entérobactéries sécrétrices de blse: lepidémiologie communautaire doit elle changer nos...
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Entérobactéries Sécrétrices de BLSE:
L’Epidémiologie communautaire doit elle changer nos pratiques ?
JR ZaharEOH-EMI
Service de Microbiologie – Hygiène HospitalièreCHU Necker Enfants-Malades
Université René Descartes- Paris V
Quelle est notre problématique ?
Diffusion des Entérobactéries Sécrétrices de Bêta-Lactamase à Spectre Elargi (EBLSE)
en communautaire
- Risques individuels
Inadéquation et retard thérapeutique
Augmentation de la morbidité et de la mortalité
- Risques collectifs
Réservoir humain, potentiellement important
Diffusion clonale et plasmidique
Transmission manu portée
Sélection sous antibiotique
Cefotaximase-M
• Gène chromosomique résident chez Kluyvera• Activité céfotaximase > ceftazidimase• Premier cas décrits au Japon en 1980• Epidémie en Argentine en 1990• Actuellement CTX-M pandémique
Rossolini, Clin Microbiol Infect 2006
Diffusion des CTX-M dans le monde
Rossolini, Clin Microbiol Infect 2006
Diffusion des CTX-M au sein des éspèces
Plan
• Rappels et définitions• Epidémiologie
» Europe – Monde» France
• Facteurs de risques de portage• Facteurs de risques d’infection• Modalité de maitrise du risque• Thérapeutique possible• Conclusion
BLSE
• Bêta Lactamase à Spectre Elargi• Mécanisme plasmidique• Hydrolyse toutes les bêta Lactamines à l’exception
• Des céphamycines• Des carbapenems
• Inhibées par les inhibiteurs des bêta lactamase
Antibiotique BLSE CASE HPAmoxicilline R R
Augmentin I/R R
Ticarcilline R R
Claventin S/I R
Piperacilline R R
Piperacilline + tazo S/I R
Aztréonam R R
Latamoxef S R
Imipeneme S S
Cefalotine R R
Cefamandole R R
Cefixime R R
Ceftazidime R R
Ceftriaxone R R
Cefpirome R S
Cefepime R S
BLSECASE
hyperproduites
Pénicillines,
C1G, C2G, C3GR R
Céphamycines (FOX) S R
Mecillinam (MEC) R S/R
Cefepime (FEP)
Cefpirome (CPO)R S/R
Sensibilité aux Inhibiteurs oui non
Principe du diagnostic bactériologiqueDépistage par l’antibiogramme
Beta lactamase à spectre étendu (BLSE) K pneumoniae
Plan
• Rappels et définitions• Epidémiologie
» Europe – Monde» France
• Facteurs de risques de portage• Facteurs de risques d’infection• Modalité de maitrise du risque• Thérapeutique possible• Conclusion
Epidémiologie Prévalence des ESBLE avant 2004
- En communautaire, 0,5 % des entérobactéries Goldstein et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000;19:112-
7
- En communautaire: 1,9 % des entérobactériesArpin et al, Antimicrob Agents Chemother. 2003;47:3506-14
- A l’admission en réanimation: 0,45 % de porteursThouverez et al, Infect Control Hosp Epidemiol 2004; 25:
838-41
EBLSE dans le Monde
• Recherche dans les selles de 860 patients– 426 patients sains
– 56 (13,5%) porteurs d’EBLSE– 92% Escherichia coli
– 272 patients hospitalisés– 71 (26,1%) porteurs d’EBLSE– 85% Escherichia coli
– 162 patients non hospitalisés – 25 (15,4%) porteurs d’EBLSE– 92% Escherichia coli
Kader et al, Inf Control Hosp Epidemiol 2007; 28: 1114
Epidémiologie Prévalence des ESBLE après 2004
% de E coli BLSE, isolés des hémocultures
Livermore et al, J Antimicrob Agents Chemother. 2006 ; 50:785-7.
