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ENSAYO DE FASE I/II DE ERLOTINIB EN COMBINACIÓN CON RADIOTERAPIA Y CISPLATINO EN PACIENTES CON CARCINOMA EPIDERMOIDE DE CABEZA Y CUELLO LOCALMENTE AVANZADO RESECADO QUIRURGICAMENTE

Código de protocolo ML 18729

Tratamiento: Erlotinib/Cisplatino/Radioterapia Promotor: GICOR

Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica Emilio Vargas 16 28043 Madrid

Código de protocolo: ML 18729

Versión: 16 de agosto de 2006 Enmienda nº 1 del 4 de Julio de 2006 Enmienda nº 2 del 24 de Julio de 2006 Nº EudraCT: 2005-001506-29 CONFIDENCIAL: La información y los datos incluidos en este protocolo contienen secretos comerciales e información privilegiada o confidencial que es propiedad del promotor. Ninguna persona está autorizada a hacer pública esta información sin el permiso por escrito del promotor. Estas limitaciones se aplicarán, igualmente, a toda la información considerada como privilegiada o confidencial que se le facilite en el futuro. Este material podrá ser divulgado y utilizado por su equipo y colaboradores, según sea necesario para la realización del estudio clínico. Versión: 16 de agosto de 2006 Nº total de páginas: 75

CONFIDENCIAL Protocolo ML 18729

Versión 16 de agosto de 2006 Página 1 de 75

1.RESUMEN

1.1. TIPO DE SOLICITUD Ensayo clínico con una especialidad farmacéutica para una nueva indicación.

1.2. IDENTIFICACIÓN DEL PROMOTOR GICOR Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica Emilio Vargas 16 28043 Madrid

1.3. TÍTULO DEL ESTUDIO Ensayo fase I/II de Erlotinib en combinación con radioterapia y cisplatino en pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello localmente avanzado resecado quirúrgicamente.

1.4. CÓDIGO DEL PROTOCOLO ML 18729

1.5. INVESTIGADORES Y CENTROS PARTICIPANTES Dr. Felipe Calvo Manuel Hospital Gregorio Marañón (Madrid) Dr. Alejandro de la Torre Hospital Puerta de Hierro (Madrid) Dr. Ismael Herruzo Hospital Carlos Haya (Málaga) Dr. Fernando Arias de la Vega Hospital de Navarra (Navarra) Dr. Manuel de las Heras González Hospital Clínico San Carlos (Madrid)

1.6. CEIC Los de los centros participantes.

1.7. NOMBRE DE LA PERSONA RESPONSABLE DE LA MONITORIZACIÓN Biométrica

1.8. FÁRMACO EN ESTUDIO Denominación genérica: Erlotinib Erlotinib comprimidos de 25,100 y 150 mg Entidad elaboradora del producto: Roche Farma, S.A.



1.9. FASE DEL ENSAYO CLÍNICO Fases I y II

1.10. OBJETIVOS DEL ESTUDIO Objetivo principal: Fase I: - Determinar la dosis máxima tolerada de Erlotinib en combinación con radioterapia y cisplatino. Fase II: - Intervalo libre de progresión. Objetivos secundarios: Fase I: - Determinar y cuantificar cuales son las toxicidades asociadas a este tratamiento combinado. Fase II: - Intervalo libre de progresión loco-regional. - Supervivencia global (SG).

1.11. DISEÑO Estudio multicéntrico fase I/II, abierto, no aleatorizado de escalada de dosis, de eficacia y seguridad en pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello localmente avanzado resecado quirúrgicamente.

1.12. ENFERMEDAD EN ESTUDIO Carcinoma epidermoide de cabeza y cuello localmente avanzado resecado quirúrgicamente.

1.13. VARIABLE PRINCIPAL DE VALORACIÓN Variable principal de valoración: Fase I: Determinar la Dosis Máxima Tolerada (DMT) definida por un número de pacientes máximo en una cohorte que presentan Toxicidad Limitante de Dosis (TLD) predefinidas. Fase II: Intervalo Libre de Progresión definido como el tiempo transcurrido entre el día de la cirugía y la progresión a cualquier nivel o muerte del paciente (lo que primero acontezca).



1.14. POBLACIÓN EN ESTUDIO Y NÚMERO TOTAL DE PACIENTES. Población en estudio: Pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello localmente avanzado resecado quirúrgicamente. Numero total de pacientes: Fase I: Se incluirán un mínimo de 3 pacientes en cada nivel de dosis. Si uno de los 3 pacientes de un nivel dado de dosis desarrollara un episodio de TLD deberán incluirse en ese mismo nivel de dosis 3 pacientes más. El número máximo de pacientes a incluir en esta fase será de 18. Fase II: El cálculo de muestra se basará en el objetivo principal del estudio, siendo este el intervalo libre de progresión. Supongamos que aceptamos la eficacia del tratamiento si conseguimos una tasa libre de progresión a los 2 años de al menos el 60%. En este caso, con un total de 68 pacientes podremos aceptar la eficacia del tratamiento y rechazar la hipótesis de que la tasa libre de progresión a los dos años es inferior al 45%, utilizando una potencia del 80% y un alfa de 0.05. Considerando un porcentaje de pérdidas del 10%, tendremos que incluir en el estudio un total de 75 pacientes.

1.15. DURACIÓN DEL TRATAMIENTO Fase I: Los pacientes deberán completar 7 semanas de tratamiento, excepto en caso de progresión o toxicidad inaceptable. Fase II: El tratamiento se podrá prolongar hasta un máximo de 7 semanas, excepto en caso de progresión o toxicidad inaceptable. En caso de progresión de la enfermedad, durante o después de acabar el tratamiento, se valorará de forma individual la terapéutica a realizar en función de cada centro. En el caso de efectos tóxicos inaceptables o que el paciente retirase su consentimiento, se finalizará el tratamiento. Una vez finalizado el estudio se realizarán seguimientos periódicos al paciente donde se recogerán, entre otros datos, la fecha de progresión y éxitus.

1.16. CALENDARIO Y FECHA PREVISTA DE FINALIZACIÓN Fecha de inicio de la inclusión: octubre de 2005 Fin del periodo de inclusión: abril 2008 Seguimiento: 5 años Se prevé un periodo de inclusión de pacientes de 30 meses, un período de tratamiento de 7 semanas y un seguimiento 60 meses.



2. INDICE 1.RESUMEN........................................................................................................................................ 1 1.1. TIPO DE SOLICITUD .....................................................................................................................................1 1.2. IDENTIFICACIÓN DEL PROMOTOR.............................................................................................................1 1.3. TÍTULO DEL ESTUDIO ..................................................................................................................................1 1.4. CÓDIGO DEL PROTOCOLO .........................................................................................................................1 1.5. INVESTIGADORES Y CENTROS PARTICIPANTES ....................................................................................1 1.6. CEIC ...............................................................................................................................................................1 1.7. NOMBRE DE LA PERSONA RESPONSABLE DE LA MONITORIZACIÓN...................................................1 1.8. FÁRMACO EN ESTUDIO...............................................................................................................................1 1.9. FASE DEL ENSAYO CLÍNICO .......................................................................................................................2 1.10. OBJETIVOS DEL ESTUDIO.........................................................................................................................2 1.11. DISEÑO........................................................................................................................................................2 1.12. ENFERMEDAD EN ESTUDIO......................................................................................................................2 1.13. VARIABLE PRINCIPAL DE VALORACIÓN..................................................................................................2 1.14. POBLACIÓN EN ESTUDIO Y NÚMERO TOTAL DE PACIENTES. .............................................................3 1.15. DURACIÓN DEL TRATAMIENTO................................................................................................................3 1.16. CALENDARIO Y FECHA PREVISTA DE FINALIZACIÓN............................................................................3 2. INDICE............................................................................................................................................. 4 3.- INFORMACIÓN GENERAL ........................................................................................................... 6 3.1. IDENTIFICACIÓN DEL ENSAYO...................................................................................................................6 3.2. TIPO DE ESTUDIO.........................................................................................................................................6 3.3. DESCRIPCIÓN DE LOS PRODUCTOS EN ESTUDIO ..................................................................................6 3.4. DATOS RELATIVOS AL PROMOTOR Y CENTROS .....................................................................................6 3.5. DIRECTOR TÉCNICO RESPONSABLE DE LA ELABORACIÓN/CONTROL DE LAS MUESTRAS...........................................................................................................................................................7 3.6. IDENTIFICACIÓN DEL MONITOR.................................................................................................................7 3.7. DURACIÓN PREVISTA DEL ENSAYO ..........................................................................................................7 4. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS .................................................................................................... 8 4.1 INTRODUCCIÓN.............................................................................................................................................8 4.2. RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO (EGFR) E INHIBIDORES DE EGFR.....................................................................................................................................................................9 4.3. RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO (EGFR) Y CARCINOMA EPIDERMOIDE DE CABEZA Y CUELLO..............................................................................................................9 4.3. OSI-774, ERLOTINIB ...................................................................................................................................10 4.4. JUSTIFICACIÓN ..........................................................................................................................................13 4.5. OBJETIVOS DEL ESTUDIO.........................................................................................................................13 5.- TIPO DE ENSAYO CLÍNICO Y DISEÑO DEL MISMO................................................................ 14 5.1. FASE DE DESARROLLO.............................................................................................................................14 5.2. DEFINICIÓN DE TOXICIDAD LIMITANTE DE DOSIS ................................................................................14 5.3. DEFINICIÓN DE DOSIS MAXIMA TOLERADA (DMT).................................................................................14 5.4. DISEÑO DE LA FASE I DEL ESTUDIO: COHORTE INICIAL DE 18 PACIENTES (SEGURIDAD)..............14 5.5. DISEÑO DE LA FASE II DEL ESTUDIO ......................................................................................................15 6.- SELECCIÓN DE PACIENTES..................................................................................................... 16 6.1.- CRITERIOS DE INCLUSIÓN / EXCLUSIÓN: ..............................................................................................16 6.2.- NÚMERO DE SUJETOS PREVISTOS........................................................................................................17 6.3.- CRITERIOS DE RETIRADA Y ABANDONO ...............................................................................................18 6.4.- DURACIÓN DEL PERIODO DE RECLUTAMIENTO ..................................................................................18 7. DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO ......................................................................................... 19 7.1. MEDICACIÓN DEL ESTUDIO......................................................................................................................19 7.2. MODIFICACIONES DE DOSIS. ...................................................................................................................19 7.2.1. MODIFICACIÓN DE LA DOSIS DE CISPLATINO POR TOXICIDAD................................................20 7.2.2. MODIFICACIONES DE LA DOSIS DE ERLOTINIB POR TOXICIDAD..............................................20 7.2.3. INTERRUPCIÓN DE LA ADMINISTRACIÓN /CRITERIOS PARA REINICIAR ERLOTINIB .............21 7.2.4. INTERRUPCIÓN DE LA ADMINISTRACIÓN DE LA RADIOTERAPIA..............................................21



7.3. TRATAMIENTOS PERMITIDOS Y PROHIBIDOS. ................................................................................22 7.3.1. MEDICACIONES PROHIBIDAS ........................................................................................................22 7.3.2. TRATAMIENTOS CONCOMITANTES DURANTE EL ESTUDIO......................................................22 8. DESARROLLO DEL ENSAYO ..................................................................................................... 23 8.1. VARIABLES DE EVALUACION....................................................................................................................23 8.1. 1. FASE I: DOSIS MÁXIMA TOLERADA (DMT)...................................................................................................23 8.1.2. FASE II: EVALUACION DE ACTIVIDAD ...................................................................................................23 8.2. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD .............................................................................................................23 8.3. DEFINICIÓN DE LAS POBLACIONES.........................................................................................................23 8.4. CALENDARIO DE EVALUACIONES ...........................................................................................................23 8.4.1. EVALUACIONES PREVIAS A LA INCLUSIÓN .........................................................................................23 8.4.2.- EVALUACIONES DURANTE EL TRATAMIENTO ...................................................................................24 8.4.3.- EVALUACIONES AL FINALIZAR EL TRATAMIENTO.............................................................................25 8.4.4.- SEGUIMIENTO ........................................................................................................................................25 9. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS .............................................................................................. 26 10. ASPECTOS ÉTICOS................................................................................................................... 29 10.1 CONSIDERACIONES GENERALES ..........................................................................................................29 10.2 CONSENTIMIENTO INFORMADO DEL PACIENTE ..................................................................................29 10.3 RESPETO DE LA CONFIDENCIALIDAD....................................................................................................29 10.4 SEGURO DE RESPONSABILIDAD ............................................................................................................29 11. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS ........................................................................................... 30 11.1 MONITORIZACIÓN, AUDITORÍA E INSPECCIÓN.....................................................................................30 11.2 IDENTIFICACIÓN DE LOS PACIENTES ....................................................................................................30 11.3 REGISTRO DE LOS DATOS.......................................................................................................................30 11.4 CONSERVACIÓN DE LA DOCUMENTACIÓN DEL ESTUDIO ..................................................................30 11.5 MODIFICACIÓN DEL PROTOCOLO ..........................................................................................................30 11.6 USO DE LA INFORMACIÓN Y PUBLICACIÓN...........................................................................................31 11.7 COMITÉS ÉTICOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA....................................................................................31 12. ANÁLISIS ESTADÍSTICO........................................................................................................... 32 12.1 TAMAÑO MUESTRAL.................................................................................................................................32 12.2. ANÁLISIS ESTADÍSTICO...........................................................................................................................32 12.3. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA ...............................................................................................................33 12.4. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD ...........................................................................................................33 13. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS .......................................................................................... 34 APENDICE 1 – CUADERNO DE RECOGIDA DE DATOS .............................................................. 36 APENDICE 2 – INVESTIGATOR´S BROCHURE............................................................................. 37 APENDICE 3 – PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO.......................................... 38 APENDICE 4 - CRITERIOS DE TOXICIDAD NCI-CTC VS 2 (QUIMIOTERAPIA) Y CRITERIOS DE TOXICIDAD EORTC/RTOG (RADIOTERAPIA)..................................................... 38 APENDICE 5 – INDICE DEL ESTADO FUNCIONAL DEL PACIENTE ........................................... 53 APENDICE 6 – NORMOGRAMA PARA LA DETERMINACIÓN DEL CÁLCULO DE LA SUPERFICIE CORPORAL................................................................................................................ 53 APENDICE 7 - CLASIFICACIÓN TNM DE TUMORES DE CABEZA Y CUELLO.......................... 55 APENDICE 8 – CRITERIOS DE EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA (RECIST) ........................... 57 APENDICE 9 – DECLARACIÓN DE HELSINKI............................................................................... 61 APENDICE 10 – HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE Y CONSENTIMIENTO INFORMADO..................................................................................................................................... 67 APENDICE 11 – COMUNICACIÓN DE EFECTOS ADVERSOS ..................................................... 68 APENDICE 12 – ACEPTACIÓN DEL PROTOCOLO POR PARTE DEL INVESTIGADOR............. 75



3.- INFORMACIÓN GENERAL

3.1. IDENTIFICACIÓN DEL ENSAYO Código: ML 18729 Título: Ensayo fase I/II de Erlotinib en combinación con radioterapia y cisplatino en pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello localmente avanzado resecado quirúrgicamente.

3.2. TIPO DE ESTUDIO Estudio multicéntrico fase I/II, abierto, no aleatorizado de escalada de dosis, de eficacia y seguridad en pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello localmente avanzado resecado quirúrgicamente.

3.3. DESCRIPCIÓN DE LOS PRODUCTOS EN ESTUDIO Erlotinib Vía de administración: Oral Comprimidos de 25,100 y 150 mg Grupo Terapéutico: L01XX34 Cisplatino Vía de administración: I.V. Vial Inyectable de 100 mg. Grupo Terapéutico: L01C

3.4. DATOS RELATIVOS AL PROMOTOR Y CENTROS

Promotor: GICOR Grupo de Investigación Clínica en Oncologia Radioterápica Emilio Vargas 16 28043 Madrid

Centros e investigadores participantes: Dr. Felipe Calvo Manuel Hospital Gregorio Marañón (Madrid) Dr. Alejandro de la Torre Hospital Puerta de Hierro (Madrid) Dr. Ismael Herruzo Hospital Carlos Haya (Málaga) Dr. Fernando Arias de la Vega Hospital de Navarra (Navarra) Dr. Manuel de las Heras González Hospital Clínico San Carlos (Madrid)



3.5. DIRECTOR TÉCNICO RESPONSABLE DE LA ELABORACIÓN/CONTROL DE LAS MUESTRAS Los directores técnicos correspondientes a los fármacos del estudio.

3.6. IDENTIFICACIÓN DEL MONITOR Biométrica

3.7. DURACIÓN PREVISTA DEL ENSAYO Fecha de inicio de la inclusión: octubre de 2005 Fin del periodo de inclusión: abril de 2008 Seguimiento: 5 años Se prevé un periodo de inclusión de pacientes de 30 meses, un período de tratamiento de 7 semanas y un seguimiento 60 meses.



4. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS

4.1 INTRODUCCIÓN Los tumores de cabeza y cuello representan un 5% del total de tumores malignos y suponen medio millón de nuevos casos anualmente a nivel mundial1. Aproximadamente un tercio de los pacientes presentan al diagnóstico estadios precoces de la enfermedad (estadios I y II), donde los porcentajes de curación son del 60 al 80% empleando cirugía y/o radioterapia2. Los otros dos tercios de los pacientes con tumores de cabeza y cuello se presentan con enfermedad local-avanzada (estadios III y IV) en el 20% se diagnostican clínicamente metástasis que ascienden al 50% en las autopsias. Entre el 20% y el 40% de los pacientes con estadios I y II y más del 70% de los que debutan con estadios III y IV, tratados con finalidad curativa, presentan una recidiva de su enfermedad. La localización de la recaída depende de la extensión y localización del tumor primario. Globalmente la recidiva locorregional es la más frecuente, siendo la causa de muerte de un 40-60% de los pacientes; mientras que menos de un 20% fallecen por metástasis a distancia. Los tumores epidermoides de cabeza y cuello son de difícil manejo, tanto por el control del crecimiento tumoral como por la importancia que tienen los resultados estéticos y funcionales2-4. La modificación en los esquemas de fraccionamiento de radioterapia ha mejorado el control locorregional de estos tumores en aproximadamente un 10-15%, pero sin apenas impacto en la supervivencia global5. La administración conjunta de quimio y radioterapia mejora la supervivencia global en aproximadamente un 8% pero a expensas de una mayor toxicidad. A pesar de todo esto, la supervivencia a los 5 años de los pacientes con tumores en estadios III-IV sigue siendo modesta y está entre el 30-40% según las series. El tratamiento combinado de cirugía y radioterapia en carcinomas epidermoides localmente avanzados de cabeza y cuello se comenzó a utilizar de forma empírica debido a los modestos resultados obtenidos con el uso de cualquiera de las dos modalidades de tratamiento por separado. Se observó así mismo una clara relación entre ciertas características clínico-patológicas y el riesgo de recurrencia. Estas características eran la localización tumoral, los márgenes quirúrgicos, la invasión perineural y la extensión extracapsular en los nódulos linfáticos. Se observó también que la administración de radioterapia postoperatoria reducía significativamente el riesgo de recidiva loco regional 6,7. El uso de quimio y radioterapia concomitante tiene la ventaja del potencial radiosensibilizador de numerosos citotóxicos si bien también aumenta la toxicidad y con ello empeora la tolerancia al tratamiento. El cisplatino ha demostrado tener una acción sinérgica con la radioterapia tanto en modelos preclínicos como clínicos siendo actualmente la droga más activa en el tratamiento de los tumores epidermoides de cabeza y cuello, y habiendo demostrado en varios estudios randomizados ofrecer una ventaja sobre la supervivencia cuando se administra conjuntamente con radioterapia 8-11. En un estudio publicado recientemente, se randomizaron 167 pacientes con carcinoma epidermoide localmente avanzado resecado totalmente a recibir radioterapia o radioterapia y cisplatino con fines adyuvantes10. El tratamiento combinado resultó ser superior en términos de supervivencia libre de progresión y supervivencia global, sin que se observará una toxicidad significativamente superior en los pacientes que recibieron el tratamiento combinado. Estos datos justifican el uso de cisplatino administrado con radioterapia tras la cirugía en tumores localmente avanzados de cabeza y cuello en pacientes con mal pronóstico (como aquéllos con inadecuados márgenes de resección quirúrgica, extensión extranodal de la enfermedad o afectación linfática múltiple).



