ensayos clinicos fase i, ii y iii
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ENSAYOS CLINICOS FASE I Y II
DIANA PATRICIA MORA
Por qué ensayo clínico fase I
Principio activo evaluado en:
-Modelos in vitro-Estudios animales-Humanos
Información sobre síntesis química, estabilidad, actividad farmacológica, toxicología y farmacocinética.
• Informe toda la información preclínica• Plan de desarrollo clínico del producto• Protocolo del primer ensayo clínico en
humanos.
Aprobación(Producto en fase de investigación clínica)
Definición
Evaluación experimental de una sustancia/medicamento, a través de su administración o aplicación a seres humanos orientada hacia alguno de los siguientes fines:
-Efectos farmacodinámicos.-Indicación terapéutica, profiláctica o diagnóstica-Perfil de seguridad.
Complemento
Se considera evaluación experimental: • Sujetos asignados de forma aleatoria• Sustancia no autorizada como especialidad
farmacéutica o bien se utilice una especialidad farmacéutica en condiciones distintas de las autorizadas.
La administración de esta sustancia/medicamento a un solo paciente en la práctica médica habitual con el propósito de un beneficio para él mismo USO COMPASIVO.
Fases del desarrollo clínico
Fase I: seguridad y pauta de administraciónFase II: información preliminar sobre eficacia, relación dosis-respuestaFase III: Eficacia y seguridad en condiciones habitualesFase IV: post-comercialización. Condiciones de uso distintas, efectividad y seguridad
Ensayos Clínicos Fase I
• Voluntarios sanos (30-100), estado mental • 9-18 meses.• Un solo centro• Controlados Vs no controlados.• Aleatorizados, abiertos, ciego simple o doble.• Demostrar seguridad, dosis máxima tolerada, seguridad. • Describir la farmacocinética (pauta) y farmacodinamia.• Correlación farmacocinética-farmacodinámica e
interacciones. • Reclutamiento
Ensayos clinicos fase I
Voluntarios Sanos: • No padecen de ninguna enfermedad significativa.• Proporciones corporales y peso• Estado mental, consentimiento válido.
• Datos preclínicos no son indicadores de un efecto terapéutico.
• Mayor autonomía• Enfermedades pueden producir alteraciones
farmacocinéticas. • Los efectos se pueden confundir con síntomas de la
enfermedad. • Seguridad y posología antes de tratamiento.
Voluntarios sanos
• HC, EF (TA, FC, T°), EKG, PO y CH.
Ensayos clinicos fase I
Problemas éticos: • Antineoplásicos, antiretrovirales.• Función renal o insuficiencia hepática• Interacciones
Centros de los ensayos clínicos
• Hospital, universidad, laboratorio farmacéutico o centro privado.
• Fácil acceso a servicios de emergencias• Personal sanitario calificado. • Procedimientos en caso de emergencias y manejos de
muestras. • Comité ético de investigación clínica• BPC
Diseño de los ensayos clínicos de fase I
• Limites de dosis (estudios pre clínicos)1-2% dosis eficaz en animales y 10-16% de dosis máxima.
• Única dosis y evaluar la siguiente hasta definir dosis máxima tolerada.
• Objetivo: Máxima información del medicamento con el número mínimo de sujetos.
• Aleatorización, enmascaramiento y control.
Diseño de los ensayos clínicos de fase I
• Periodo de lavado interdosis mayor a 1 semana (> 5 vidas medias)
• Ventajas de grupos de acuerdo a numero de dosis
Tipos de ensayos clínicos fase I
• Estudios farmacodinámicos: efectos sobre funciones fisiológicas
• Estudios farmacocinéticos de dosis unica o multiple (voluntarios sanos, luego IR e IH)
• Biodisponibilidad de diferentes formulaciones (VO Vs IV).• Estudios de interacciones.
Ensayos Clínicos fase II
• Numero de sujetos mayo: 100-400• 1 a 3 años• Aleatorizados, doble ciego, controlados, criterios de inclusión
restrictivos• Determinar eficacia en una indicación. • Dosis y pauta de tratamiento• 2º: Mecanismo de acción, seguridad y farmacocinética.
