dan adición 1,2 al grupo carbonilo. En el caso del dimetilsulfonio el desplazamiento intramolecular de sulfuro de dimetilo es más rápido que la reversión y se obtiene el epóxido. Para el dimetilsulfoxonio (más estable) el producto de adición 1,2 revierte rápidamente y la eliminación de dimetilsulfóxido tiene lugar después de la adición conjugada
OTRAS REACCIONS DE CONDENSACIÓNCondensación de Darzens: Es la condensación de un α-cloroéster con un aldehído o cetona para dar un α,β-epoxiéster.
R R'
O+ ClCH2CO2Et
B-
R CO
R'CHCl
CO2Et R CO
R'CHCO2Et
ClCHCO2Et
Aplicación de la condensación de Darzens
R CO
R'CHCO2Et
NaOHR C
O
R'CH C
OO-H -CO2
R
R' H
OH R
R' H
O
Aldehído ramificado
OTRAS REACCIONES DE CONDENSACIÓN
Condensación de Darzens (estereoquímica):
PhCHO + ClCH2CO2ButO
HPh
Cl
ButO2C H
O
HPh
Cl
H CO2But
(mayor) (minor)
k1 k2k1>k2
CO2But
PhCO2ButPh
mayor minor
OO
OTRAS REACCIONES DE CONDENSACIÓN Condensación de Darzens (ejemplos):