4.2. RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO (EGFR) E INHIBIDORES DE EGFR El receptor del factor de crecimiento epidermico, EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) fue el primer receptor con actividad no oncogénica conocida descrito. Las investigaciones posteriores revelaron que EGFR pertenece a un grupo de receptores estrechamente relacionados, que en la actualidad se denominan familia HER (Human Epidermal Receptors), que incluyen EGFR (HER1), HER2, HER3 y HER4. Se considera que los miembros de esta familia son importantes para el desarrollo, progresión y comportamiento agresivo del cáncer humano12-14.

El EGFR es una glicoproteína de transmembrana formada por una cadena polipéptida simple de 1186 aminoácidos (170 kilodalton) y consta de tres regiones: extracelular, trasmembrana e intracelular12-14. Los ligandos conocidos de EGFR son EGF, TGF-α, amfiregulina, epiregulina, factores de crecimiento tipo EGF de unión a heparina, así como betacelulina; el EGF, TGF-α y amfiregulina se unen exclusivamente a EGFR. La unión a estos ligandos origina una cascada de reacciones que se inicia con la (homo o hetero) dimerización del receptor, seguida de autofosforilación de la tirosina quinasa asociada con el receptor. El proceso continúa con una transducción de la señal, que culmina con la activación del gen nuclear. Los EGFR activados se internalizan y posteriormente se degradan o reciclan, dependiendo del ligando que se una al receptor. Entre los miembros de la familia HER tiene lugar una amplia interferencia y transactivación y se considera que el EGFR tiene una función importante en múltiples vías de transducción de la señal. El EGFR parece desempeñar un papel esencial en la tumorigénesis y el crecimiento tumoral, con efectos mediados por sobreexpresión del receptor, mutación de receptores con la consiguiente activación constitutiva o la presencia de bucles autocrinos que dan lugar a autoestimulación12-14. Se ha demostrado que EGFR y sus ligandos están sobreexpresados o implicados en los bucles de crecimiento autocrino en diversos tipos de tumores, y que esta sobreexpresión confiere peor pronóstico en algunos casos así como desarrollo de resistencia a los tratamientos antineoplasicos convencionales 12,13.

4.3. RECEPTOR DEL FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO (EGFR) y CARCINOMA EPIDERMOIDE DE CABEZA Y CUELLO El receptor del factor de crecimiento epidérmico está sobreexpresado en el 80-100% de los tumores epidermoides de cabeza y cuello17,18. Esta sobreexpresión está asociada a un peor pronóstico con mayor mortalidad y desarrollo de resistencia a tratamientos antitumorales convencionales como quimioterapia, radioterapia u hormonoterapia. Además se ha comprobado que existe un aumento del mRNA tanto del EGFR como de su principal ligando el TGF-α en mucosa aparentemente sana de pacientes con cáncer de cabeza y cuello, mientras que esas alteraciones no existen en sujetos sanos19, 20. Varios estudios han reportado una asociación entre los niveles elevados de EGFR y mal pronóstico en pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello. En estos pacientes se han observado intervalos libres de enfermedad más cortos y resistencia a los tratamientos antineoplásicos habituales21-

22. Además, varios estudios han mostrado que el re-crecimiento de las células epiteliales tras la exposición a radioterapia está relacionada con la expresión de EGFR y la activación de sus distintas vías de transducción de señales23. Estos hallazgos sugieren que el bloqueo del EGFR puede ser importante a la hora de reducir el re-crecimiento celular a través de la modulación de la proliferación celular y el aumento de la respuesta tumoral al tratamiento con radioterapia. La inhibición de las distintas vías de transducción de señales activadas por EGFR empleando anticuerpos monoclonales y moléculas pequeñas inhibidoras de la actividad tirosin-quinasa del receptor ha demostrado inhibir el crecimiento en líneas celulares24.



En un estudio fase I, la combinación del anticuerpo monoclonal C225 en combinación con radioterapia en pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello metastático demostró ser segura25. En un estudio fase II llevado a cabo por Souliers y colaboradores26, se determinó la eficacia y seguridad de erlotinib empleado como agente único en pacientes con carcinoma recurrente o metastático de cabeza y cuello. Se incluyeron 115 pacientes en este estudio, de los cúales el 47% recibio erlotinib (150 mgr vía oral /día) durante todo el estudio, en el 6% de los pacientes se escalaron dosis y en un total del 46% de los pacientes fue preciso reducir dosis o suspender el tratamiento. La supervivencia libre de progresión en este estudio fue de 9.6 semanas (95% CI: 8.1 a 12.1 semanas) y la mediana de supervivencia global fue de 6 meses (95% CI: 4.8 a 7 meses). Erlotinib fue bien tolerado en esta población de pacientes a pesar de que estabán pre-tratados de forma importante. En este estudio tambien se observaron prolongación en la estabilización de la enfermedad. Recientemente se ha comunicado los primeros resultados de un estudio fase I/II en pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello en estadios III y IV 27. En este estudio los pacientes reciben radioterapia (70.2 Gy), cisplatino (1000 mgr/m2) y erlotinib a dosis de 50, 100 y 150 mgr según la cohorte. Hasta el momento la combinación ha sido bien tolerada, las toxicidades observadas no son distintas de las habitualmente descritas en pacientes tratados con radioterapia en combinación con cisplatino. Este estudio permanece abierto en estos momentos. No se ha observado un aumento de toxicidad al combinar erlotinib con otros fármacos quimioterápicos ni con otros agentes biológicos en pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello 28,29. Todas estas características hacen del EGFR una atractiva diana terapéutica en el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello y garantizan la realización de estudios clínicos en los que se explore la utilidad del fármaco en distintos escenarios de esta enfermedad.

4.3. OSI-774, ERLOTINIB

Mecanismo de acción: Erlotinib es un inhibidor selectivo, potente y activo por vía oral de la actividad tirosina-quinasa del EGFR. Erlotinib inhibe la actividad tirosina-quinasa del EGFR humano en una IC50 de 2 nM (0,786 ng/ml) en ensayos enzimáticos in vitro y reduce la autofosforilación del EGFR en células tumorales intactas en una IC50 de 20 nM (7,86 ng/ml). Esta inhibición es selectiva para la actividad tirosina-quinasa del EGFR tanto en ensayos que valoran los efectos de Erlotinib sobre otras tirosina-quinasas aisladas como en bioensayos celulares diseñados para aislar esta ruta funcional. Erlotinib inhibe la proliferación celular dependiente del EGFR en concentraciones submicromolares y bloquea la progresión del ciclo celular en la fase G1.

La administración de Erlotinib (92 mg/kg) por vía oral a ratones redujo el nivel de autofosforilación del EGFR en xenoinjertos de tumores humanos en torno al 70% durante más de 12 horas. La administración diaria de Erlotinib inhibió considerablemente el crecimiento del carcinoma humano de cabeza y cuello HN5, así como del carcinoma epidermoide A431 en los xenoinjertos de ratones atímicos. Se consiguió la inhibición casi completa del crecimiento del tumor durante una pauta de tratamiento de 20 días en las dosis máximas administradas.



Más de 300 pacientes han sido tratados en diferentes estudios fase I y II de Erlotinib.

Ensayos de fase I30:

- Estudio 248-001: En el cual participaron 51 voluntarios sanos con un régimen de Erlotinib (dosis de 1 -1000 mg) ó placebo, mediante un ratio 2:1 (34 pacientes recibieron Erlotinib y 17 placebo). La incidencia de acontecimientos adversos fue proporcional a la dosis y la mayoría fueron leves. La cefalea y los trastornos cutáneos ocurrieron más frecuentemente a las dosis de 300 y 1000 mg. 1 paciente que recibía 1000 mg sufrió un dolor de cabeza grave.

- Estudio 248-002: En el cual participaron 8 voluntarios sanos y que evaluaba dosis múltiples de Erlotinib y placebo. De los 6 pacientes que recibieron Erlotinib a la dosis de 200 mg todos suspendieron el tratamiento tras 6-7 días debido a rash eritematoso grave y/o exantema folicular en la cara, cuello, pecho y espalda.

- Estudio 248-004: Este estudio fue diseñado para determinar la farmacología clínica y la dosis máxima tolerada (DMT) de Erlotinib mediante una escalada de dosis de 25-200 mg. En el estudio participaron 56 pacientes con tumores sólidos localmente avanzados. 50 de los 56 pacientes finalizaron el estudio debido a progresión de la enfermedad. El 61% de los pacientes tuvieron diarrea siendo de leve a moderada en la mayoría de los casos. Los acontecimientos adversos relacionados con la medicación más frecuentes fueron exantema, diarrea, nausea y cefalea. 27 pacientes (48%) tuvieron acontecimientos adversos graves, 2 de ellos relacionados con la medicación del estudio (nauseas, vómitos y deshidratación; deshidratación e hipotensión ortoestática). Ninguna de las 11 muertes (20%) fueron relacionadas con Erlotinib.

La cohorte de 150 mg fue ampliada a fin de caracterizar mejor el perfil de seguridad del producto. Un 9% (3 de 32) de los pacientes en esta cohorte experimentaron toxicidad limitante de dosis (TLD) de mucositis, diarrea y rash (1 cada uno). De esta forma la DMT y por lo tanto la dosis recomendada para la fase II fue 150 mg/día.

- Estudio 248-005: Este estudio diseñado para determinar la DMT de Erlotinib semanal mediante una escalada de dosis de 100-1600 mg y en el participaron 28 pacientes con tumores sólidos localmente avanzados. De los 28 pacientes 24 finalizaron el estudio por progresión de la enfermedad y 1 por un acontecimiento adverso relacionado con la medicación (epistaxis, rinitis y dermatitis exfoliativa). No se pudo determinar la DMT dado que el estudio fue cerrado prematuramente por cuestiones administrativas.

Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron diarrea (61%), nausea (61%), exantema (50%) y dolor de espalda (43%). Sólo se observaron acontecimientos adversos graves relacionados con la medicación en pacientes que recibían dosis iguales o superiores a 1200 mg.

Basándose en los valores farmacocinéticos y en el perfil de tolerabilidad y seguridad de los estudios Fase I en pacientes con cáncer localmente avanzado y pre-tratados intensamente se eligió la dosis de 150 mg/día de Erlotinib para todos los estudios posteriores fase II.

Ensayos de fase II30: Se han realizado tres estudios Fase II de seguridad, tolerabilidad y actividad anti-tumoral preliminar de Erlotinib (150 mg/día) en pacientes con cáncer refractario localmente avanzado. Se permitió reducción de la dosis en caso de intolerancia. La diarrea se trató con loperamida y/o reducción de la dosis. El exantema se trató con diferentes fármacos, incluyendo antibióticos orales y tópicos, corticosteroides y otros agentes.

- Estudio 248-101 (Cáncer de Ovario): En el se incluyeron 34 pacientes con carcinoma de ovario localmente avanzado refractario al menos a dos pautas quimioterápicas previas. 2 pacientes alcanzaron respuesta parcial (RP) a las 8 y 17 semanas con una tasa de respuesta objetiva del 6% (95% IC, 0,7%-19,7%). 15 pacientes (44%) alcanzaron enfermedad estable y 17 (50%) progresaron. La mediana de supervivencia global fue de 8 meses (95% IC, 5.7 – 12.7) y la tasa de supervivencia a 1 año fue del 35.3% (95% IC, 19.8%-53.5%)



Los acontecimientos adversos fueron grado 1-2 en 12 pacientes (35%) y grado 3-4 en 11 pacientes (32%) cada grado. Los acontecimientos adversos relacionados con la medicación incluían: exantema (68%), diarrea (38%) nauseas (35%), prurito (29%), sequedad de piel (26%), rash papular (26%), fatiga (24%) y cefalea (24%). A pesar de que la diarrea y el exantema fueron frecuentes su severidad fue de leve a moderada.

- Estudio 248-1003 (Carcinoma Epidermoide de Cabeza y Cuello). Se incluyeron 115 pacientes con carcinoma epidermoide metastásico y/o localmente recurrente de cabeza y cuello. Para resultar elegidos, los pacientes debían haber recibido tratamiento de inducción previo, incluyendo cirugía, radioterapia, quimiorradioterapia concomitante o quimioterapia complementaria. Los pacientes también podían haber recibido un tratamiento paliativo como máximo para enfermedad recurrente o metastásica. 92 pacientes eran de sexo masculino y su edad promedio era de 61 años.

5 pacientes tuvieron respuesta parcial (RP) para una tasa de respuesta del 4,3% (95% IC, 1.4% - 9.85%). La mediana de duración de la respuesta fue de 9.7 semanas. 44 pacientes (38.3%) alcanzaron enfermedad estable y 54 pacientes (47%) progresaron. La mediana de supervivencia fue de 6 meses y la tasa de supervivencia a 1 año fue del 20% (95% IC, 13%-28%).

Los acontecimientos adversos fueron grado 1-2 en 34 pacientes (30%), grado 3 en 50 pacientes (43%) y grado 4 en 30 pacientes (26%). Los acontecimientos adversos relacionados con la medicación incluían: exantema (62%), diarrea (32%), sequedad de piel (29%) y prurito (20%). Los exantemas y la diarrea ocurrieron concomitantemente en 36 pacientes (31%). 11 pacientes (10%) experimentaron toxicidad dermatológica grado 3 y un paciente tuvo exantema grado 4. 1 paciente se retiró del estudio por exantema grado 3. Solo 4 pacientes (3%) experimentaron diarrea grado 3 y un paciente se retiró del estudio por diarrea grado 2.

- Estudio 248-1007 (Cáncer de Pulmón No Microcítico): Este estudio evaluaba la eficacia de Erlotinib en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, localmente avanzado y EGFR-positivo seguido de terapia basada en platino. De los 57 pacientes incluidos la mayoría (43/54) se retiraron del estudio por progresión de la enfermedad y 1 se retiró por nauseas y vómitos considerados posiblemente relacionados con Erlotinib.

La respuesta objetiva fue del 12,3% (95% IC, 5.1%-23.7%), enfermedad estable 38,6% y un 49,1% progresión de la enfermedad. La mediana de duración de la respuesta fue de 19,7 semanas. La mediana de intervalo libre de progresión fue de 9 semanas y la tasa de intervalo libre de progresión a 1 año fue del 10,5%. La mediana de supervivencia fue de 8,4 meses y la tasa de supervivencia a 1 año fue del 40,4% (95% IC, 27.6%-54.2%).

En este estudio se evidenció una mayor supervivencia en los pacientes que habían experimentado exantema. La mediana de supervivencia en los pacientes sin exantema era de 1,5 meses frente a 8,5 y 19,6 meses para pacientes con exantema grado 1 y gardo2/3 respectivamente.

La mayoría de los acontecimientos adversos relacionados con la medicación fueron grado 1 y 2. Los acontecimientos adversos relacionados con la medicación incluían: exantema (67%), diarrea (56%), sequedad de piel (35%), prurito (35%), fatiga (28%) nauseas (25%), pérdida de apetito (23%), disnea (21%) y ansiedad (21%).

- Soulieres et al 26 llevaron a cabo un estudio clínico fase II para determinar los perfiles de eficacia y seguridad de Erlotinib en pacientes con tumores localmente avanzados recurrentes o metastáticos de cabeza y cuello. 115 pacientes fueron incluidos en este estudio. El 47% de los pacientes recibieron 150 mg/día de Erlotinib durante la duración del estudio, en un 6% se escaló la dosis y un 46% precisó reducciones de dosis y/o interrupciones. Se alcanzó estabilización de la enfermedad en 44 pacientes (38.3%) con una duración mediana de 16,1 semanas. La mediana de intervalo libre de progresión fue de 9,6 semanas (95% CI: 8.1 a 12.1 semanas), y la mediana de supervivencia fue de 6 meses (95% CI: 4.8 a 7 meses). Erlotinib fue bien tolerado en esta población de pacientes fuertemente tratados con anterioridad produciendo estabilización de la enfermedad.

Existe también evidencia preclínica y clínica de que el tratamiento con inhibidores del EGFR es radiosensibilizante y tiene acción sinérgica con la radioterapia sin aumentar la toxicidad de estos tratamientos 31-33.



Recientemente se ha comunicado los primeros resultados de un estudio fase I/II en pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello en estadios III y IV 27. En este estudio los pacientes reciben radioterapia (70.2 Gy), cisplatino (1000 mgr/m2) y erlotinib a dosis de 50, 100 y 150 mgr según la cohorte. Hasta el momento la combinación ha sido bien tolerada, las toxicidades observadas no son distintas de las habitualmente descritas en pacientes tratados con radioterapia en combinación con cisplatino. Este estudio permanece abierto en estos momentos.

4.4. JUSTIFICACIÓN Estos datos son esperanzadores y justifican el empleo conjunto de quimioterapia, radioterapia e inhibidores de EGFR en el tratamiento de pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello. En el estudio que aquí proponemos se investigará si la administración de Erlotinib con radioterapia y cisplatino añade alguna ventaja al tratamiento de quimio y radioterapia considerado hoy en día estándar en tumores epidermoides de cabeza y cuello localmente avanzados resecados completamente. Esta combinación ha demostrado ser segura en pacientes con tumores epidermoides de cabeza y cuello en estadios más avanzados de su enfermedad por lo que es lógico suponer que los pacientes en étapas más precoces de la enfermedad se beneficiarán de este tratamiento.

4.5. OBJETIVOS DEL ESTUDIO Objetivo principal: Fase I: - Determinar la dosis máxima tolerada de erlotinib en combinación con radioterapia y cisplatino. Fase II: - Determinar el intervalo libre de progresión. Objetivos secundarios: Fase I: - Determinar y cuantificar cuales son las toxicidades asociadas a este tratamiento combinado. Fase II: - Intervalo libre de progresión loco-regional. - Determinar la supervivencia global.



5.- TIPO DE ENSAYO CLÍNICO Y DISEÑO DEL MISMO

5.1. FASE DE DESARROLLO Estudio multicéntrico fase I/II, abierto, no aleatorizado de escalada de dosis, de eficacia y seguridad en pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello localmente avanzado resecado quirúrgicamente.

5.2. DEFINICIÓN DE TOXICIDAD LIMITANTE DE DOSIS La Toxicidad Limitante de Dosis (TLD) viene definida por los siguientes criterios: 1. Cualquier toxicidad hematológica o no hematológica de grado 3-4 clínicamente intolerable. 2. Diarrea grado 3-4. 3. Exantema grado 2 clínicamente intolerable y grado 3-4. 4. Mucositis grado 4 que obligue a detener temporalmente la radioterapia (más de 2 semanas

consecutivas). 5. Mucositis grado 4 que aparezca en las 3 primeras semanas de haberse iniciado el tratamiento. 6. Mucositis grado 3 ó 4 que se acompañe de una de las siguientes toxicidades: • Empeoramiento del estado general medido por un PS ≥ 2 ECOG o un descenso del 40% del índice de Karnofsky. • Pérdida de peso grado 3 (se corresponde a una pérdida de peso ≥ 20% del peso al inicio del tratamiento) • Dolor de base (sin incluir deglución) EVA > 7. • Alimentación parenteral. 7. Cualquier toxicidad clínicamente relevante que no suponga la suspensión de la medicación durante

más de 2 semanas.

5.3. DEFINICIÓN DE DOSIS MAXIMA TOLERADA (DMT) Se define como el nivel de dosis en el que al menos 2 de los 3 primeros pacientes incluidos en una cohorte, presentan un episodio de TLD en las 7 semanas de tratamiento, ó al menos 3 de los 6 pacientes incluidos en una cohorte, presentan un episodio de TLD en las 7 semanas de tratamiento.