• Augmentation des cas en communautaire
Epidémiologie Prévalence des ESBLE après 2004
• Augmentation des cas en communautaire
– En Europe entre 2001 et 2004• Livermore et al, J of Antimicrob Chemother 2007; 59:164-74
– Dans le monde depuis 1999 - 2000• 2.1% en 2001 à 7.5% en 2002
– Mirelis et al, Emerg Inf Dis 2003; 9 : 1024
• 13.7% (bactériémies), 10.8% (portage)de prévalence – Ben-Ami et al, Clin Infect Dis 2006, 42: 925-34
– Prévalence de 1.1% en France en 2006– Enquête ONERBA
Epidémiologie Prévalence des ESBLE après 2004
Incidence des SARM et EBLSE pour 1 000 jours d’hospitalisation
• Augmentation des cas en nosocomial
Incidence des BLSEDonnées AP-HP, 1993 – 2005
0
0,05
0,1
0,15
0,2
0,25
0,3
0,35
0,4
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
Tous hôpitaux
Hôpitaux court séjour
Densité d’incidence/1000 JH
Distribution des EBLSE selon l’espèceDonnées AP-HP 1995-2005
0
10
20
30
40
50
60
70
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005
K pneumoniae
E coli
E aerogenes
E cloacae
C freundii
C koseri
K oxytoca
P mirabilis
Providencia spp
M morganii
autres
Distribution des EBLSE selon l’espèce (%)
Epidémiologie
EBLSE en ville : Etude ONERBA
• Etude prospective, 2 mois• Souches isolées d’ ECBU• Patients vivants à domicile (HAD exclu)
• Résultats :– 6771 entérobactéries isolées – 72 EBLSE (71 patients)
• 0 à 9 / laboratoire• Fréquence Globale : 1,1%
K.p Autres
E. coli
P.m
EBLSE en ville : caractérisation des enzymes
• 16 enzymes différentes (8 CTX-M, 7 TEM, 1 SHV)• 48 E. coli : 40 CTX-M [23 M-15, 6 M-1, 5 M-14, 2 M-2,
2 M–9 et 1 M-3, 1 M-27 ]
: 7 TEM [5 TEM-52, 1 TEM-3 et 1 TEM-29]
: 1 SHV-12 • 10 E. aerogenes : 9 TEM-24b
1 TEM-49• 4 C. koseri : 4 TEM-3 + Case plasmidique• 4 P. mirabilis : 2 TEM-24b, 1 TEM-21, 1 CTX-M-1• 3 K. pneumoniae : 1 TEM-15, 1 TEM-21 et 1 CTX-M-15• 1 K. oxytoca : SHV-12 + Case plasmidique• 1 C. freundii : TEM-52• 1 P. stuartii : TEM-46
Plan
• Rappels et définitions• Epidémiologie
» Europe – Monde» France
• Facteurs de risques de portage• Facteurs de risques d’infection• Modalité de maitrise du risque• Thérapeutique possible• Conclusion
Comment identifier les porteurs ?
• Deux groupes distincts de patients à risque
• Le portage lié aux soins– Les anciens porteurs réadmis– Les non porteurs connus admis ou ré admis
• Le portage « communautaire » vrai
Facteurs de risque de portage à l’admission en réanimation
• Etude prospective• Cohorte sur 3.5 an, 5209 dépistage• 117(2.2%) patients porteurs d’une ESBLE (E coli , K pneumoniae)
Harris et al, Emerg Infect Dis 2007;13:1144
Facteurs de risque de portage à l’admission en réanimation
• Etude prospective• Cohorte sur 3.5 an, 5209 dépistage• 117(2.2%) patients porteurs d’une ESBLE (E coli , K pneumoniae)
• Analyse multivariée :
– Pipéracilline – tazobactam OR 2,05 ; IC 95 % (1,36 - 3,1)– Vancocine OR 2,11 ; IC 95 % (1,34 -3,31)– Âge > 60 ans OR 1,79 ; IC 95 % (1,24 – 2,6)– Score de maladie OR 1,15 ; IC 95 % (1,04 –
1,27)
Harris et al, Emerg Infect Dis 2007;13:1144
Facteurs de risque de Portage• Dépistage rectal systématique à l’admission• 241 patients inclus, 26 (10.8%) porteurs à l’admission
• Facteurs de risque de portage:
Ben Ami et al, Clin Inf Dis, 2006
Comment identifier les porteurs ?