Tipos de ensayo clínico fase II
IIa: Primeros ensayos. Estudios piloto no controlados en poblaciones seleccionadas.
IIb: Controlados (placebo), enmascarados eficacia mas rigurosa.
Diseño de estudios de búsqueda de dosis
2 tipos según búsqueda de dosis: 1. Ensayos de dosis escalonada o titulación de dosis: Dosis baja
eficaz con aumento hasta dosis eficaz optima o aparición EA
2. Ensayos a dosis fijas: Diferentes dosis, elevado numero de sujetos
Objetivo: Establecer dosis mas eficaz, relación dosis/concentración y eficacia.
Ensayos clínicos fase II
• Búsqueda de dosis: 3 niveles de dosis (placebo)-subóptima/poco eficaz.-teóricamente optima-dosis superior (mayores dosis o no)
Diseños cruzados: mejores para evaluar las dosis porque cada sujeto es su propio control (enf crónicas estables y efecto de arrastre, lavado y ético)
ENSAYOS CLINICOS FASE III
Diana Patricia Mora
Definición
Evalúan la eficacia y seguridad del tratamiento experimental intentando reproducir las condiciones de uso habituales y considerando las alternativas terapéuticas disponibles en la indicación estudiada.
Se realizan en una muestra de pacientes más amplia que en la Fase II que sea representativa de la población general a la que iría destinada la intervención terapéutica.
Los ensayos en Fase III deben ser preferentemente controlados y aleatorizados.
Decreto 561/1993 de 16 de abril, Navarra.
Características
• Realización en pacientes: Curar o mejorar al paciente.• Evaluación de la eficacia y seguridad de un
tratamiento: balance beneficio/riesgo.• Controlados y aleatorizados: comparación con otros
tratamientos. • Intentar reproducir las condiciones de uso: hora de
administración, intervalo entre dosis, relación con los alimentos, interacciones con fármacos de uso frecuente, relación con los hábitos de los pacientes (tabaco, alcohol...) etc.
Características
• Representatividad de la muestra: cercanía a la población a la cual va destinada la intervención. (criterios inclusión y exclusión).
Metodología
1. Terminología: Controlado , eficacia, seguridad, costes. Aleatorizado: homogeneizar la muestra para minimizar sesgos. Ensayo paralelo, cruzado ( cada sujeto es el mismo control) Ciego: simple, doble ciego, triple ciego.
Metodología
2. Problemática -Control con placebo: cuando no exista un medicamento referencia.El placebo no debe significar ningun riesgo. En ensayos cruzados
-Control con fármacos activos:
Qué compara?
• Seguridad y eficacia (definicion)• Seguridad y costes.
Factores de error
• Sesgo por el investigador: relación médico/paciente, actitud, conocimiento en clínico.
• Sesgo por el paciente: características fisiopatológicas (acetiladores rápidos), personalidad, actitud, experiencia en estudios previos, cultura/educación y factores ambientales (tabaquismo)
Factores de sesgo
• Otros: Propios del Fármaco: Dosificación, tratamientos concomitantes
Control de sesgos
• Estudios controlados, aleatorizados, ciegos.
• Dificultades: Ciego
Justificación de los ensayos clínicos fase III
• Respuesta a un interrogante fundamentado (alto costo y aumento de recursos)
• Mayor eficacia entre dos intervenciones• Menor costo• Mayor seguridad
Condicionantes
• Pacientes adecuados: disponibilidad• Clima ético: Conocimiento clínico y respeto. • Requisitos legales• Dotación técnica suficiente; tecnologías• Financiación• Motivación: calidad de la realización.
Conclusiones
• Objetivo: mejoría/curar enfermo. • Beneficio/riesgo entre dos intervenciones• Eslabón fundamental en la investigación de un
fármaco.• Permita extrapolar los resultados.• Controlados, aleatorizados y ciegos.