5.4. DISEÑO DE LA FASE I DEL ESTUDIO: COHORTE INICIAL DE 18 PACIENTES (SEGURIDAD) Habrá 3 cohortes (niveles de dosis) de pacientes en los que se incrementarán las dosis de Erlotinib (100 y 150 mg) y de cisplatino (30 y 40 mg/m2) siendo las dosis de radioterapia fijas (63 Gy durante 5 días a la semana durante 7 semanas). Por nivel de dosis se tratará un mínimo de 3 pacientes que serán seguidos durante 7 semanas. En el caso de que en este periodo de tiempo no se registre ninguna toxicidad significativa, se incluirán pacientes en la siguiente cohorte. El estudio continuará hasta alcanzar las máximas dosis planeadas (150 mg de Erlotinib y 40 mg/m2 de cisplatino). En el caso en que se observe un episodio de Toxicidad Limitante de Dosis (TLD) en 2 de los primeros 3 pacientes el estudio finalizará y ese nivel se considerara la DMT. Si se observara Toxicidad Limitante de Dosis (TLD) en 1 de los 3 pacientes se incluirán 3 sujetos más en este escalón de dosis. Si 1 paciente de estos 3 nuevos pacientes incluidos en este nivel presenta un episodio de TLD (es decir, en total 1 episodio de TLD en 2 de 6 pacientes incluidos en la cohorte), se



incluirán 3 pacientes en el siguiente nivel de dosis. El estudio finalizara si 3 de los 6 pacientes incluidos en un nivel de dosis presentan 1 episodio de TLD, y ese nivel será la MDT. La inclusión del tercer paciente en cada cohorte no se realizará hasta que se disponga de la evaluación de toxicidad tras las 7 semanas de tratamiento del 2º paciente. Por tanto el l estudio fase I finaliza cuando se observa al menos 1 episodio de TLD en 2 pacientes incluidos en una cohorte de 3 pacientes ó en 3 pacientes incluidos en una cohorte de 6 pacientes. Este nivel dosis se considerará la MDT (Máxima Dosis Tolerada). El estudio fase II comenzará una vez sea haya alcanzado la Máxima Dosis Tolerada. Las dosis del estudio fase II serán las correspondientes al escalón previo de MDT. Nota: Si ocurriera cualquier toxicidad grado 4 se consideraría restrictiva según los criterios de la ROTG.

NIVEL ERLOTINIB CISPLATINO RADIOTERAPIA 1 100 mg/día 30 mg/m2 63 Gy

2 150 mg/día 30 mg/m2 63 Gy

3 150 mg/día 40 mg/m2 63 Gy

5.5. DISEÑO DE LA FASE II DEL ESTUDIO Después del análisis de seguridad inicial en la fase I del estudio, los pacientes que se incluyan en esta segunda fase recibirán Erlotinib en combinación con cisplatino y radioterapia a las dosis seleccionadas en la fase I. La duración del tratamiento será de 7 semanas.

Los pacientes que en la fase I se hayan tratado con las mismas dosis empleadas en la fase II se considerarán evaluables en esta fase II.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28CDDP CDDP CDDP CDDPE E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E ERT RT RT RT RT RT RT RT RT RT RT RT RT RT RT RT RT RT RT RT

29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 CDDP CisplatinoCDDP CDDP CDDP E Erlotinib E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E RT RadioterapiaRT RT RT RT RT RT RT RT RT RT RT RT RT RT RT

SEMANA 4

SEMANA 5 SEMANA 6 SEMANA 7

SEMANA 1 SEMANA 2 SEMANA 3



6.- SELECCIÓN DE PACIENTES Serán elegibles para su admisión en el estudio aquellos pacientes que cumplan todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión.

6.1.- CRITERIOS DE INCLUSIÓN / EXCLUSIÓN: 6.1.1. Criterios de inclusión

1. Pacientes con diagnostico histológico documentado de carcinoma epidermoide de la cavidad oral, orofaringe, laringe o hipofaringe tratados con resección quirúrgica del tumor con intención curativa.

2. La intervención quirúrgica debe haberse realizado dentro de las 8 semanas previas a la inclusión del paciente en el estudio

3. En pacientes con afectación ganglionar clínica es obligatorio el vaciamiento ganglionar, pero el vaciamiento ganglionar no es un criterio de inclusión en pacientes N0.

4. Edad 18-70 años. 5. Esperanza de vida >12 semanas. 6. Los pacientes deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

a. T3 -T4 patológico, excepto T3 N0 de laringe con márgenes negativos. b. N2 -3 patológico c. Hallazgos de mal pronóstico como extensión extranodal, márgenes de resección

positivos, afectación perineural y/o vascular. 7. Aceptación del paciente a participar en el estudio acreditada mediante firma del consentimiento

informado. 8. Cumplimiento terapéutico y proximidad geográfica que permitan un seguimiento adecuado. 9. ECOG 0 -1 10. Ausencia de enfermedad a distancia. 11. Función orgánica adecuada según los siguiente criterios:

a. Reserva medular adecuada: Recuento absoluto de neutrofilos (ANC) > 1,5 x 109L, plaquetas > 100 x 109L y hemoglobina >9g/dL.

b. Función Hepática: Bilirrubina < 1,5 veces el límite superior del rango de normalidad (LSN), fosfatasa alcalina (AP), aspartato transaminasas (AST) y alanino transaminasas (ALT) <3,0 x LSN.

c. Función Renal: acalaramiento calculado de creatinina (CrCl) >60ml/min ó Cr < 1.5 LSN del laboratorio de referencia.

d. Los niveles de calcio sérico y de fosfasa alcalina deben ser normales. 12. Las mujeres en edad fértil deben tener un test de embarazo negativo dentro de las 48 horas

previas al inicio del tratamiento. 13. Los pacientes (de ambos sexos) en edad fértil deben seguir un método anticonceptivo

adecuado. 14. Ausencia de enfermedad coronaria sintomática o infarto agudo de miocardio en los 6 meses

previos al estudio. 15. Posibilidad de deglución oral o por gastrostomía. 16. Ausencia de problemas de tránsito intestinal como síndrome de malabsorción, enfermedad

inflamatoria crónica intestinal u otras patologías que puedan alterar la absorción del medicamento.



6.1.2. Criterios de exclusión

1. Diagnóstico histológico distinto a carcinoma epidermoide.

2. Presencia de enfermedad residual macroscópica.

3. Tratamiento previo con quimioterapia o radioterapia o agentes dirigidos contra el EGFR. 4. Resección incompleta del tumor primario o vaciamiento ganglionar incompleto. 5. Paciente con diagnóstico de otras enfermedades malignas, excepto carcinoma de piel no-

melanoma o carcinoma de cervix uterino resecados. 6. Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. 7. Infección activa. 8. Enfermedades concomitantes graves (a criterio del investigador) o cuya supervivencia

estimada sea menor a la de su enfermedad neoplásica. 9. Enfermedad psiquiátrica grave no controlada. 10. Pacientes incapaces de tomar la medicación por vía oral o que requieran alimentación

intravenosa o que hayan sufrido intervenciones que afecten la absorción o que tengan ulcera péptica activa.

11. Imposibilidad de un seguimiento adecuado. 12. Cualquier enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo en la exploración física o dato analítico

que sugiera una afección que contraindique el uso de la medicación del estudio (Erlotinib, cisplatino o radioterapia) que pueda afectar a la interpretación de los resultados o aumentar el riesgo de complicaciones del tratamiento para los pacientes.

13. Anomalías oftalmológicas significativas, incluyendo síndrome de xeroftalmia severa, queratoconjuntivitis seca, síndrome de Sjogren, queratopatía de exposición severa u otros trastornos que puedan aumentar el riesgo de lesiones epiteliales en la córnea (el uso de lentes de contacto durante el estudio puede aumentar el riesgo de lesiones corneales y esta claramente desaconsejado. Los pacientes que continúen utilizando lentes de contacto necesitarán seguimiento oftalmológico más frecuente).

14. Vómitos frecuentes o trastorno médico que interfiera en la ingestión oral de medicamentos.

6.2.- NÚMERO DE SUJETOS PREVISTOS Fase I: Se incluirán un mínimo de 3 pacientes en cada nivel de dosis. Si uno de los 3 pacientes de un nivel dado de dosis desarrollara un episodio de TLD deberán incluirse en ese mismo nivel de dosis 3 pacientes más. El número máximo de pacientes a incluir en esta fase será de 18. Sólo los pacientes incluidos en el estudio fase I que no han recibido como mínimo 1 semana de tratamiento serán reemplazados. La inclusión del tercer paciente en cada cohorte no se realizará hasta que se disponga de la evaluación de toxicidad tras las 7 semanas de tratamiento del 2º paciente. Fase II: El cálculo de muestra se basará en el objetivo principal del estudio, siendo este el intervalo libre de progresión. Supongamos que aceptamos la eficacia del tratamiento si conseguimos una tasa libre de progresión a los 2 años de al menos el 60%. En este caso, con un total de 68 pacientes podremos aceptar la eficacia del tratamiento y rechazar la hipótesis de que la tasa libre de progresión a los dos años es inferior al 45%, utilizando una potencia del 80% y un alfa de 0.05. Considerando un porcentaje de pérdidas del 10%, tendremos que incluir en el estudio un total de 75 pacientes.



6.3.- CRITERIOS DE RETIRADA Y ABANDONO Los pacientes serán excluidos ó abandonarán su participación en el estudio por cualquiera de las siguientes razones: - Retirada del consentimiento por parte del paciente. - Evidencia de progresión de la enfermedad. - Desarrollo de toxicidad inaceptable a juicio del investigador. - Si se considera de interés para el paciente un cambio en el tratamiento por pérdida del beneficio

clínico, según el criterio del investigador. Todos los casos de retirada de un paciente del estudio deberán de documentarse en el apartado Fin de Estudio del Cuaderno de Recogida de Datos. En caso de finalización prematura del tratamiento por otros motivos distintos a los contemplados anteriormente, el paciente será sustituido por otro.

6.4.- DURACIÓN DEL PERIODO DE RECLUTAMIENTO La duración estimada del periodo de reclutamiento será de 30 meses, a empezar en septiembre de 2005. La fecha prevista para la inclusión del primer paciente es octubre de 2005. La fecha prevista para la inclusión del último paciente es marzo de 2008.



7. DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO

7.1. MEDICACIÓN DEL ESTUDIO. Erlotinib Dosis: Según el esquema de escalada de dosis de la tabla adjunta. (Fase I) Intervalo: Diariamente durante 7 semanas. Vía: Oral Los comprimidos de Erlotinib deben tomarse a la misma hora cada mañana acompañada de 200 ml de agua (un vaso), una hora antes o hasta dos horas después del desayuno. Cisplatino Dosis: Según el esquema de escalada de dosis de la tabla adjunta. (Fase I) Intervalo: Semanalmente durante 7 semanas. Vía: I.V. En principio estas dosis de cisplatino no requieren medidas especiales en cuanto a la hidratación del paciente y las pautas antieméticas, por lo que se administrará el fármaco según los protocolos de actuación de cada centro.

Durante la fase II del estudio se utilizarán las dosis de Erlotinib y Cisplatino determinadas en la fase I. Radioterapia Dosis: 1,8 Gy/día Intervalo: 5 días a la semana. El tratamiento de radioterapia se administrará a fraccionamiento estándar, 1,8 Gy/fracción, 5 fracciones al día. El tratamiento se realizará con el paciente en decúbito supino y se utilizará una máscara termoplástica de inmovilización. Se emplearán técnicas convencionales, el uso de radioterapia con modulación de la intensidad no se permite. Se utilizarán fotones producidos por unidades de Megavoltaje, también se aceptan los electrones para complementar la dosis en cadenas espinales. Se realizará una planificación tridimensional, por lo que se practicará un TC de planificación que abarcará todas las áreas de tratamiento, con un margen de 5 cm. El grosor de los cortes será a criterio del investigador. El volumen de tratamiento planificado 1 (PTV1) abarcará el lecho quirúrgico y las estaciones ganglionares de riesgo. En general se empleará una técnica de 3 campos conformados, 2 laterales opuestos y uno anterior supraclavicular. La dosis máxima en médula es de 45 Gy, por lo que en las 3-5 últimas sesiones se protegerá la médula en los campos laterales, complementado la dosis en áreas espinales con electrones. La dosis total prescrita para el PTV1 es de 50,4 Gy. El volumen planificado 2 (PTV2) abarcará el lecho quirúrgico y las estaciones ganglionares afectas con un margen de 1 cm. Se emplearán múltiples campos conformados, en función del volumen a tratar. La dosis prescrita en el PTV2 será de 63 Gy, pero a criterio del investigador si hay márgenes positivos o afectación extracapsular la dosis se puede aumentar hasta 66,6 Gy.

NIVEL ERLOTINIB CISPLATINO RADIOTERAPIA 1 100 mg/día 30 mg/m2 63 Gy

2 150 mg/día 30 mg/m2 63 Gy

3 150 mg/día 40 mg/m2 63 Gy

7.2. MODIFICACIONES DE DOSIS.



No se han planificado modificaciones de dosis en la Fase I del estudio. Se puede llevar a cabo la reducción/interrupción de la dosis del tratamiento debido a acontecimientos adversos en cualquier momento durante el estudio y en el caso de cualquier toxicidad no limitante de la dosis que no se controle mediante tratamiento de apoyo, o que no se tolere debido a los síntomas, desfiguración o interferencia con la actividad diaria normal, con independencia de la severidad.

7.2.1. MODIFICACIÓN DE LA DOSIS DE CISPLATINO POR TOXICIDAD

En caso de toxicidad, la infusión de Cisplatino se retrasará hasta la resolución a < grado 1. En caso de interrupción de Cisplatino durante más de 2 semanas consecutivas, el paciente deberá abandonar el estudio. Se considerarán pacientes evaluables para la variable principal del estudio Fase I, aquellos que hayan recibido un mínimo de 5 dosis administradas de Cisplatino.

7.2.2. MODIFICACIONES DE LA DOSIS DE ERLOTINIB POR TOXICIDAD

Se reducirá la dosis diaria de Erlotinib de acuerdo con el esquema mostrado en la siguiente tabla. Las reducciones de dosis pueden tener lugar siempre que se observe toxicidad durante el estudio.

Dosis inicial Primera reducción Segunda reducción

100 mg 50 mg 25 mg

150 mg 100 mg 50 mg

En las dos semanas siguientes a una reducción de la dosis, la toxicidad relacionada con Erlotinib debe mejorar al menos en un grado según criterios NCI-CTC y ser de Grado ≤ 2 según NCI-CTC, o bien se llevará a cabo otra reducción de dosis al siguiente nivel. Puede interrumpirse la administración durante un máximo de 2 semanas si está clínicamente indicado y si la toxicidad no se controla con la medicación de apoyo.

Una vez que a los pacientes se les ha reducido la dosis por toxicidad, no se les aumentará de nuevo.

Las siguientes tablas muestran los criterios de modificación de la dosis de Erlotinib por toxicidad, así como las directrices para su tratamiento.

Toxicidad, Grado NCI-CTC

Modificación de la Dosis del Fármaco del Estudio Directrices para el Tratamiento

Diarrea

Grado 1 Ninguna Considerar Loperamida (4 mg en el primer episodio, seguido de 2 mg cada 2 a 4 horas hasta que desaparezca la diarrea durante 12 horas)

Grado 2 Ninguna Loperamida (4 mg en el primer episodio, seguido de 2 mg cada 2 a 4 horas hasta que desaparezca la diarrea durante 12 horas)

Grado 3 Interrupción Interrumpir hasta resolución a Grado ≤ 1, y reiniciar en una dosis reducida.

Grado 4 Retirada del estudio



Toxicidad, Grado NCI-CTC

Modificación de la Dosis del Fármaco del Estudio Directrices para el Tratamiento

Exantema

Grado 1 Ninguna Alguno de los siguientes: minociclinaa, tetraciclina por vía tópica, clindamicina por vía tópica, sulfadiazina de plata por vía tópica, difenhidramina, prednisona oral (tratamiento corto) según el criterio del investigador.

Grado 2 Ninguna Tratamiento como se describe anteriormente.

Grado 3

(o Grado 2 clínicamente intolerable)

Reducción de la dosis; puede aumentarse de nuevo cuando el exantema sea ≤ Grado 2

Tratamiento como se describe anteriormente

Grado 4 Suspensión del estudio Tratamiento como se describe anteriormente

a Dosis recomendada: 200 mg po bid (dosis de carga) seguido de 100 mg po bid durante 7 a 10 días.

7.2.3. INTERRUPCIÓN DE LA ADMINISTRACIÓN /CRITERIOS PARA REINICIAR ERLOTINIB

Los pacientes deberán cumplir los criterios siguientes para reiniciar el tratamiento con Erlotinib:

• La toxicidad ocular debe mejorar a Grado ≤ 1 según criterios NCI-CTC.

• La valoración funcional ECOG debe ser 0-2.

Los pacientes que requieran la interrupción del tratamiento durante más de 2 semanas (debido a un acontecimiento adverso relacionado con Erlotinib no tratable con medicación de apoyo) suspenderán Erlotinib y se retirarán del estudio, previa consulta con investigador del estudio. Se anotarán los motivos de las dosis no administradas o de la suspensión de Erlotinib en el CRD.

Se reiniciará Erlotinib después de su interrupción únicamente si el investigador considera que es la mejor opción para el paciente.

Los pacientes en los que se suspenda Erlotinib durante ≤ 2 semanas por motivos diferentes a acontecimientos adversos relacionados con Erlotinib pueden reiniciar dicho tratamiento si se cumplen los criterios siguientes:

• El investigador considera que reiniciar el tratamiento es la mejor opción para el enfermo.

• La valoración funcional ECOG es 0-2.

7.2.4. INTERRUPCIÓN DE LA ADMINISTRACIÓN DE LA RADIOTERAPIA

En caso de interrupciones debidas a toxicidad, no se realizarán ajustes de dosis. En caso de que se produzcan interrupciones en la dosificación de la radioterapia superior a 1 semana (7 días consecutivos), el paciente abandonará el estudio.No se permite un retraso acumulado superior a 10 días.



INVESTIGACIONES PRE-ESTUDIO CALENDARIO 1. Consentimiento informado del paciente

Obtenido antes de la realización de cualquier procedimiento especifico del estudio.

Antes de la entrada en el estudio

2. Historia clínica y exploración física

Datos demográficos, constantes vitales, examen físico, test de embarazo,. 7 días

3. Hematología Hemograma completo 14 días

4. Bioquímica Completa

14 días

5. Urinoanalisis Densidad, PH, Sangre y Leucocitos 14 días

6. Evaluación del tumor

Historia clínica Tratamientos previos (Cirugía) Exploraciones (incluido ECG de 12 derivaciones)

7 días 28 días 28 días

7. Otras investigaciones Según estén clínicamente indicadas

8.4.2.- EVALUACIONES DURANTE EL TRATAMIENTO

1 En la fase I del estudio.

INVESTIGACIONES DURANTE EL TRATAMIENTO CALENDARIO 1. Historia y exploración física

Datos demográficos y exploración física Semanalmente (día 1 de cada ciclo, antes

del tratamiento) 2. Hematología Hemograma completo Día 7 del ciclo 3. Bioquímica Bioquímica completa Día 7 del ciclo 5. Toxicidad Reacciones adversas que ocurran durante el tratamiento

Semanalmente en cada visita

6. Toxicidad Limitante de dosis 1

Semanalmente en cada visita

7. Otras investigaciones Según estén clínicamente indicadas



8.4.3.- EVALUACIONES AL FINALIZAR EL TRATAMIENTO

INVESTIGACIONES AL FINALIZAR EL TRATAMIENTO CALENDARIO 1. Historia y exploración física

Datos demográficos y exploración física 30 días después de finalizado el tratamiento

2. Hematología Hemograma completo 30 días después de finalizado el tratamiento

3. Bioquímica Bioquímica completa 30 días después de finalizado el tratamiento

4. Urinoanalisis Densidad, PH, Sangre y Leucocitos 30 días después de finalizado el tratamiento

5. Toxicidad Reacciones adversas de los 30 días posteriores a la finalización del estudio

30 días después de finalizado el tratamiento

6. Evaluación del tumor Exploraciones y aparición de lesiones nuevas 30 días después de finalizado el tratamiento

8.4.4.- SEGUIMIENTO

Tras el fin del estudio los pacientes serán seguidos cada 3 meses durante el primer año tras finalizar el tratamiento, cada 6 meses hasta 5 años después de finalizar el tratamiento y posteriormente de forma anual hasta fallecimiento, recogiéndose en estas visitas:

- Situación del paciente - Situación de la enfermedad – evaluación tumoral - Toxicidades - Otros tratamientos antitumorales

En caso de progresión de la enfermedad y/o inicio de otro tratamiento antitumoral las visitas de seguimiento se realizarán cada 6 meses y sólo será necesario documentar las posteriores líneas de tratamiento antitumoral y fecha de éxitus.



9. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS La recogida de información sobre la seguridad en estudios clínicos debe realizarse de manera eficiente y consistente, de manera que sea posible realizar un análisis dentro de y entre los estudios. Se deben identificar y comunicar rápidamente los acontecimientos adversos, de manera que se puedan determinar los posibles riesgos para los pacientes y se puedan cumplir los requisitos para la comunicación reglamentaria.

Acontecimiento adverso Un acontecimiento adverso es cualquier signo, síntoma, síndrome desfavorable y no intencionado, o enfermedad que se desarrolla o empeora durante el período de observación en un ensayo clínico. Los resultados anormales, clínicamente relevantes de los procedimientos diagnósticos, incluyendo los hallazgos de laboratorio anormales son considerados acontecimientos adversos. El término “acontecimiento adverso”, no implica una relación de causalidad con la medicación del estudio o con el estudio. El empeoramiento de la enfermedad en estudio se evalúa por los parámetros de eficacia, y solamente debería registrarse como acontecimiento adverso, si su evolución es grave o si se especifica así en el protocolo. Acontecimiento adverso grave (AAG) Cualquier acontecimiento adverso que a cualquier dosis:

- Produce la muerte. - Amenaza la vida. - Produce incapacidad permanente o discapacidad - Da lugar a hospitalización o prolongación de la misma. - Se trata de una anomalía congénita / defecto de nacimiento, o - Acontecimiento clínicamente importante.

El término amenaza la vida del paciente, incluye cualquier experiencia adversa, que a juicio del investigador, pone al paciente en una situación de riesgo inmediato de muerte a consecuencia de la reacción, tal y como ésta se presentó. No incluye, una reacción que debe haber ocurrido de forma más grave, pudiera haber causado la muerte. Discapacidad: una interrupción sustancial de la capacidad de la persona para realizar las funciones normales vitales. Los acontecimientos adversos clínicamente importantes sin resultado de muerte o amenaza para la vida o sin haber precisado el ingreso hospitalario, pueden ser considerados como acontecimientos adversos graves, cuando de acuerdo con el juicio clínico, pueden deteriorar la vida del paciente y precisar de una intervención médica o quirúrgica, para evitar cualquiera de las situaciones anteriormente citadas. Ejemplos de tales acontecimientos adversos, incluyen un broncoespasmo alérgico que requiere tratamiento intensivo en urgencias o en el domicilio, discrasias sanguíneas convulsiones que no conllevan a la hospitalización del paciente, el desarrollo de drogodependencia o drogas de abuso. Un diagnóstico de cáncer durante el tratamiento debe ser considerado como clínicamente importante. Los acontecimientos adversos, que no se encuentren incluidos en ninguna de las categorías anteriores se definen como no graves. Aclaración sobre la diferencia entre los términos en Inglés “severe” y “serious”



El término “severe” se utiliza para describir la intensidad de la reacción (severidad) de un acontecimiento adverso, por Ej.: Infarto de miocardio leve, moderado o grave; El acontecimiento adverso como tal, puede ser de relativamente menor significancia clínica, como por Ej.: dolor de cabeza. Esto no es lo mismo que un acontecimiento adverso grave, en inglés “serious”, que se basa en la evolución del paciente/acontecimiento o acción normalmente asociada con acontecimientos que suponen una amenaza para la vida o funciones del paciente.

Notificación de acontecimientos adversos El investigador tratará de obtener información sobre los acontecimientos adversos ocurridos, en todas las visitas, mediante la exploración o interrogando directamente al paciente. Todos los acontecimientos adversos graves que ocurran durante el ensayo, tanto si están o no relacionados con la medicación del estudio, deberán ser comunicados inmediatamente por teléfono y por fax al monitor del ensayo. Toda la información referente a los acontecimientos adversos deberá registrarse en la sección correspondiente del cuaderno de recogida de datos. Se registrarán todos los acontecimientos adversos ocurridos durante el periodo comprendido, desde el momento de la inclusión del paciente en el estudio (desde la firma del consentimiento), hasta 30 días después de la suspensión del producto en investigación. Cuando uno o más signos o síntomas correspondan a una enfermedad se notificará el diagnóstico o síndrome principal. Se realizará un seguimiento de todos los acontecimientos adversos hasta su resolución, estabilización o hasta que se determine que el tratamiento del estudio o su participación en el mismo no han sido su causa. Deberá realizarse también el seguimiento de todos los acontecimientos adversos que continúen presentes al finalizar el periodo del estudio hasta determinar su evolución final. Las toxicidades se registrarán en el momento en que se produzcan y se clasificarán según los Criterios de Toxicidad Común del NCI-CTC (véase apéndice I) al final de cada ciclo. Las toxicidades que no se puedan clasificar por medio de los Criterios de Toxicidad Común del NCI-CTC se clasificarán en leves (asintomáticas), moderadas (sintomáticas, pero no interfieren significativamente en la función) o severas (interfieren significativamente en la función).

Notificación de acontecimientos adversos graves El investigador comunicará al monitor del estudio por teléfono o fax en las 24 h. siguientes a tener conocimiento de un AAG o lo más tardar en el siguiente día laborable, todos los acontecimientos adversos graves o inesperados ocurridos durante el estudio:

BIOMETRICA. C/ Eloy Gonzalo 27, 7ª planta

Madrid 28010 Tel: 91 411 89 76 Fax: 91 411 8977

Para las notificaciones por fax el investigador recogerá la información referente al AAG en el impreso correspondiente. La información mínima inicial para la notificación de un acontecimiento adverso debe incluir lo siguiente:

- Acontecimiento adverso y fecha de comienzo del mismo.



- Iniciales, sexo y edad (o fecha de nacimiento) del paciente. - Información sobre el tratamiento recibido. - Nombre y dirección del médico que realiza la notificación. - Relación de causalidad con le medicación en estudio

Cuando la comunicación del AAG se haga por teléfono o por fax con la información mínima inicial, se enviará el impreso de notificación para AAG completo con toda la información en los 2 días laborables siguientes. Es responsabilidad del promotor notificar todos los AAG e inesperados que puedan estar relacionados con los tratamientos en investigación, ocurridos durante el estudio a la AEM, a los órganos competentes de las Comunidades Autónomas donde se realice el ensayo, al Comité de Ensayos Clínicos (CEIC) y a los investigadores involucrados en el ensayo, en los plazos de tiempo establecidos por la normativa española vigente.



10. ASPECTOS ÉTICOS

10.1 CONSIDERACIONES GENERALES Este protocolo se llevará a cabo según la legislación vigente (Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero de 2004), con respeto a las normas de Buena Práctica Clínica CPMP/ICH/135/95 y a los principios enunciados en la Declaración de Helsinki (enmienda de World Medical Association General Assembly, Edinburgh, Octubre 2000).

10.2 CONSENTIMIENTO INFORMADO DEL PACIENTE Antes de la evaluación de screening, el paciente será informado acerca de la naturaleza del fármaco del estudio y recibirá la información pertinente sobre el objetivo buscado, los posibles beneficios y las posibles experiencias adversas. Se explicará al paciente los procedimientos a los que será sometido y los riesgos posibles a los que podría verse expuesto. A continuación, el paciente (o, en caso de pacientes incapacitados, su representante legal) deberá leer (o en su caso, informado de forma oral ante testigos) y firmar un documento de consentimiento informado que haya sido previamente aprobado. El paciente recibirá una copia del documento de consentimiento informado que ha firmado. El paciente podrá retirarse del estudio en el momento en que lo desee sin que ello afecte a su tratamiento médico ulterior. La verificación de que el paciente ha otorgado su consentimiento informado por escrito se registrará en el CRD del paciente.

10.3 RESPETO DE LA CONFIDENCIALIDAD El investigador será responsable de conservar la información adecuada acerca de cada paciente (por ejemplo, nombre, dirección, número de teléfono, número de seguridad social e identidad en el estudio) para que las autoridades sanitarias puedan tener acceso a dicha información si así fuera preciso. Estos registros deberán conservarse de manera confidencial durante el tiempo que marque la legislación local.

10.4 SEGURO DE RESPONSABILIDAD El promotor ha suscrito una póliza de seguro para cubrir las responsabilidades del investigador y las de las otras partes participantes en el estudio.



11. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS

11.1 MONITORIZACIÓN, AUDITORÍA E INSPECCIÓN El estudio será monitorizado mediante visitas regulares y llamadas telefónicas al investigador. Durante las visitas al centro, el monitor deberá revisar los registros originales de los pacientes, los registros de existencias de medicación y la conservación de los documentos. Además, el monitor deberá evaluar los procedimientos del estudio y discutir los eventuales problemas con el investigador. Durante el curso del estudio, se podrán llevar a cabo visitas de auditoria en los centros participantes. El investigador permitirá el acceso directo a los datos/ documentos fuente para las tareas de monitorización, auditoria, revisión por el CEIC e inspección por las Autoridades Sanitarias.

11.2 IDENTIFICACIÓN DE LOS PACIENTES El investigador deberá registrar a todos los pacientes seleccionados, antes del inicio del tratamiento. Una vez comprobado que cumplen los criterios de selección, el investigador enviará por fax la hoja de randomización previamente completada a:

Att. Antonio López Fax: 91 411 89 77 Telf.: 91 411 89 76

11.3 REGISTRO DE LOS DATOS Los CRDs deberán completarse con MAYÚSCULAS LEGIBLES utilizando un bolígrafo negro. Estos documentos deberán ser verificados frente a todos los registros originales por el Monitor Clínico antes de su recogida. La copia inferior será conservada por el investigador en sus archivos, mientras que las demás se devolverán. No se enviará por correo ningún CRD sin autorización específica. Los CRDs y todos los demás datos originales deberán encontrarse fácilmente disponibles para su revisión durante las visitas de monitorización programadas.

11.4 CONSERVACIÓN DE LA DOCUMENTACIÓN DEL ESTUDIO Las copias de toda la información pertinente serán conservadas por el investigador durante un período de como mínimo 15 años tras la finalización del estudio, según la legislación vigente.

11.5 MODIFICACIÓN DEL PROTOCOLO Cualquier modificación al protocolo, una vez autorizado por el CEIC o/y la AEM, debe documentarse por escrito, en forma de enmienda. Las enmiendas estarán debidamente identificadas, por su número de orden cronológico, fechadas y firmadas por el promotor y el investigador. Todas las enmiendas al protocolo se notificarán a los CEICs involucrados en el ensayo, a la AEM y a las Comunidades Autónomas antes de su aplicación. Si las modificaciones fueran relevantes es necesario además, la autorización de los CEICs involucrados y la AEM.



11.6 USO DE LA INFORMACIÓN Y PUBLICACIÓN Toda la información concerniente a los fármacos del estudio aportada por el promotor en relación a este estudio, y no publicada previamente, se considera información confidencial con derecho de propiedad por el promotor. Esta información comprende la información básica del producto, el protocolo clínico, los cuadernos de trabajo si procede, los CRDs, los métodos de valoración, la metodología técnica de los promotores y los datos científicos básicos. Esta información confidencial será propiedad del promotor, no deberá ser revelada a terceras partes sin consentimiento previo por escrito del promotor y no deberá utilizarse más que a los fines del estudio. La información desarrollada durante la práctica de este estudio clínico se considera también confidencial y será utilizada por los promotores en relación al desarrollo del fármaco en estudio. Esta información podrá ser revelada en la medida que considere necesario el promotor. Para permitir la utilización de la información derivada de este estudio y para asegurar el cumplimiento con las normas en vigor, el investigador está obligado a proporcionar al promotor todos los resultados de los exámenes y todos los datos desarrollados en este estudio. Excepto en lo requerido por las leyes, la información obtenida durante el estudio solamente podrá facilitarse a los médicos y a las autoridades sanitarias por el promotor. Si los investigadores desearan publicar o presentar los resultados de este estudio, deberán facilitar una copia del trabajo o del abstract al promotor como mínimo 30 días antes de la fecha esperada de remisión al posible editor o de la fecha de la presentación planificada. La lista de autores se elaborará de acuerdo a la autoría del trabajo y tomando en consideración el número de pacientes elegibles y de pacientes evaluables por centro (es decir, firmará en primer lugar el trabajo el centro con mejores resultados de reclutamiento en cuanto a pacientes elegibles y evaluables incluidos). El estudio sólo se publicará una vez que se haya completado y el promotor haya efectuado el análisis final.

11.7 COMITÉS ÉTICOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA El protocolo y el documento de consentimiento informado serán revisados por los CEICs implicados y el CEIC de referencia. El dictamen único del CEIC referente al desarrollo del estudio se le facilitará por escrito al promotor. El promotor presentará los informes requeridos de progreso del estudio al CEIC y comunicará los eventuales AAG, los amenazantes para la vida o las muertes. A la terminación del estudio, el promotor deberá informar de ello al CEIC.



12. ANÁLISIS ESTADÍSTICO

12.1 TAMAÑO MUESTRAL El cálculo de muestra se basará en el objetivo principal del estudio, siendo este el intervalo libre de progresión. Supongamos que aceptamos la eficacia del tratamiento si conseguimos una tasa libre de progresión a los 2 años de al menos el 60%. En este caso, con un total de 68 pacientes podremos aceptar la eficacia del tratamiento y rechazar la hipótesis de que la tasa libre de progresión a los dos años es inferior al 45%, utilizando una potencia del 80% y un alfa de 0.05. Considerando un porcentaje de pérdidas del 10%, tendremos que incluir en el estudio un total de 75 pacientes.

12.2. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Una vez tabulados los datos del estudio se practicará el control de calidad y el análisis estadístico.

DESCRIPCIÓN DE LOS PACIENTES

Se realizará un análisis descriptivo de las variables continuas, proporcionándose la media, mediana, desviación típica y rango, y en caso de variables discretas se presentara la distribución de frecuencias absolutas y porcentajes. En los casos en que fuera preciso, se calcularán los intervalos de confianza al 95%. La descripción de los pacientes incluirá:

1) Desglose de los pacientes excluidos del análisis indicando el motivo de la exclusión. 2) Descripción general de los pacientes en estudio.

DEFINICIÓN DE LAS POBLACIONES

Población de seguridad: Se incluirán todos aquellos pacientes que hayan recibido al menos una dosis de alguno de los fármacos en estudio. Población por intención de tratar: Se incluirán todos los pacientes que hayan recibido al menos una dosis de alguno de los fármacos en estudio. Población por protocolo: Se incluirán todos los pacientes que hayan recibido al menos 1 semana de tratamiento (Cisplatino + Radioterapia + Erlotinib), cumplan los criterios de inclusión/exclusión y no hayan incurrido en violaciones importantes del protocolo durante el estudio.



12.3. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA El análisis de eficacia se realizará para la población por intención de tratar, consistirá en:

• Se realizará un análisis del intervalo libre de progresión. Se proporcionará la tasa del intervalo libre de progresión a 2 años con su intervalo de confianza al 95%. Se representara el gráfico de Kaplan-Meier, proporcionándose la mediana y el intervalo de confianza al 95%. El análisis del intervalo libre de progresión se realizará tanto para la población por intención de tratar como por protocolo.

• Se realizará un análisis de supervivencia global. Se representará el gráfico de Kaplan-Meier, proporcionándose la mediana y el intervalo de confianza al 95%.

• Se realizará un análisis de la supervivencia libre de progresión loco-regional. Se representará el gráfico de Kaplan-Meier, proporcionándose la mediana y el intervalo de confianza al 95%.

12.4. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD El análisis de la seguridad se realizará para la población de seguridad. El perfil de seguridad en ambas fases se describirá utilizando la clasificación NCI-CTC, indicando el grado según la relación con el tratamiento. Estas toxicidades se describirán tanto por ciclo como por paciente Se describirán todos los casos en los que se ha suspendido el tratamiento debido a un acontecimiento adverso y las muertes tóxicas. El análisis estadístico del estudio será realizado con el sistema SAS o SPSS.



13. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1 Barclay, Laurie – Head and Neck Cancer NMT2003.

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24 Bonner JA, Maihle NJ, Folien BR, et al: The interaction of epidermal growth factor and raditation in human head and neck squamous cell carcinoma cell lines with with vastly different radiosensitivities. Int J Radiat Oncol Biol Phys 29:243-247, 1994).

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26 Soulieres, D., et al., Multicenter phase II study of erlotinib, an oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with recurrent or metastatic squamous cell cancer of the head and neck. J Clin Oncol, 2004. 22(1): p. 77-85.

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28 E. S. Kim, M. Kies, A. Sabichi, et all. Phase II Study of Combination Cisplatin, Docetaxel and Erlotinib in Patients with Metastatic/Recurrent Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC). Abstract #5546. American Society of Clinical Oncology, Annual Meeting 2005.

29 E. E. Vokes, E. E. Cohen, A. M. Mauer, T. G. et all. A phase I study of erlotinib and bevacizumab for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (HNC). Abstract # 5504. American Society of Clinical Oncology, Annual Meeting 2005.

30 Erlotinib Investigator´s Brochure – 7th edition – 20 June 2003.

31 Milas, L., et al., In vivo enhancement of tumor radioresponse by C225 antiepidermal growth factor receptor antibody. Clin Cancer Res, 2000. 6(2): p. 701-8.

32 She, Y., et al., The epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor ZD1839 selectively potentiates radiation response of human tumors in nude mice, with a marked improvement in therapeutic index. Clin Cancer Res, 2003. 9(10 Pt 1): p. 3773-8.

33 Solomon, B., et al., EGFR blockade with ZD1839 ("Iressa") potentiates the antitumor effects of single and multiple fractions of ionizing radiation in human A431 squamous cell carcinoma. Epidermal growth factor receptor. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003. 55(3): p. 713-23.



APENDICE 1 – CUADERNO DE RECOGIDA DE DATOS Se adjunta aparte.



APENDICE 2 – INVESTIGATOR´S BROCHURE Se adjunta



APENDICE 3 – PROCEDIMIENTOS NORMALIZADOS DE TRABAJO Se adjuntan aparte

APENDICE 4 - CRITERIOS DE TOXICIDAD NCI-CTC vs 2



(Quimioterapia) Y CRITERIOS DE TOXICIDAD EORTC/RTOG (Radioterapia)

(Adaptados de los criterios de toxicidad habituales, criterios de toxicidad SWOG, clasificación de toxicidad CALGB)

DLN = dentro de los límites de la normalidad

Grado 0 1 2 3 4 ALERGIA

HS LER Alergia no rash pasajero, fiebre < 38°C, 100.4°F

urticaria, fiebre=38°C, 100.4°F, broncospasmo leve

enfermedad del suero, broncospasmo, req. meds. parenterales

anafilaxia

La fiebre que se considere por alergia a fármaco deberá codificarse como ALLERGY (HS LER). La fiebre no alérgica (p.e., de procesos biológicos) deberá codificarse bajo FLU-LIKE SYMPTOMS (FL FEV). Si la fiebre se debe a infección, codificar solamente en INFECTION (IN FEC o IN NEU). Nota: Los protocolos que requieran una comunicación detallada de las reacciones de hipersensibilidad, incluirán un módulo de Reacción de hipersensibilidad.

MÉDULA ÓSEA (UNIDADES SI) BL WBC Leucocitos (WBC) ≥4.0 109/L 3.0-3.9 2.0-2.9 1.0-1.9 <1.0 BL PLT Plaquetas DLN 109/L 75.0-normal 50.0-74.9 25.0-49.9 <25.0 BL HGB Hemoglobina (Hgb) DLN g/L 100-normal 80-99 65-79 <65 BL GRA Granulocitos (neuts + bandas)

≥2.0 109/L 1.5-1.9 1.0-1.4 0.5-0.9 <0.5

BL LYM Linfocitos ≥2.0 109/L 1.5-1.9 1.0-1.4 0.5-0.9 <0.5 BL HEM Hemorragia por trombocitopenia (clínica)

no ligera, no transfusión (incl. hematoma, petequias)

grande, transfusión 1-2 U. por episodio

grande, transfusión 3-4 U. por episodio

masiva, transfusión >4 unidades por episodio

BL OTH Otro* no leve moderado severo amena. para la vida SÍNTOMAS RELACIONADOS CON CÁNCER

CA DEA Muerte por enfer. maligna dentro de 30 días del trata.* (grado=5)

-

-

-

-

-

CA PAI Dolor tumoral* no dolor, pero no req. tratamiento dolor controlado con no opiáceos

dolor controlado con opiáceos dolor no controlable

CA SEC Segunda neoplasia* no - - presente - CA OTH Otro no leve moderado severo amenazante para la vida

CARDIOVASCULAR CD ART Arterial* (no miocárdico)

no - - acontecimientos transitorios (p. e., ataque isquémico transitorio)

acontecimiento permanente (p. e., accidente cerebrovascular)

CD VEN Venoso no superficial (excl. reacción en área i.v. →codificar en SK LTO)

trombosis venosa profunda que no req. anticoagulación

trombosis venosa profunda que req. anticoagulación

embolismo pulmonar

CD DYS Disrritmias no asintomática, pasajera, no req. tratamiento

recurrente o persistente, no req. tratamiento

req. tratamiento req. monitorización, o hipotensión o taquicardia ventricular, o fibrilación

CD EDE Edema* (p.e. edema periférico)

no 1+ o acro solamente por la tarde

2+ o acro durante el día 3+ 4+, anasarca generalizada

CD FUN Función no asintomática, disminución de fracción de eyección en reposo >10% pero <20% del valor basal

asintomática, disminución de fracción de eyección en reposo en >20% del valor basal

ICC leve, responde al tratamiento

ICC severa o refractaria

CD HBP Hipertensión no o sin cambios aumento pasajero asintomático en >20 mm Hg (D) o a >150/100 si previamente DLN. No req. tratat.

aumento recurrente o persistente en >20mm Hg (D) o a >150/100 si previamente DLN. No req. tratamiento

req. tratamiento crisis hipertensiva

CD LBP Hipotensión no o sin cambios cambios que no req. tratamiento (incl. hipotensión ortostática pasajera)

req. fluidoterapia u otro tratamiento, pero no hospitalización

req. tratm. y hospit; se resuelve dentro de las 48 h de suspender el fármaco

req. tratm, y hospit, más de 48 hrs después de sus-pender el fármaco



Grado 0 1 2 3 4 CD ISC Isquemia (miocárdica) no aplanamiento inespecífico de

onda T asintomática, cambios de ST & T sugestivos de isquemia

angina sin evidencia de infarto infarto agudo de miocardio

CD PAI Dolor (torácico)* no dolor, pero no req. tratamiento dolor controlado con no opiáceos


CD PER Pericardio no derrame asintomático, no req. intervención

pericarditis (roce, dolor torácico, alteraciones ECG)

derrame sintomático; precisa punción

taponamiento, req. drenaje urgente; o pericarditis constr. req. cirugía

CD TAC Taquicardia sinusal* no leve moderada severa amenaz. para la vida CD OTH Otro* no leve moderado severo amenaz. para la vida

COAGULACIÓN CG FIB Fibrinógeno DLN 0.99-0.75 x N 0.74-0.50 x N 0.49-0.25 x N ≤0.4 x N CG PT Tiempo de protrombina DLN 1.01-1.25 x N 1.26-1.50 x N 1.51-2.00 x N >2.00 x N CG PTT Tiempo parcial de tromboplastina

DLN 1.01-1.66 x N 1.67-2.33 x N 2.34-3.00 x N >3.00 x N

CG OTH Otro* no leve moderado severo amenaz. para la vida DENTICIÓN

DE DEC Odontonecrosis* no leve moderada severa - DE PAI Odontalgia* no dolor, pero no req. tratamiento dolor controlado con no

opiáceos dolor controlado con opiáceos dolor incontrolable

DE OTH Otro* no leve moderado severo amenaz. para la vida ENDOCRINO

EN AME Amenorrea no menstruación irregular ≥3 meses - - EN CUS Cushingoide normal leve pronunciado - - EN FLA Sofocos no leve o <1/día moderado & ≥1/día frecuente & interfiere con

función normal -

EN GYN Ginecomastia normal leve marcada o dolorosa - - EN IMP Impotencia/libido normal disminución de función

normal - ausencia de función -

EN OTH Otro no leve moderado severo amenaz. para la vida SÍNTOMAS PSEUDOGRIPALES

FL FEV Fiebre en ausencia de infección (inc. fiebre medicamentosa)

no 37.1-38.0°C 98.7-100.4°F

38.1-40.0°C 100.5-104.0°F

>40.0°C >104.0°F durante <24hrs

>40.0°C (104.0°F) durante >24hrs o fiebre acompañada de hipotensión

La fiebre que se considere por alergia a fármaco deberá codificarse como ALLERGY (HS LER). La fiebre no alérgica (p.e., de procesos biológicos) deberá codificarse bajo FLU-LIKE SYMPTOMS (FL FEV). Si la fiebre se debe a infección, codificar solamente en INFECTION (IN FEC o IN NEU).

FL HAY Fiebre del heno* (incl. estornudos, obstrucción nasal, goteo post-nasal)

no leve moderada severa -

FL JOI Artralgia* (dolor articular)


FL LET Letargia* (astenia, malestar general)

no leve, o disminución de 1 nivel en estado funcional

moderada, o disminución de 2 niveles en estado funcional

severo, o disminución de 3 niveles en estado funcional

-

FL MYA Mialgia* (dolor muscular)


FL RIG Escalofríos *(GR3, incl. cianosis)

no leves o breves pronunciados y/o prolongados

cianosis -

FL SWE Sudoración* (diaforesis)


FL OTH Otro* no leve moderado severo amenaz. para vida



Grado 0 1 2 3 4 GASTROINTESTINAL

GI ANO Anorexia* no leve moderada severa deshidratación GI APP Aumento de apetito* no leve moderado - - GI ASC Ascitis (no maligna)+ no leve moderada severa amenaz. para la vida GI DIA Diarrea no aumento de 2-3

deposiciones/día o aumento ligero del contenido diarreico acuoso de bolsa de colostomía en compar. con pre-trat.

aumento de 4-6 deposiciones/día, o deposiciones nocturnas; o aumento moderado del contenido diarreico acuoso de bolsa de colostomía en compar. con pre-trat.

aumento de 7-9 deposiciones día, o incontinencia, malabsorción; o aumento severo del contenido diarreico acuoso de bolsa de colostomía en comp. con pre-trat.

aumento de ≥10 deposiciones/día o diarrea hemática macroscópica; o contenido de bolsa de colostomía macroscóp. hemático o contenido diarreico acuoso de bolsa de colostomía req. soporte parenteral; deshidratación

GIDP Esofagitis/disfagia/ odinofagia* (incl reacción de recall)

no disfagia u odinof. no req. trat. o úlceras no dolorosas en la esofagoscopia

disfagia u odinof. req. trat. disfagia u odinof. de duración >14 días a pesar de trat.

disfagia u odinof. con 10% de pérdida de peso corporal, deshidratación, req hosp.

GI DRY Sequedad de boca, nariz*


GI FIS Fístula (intestinal, esofágica, rectal)*

no - - req. intervención req operación

GI GAS Flatulencia* no leve moderada severa - GI HEA Pirosis* (inc. dispepsia) no leve moderada severa - GI HEM Hemorragia gastrointestinal

no leve, no transfusión macroscópica, transfusión 1-2 unidades por episodio

macroscópica. transfusión 3-4 unidades por episodio


La hemorragia consecuencia de trombocitopenia debe codificarse en BL HEM, no en GI GI NAU Náuseas no puede seguir ingesta

razonable ingesta muy reducida, pero puede comer

no ingesta significativa -

GI OBS Obstrucción intestino delgado*

no - intermitente, no intervención req. intervención req. operación

GI PAI Dolor /calambres gastrointestinales (incl. dolor rectal)

no dolor, pero no req. tratamiento dolor controlado con no opiáceos

dolor controlado con opiáceos dolor no controlado

GI PRO Proctitis (rectal)

no prurito perianal, hemorroides tenesmo o úlceras aliviadas con tratamiento, fisura anal

tenesmo o úlceras u otros síntomas no aliviados con tratamiento

necrosis mucosa con hemorragia u otra proctitis amez. para la vida

GI STO Estomatitis/oral no úlceras indoloras, eritema o molestias leves

eritema doloroso, edema o úlceras, pero puede comer

eritema doloroso, edema o úlceras, y no puede comer

necrosis mucosa y/o req. soporte parenteral o enteral, deshidratación

GI TAS Alteración de gusto, olfato*


GI ULC Gastritis/úlcera* no antiácidos req. trat. médico vigoroso o trat. no quirúrgico

no controlada por trat. médico; req cirugía por úlcera GI

perforación o hemorragia

GI VOM Vómitos no 1 episodio en 24h 2-5 episodios en 24h 6-10 episodios en 24h >10 episodios en 24h o req. apoyo parenteral, deshidratación

GI OTH Otro* no leve moderado severo amenaz. para la vida



Grado 0 1 2 3 4 GENITOURINARIO

GU BLA Alteraciones vesicales*

no ligera atrofia epitelial, o telangiectasia menor

telangiectasia generalizada telangiectasia generalizada severa (a menudo con petequias) o reduc. de capacidad vesical (<15ml)

necrosis, o vejiga contraida (capacidad <100ml), o fibrosis

GU CRE Creatinina DLN <1.5 x N 1.5-3.0 X N 3.1-6.0 x N >6.0 x N GU CYS Cistitis* (no bacteriana)

no síntomas leves no req. intervención

síntomas aliviados completamente con trat.

síntomas no aliviados a pesar del trat.

severa (amenaz. para la vida)

La infección del tracto urinario debe codificarse bajo infección, no en GU GU FIS Fístula* (vaginal, vesicovaginal)

no - - req. intervención req. operación

GU FRE Polaquiuria* no aumento frec. de micción o nicturia del doble de lo habitual pre-trat.

aumento de frec. de micción o nicturia <1 h

aumento de frec. con micción imperiosa y nicturia ≥1 h

-

GU HEM Hematuria, hemorragia por vagina

neg sólo micro macro, no coágulos macro + coágulos req. transfusión

La hemorragia consecuencia de trombocitopenia debe codificarse en BL HEM, no en GU GU INC Incontinencia* no leve moderada severa - GUOBS Obstrucción ureteral* no unilateral, no cirugía bilateral, no req. cirugía bilateral, no completa, pero

requiere stent, sonda de nefrostomía o cirugía

obstrucción bilateral completa

GU PAI Dolor genito-urinario* (p.e. disuria, dismenorrea, dispareunia)


dolor controlado con opiáceos dolor no controlado

GU PRT Proteinuria sin cambios 1+ o <0.3g% o <3g/L

2-3+ o 0.3-1.0g% o 3-10g/L

4+ o >1.0g% o >10g/L

síndrome nefrótico

GU VAG Vaginitis* (+ flujo vaginal) (no infecciosa)

no leve, no req. trat. moderada, aliviada con trat. severa, no aliviada con trat. amenaz. para la vida

GU OTH Otro* no leve moderado severo amenaz. para la vida HEPATICO

HP ALK Fos Alc o 5'nucleotidasa

DLN ≤2.5 x N 2.6-5.0 x N 5.-20.0 x N >20.0 x N

HP ALT Transaminasa SGPT (ALT)

DLN ≤2.5 x N 2.6-5.0 x N 5.-20.0 x N >20.0 x N

HP AST Transaminasa SGOT (AST)

DLN ≤2.5 x N 2.6-5.0 x N 5.-20.0 x N >20.0 x N

HP BIL Bilirrubina DLN - <1.5 x N 1.5-3.0 x N >3.0 x N HP CLI Hígado (clínico) sin cambios frente a

basal - - precoma coma hepático

HP LDH LDH* DLN <2.5 x N 2.6-5.0 x N 5.1-20.0 x N >20.0 x N HP OTH Otro* no leve moderado severo amenaz. para la vida La hepatitis vírica debe codificarse como infección y no como toxicidad hepática.



Grado 0 1 2 3 4 HIPERSENSIBILIDAD

HS ANG Angioedema* no leve moderado severo amenaz. vida HS BRO Broncospasmo* no leve moderado severo amenaz. vida HS CDP Opresión torácica* no leve moderado severo amenaz. vida HS COU Tos* no leve moderado severo amenaz. vida HS CYA Cianosis (cara, uñas)* no leve moderado severo amenaz. vida HS DIA Diarrea* no leve moderado severo amenaz. vida HS DIZ Mareo, sensación aturdimiento*

no leve moderado severo amenaz. vida

HS EDE Tumefacción* no leve moderado severo amenaz. vida HS FEV Fiebre medicamentosa*


HS FLU Flushing* no leve moderado severo amenaz. vida HS GIP Dolor abdominal* no leve moderado severo amenaz. vida HS HBP Hipertensión* no leve moderado severo amenaz. vida HS LBP Hipotensión* no leve moderado severo amenaz. vida HS NAU Náuseas* no leve moderado severo amenaz. vida HS PAI Dolor* no leve moderado severo amenaz. vida HS PRU Prurito* no leve moderado severo amenaz. vida HS RAS Rash* no leve moderado severo amenaz. vida HS RIG Escalofríos, escalofríos violentos*


HS SOB Disnea no leve moderado severo amenaz. vida HS SWE Sudoración, diaforesis* no leve moderado severo amenaz. vida HS TAC Taquicardia* no leve moderado severo amenaz. vida HS TRE Temblores, estremecimiento, temblor nervioso*


HS URT Urticaria* no leve moderado severo amenaz. vida HS VIS Trastornos visuales* no leve moderado severo amenaz. vida HS VOM Vómitos* no leve moderado severo amenaz. vida HS OTH Otros* no leve moderado severo amenaz. vida

INFECCIÓN IN FEC Infección no leve, no trat. activo moderada, infección

localizada req. trat. activo severa, infecc. sistémica req. trat. parenteral, especificar el área

sepsis amenaz. para la vida, especificar el área

IN NEU Neutropenia febril* Recuento absoluto gran, <1.0x109/L, fiebre, ≥38.5°C tratada con (o que debería haber sido trat.) antibióticos i.v.

no - - presente -

La fiebre que se considere por alergia a fármaco deberá codificarse como ALLERGY (HS LER). La fiebre no alérgica (p.e., de procesos biológicos) deberá codificarse bajo FLU-LIKE SYMPTOMS (FL FEV). Si la fiebre se debe a infección, codificar solamente en INFECTION (IN FEC o IN NEU).



Grado 0 1 2 3 4 METABOLICO (UNIDADES SI)

MT AMY Amilasa DLN <1.5 x N 1.5-2.0 x N 2.1-5.0 x N >5.1 x N MT HCA Hipercalcemia <2.64 mmol/L 2.64-2.88 2.89-3.12 3.13-3.37 ≥3.37 MT LCA Hipocalcemia >2.10 mmol/L 2.10-1.93 1.92-1.74 1.73-1.51 ≤1.50 MT HGL Hiperglucemia <6.44 mmol/L 6.44-8.90 8.91-13.8 13.9-27.8 >27.8 o cetoacidosis MT LGL Hipoglucemia >3.55 mmol/L 3.03-3.55 2.19-3.02 1.66-2.18 <1.66 MT LKA Hipopotasemia* sin cambios

o >3.5 mmol/L 3.1-3.5 2.6-3.0 2.1-2.5 ≤2.0

MT LMA Hipomagnesemia >0.70 mmol/L 0.70-0.58 0.57-0.38 0.37-0.30 ≤0.29 MT LNA Hiponatremia* sin cambios

o >135 mmol/L 131-135 126-130 121-125 ≤120

MT OTH Otro* no leve moderado severo amenaz. para la vida NEUROLOGICO

NE CER Cerebelosa no ligera incoordinación, disdiadococinesia

temblor intencional, dismetría, lenguaje cercenado, nistagmo

ataxia locomotriz necrosis cerebelosa

NE CON Estreñimiento no o sin cambios leve moderado severo, obstipación íleo >96h NE COR Cortical, somnolencia (incl adormecimiento)

no somnolencia leve somnolencia moderada somnolencia severa, confusión, desorientación, alucinaciones

coma, convulsiones, psicosis tóxica

NE DIZ Mareo* (incl aturdimiento)

no leve moderado severo (incl desmayo) -

NEEXT Movimientos extrapiramidales/ involuntarios*

no agitación leve (incl intranquilidad)

agitación moderada torticolis, crisis oculógiras, agitación severa

-

NE HED Cefalea no leve moderada o severa pero transitoria

tenaz & severa -

NE HER Alteración de la audición

no o sin cambios asintomática, pérdida auditiva sólo en audiometría

tinnitus, pérdida auditiva que no req. prótesis o trat.

pérdida auditiva que altera la función pero corregible con prótesis o trat.

pérdida auditiva o sordera no corregible

NE INS Insomnio* no leve moderado severo - NE MOO Estado de ánimo sin cambios ansiedad o depresión leve ansiedad o depresión

moderada ansiedad o depresión severa ideas de suicidio

NE MOT Motor no o sin cambios debilidad subjetiva, sin hallazgos objetivos

debilidad objetiva leve sin alteración importante de la función

debilidad objetiva con alteración de la función

parálisis

NE PAI Dolor neurológico* (p.e. dolor de mandíbula)


dolor controlado con opiáceos dolor incontrolable

NE PER Alteración de la personalidad*

no alteración alteración, no disruptiva para paciente o familia

disruptiva para paciente o familia

lesiva para otros o para si mismo

psicosis

NE SEN Sensorial no o sin cambios parestesias leves, afectación de reflejos tendinosos profundos (incl. hormigueo)

afectación sensorial objetiva leve o moderada; parestesias moderadas

afectación sensorial o parestesias que interfieren con la función

-

NE VIS Visión no o sin cambios visión borrosa - pérdida sintomática subtotal de la visión

ceguera

NE OTH Otro* no leve moderado severo amenaz. para la vida



Grado 0 1 2 3 4 OCULAR

OC CAT Catarata* no leve moderada severa - OC CJN Conjuntivitis/ Queratitis no eritema o quemosis que no

req. corticoides o antibióticos req. trat. con corticoides o antibióticos

úlcera corneal u opacificación visible

-

OC DRY Sequedad ocular normal leve req. lágrima artificial severa req. enucleación OC GLA Glaucoma sin alteraciones - - sí - OC PAI Dolor ocular* no dolor, pero no req. tratamiento dolor controlado con no

opiáceos dolor controlado con opiáceos dolor incontrolable

OC TEA Lagrimeo (ojos acuosos)

no leve moderado severo -

OC OTH Otro no leve moderado severo amenaz. para la vida ÓSEO (HUESO)

OS PAI Dolor óseo* no dolor, pero no req. trat. dolor controlado con no opiáceos

dolor controlado con opiáceos dolor incontrolable

OS OTH Otro* (p.e. necrosis avascular)

no leve moderado severo amenaz. para la vida

OTRO OT OTH Otro no leve moderado severo amenaz. para la vida Para aquellos efectos tóxicos carentes de código, pero que encajen en una categoría de toxicidad existente, utilizar “otro” en la categoría de

toxicidad apropiada. Solamente deberán codificarse bajo OTHER OTHER (OT OTH) aquellos efectos tóxicos que no encajen en las categorías existentes.

PULMONAR PU CMD Capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO)*

>90% del valor pretratamiento

disminución al 76-90% del pre-trat.

disminución al 51-75% del pre-trat.

disminución al 26-50% de pre-trat.

disminución a ≤25% de pre-trat.

PU COU Tos* no leve moderada severa - PU EDE Edema pulmonar* no - tratamiento ambulatorio hospitalización req. intubación PU EFF Derrame pleural * (no maligno)

no leve moderado severo amenaz. para la vida

PU FIB Fibrosis pulmonar* normal alteraciones radiológicas, no síntomas

- alteraciones con síntomas -

PU HEM Hemoptisis* no leve, no transfusión grande, transfusión de 1-2 unidades por episodio

grande, transfusión de 3-4 unidades por episodio


La hemorragia consecuencia de trombocitopenia deberá codificarse en BL HEM, y no en PU PU HIC Hipo no leve moderado severo - PU PAI Dolor pulmonar* no dolor, pero no req. tratamiento dolor controlado con no

opiáceos dolor controlado con opiáceos dolor no controlable

PUPNE Neumonitis* (no infecciosa)

normal alteraciones radiológicas, síntomas que no req. corticoides

req. corticoides req. oxígeno req. ventilación asistida

PU SOB Disnea no o sin cambios asintomático, con anormalidad de pruebas función pulmonar

disnea de grandes esfuerzos dispensa en la actividad normal, apnea sin cianosis

dispensa en reposo, apnea con cianosis

PU VOI Alteraciones de la voz * (incl. ronquera, pérdida de voz)


PU OTH Otro* no leve moderado severo amenaz. para la vida La neumonía se considerará infección y no se clasificará como toxicidad pulmonar salvo que se considere que se debe a alteraciones

pulmonares inducidas directamente por el tratamiento.



Grado 0 1 2 3 4 PIEL

SK ALO Alopecia no hay caída caída leve pérdida importante o total del cabello

pérdida total del pelo corporal -

SK CHA Alteraciones cutáneas* (p.e. fotosensibilidad)

no alteraciones de pigmentación localizadas

alteraciones de pigmentación generalizadas o atrofia

fibrosis subcutis o ulceración no profunda localizada

ulceraciones o necrosis generalizadas

SK DES Descamación* no descamación seca descamación húmeda descamación húmeda confluente

-

SK DRY Piel seca no leve moderada severa - SK FAC Flushing* (p.e. facial)


SK HEM Hematomas / hemorragia

no leve, no transfusión macroscópica, transfusión de 1-2 unidades por episodio

macroscópica, transfusión de 3-4 unidades por episodio


La hemorragia consecuencia de trombocitopenia deberá codificarse en BL HEM, y no en SK. SK LTO Toxicidad local (reacción en el área i.v.)

no dolor dolor & tumefacción, con inflamación o flebitis

ulceración indicada cirugía plástica

SK NAI Alteraciones ungueales*


SK PAI Dolor cutáneo* (incl dolor de cuero cabelludo)



SK RAS Rash/prurito* (no debido a alergia) (incl reacción de recall)

no o sin cambios erupción maculosa o papulosa diseminada o eritema asintomático

erupción maculosa o papulosa diseminada o eritema con prurito u otros síntomas asociados

erupción maculosa, papulosa o vesicular generalizada, asintomática

dermatitis exfoliativa o dermatitis ulcerosa

SK OTH Otro* no leve moderado severo amenaz. para la vida PESO

WT GAI Aumento de peso <5.0% 5.0-9.9% 10.0-19.9% ≥20.0% - WT LOS Pérdida de peso <5.0% 5.0-9.9% 10.0-19.9% ≥20.0% -



CRITERIOS DE TOXICIDAD EORTC/RTOG (Radioterapia)

ACUTE RADIATION MORBIDITY CRITERIA The following acute toxicities are listed for reference only. The NCIC-CTG coding system should be used to describe radiation associated events that occur from day 1 through day 90 of chemoradiotherapy. Thereafter, the EORTC/RTOG Criteria for Late Effects are to be utilized. If acute toxicities occur that are clearly related to radiation treatment, the NCIC-CTG code OT-OTH should be used in conjunction with the appropriate literal and grading system below and identified as an acute radiation toxicity (Example: code: OT-OTH; literal: acute radiation toxicity, skin; grade 2).

Grade 0 1 2 3 4 SKIN No change over

baseline Follicular, faint or dull erythema/ epilation/ dry desquamation/ decreased sweating

Tender or bright erythema, patchy moist desqua-mation/ moderate edema

Confluent, moist desquamation other than skin folds, pitting edema

Ulceration, hemorrhage, necrosis

MUCOUS MEMBRANE

No change over baseline

Injection/ may ex-perience mild pain not requiring anal-gesic

Patchy mucositis which may produce an inflammatory serosanguinous discharge/ may ex-perience moderate pain requiring anal-gesic

Confluent fibrinous mucositis/ may in-clude severe pain requiring narcotic

Ulceration, hemorrhage, or necrosis

EYE No change Mild conjunctivis with or without scleral injection/ increased tearing

Moderate conjunc-tivitis with or without keratitis requiring steroids &/or antibiotics/ dry eyes requiring arti-ficial tears/ iritis with photophobia

Severe keratitis with corneal ulce-ration/ objective decrease in visual acuity or in visual fields/ acute glau-coma/ panopthal-mitis

Loss of vision (unilateral or bilateral)

EAR No change over baseline

Mild external otitis with erythema, pru-ritis, secondary to dry desquamation not requiring me-dication. Audio-gram unchanged from baseline

Moderate external otitis requiring to-pical medication/ serious otitis me-dius/ hypoacusis on testing only

Severe external otitis with dis-charge or moist desquamation/ symptomatic hypo-acusis/ tinnitus, not durg related

Deafness

SALIVARY GLAND No change over baseline

Mild mouth dryness/ slighty thickened saliva/ may have slighty altered taste such as metallic taste/ these changes not reflected in altera-tion in baseline feeding befavior, such as increased use of liquids with meals

Moderate to complete dryness/ thick, sticky saliva/ markedly altered taste

Acute salivary gland necrosis



Grade 0 1 2 3 4 PHARYNX & ESOPHAGUS

No change over baseline

Mild dysphagia or odynophagia/ may require topical anesthetic or non-narcotic analgesics/ may require soft diet

Moderate dysphagia or odynophagia/ may require narcotic analgesics/ may require puree or liquid diet

Severe dysphagia or odynophagia with dehydration or weight loss (> 15% from pretreatment baseline) requiring N.G feeding tube, I.V fluids, or hyperalimentation

Complete obstruction, ulceration, perforation, fistula

LARYNX No change over baseline

Mild or intermittent hoarseness/ cough not requiring antitussive/ erythema of mucosa

Persistent hoarseness but able to vocalize/ referred ear pain, sore throat, patchy fibrinous exudate or mild arytenoid edema not requiring narcotic/ cough requiring antitussive

Whispered speech, throat pain or referred ear pain requiring narcotic/ confluent fibrinous exudate, marked arytenoid edema

Marked dyspnea stridor or hemoptysis with tracheostomy or intubation necessary

UPPER G.I. No change Anorexia with < 5% weight loss from pretreatment baseline/ nausea not requiring antiemetics/ abdominal discomfort not requiring parasympatholytic drugs or analgesics

Anorexia with < 15% weight loss from pretreatment baseline/ nausea &/or vomiting requiring antiemetics/ abdominal pain requiring analgesics

Anorexia with > 15% weight loss from preatreatment baseline or requiring N.G tube or parenteral support. Nausea &/or vomiting requiring N.G tube or parenteral support/ abdominal pain, severe despite medication/ hematemesis or melena/ abdominal distention (flat plate radiograph demonstrated distended bowel loops)

Ileus, subacute or acute obstruction, perforation, GI bleeding requiring transfusion/ abdominal pain requiring tube decompression or bowel diversion

LOWER G.I INCLUDING PELVIS

No change Increased frequency or change in quality of bowel habits not requiring medication/ rectal discomfort not requing analgesics

Diarrhea requiring parasymptholytic (eg. Lomotil)/ mucous discharge not necessitating sanitary pads/ rectal or abdominal pain requiring analgesics

Diarrhea requiring parenteral support/ severe mucous or blood discharge necessitating sanitary pads/ abdominal distention (flat plate radiograph demonstrates distended bowel loops)

Acute or subacute obstruction, fistula or performation GI bleeding requiring transfusion abdominal pain or tenemus requiring tube of compression or bowel diversion



Grade 0 1 2 3 4 LUNG No change Mild symptoms of

dry cough or dyspnea on exertion

Persistent cough requiring narcotic, antitussive agents/ dyspnea with minimal effort but not at rest

Severe cough unresponsive to narcotic antitussive agent or dyspnea at rest/ clinical or radiologic evidence of acute pneumonitis/ intermittent O2 or steroids may be required

Severe respiratory insufficiency/ continuous oxygen or assisted ventilation

GENITO URINARY No change Frequency of urination or nocturia twice pretreatement habit/ dysuria, urgency not requiring medication

Frequency of urination or nocturia which is less frequent than every hour. Dysuria, urgency, bladder spasm requiring local anesthetic (eg. Pyridium)

Frequency with urgency and nocturia hourly or more frequently/ dsysuria, pelvis pain or bladder spasm requiring regular, frequent narcotic/ gross hematuria with/ without clot passage

Hematuria requiring transfusion/ acute bladder obstruction not secondary to clot passage, ulceration or necrosis

HEART No change over baseline

Asymptomatic but objective evidence of EKG changes or pericardial abnormalities without evidence of other heart disease

Symptomatic with EKG changes and radiologic findings of congestive heart failure or pericardial disease/ no specific treatment required

Congestive heart failure, angina pectoris, pericardial disease responding to therapy

Congestive heart failure, angina pectoris, pêricardial disease, arrhytmias not responsive to non surgical measures

CNS No change Fully functional status (i.e. able to work), with minor neurologic findings, not medication needed

Neurologic findings present sufficient to require home care/ nursing assistance may be required/ meds, including steroids/ anti-seizure agents may be required

Neurologic findings requiring hospitalization for initial management

Serious neurologic impairment which includes paralysis, coma, seizures > 3 per week despite medication/ hospitalization required

HEMATOLOGIC WBC (x 1000)

> 4.0 3.0-< 4.0 2.0-< 3.0 1.0-< 2.0 < 1.0

PLATELETS (x 1000) > 100 75- < 100 50- < 75 25- < 50 < 25 or spontaneous bleeding

NEUTROPHILS (x 1000)

> 1.9 1.5- < 1.9 10.- < 1.5 0.5- < 1.0 < 0.5 or sepsis

HEMOGLOBIN (GM %)

> 11 11-9.5 < 9.5-7.5 < 7.5-5.0

HEMATOCRIT (%) > 32 28- < 32 28 Packed cell transfusion required



Grade 0 1 2 3 4 LUNG No change Mild symptoms of

dry cough or dyspnea on exertion

Persistent cough requiring narcotic, antitussive agents/ dyspnea with minimal effort but not at rest

Severe cough unresponsive to narcotic antitussive agent or dyspnea at rest/ clinical or radiologic evidence of acute pneumonitis/ intermittent O2 or steroids may be required

Severe respiratory insufficiency/ continuous oxygen or assisted ventilation

GENITO URINARY No change Frequency of urination or nocturia twice pretreatement habit/ dysuria, urgency not requiring medication

Frequency of urination or nocturia which is less frequent than every hour. Dysuria, urgency, bladder spasm requiring local anesthetic (eg. Pyridium)

Frequency with urgency and nocturia hourly or more frequently/ dsysuria, pelvis pain or bladder spasm requiring regular, frequent narcotic/ gross hematuria with/ without clot passage

Hematuria requiring transfusion/ acute bladder obstruction not secondary to clot passage, ulceration or necrosis

HEART No change over baseline

Asymptomatic but objective evidence of EKG changes or pericardial abnormalities without evidence of other heart disease

Symptomatic with EKG changes and radiologic findings of congestive heart failure or pericardial disease/ no specific treatment required

Congestive heart failure, angina pectoris, pericardial disease responding to therapy

Congestive heart failure, angina pectoris, pêricardial disease, arrhytmias not responsive to non surgical measures

CNS No change Fully functional status (i.e. able to work), with minor neurologic findings, not medication needed

Neurologic findings present sufficient to require home care/ nursing assistance may be required/ meds, including steroids/ anti-seizure agents may be required

Neurologic findings requiring hospitalization for initial management

Serious neurologic impairment which includes paralysis, coma, seizures > 3 per week despite medication/ hospitalization required

HEMATOLOGIC WBC (x 1000)

> 4.0 3.0-< 4.0 2.0-< 3.0 1.0-< 2.0 < 1.0

PLATELETS (x 1000) > 100 75- < 100 50- < 75 25- < 50 < 25 or spontaneous bleeding

NEUTROPHILS (x 1000)

> 1.9 1.5- < 1.9 10.- < 1.5 0.5- < 1.0 < 0.5 or sepsis

HEMOGLOBIN (GM %)

> 11 11-9.5 < 9.5-7.5 < 7.5-5.0

HEMATOCRIT (%) > 32 28- < 32 28 Packed cell transfusion required

THE EORTC/RTOG CRITERIA FOR LATE EFFECTS The EORTC/RTOG Criteria for Late Effects are to be used to score/ grade toxicity from radiation therapy for events that occur at least 90 days after the beginning of treatment. The evaluator must attempt to discriminate between disease and treatment related signs and symptoms. An accurate baseline evaluation prior to commencement of therapy is necessary. All toxicities Grade 3, 4 or 5* must be verified by the Principal Investigator. *ANY TOXICITY, WHICH CAUSED DEATH IS, GRADED 5.



LATE RADIATION MORBIDITY CRITERIA

Tissue 0 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4

LR-SKI Skin None Slight atrophy Patchy atrophy Marked atrophy Ulceration Pigmentation change Moderate telangiec-

tasia Gross telangiectasia Necrosis

Some hair loss Total hair loss LR-SBC Subcutaneous tissue

None Slight induration (fibrosis) and loss of subcutaneous fat

Moderate fibrosis but asymptomatic/ slight field contracture/less than 10% linear reduction

Severe induration and loss of subcutaneous tissue/field contrac-ture > 10% linear measurement

Necrosis

LR-MUC Mucous membrane

None Slight atrophy and dryness

Moderate atrophy and telangiectasia/little mucous

Marked atrophy with complete dryness/ severe telangiectasia

Ulceration

LR-SAL Salivary glands

None Slight dryness of the mouth/good response on stimulation

Moderate dryness of the mouth/poor response on stimulation

Complete dryness of the mouth/no res-ponse on stimulation

Fibrosis

LR-SPI Spinal cord

None Objective neurological findings at or below cord level treated

None: some quadriplagia

LR-BRA Brain

None Mild headache/slight lethargy

Moderate headache/ great lethargy

Severe headache severe CNS dysfunction (partly loss or power or dyskinesia)

Seizures or paralysis/ coma

LR-EYE Eye None Asymptomatic cataract

Symptomatic cataract Severe keratosis Panopthalmitis

Minor corneal ulceration or keratosis

Moderate corneal ulceration/minor retinopathy or glaucoma

Severe retinopathy or detachment/severe glaucoma

Blindness

LR-LAR Larynx

None Hoarseness/slight arytenoid edema

Moderate arytenoid edema/chondritis

Severe edema/severe chondritis

Necrosis

LR-LUN Lung

None Asymptomatic or mild symptoms (dry cough) Slight radiographic appearances

Moderate sympto-matic fibrosis or pneumonitis (severe cough) low grade fever/patchy radio-graphic appearances

Severe symptomatic fibrosis or pneumo-nitis/Dense radiogra-phic changes

Severe respiratory insufficiency/conti-nuous 02/assisted ventilation

LR-HEA Heart

None Asymptomatic or mild symptoms/transient T wave inversion and ST changes/sinus tachycardia > 110 (at test)

Moderate angina on effort/mild pericarditis/ Normal heart size/ Persistent abnor-mality T wave and ST changes/ Low QRS

Severe angina/ Pericardial effusion/ Constrictive pericar-ditis/ Moderate heart failure/ Cardial enlar-gement ECG abnormalities

Tamponade/ Severe heart failure Severe constrictive pericarditis

LR-ESO Esophagus

None Mild fibrosis/Slight difficulty in swallowing solids/No pain on swallowing

Unable to take solid food normally/ Swallowing semi-solid food/Dilatation may be indicated

Severe fibrosis/able to swallow only liquids/May have pain on swallowing / dilatation required

Necrosis/perfora-tion/ fistula

LR-INT None Mild diarrhea/mild Moderate diarrhea Obstructive or blee- Necrosis/perfora-



Small/large intestine

cramping/Bowel movement 5 times daily Slight rectal discharge or bleeding

and colic/bowel movement > 5 times daily/ Excessive rectal mucus or intermittent bleeding

ding requiring surgery tion/ fistula

LR-LIV Liver None Mild lassitude/ nausea dyspepsia/ slightly abnormal liver function

Moderate symptoms/ some abnormal liver function tests/ Serum albumin normal

Disabling hepatic insufficiency/ Liver function tests grossly abnormal/low albu-min/edema or ascites

Necrosis/hepatic coma or encephalopathy

LR-KID Kidney

None Transient albuminuriaNo hypertension/Mild impairment renal function/ Urea 25-35 mg% Creatinine 1.5-2.0 mg% Creat. clearance > 75%

Persistent moderate albuminuria (2+)/Mild hypertension/No related anemia/ Moderate impairment renal function/ Urea > 36-60 mg% Creatinine 2.5-4.0 mg% Creat. clearance (50-74%)

Severe albuminuria/ Severe hypertension/ Persistent anemia (< 100%) Severe renal failure/ Urea > 60 mg% Creatinine > 4.0 mg% Creat. clearance < 50%

Malignant hyper-tension/ Uremic coma/ Urea > 10%

LR-BLA Bladder

None Slight epithelial atrophy/Minor telan-giectasia (micros-copic heamaturia)

Moderate frequency/ Generalized telan-giectasia/ Intermittent macroscopic heama-turia

Severe frequency & dysuria/Severe gene-ralized telangiectasia (often with petechiae) Frequent heamaturia Reduction in bladder capacity (< 150 cc)

Necrosis/ Contracted blad-der (capacity < 100 cc) Severe hemor-rhagic cystitis

LR-BON Bone

None Asymptomatic/No growth retardation Reduced bone density

Moderate pain or tenderness/ Growth retardation Irregular bone sclerosis

Severe pain or tenderness/ Complete arrest bone growth Dense bone sclerosis

Necrosis Spontaneous fracture

LR-JOI Joint None Mild joint stiffness Slight limitation of movement

Moderate stiffness/ Intermittent or mode-rate joint pain/ Moderate limitation of movement

Severe joint stiffness/ Pain with severe li-mitation of movement

Necrosis Complete fixation

LR-OTH Radiation-other, specify

None Mild Moderate Severe Life-Threatening or Disabling

Instructions : 1. Toxicity grade should reflect the most severe degree occurring during the evaluated period, not an average 2. When two criteria are available for similar toxicities, the one resulting in the lore severe grade should be

used 3. Toxicity grade = 5 if that toxicity caused the death of the patient 4. Refer to detailed toxicity guidelines or to study chairman for toxicity not covered on this table 5. The evaluator must attempt to discriminate between disease/treatment and related signs/symptoms 6. An accurate baseline prior to commencement of therapy is necessary



APENDICE 5 – INDICE DEL ESTADO FUNCIONAL DEL PACIENTE ESCALA ECOG DE 5 GRADOS

Grado

0 Capaz de realizar todas las actividades normales sin ninguna limitación

1 Limitado para realizar una actividad física intensa, pero ambulatorio y capaz de realizar trabajos ligeros

2 Ambulatorio y capaz de cuidar de sí mismo, pero incapaz de realizar ningún trabajo. Ambulante y despierto más del 50% de las horas de vigilia

3 Capacidad limitada para los cuidados personales, encamado o confinado a una silla más del 50% de las horas de vigilia

4 Completamente incapacitado. No puede realizar los cuidados personales. Totalmente encamado o confinado a una silla

ÍNDICE DE KARNOFSKY

Normal; no hay dolencias ni indicios de enfermedad 100%

Capaz de desarrollar actividad normal; síntomas o signos menores de enfermedad 90%

Capaz de desarrollar actividad normal con dificultad; algunos síntomas de

enfermedad

80%

Capaz de valerse por sí mismo; no puede desarrollar actividad normal o trabajo

activo

70%

Necesita ayuda ocasionalmente pero es capaz de cubrir la mayor parte de sus

necesidades

60%

Necesita ayuda considerable y asistencia médica frecuente 50%

Incapacitado; necesita asistencia y cuidados especiales 40%

Gravemente incapacitado; es recomendable la hospitalización, si bien la muerte no

es inminente

30%

Muy grave; son necesarios la hospitalización y el tratamiento de soporte activo 20%

Moribundo, procesos agónicos en rápido progreso 10%

Muerto 0

Bibliografía: Karnofsky, Bruchenal. Evaluation of Chemotherapeutic Agents, 1949, pp.

199-205. Schag, Heinrich, Ganny. J Clinical Oncology, 2:I 187-193, 1984

APENDICE 6 – NORMOGRAMA PARA LA DETERMINACIÓN DEL



CÁLCULO DE LA SUPERFICIE CORPORAL

C, de. Geigy Scientific Tables, 8th de. Basel, Switzerland: Ciba Geigy Ltd; 1981



APENDICE 7 - CLASIFICACIÓN TNM DE TUMORES DE CABEZA Y CUELLO

CAVIDAD ORAL

T1 < 2 cm T2 > 2 a 4 cm T3 > 4 cm T4a A través del hueso cortical, músculo profundo/extrínseco de la lengua, seno maxilar, piel. T4b Espacio masticatorio, paladar pterigoide, base del cráneo, arteria carótida interna. N1 Único homolateral < 3 cm N2 (b) Único homolateral > 3 cm a 6 cm

(c) Múltiples homolaterales < 6 cm (d) Bilaterales, contralaterales < 6 cm

N3 < 6 cm

Agrupación por estadios Estadio 0 Tis N0 M0 Estadio I T1 N0 M0 Estadio II T1 N0 M0 Estadio III T1 N1 M0 T2 N1 M0 T3 N1 M0 Estadio IV A T1, T2, T3 N2 M0 T4a N0, N1, N2 M0 Estadio IV B Cualquier T N3 M0 T4b Cualquier N M0 Estadio IV C Cualquier T Cualquier N M1

OROFARINGE e HIPOFARINGE

Orofaringe T1 < 2 cm T2 > 2 a 4 cm T3 > 4 cm T4a Laringe, músculo profundo/extrínseco de la lengua, paladar medial pterigoide, paladar duro,

mandíbula. T4b Músculo pterigoide lateral, paladar pterigoide, naso faringe lateral, base del cráneo, arteria

carótida. Hipofaringe

T1 < 2 cm y limitado a una sublocalización T2 > 2 a 4 cm o más de una sublocalización T3 > 4 cm o con fijación de la hemilaringe T4a Cartílago tiroides/cricoides, hueso hiloideo, glándula tiroides, esófago, compartimento central

de tejido blando T4b Fascia prevertebral, arteria carótida, estructuras mediastínicas

Orofaringe e Hipofaringe N1 Único homolateral < 3 cm N2 (e) Único homolateral > 3 cm a 6 cm

(f) Múltiples homolaterales < 6 cm (g) Bilaterales, contralaterales < 6 cm

N3 < 6 cm Agrupación por estadios Orofaringe e Hipofaringe

Estadio 0 Tis N0 M0



Estadio I T1 N0 M0 Estadio II T2 N0 M0 Estadio III T1, T2 N1 M0 T3 N0, N1 M0 Estadio IV A T1, T2, T3 N2 M0 T4a N0, N1, N2 M0 Estadio IV B Cualquier T N3 M0 T4b Cualquier N M0 Estadio IV C Cualquier T Cualquier N M1

LARINGE

Supraglotis T1 Una sublocalización/cavidad normal T2 Afectación de la mucosa de más de una sublocalización adyacente de la supreglotis o de la

glotis, o de regiones adyacentes fuera de la supraglotis; sin fijación T3 Con fijación de cuerda vocal o invade área postcricoidea o tejidos preepiglóticos, espacio

paraglótico, erosión del cartílago tiroideo T4a Afectación a través del cartílago tiroideo, tráquea, tejidos blandos del cuello, músculo

profundo/extrínseco de la lengua, fascias, tiroides, esófago T4b Espacio prevertebral, estructuras mediastínicas, arteria carótida.

Glotis T1 Limitado a cuerda vocal movilidad normal

(a) una cuerda (b) ambas cuerdas

T2 Supraglotis, subglotis/movilidad de la cuerda disminuida T3 Fijación a la cuerda vocal, espacio laraglótico, erosión del cartílago tiroideo T4a Extensión más allá del cartílago tiroideo, tráquea, tejidos blandos del cuello, músculo

profundo/extrínseco de la lengua, fascias, tiroides, esófago. T4b Espacio prevertebral, arteria carótida, estructuras mediastínicas

Subglotis T1 Limitado a la subglotis T2 Extensión a cuerda/s vocal/es con movilidad normal o disminuida T3 Fijación de la cuerda vocal T4a Extensión más allá de cricoides o cartílago tiroides, tráquea, músculo profundo/extrínseco de

la lengua, músculos, tiroides, esófago. T4b Espacio prevertebral, estructuras mediastínicas, arteria carótida

Todas las localizaciones N1 Único homolateral < 3 cm N2 (a) Único homolateral > 3 a 6 cm

(b) Múltiples homolaterales < 6 cm (c) Bilaterales, contralaterales < 6 cm

N3 > 6 cm

Agrupación por estadios Estadio 0 Tis N0 M0 Estadio I T1 N0 M0



Estadio II T2 N0 M0 Estadio III T1, T2 N1 M0 T3 N0, N1 M0 Estadio IV A T1, T2, T3 N2 M0 T4a N0, N1, N2 M0 Estadio IV B Cualquier T N3 M0 T4b Cualquier N M0 Estadio IV C Cualquier T Cualquier N M1

APENDICE 8 – CRITERIOS DE EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA (RECIST)

NORMAS PARA LOS CRITERIOS DE EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA EN

TUMORES SÓLIDOS (RESPONSE EVALUATION CRITERIA IN SOLID TUMORS



GUIDELINES, RECIST) [J Natl Cancer Inst 2000; 92;205-16]

1. Introducción En esta introducción se señalan las definiciones, asunciones y objetivos de los criterios de evaluación de la respuesta. Las normas que aparecen después tienen como objeto conducir a una comunicación más uniforme de los desenlaces terapéuticos en los ensayos clínicos. Téngase en cuenta que, aunque se discutan diferentes agentes en fase de investigación administrados en monoterapia, los principios son los mismos para las combinaciones de medicamentos, los agentes que no se encuentran en fase de investigación o las estrategias que no implican fármacos.

2. Mensurabilidad de las lesiones tumorales en el momento basal

2.1. Definiciones

En el momento basal, las lesiones tumorales pueden clasificarse de la siguiente manera: mensurable / medible (lesiones que pueden medirse adecuadamente en al menos una dimensión [anotar el diámetro mayor] como > 20 mm con técnicas convencionales o como > 10 mm con TAC helicoidal [véase la sección 2.2] o no mensurable (todas las demás lesiones, incluidas las lesiones pequeñas [diámetro mayor < 20 mm con técnicas convencionales o < 10 mm con TAC helicoidal] y lesiones realmente no mensurables).

No se recomienda el término “evaluable” en relación a la mensurabilidad, ya que no aporta ningún significado o exactitud adicional.

Todas las mediciones deberán anotarse según el sistema métrico, mediante el empleo de una regla o cursores. Todas las evaluaciones basales deberán efectuarse lo más cerca posible del comienzo del tratamiento y nunca más de 4 semanas antes de dicho momento.

Las lesiones consideradas como realmente no mensurables son las siguientes: lesiones óseas, enfermedad leptomeníngea, ascitis, derrame pleural/pericárdico, enfermedad inflamatoria de mama, linfangitis cutis/pulmonis, masas abdominales que no se confirman y siguen mediante técnicas de diagnóstico por imagen, y lesiones quísticas.

2.2 Especificaciones según los métodos de medición

Para identificar e informar cada lesión se deberá utilizar el mismo método de evaluación y la misma técnica en el momento basal y durante el seguimiento. Cuando se hayan utilizado métodos de diagnóstico por imagen y el examen clínico, para la evaluación del efecto antitumoral de un tratamiento se preferirán los primeros.

2.2.1. Examen clínico. Las lesiones detectadas clínicamente sólo se considerarán mensurables si son superficiales (por ejemplo, nódulos cutáneos y ganglios linfáticos palpables). En el caso de las lesiones cutáneas se recomienda su documentación mediante fotografías en color –en las que aparezca una regla que permita estimar el tamaño de las lesiones.

2.2.2. Radiografía de tórax. Las lesiones evidentes en la radiografía de tórax se aceptan como lesiones mensurables cuando se encuentran claramente definidas y rodeadas por pulmón aireado. No obstante, se prefiere el TAC. En el Apéndice I puede encontrarse una mayor información acerca del uso de este método de examen en la evaluación de la respuesta objetiva del tumor.

2.2.3. TAC y RM. El TAC y la RM son los mejores y más reproducibles métodos hoy disponibles para la medición de las lesiones diana que se hayan elegido para la evaluación de la respuesta. Tanto el TAC convencional como la RM deben practicarse con cortes contiguos de 10 mm o menos de grosor. En cuanto al TAC helicoidal, debe practicarse con un algoritmo de reconstrucción con cortes contiguos de 5 mm; esta especificación es válida para tumores torácicos, de abdomen y pelvis, mientras que los tumores de cabeza y cuello y los de extremidades suelen requerir protocolos específicos. En el Apéndice I puede encontrarse una



información más detallada acerca del empleo de estos métodos de examen para la evaluación de la respuesta objetiva del tumor.

2.2.4. Ecografía. Cuando la variable principal del estudio sea la evaluación de la respuesta objetiva, no deberá utilizarse la ecografía para medir aquellas lesiones tumorales que clínicamente no sean fácilmente accesibles. En cambio, sí puede utilizarse como posible alternativa a las mediciones clínicas en el caso de ganglios linfáticos, lesiones subcutáneas y nódulos tiroideos superficiales palpables. La ecografía también podrá ser útil para confirmar la desaparición completa de lesiones superficiales evaluadas habitualmente mediante examen clínico. En el Apéndice I pueden encontrarse las razones para no emplear la ecografía para medir las lesiones tumorales en la evaluación de la respuesta objetiva.

2.2.5. Endoscopia y laparoscopia. La utilización de estas técnicas para la evaluación objetiva del tumor no se ha validado aún de manera completa o amplia. Su empleo en este contexto concreto exige un equipo sofisticado y un elevado nivel de experiencia, sólo disponibles en algunos centros. Por tanto, la utilización de estas técnicas para la respuesta objetiva del tumor deberá limitarse a fines de validación en centros especializados. Sin embargo, estas técnicas pueden ser útiles para confirmar una respuesta histopatológica completa cuando se obtienen muestras biópsicas.

2.2.6. Marcadores tumorales. Los marcadores tumorales no pueden utilizarse solos para la evaluación de la respuesta. No obstante, si los marcadores tumorales se encontraran inicialmente por encima del límite superior de la normalidad, deberán volver a límites normales para que un paciente pueda ser considerado en respuesta clínica completa cuando han desaparecido todas las lesiones tumorales. Se encuentran en curso de validación unos criterios adicionales específicos para el empleo estandarizado del antígeno específico de próstata y del CA (cancer antigen) 25 en apoyo de ensayos clínicos.

2.2.7. Citología e histología. En raros casos (por ejemplo, después del tratamiento, para distinguir entre lesiones benignas residuales y lesiones malignas residuales en tipos tumorales como los tumores de células germinales) puede recurrirse a técnicas citológicas e histológicas para distinguir entre respuesta parcial y respuesta completa. Cuando el tumor mensurable cumple los criterios de respuesta o de enfermedad estable, en caso de derrame que aparezca o empeore durante el tratamiento se precisa la confirmación citológica de su naturaleza. En estas circunstancias, el estudio citológico del líquido extraído permitirá distinguir entre respuesta o enfermedad estable (un derrame puede ser un efecto secundario del tratamiento) y enfermedad progresiva (si se confirma la naturaleza neoplásica del líquido). Las nuevas técnicas para establecer mejor la respuesta objetiva del tumor se integrarán en estos criterios cuando se hayan validado adecuadamente para su empleo en el contexto de la evaluación de la respuesta del tumor.

3. Evaluación de la respuesta del tumor 3.1. Evaluación basal

3.1.1. Evaluación de la carga tumoral global y enfermedad mensurable. Para la evaluación de la respuesta objetiva, es necesario estimar la carga tumoral global en el momento basal frente a la que comparar las determinaciones posteriores. En los protocolos cuya variable principal sea la respuesta objetiva del tumor sólo deberán incluirse pacientes con enfermedad mensurable en el momento basal. La enfermedad mensurable se define por la presencia de como mínimo una lesión mensurable. Si la enfermedad mensurable se limita a una lesión solitaria, deberá confirmarse su naturaleza neoplásica mediante citología/histología.

3.1.2. Documentación basal de las lesiones “diana” y “no diana”. Todas las lesiones mensurables, hasta un máximo de 5 lesiones por órgano y 10 lesiones en total, representativas de todos los órganos afectados deberán identificarse como lesiones diana y registrarse y medirse en el momento basal. Las lesiones diana se elegirán en función de su tamaño (se elegirán las de diámetro mayor) y su adecuación para mediciones repetidas y exactas (mediante técnicas de imagen o clínicamente). Se obtendrá la suma de los diámetros mayores de todas las lesiones diana, lo que se informará como la suma de los diámetros



mayores en el momento basal. Dicha suma de los diámetros mayores en el momento basal se utilizará como referencia mediante la cual caracterizar la respuesta objetiva del tumor.

Todas las demás lesiones (o áreas de enfermedad) se identificarán como lesiones no diana y también se registrarán en el momento basal. Aunque no se precisa la medición de estas lesiones, a lo largo del seguimiento deberá señalarse la presencia o ausencia de cada una de ellas.

3.2. Criterios de respuesta 3.2.1. Evaluación de las lesiones diana. En esta sección se presentan las definiciones de los criterios utilizados para determinar la respuesta objetiva del tumor en las lesiones diana. Estos criterios se han adaptado a partir de los criterios originales del WHO Handbook, tomando en consideración solamente la medición del diámetro mayor de todas las lesiones diana:

Respuesta completa – desaparición de todas las lesiones diana.

Respuesta parcial – disminución de como mínimo el 30% en la suma del diámetro mayor de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros mayores en el momento basal.

Enfermedad progresiva – aumento de como mínimo el 20% en la suma del diámetro mayor de las lesiones diana, tomando como referencia el valor más pequeño de la suma de los diámetros mayores registrado desde el inicio del tratamiento o la aparición de una o más lesiones nuevas.

Enfermedad estable – ni una disminución suficiente para calificar el caso como respuesta parcial ni un aumento suficiente para calificarlo como enfermedad progresiva, tomando como referencia el valor más pequeño de la suma de los diámetros mayores registrado desde el inicio del tratamiento.

3.2.2. Evaluación de las lesiones no diana. En esta sección se presentan las definiciones de los criterios utilizados para determinar la respuesta objetiva del tumor en las lesiones no diana:

Respuesta completa - desaparición de todas las lesiones no diana y normalización del nivel de marcadores tumorales.

Respuesta incompleta/enfermedad estable – persistencia de una o más lesión(es) no diana y/o mantenimiento del nivel de los marcadores tumorales por encima de límites normales.

Enfermedad progresiva – aparición de una o más lesiones nuevas y/o progresión inequívoca de las lesiones no diana existentes .

3.2.3. Evaluación de la mejor respuesta global. La mejor respuesta global es la mejor respuesta registrada desde el inicio del tratamiento hasta la progresión/recidiva de la enfermedad (tomando como referencia para la definición de enfermedad progresiva el valor más pequeño registrado desde el inicio del tratamiento). En general, la calificación de la mejor repuesta dependerá de la consecución de los criterios de medición y de confirmación. En la Tabla 1 se muestran las respuestas globales para todas las combinaciones posibles de respuestas del tumor en las lesiones diana y no diana, con y sin aparición de nuevas lesiones.

3.2.3. Confirmación de la respuesta. El objetivo principal de la confirmación de la respuesta objetiva en los ensayos clínicos es evitar la hiperestimación de la tasa de respuesta observada. Este aspecto de la evaluación de la respuesta es particularmente importante en los ensayos no randomizados en los que la respuesta sea la variable principal. En este marco, para poder asignar un estado de respuesta parcial o de respuesta completa, los cambios en las mediciones del tumor deberán confirmarse mediante su repetición, a practicar no menos de 4 semanas después del momento en el que se cumplieron por primera vez los criterios de respuesta. También podrían ser adecuados unos intervalos mayores, determinados por el protocolo del estudio.



En el caso de la enfermedad estable, las mediciones deberán haber cumplido los criterios de enfermedad estable al menos una vez después de la entrada en el estudio tras un intervalo mínimo (por lo general, no menos de 6-8 semanas) que se encontrará definido en el protocolo del estudio

Definición de la mejor respuesta de acuerdo a los criterios OMS o RECIST*

Mejor respuesta

Cambio en la suma de los productos según la OMS

Cambio en las sumas de los diámetros mayores según RECIST

RC RP EE PP

Desaparición; confirmada a las 4 semanas # Disminución del 50%; confirmada a las 4 semanas# No se cumplen los criterios de RP o PP Aumento del 25%; no RC, RP o EE documentada antes del aumento de la enfermedad

Desaparición; confirmada a las 4 semanas# Disminución del 30%; confirmada a las 4 semanas# No se cumplen los criterios de RP o PP Aumento del 20%; no RC, RP o EE documentada antes del aumento de la enfermedad

*OMS = Organización Mundial de la Salud; RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; RC = respuesta completa, RP = respuesta parcial, EE = enfermedad estable y EP = enfermedad progresiva

Respuestas globales para todas las combinaciones posibles de repuesta de tumor en las lesiones diana y no diana, con o sin aparición de nuevas lesiones

Lesiones diana Lesiones no diana Nuevas lesiones Respuesta global

RC RC RP EE EP Cualquiera Cualquiera

RC Respuesta incompleta/EE No EP No EP Cualquiera EP Cualquiera

No No No No Sí o no Sí o no Sí

RC RP RP EE EP EP EP

*RC = respuesta completa; RP = respuesta parcial; EE = enfermedad estable; y EP = enfermedad progresiva. Para una mayor información, véase el texto.

RELACIÓN ENTRE CAMBIO DE DIÁMETRO, PRODUCTO Y VOLUMEN Diámetro, 2r Producto, (2r)2 Volumen, 4/3πr3 Respuesta Progresión de la enfermedad

Disminución 30% 50% Aumento 12% 20% 25% 30%



APENDICE 9 – DECLARACIÓN DE HELSINKI

Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos

Adoptada por la 18ª Asamblea Médica Mundial Helsinki, Finlandia, Junio 1964



Y enmendada por la 29ª Asamblea Médica Mundial Tokio, Japón, Octubre 1975

35ª Asamblea Médica Mundial Venecia, Italia, Octubre 1983

41ª Asamblea Médica Mundial Hong Kong, Septiembre 1989

48ª Asamblea General Somerset West, Sudáfrica, Octubre 1996 y la 52ª Asamblea General Edimburgo, Escocia, Octubre 2000

A. INTRODUCCION 1. La Asociación Médica Mundial ha promulgado la Declaración de Helsinki como una propuesta de principios éticos que sirvan para orientar a los médicos y a otras personas que realizan investigación médica en seres humanos. La investigación médica en seres humanos incluye la investigación del material humano o de información identificables. 2. El deber del médico es promover y velar por la salud de las personas. Los conocimientos y la conciencia del médico han de subordinarse al cumplimiento de ese deber. 3. La Declaración de Ginebra de la Asociación Médica Mundial vincula al médico con la fórmula "velar solícitamente y ante todo por la salud de mi paciente", y el Código Internacional de Ética Médica afirma que: "El médico debe actuar solamente en el interés del paciente al proporcionar atención médica que pueda tener el efecto de debilitar la condición mental y física del paciente". 4. El progreso de la medicina se basa en la investigación, la cual, en último término, tiene que recurrir muchas veces a la experimentación en seres humanos. 5. En investigación médica en seres humanos, la preocupación por el bienestar de los seres humanos debe tener siempre primacía sobre los intereses de la ciencia y de la sociedad. 6. El propósito principal de la investigación médica en seres humanos es mejorar los procedimientos preventivos, diagnósticos y terapéuticos, y también comprender la etiología y patogenia de las enfermedades. Incluso, los mejores métodos preventivos, diagnósticos y terapéuticos disponibles deben ponerse a prueba continuamente a través de la investigación para que sean eficaces, efectivos, accesibles y de calidad. 7. En la práctica de la medicina y de la investigación médica del presente, la mayoría de los procedimientos preventivos, diagnósticos y terapéuticos implican algunos riesgos y costos. 8. La investigación médica está sujeta a normas éticas que sirven para promover el respeto a todos los seres humanos y para proteger su salud y sus derechos individuales. Algunas poblaciones sometidas a la investigación son vulnerables y necesitan protección especial. Se deben reconocer las necesidades particulares de los que tienen desventajas económicas y médicas. También se debe prestar atención especial a los que no pueden otorgar o rechazar el consentimiento por sí mismos, a los que pueden otorgar el consentimiento bajo presión, a los que no se beneficiarán personalmente con la investigación y a los que tienen la investigación combinada con la atención médica. 9.



Los investigadores deben conocer los requisitos éticos, legales y jurídicos para la investigación en seres humanos en sus propios países, al igual que los requisitos internacionales vigentes. No se debe permitir que un requisito ético, legal o jurídico disminuya o elimine cualquiera medida de protección para los seres humanos establecida en esta Declaración. B. PRINCIPIOS BASICOS PARA TODA INVESTIGACION MÉDICA 10. En la investigación médica, es deber del médico proteger la vida, la salud, la intimidad y la dignidad del ser humano. 11. La investigación médica en seres humanos debe conformarse con los principios científicos generalmente aceptados, y debe apoyarse en un profundo conocimiento de la bibliografía científica, en otras fuentes de información pertinentes, así como en experimentos de laboratorio correctamente realizados y en animales, cuando sea oportuno. 12. Al investigar, hay que prestar atención adecuada a los factores que puedan perjudicar el medio ambiente. Se debe cuidar también del bienestar de los animales utilizados en los experimentos. 13. El proyecto y el método de todo procedimiento experimental en seres humanos deben formularse claramente en un protocolo experimental. Este debe enviarse, para consideración, comentario, consejo, y cuando sea oportuno, aprobación, a un comité de evaluación ética especialmente designado, que debe ser independiente del investigador, del patrocinador o de cualquier otro tipo de influencia indebida. Se sobreentiende que ese comité independiente debe actuar en conformidad con las leyes y reglamentos vigentes en el país donde se realiza la investigación experimental. El comité tiene el derecho de controlar los ensayos en curso. El investigador tiene la obligación de proporcionar información del control al comité, en especial sobre todo incidente adverso grave. El investigador también debe presentar al comité, para que la revise, la información sobre financiamiento, patrocinadores, afiliaciones institucionales, otros posibles conflictos de interés e incentivos para las personas del estudio. 14. El protocolo de la investigación debe hacer referencia siempre a las consideraciones éticas que fueran del caso, y debe indicar que se han observado los principios enunciados en esta Declaración. 15. La investigación médica en seres humanos debe ser llevada a cabo sólo por personas científicamente calificadas y bajo la supervisión de un médico clínicamente competente. La responsabilidad de los seres humanos debe recaer siempre en una persona con capacitación médica, y nunca en los participantes en la investigación, aunque hayan otorgado su consentimiento. 16. Todo proyecto de investigación médica en seres humanos debe ser precedido de una cuidadosa comparación de los riesgos calculados con los beneficios previsibles para el individuo o para otros. Esto no impide la participación de voluntarios sanos en la investigación médica. El diseño de todos los estudios debe estar disponible para el público. 17. Los médicos deben abstenerse de participar en proyectos de investigación en seres humanos a menos de que estén seguros de que los riesgos inherentes han sido adecuadamente evaluados y de que es posible hacerles frente de manera satisfactoria. Deben suspender el experimento en marcha si observan que los riesgos que implican son más importantes que los beneficios esperados o si existen pruebas concluyentes de resultados positivos o beneficiosos. 18. La investigación médica en seres humanos sólo debe realizarse cuando la importancia de su objetivo es mayor que el riesgo inherente y los costos para el individuo. Esto es especialmente importante cuando los seres humanos son voluntarios sanos. 19. La investigación médica sólo se justifica si existen posibilidades razonables de que la población, sobre la que la investigación se realiza, podrá beneficiarse de sus resultados.



20. Para tomar parte en un proyecto de investigación, los individuos deben ser participantes voluntarios e informados. 21. Siempre debe respetarse el derecho de los participantes en la investigación a proteger su integridad. Deben tomarse toda clase de precauciones para resguardar la intimidad de los individuos, la confidencialidad de la información del paciente y para reducir al mínimo las consecuencias de la investigación sobre su integridad física y mental y su personalidad. 22. En toda investigación en seres humanos, cada individuo potencial debe recibir informaciones adecuadas acerca de los objetivos, métodos, fuentes de financiamiento, posibles conflictos de intereses, afiliaciones institucionales del investigador, beneficios calculados, riesgos previsibles e incomodidades derivadas del experimento. La persona debe ser informada del derecho de participar o no en la investigación y de retirar su consentimiento en cualquier momento, sin exponerse a represalias. Después de asegurarse de que el individuo ha comprendido la información, el médico debe obtener entonces, preferiblemente por escrito, el consentimiento informado y voluntario de la persona. Si el consentimiento no se puede obtener por escrito, el proceso para obtenerlo debe ser documentado formalmente ante testigos. 23. Al obtener el consentimiento informado para el proyecto de investigación, el médico debe poner especial cuidado cuando el individuo está vinculado con él por una relación de dependencia o si consiente bajo presión. En un caso así, el consentimiento informado debe ser obtenido por un médico bien informado que no participe en la investigación y que nada tenga que ver con aquella relación. 24. Cuando la persona sea legalmente incapaz, o inhábil física o mentalmente de otorgar consentimiento, o menor de edad, el investigador debe obtener el consentimiento informado del representante legal y de acuerdo con la ley vigente. Estos grupos no deben ser incluidos en la investigación a menos que ésta sea necesaria para promover la salud de la población representada y esta investigación no pueda realizarse en personas legalmente capaces. 25. Si una persona considerada incompetente por la ley, como es el caso de un menor de edad, es capaz de dar su asentimiento a participar o no en la investigación, el investigador debe obtenerlo, además del consentimiento del representante legal. 26. La investigación en individuos de los que no se puede obtener consentimiento, incluso por representante o con anterioridad, se debe realizar sólo si la condición física/mental que impide obtener el consentimiento informado es una característica necesaria de la población investigada. Las razones específicas por las que se utilizan participantes en la investigación que no pueden otorgar su consentimiento informado deben ser estipuladas en el protocolo experimental que se presenta para consideración y aprobación del comité de evaluación. El protocolo debe establecer que el consentimiento para mantenerse en la investigación debe obtenerse a la brevedad posible del individuo o de un representante legal. 27. Tanto los autores como los editores tienen obligaciones éticas. Al publicar los resultados de su investigación, el médico está obligado a mantener la exactitud de los datos y resultados. Se deben publicar tanto los resultados negativos como los positivos o de lo contrario deben estar a la disposición del público. En la publicación se debe citar la fuente de financiamiento, afiliaciones institucionales y cualquier posible conflicto de intereses. Los informes sobre investigaciones que no se ciñan a los principios descritos en esta Declaración no deben ser aceptados para su publicación. C. PRINCIPIOS APLICABLES CUANDO LA INVESTIGACION MEDICA SE COMBINA CON LA ATENCION MEDICA 28. El médico puede combinar la investigación médica con la atención médica, sólo en la medida en que tal investigación acredite un justificado valor potencial preventivo, diagnóstico o terapéutico. Cuando la investigación médica se combina con la atención médica, las normas adicionales se aplican para proteger a los pacientes que participan en la investigación. 29.



Los posibles beneficios, riesgos, costos y eficacia de todo procedimiento nuevo deben ser evaluados mediante su comparación con los mejores métodos preventivos, diagnósticos y terapéuticos disponibles. Ello no excluye que pueda usarse un placebo, o ningún tratamiento, en estudios para los que no se dispone de procedimientos preventivos, diagnósticos o terapéuticos probados. 30. Al final de la investigación, todos los pacientes que participan en el estudio deben tener la certeza de que contarán con los mejores métodos preventivos, diagnósticos y terapéuticos disponibles, identificados por el estudio. 31. El médico debe informar cabalmente al paciente los aspectos de la atención que tienen relación con la investigación. La negativa del paciente a participar en una investigación nunca debe perturbar la relación médico-paciente. 32. Cuando los métodos preventivos, diagnósticos o terapéuticos disponibles han resultado ineficaces en la atención de un enfermo, el médico, con el consentimiento informado del paciente, puede permitirse usar procedimientos preventivos, diagnósticos y terapéuticos nuevos o no probados, si, a su juicio, ello da alguna esperanza de salvar la vida, restituir la salud o aliviar el sufrimiento. Siempre que sea posible, tales medidas deben ser investigadas a fin de evaluar su seguridad y eficacia. En todos los casos, esa información nueva debe ser registrada y, cuando sea oportuno, publicada. Se deben seguir todas las otras normas pertinentes de esta Declaración. 19/10/00



APENDICE 10 – HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE Y CONSENTIMIENTO INFORMADO



APENDICE 11 – COMUNICACIÓN DE EFECTOS ADVERSOS

1.- Instrucciones para la comunicación de Acontecimientos Adversos

2.- Listado de Términos Críticos de la OMS (WHO Critical Terms)

3.- Formulario de Notificación de Acontecimientos Adversos.



Instrucciones para completar el impreso de “A.A.G./I.A. de un ensayo clínico”

El Investigador utilizará el impreso de “A.A.G. /I.A. de un ensayo clínico” (A.A.G = acontecimiento adverso grave, I.A. = informe de alerta) para comunicar al promotor los casos que implican AAGs, condiciones de alerta y “sobredosis significativas”. I. Acontecimientos adversos graves General: Todos los acontecimientos adversos graves que se manifiesten durante este ensayo, se consideren o no asociados a la medicación del estudio, se deberán comunicar inmediatamente, por teléfono y fax, al Director del Proyecto, el Monitor del estudio. Asegúrese que, al mismo tiempo, completa el impreso de AA en el cuaderno de recogida de datos. Asegúrese que proporciona la misma información en ambos documentos. Se debe completar un impreso de A.A.G. /I.A. para cada acontecimiento grave. El impreso se debe utilizar para el informe inicial del acontecimiento adverso grave y para los informes de seguimiento relativos a este acontecimiento. Se debe preparar un informe de seguimiento que incluya toda la información nueva sobre el acontecimiento, utilizando para ello una segunda copia de este impreso. Este informe se deberá enviar al Director del Estudio, Monitor Clínico o, bien será recogido por una de estas personas, según determine el Promotor. Definición de un A.A.G.: Un acontecimiento adverso grave es aquel que, a cualquier dosis:

◆ Da lugar a la muerte del paciente ◆ Es amenazante para la vida1 ◆ Requiere o prolonga la hospitalización del paciente ◆ Da lugar a discapacidad/incapacidad persistente o significativa2 ◆ Es una anomalía congénita/defecto de nacimiento ◆ Es clínicamente importante3

1Este término significa que el paciente estaba expuesto a un riesgo inmediato de fallecer en el momento en que se manifestó el A.A.; no se refiere a un A.A. que hipotéticamente podría haber causado la muerte si hubiese sido más grave. 2Este término significa que el acontecimiento altera sustancialmente la capacidad de una persona para desempeñar las actividades cotidianas normales. 3Se debe proceder con criterio médico y científico para decidir si otros AAs se pueden considerar graves porque puedan poner en peligro al paciente o requerir una intervención para prevenir cualquiera de los resultados indicados en las definiciones anteriores. Ejemplos de tales acontecimientos son el tratamiento intensivo en un servicio de urgencias o en el domicilio del paciente, por broncoespasmo alérgico; discrasias sanguíneas o convulsiones que no requieren hospitalización; o el desarrollo de dependencia farmacológica o abuso de fármacos. Se debe utilizar la Lista de Términos Críticos (adaptación de 1998 de la Lista de Términos Críticos para la Terminología de Reacciones Adversas de la OMS) como orientación para los A.As que puedan considerarse graves porque sean clínicamente importantes.

Los casos que incluyan el cáncer como A.A. se deben comunicar como graves, utilizando el criterio “clínicamente importante”. Los acontecimientos adversos que no correspondan a ninguna de las categorías anteriores se definen como “no graves”.



Los casos de sobredosis que den lugar a un A.A. que cumpla uno de los criterios indicados anteriormente, deben, evidentemente, comunicarse como graves. Aclaración de la diferencia del significado de los términos “severe =severo” y “serious = grave” El término “severo” se utiliza frecuentemente para describir la intensidad (severidad) de un acontecimiento específico (como en el caso del infarto de miocardio, que puede ser leve, moderado o severo); sin embargo, el acontecimiento en sí puede tener una significación clínica relativamente poco importante (por ejemplo, la cefalea severa). Este término no es igual que “grave”, ya que esta definición está basada en el resultado del paciente/acontecimiento o las medidas adoptadas que normalmente están asociadas con acontecimientos que suponen una amenaza para la vida o las funciones vitales del paciente. El término gravedad (y no severidad) sirve para definir los casos en los que la comunicación del acontecimiento es legalmente obligatoria. II. Otros motivos para la comunicación urgente a Farmacovigilancia Además, es política del Promotor que: • Para algunos ensayos clínicos, se proporcione una lista en la que se definen las

“términos de alerta” en el protocolo de estudio. Se requiere que dichos A.As, sean o no graves, sean comunicados urgentemente a Farmacovigilancia, utilizando este impreso de “A.A.G. /I.A. de un ensayo clínico”. Esto se realiza con el fin de que el Promotor reciba notificación inmediata de esta información importante.

• Los casos de los ensayos clínicos en los que un paciente reciba una “sobredosis significativa” y se manifieste un acontecimiento adverso no grave o ningún acontecimiento adverso, se comunicarán urgentemente a la compañía, utilizando para ello el impreso de “A.A.G. /I.A. de un ensayo clínico”. Esta norma se adopta con el fin de asegurar que el Promotor recibe inmediatamente toda la información clínicamente relevante, relativa a las consecuencias de la sobredosis. Esta información se puede utilizar para actualizar la sección correspondiente a sobredosis de la ficha técnica del producto y para proporcionar recomendaciones en el futuro sobre el manejo de los sujetos que hayan recibido una sobredosis.

III. Instrucciones detalladas para completar el impreso de “A.A.G. /I.A. de un ensayo clínico”

El impreso se rellenará de la manera más completa posible. Si falta algún dato o no se ha podido obtener alguna información, deberá trazar una línea diagonal en los campos correspondientes.



Criterios de gravedad

Marque todos los criterios de gravedad que sean pertinentes. Si selecciona la opción “clínicamente importante”, indique él o los motivos. Si el acontecimiento no cumple ninguno de los criterios de gravedad, no marque ninguna opción.

Condiciones de alerta

Si el A.A. cumple una de las condiciones de alerta especificadas en el protocolo, marque “Sí”. Si el acontecimiento adverso es grave, asegúrese que ha rellenado la sección correspondiente a criterios de gravedad. Si no es grave, no marque ningún criterio de gravedad.

Sobredosis significativa

Si comunica una sobredosis significativa sin ningún A.A., marque “Sí” y especifique las circunstancias de esta sobredosis en el campo destinado a la descripción.

Fecha y tipo de informe

◆ Si se comunica un A.A. por primera vez, marque “inicial”. ◆ Si se proporciona información de seguimiento sobre un A.A.

que ya se ha comunicado, marque “seguimiento”. ◆ Indique el número de referencia de este A.A. en el cuaderno

del estudio. ◆ Fecha de este informe: indique la fecha en la que empezó a

rellenar esta página, como informe inicial o de seguimiento. ◆ Fecha de comunicación al investigador: indique la fecha en

la que se informó por primera vez al investigador del acontecimiento.

◆ Fecha en la que el acontecimiento adverso adquirió carácter grave: indique si un A.A. no grave adquirió posteriormente carácter grave.

¿Antes de la dosis?

Esta pregunta sólo es aplicable en caso de que el acontecimiento adverso se inicie ANTES de administrar la primera dosis.

Descripción y duración del acontecimiento adverso

◆ Los signos y síntomas que se sepa que están relacionados, de acuerdo con el conocimiento médico general, se deben comunicar como diagnóstico o síndrome, que se considerará como el A.A. Se hará todo lo posible por proporcionar un diagnóstico, aunque sea preliminar. Los signos o los síntomas componentes sólo se deben comunicar si es pertinente. Si el cuadro clínico no es suficientemente claro para agrupar los signos y los síntomas en un diagnóstico o síndrome, deberá completar una página para cada signo o síntoma en la línea de “Diagnóstico/síndrome”. Si comunica sólo un signo o síntoma, indíquelo en “Síndrome/ diagnóstico”.

◆ Inicio del AA: fecha en la que el sujeto o usted observaron por primera vez el A.A.

◆ Fin del AA: fecha en la que ya no se observó la presencia de todos los signos y/o síntomas del A.A.

◆ Tiempo desde la última dosis: indique el número de horas y minutos que han transcurrido desde la administración de la última dosis de la medicación del estudio. Es posible indicar un tiempo superior a 24 horas.

◆ Comentarios sobre el acontecimiento adverso: Proporcione una breve descripción de las circunstancias que rodean al



acontecimiento, detalles clínicos, tratamiento del acontecimiento y respuesta.

Medidas aplicadas ◆ Medicación del estudio: Sólo podrá seleccionar una opción de la lista de medidas adoptadas en relación con la medicación del estudio.

◆ ¿Fue necesario tomar otras medidas?: Complete según se indica y proporcione un comentario, si es necesario. Especifique en la sección de comentarios las medicaciones utilizadas para tratar el acontecimiento.

Relación de causa Proporcione una evaluación, independientemente de si el A.A. ocurrió con la medicación del estudio, el fármaco comparativo, placebo o sin tratamiento. Si es posible, marque una sola explicación alternativa, independientemente de su evaluación de la relación de causa.

Intensidad Se debe indicar la intensidad máxima (severidad o frecuencia) del A.A., en total, cuando se conozca el resultado del acontecimiento. Marque sólo un casillero. Si se desconoce el resultado en el momento de completar este impreso, indique la intensidad en el momento de este informe y después remita la intensidad máxima en un informe de seguimiento. ◆ Leve: no interfiere con las actividades normales ◆ Moderado: interfiere con las actividades normales ◆ Severo: imposible de realizar las actividades normales

Resultado Indique el resultado marcando un casillero. Si el sujeto ha fallecido, complete también la sección “En caso de muerte”.

Historia clínica relevante

Indique todas las enfermedades, intervenciones quirúrgicas y episodios de alergia relevantes que haya sufrido previamente el sujeto.

Medicación del estudio

◆ Sólo para estudios doble-ciego: No abra el sobre lacrado que contiene el código de randomización, para rellenar el espacio destinado al tratamiento del estudio. El sobre sólo se deberá abrir si es absolutamente necesario para proteger al paciente - si ha abierto el sobre que contiene el código de randomización, rellene el espacio destinado a la medicación del paciente. También se deben comunicar los acontecimientos que se produzcan con un placebo.

◆ Indicación: Motivo o enfermedad por la cual el paciente se ha incluido en el ensayo.

◆ Dosis diaria, unidad y vía de administración: Indique la dosis acumulada administrada en 24 horas, la unidad y la vía de administración en el momento en el que se produjo el AAG.

◆ Nº de lote: No rellene este campo en los estudios doble-ciego.

Medicación concomitante

Indique los detalles de todos los fármacos que recibía el paciente en el momento del AAG, así como los prescritos, como mínimo, durante las 2 semanas anteriores a la aparición del AAG.

En caso de muerte ◆ Indique la fecha de fallecimiento del paciente ◆ Si la muerte se pudiese deber a varias causas, marque



todas las categorías relevantes.



APENDICE 12 – ACEPTACIÓN DEL PROTOCOLO POR PARTE DEL INVESTIGADOR

El ensayo se realizará de acuerdo con el protocolo/enmiendas, los principios de Buenas Prácticas Clínicas y los requisitos reglamentarios aplicables. He leído el protocolo anterior:

“Ensayo fase I/II de erlotinib (Tarceva®) en combinación con radioterapia y cisplatino en pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello localmente avanzado resecado quirúrgicamente.” Y estoy de acuerdo en que contiene todos los detalles necesarios para llevar a cabo este estudio. Realizaré el estudio según se describe en este documento y procuraré completar reclutamiento planeado de los pacientes en un periodo de tiempo no superior a 30 meses desde su aprobación por la A.E.M. Proporcionaré a todos los miembros/personal relevante copias del protocolo y de toda la información sobre el fármaco relativa a la experiencia preclínica y clínica anterior que me ha facilitado el promotor. Comentaré estos materiales con ellos para asegurar que están completamente informados en relación con el fármaco y la realización del estudio. Acepto conservar, durante un periodo mínimo de 15 años, un archivo con toda la información del paciente (Cuadernos de Recogida de Datos y consentimiento informado del paciente), impresos de envío y devolución de la medicación y demás información recopilada durante el estudio.

Todas las partes aceptan asegurar el acceso directo para examinar, analizar,

verificar y reproducir los datos/documentos originales y los informes de todos los centros relacionados con el ensayo, a efectos de la monitorización y auditoria por parte del promotor y la inspección por parte de las Autoridades Sanitarias nacionales y extranjeras. Promotor:

Nombre:

Cargo:

Fecha:

(dd/mm/aa)

Firma: _______________________

Nombre del investigador:

Fecha:

Firma:

En letra de imprenta (dd/mm/aa)

ensayo de fase i/ii de erlotinib en combinaciÓn con ...ensayo clínico con una especialidad...

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