• Problématique des anciens porteurs réadmis– 62 patients anciennement porteurs réadmis– Délai moyen de réadmission : 177 jours– 31 (50%) positifs à la ré admission
Données NEM, 2006 - 2007
Comment identifier les porteurs ?
Données NEM, 2006 - 2007
Anciens porteurs : durée de portage
Warren et al, Clin Microbiol Infect 2008
Comment identifier les porteurs ?Le portage lié aux soins
• Problématique des anciens porteurs réadmis– Des 413 patients EBLSE positifs
• 54 (13,1 %) identifiés antérieurement
– 40 (74 %) ré admis dans l’année qui suit le 1er isolement
» 15 (37,5 %) porteurs persistants
– 14 (26 %) ré admis plus d’un an après le 1er isolement
» 2 (14,3 %) porteurs persistants
Reddy et al, Clin infect Dis 2007; 45:846
Identifier les patients infectés ?
• Facteurs de risques de bactériémies ?– Etude cas- contrôle incluant 43 cas de bactériémies à E coli BLSE– 70% des souches possèdent le plasmide CTX-M– 19% sont communautaires vraies
– Comparativement aux patients ayant une bactériémies à E coli non BLSE
• Antibiothérapie OR 6,6 ; IC 95 % (2,9 – 15)• Céphalosporine III ième G OR 3,3 ; IC 95 % (1,2 – 9.1)• Fluoroquinolones OR 6,4 ; IC 95 % (2,2 – 18,3)
Rodriguez-Bano et al, Clin Microbiol Infect 2007
Identifier les patients infectés ?
• Facteurs de risques de bactériémies – Etude cas- contrôle incluant 43 cas de bactériémies à E coli BLSE
– 70% des souches possèdent le plasmide CTX-M
– 19% sont communautaires vraies
– Comparativement aux patients ayant la même durée de séjour
Rodriguez-Bano et al, Clin Microbiol Infect 2007
Identifier les patients infectés ?
Rodriguez-Bano et al, Clin Microbiol Infect 2007
Identifier les patients infectés ?
• Facteurs de risques d’infections urinaires communautaires à EBLSE• Etude prospective incluant 128 EBLSE et 183 E non BLSE, isolées d’un examen
cytobactériologique des urines
FDR OR IC 95%
CSP II G 15.8 1.7 - 143
CSP III G 10.1 4.2 - 24
Hospitalisation < 3 mois 8.95 3.77 – 21.25
Fluoroquinolones 4.1 1.8 – 9.0
Pénicillines 4.0 1.6 – 9.0
Antibiotiques < 3 mois 3.23 1.76 – 5.91
Âge>60 ans 2.65 1.45 – 4.83
Diabètes 2.57 1.20 – 5.51
Sexe masculin 2.47 1.22 – 5.01
Infection a Klebsiella 2.31 4.54
Colodner et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004, 23:163
Identifier les patients infectés ?• Facteurs de risques d’infections urinaires à E coli BLSE
– Etude cas (19) – contrôles (55)
– Appariés sur l’âge, le sexe, la date d’hospitalisation, séjour en Long séjour
– Analyse univariée• Hospitalisation
• Infection bactérienne préalable
• Anomalies de l’arbre urinaire
• Antibiothérapie par cefuroxime
– Analyse multivariée• Antibiothérapie par cefuroxime, OR =21,42 ; (IC 95 % 5,38 – 85,2)
Calbo et al, J Antimicrobial Chemother 2006, 57; 780
Identifier les patients infectés ?
Facteurs de risques associés au E coli CTX-M
OR
Maladie rénale 8.4
Diabète 5.2
Infections urinaires 17.9
Communautaire 26.7
Chirurgie 7.1
Chirurgie gynécologique 6.9
Sonde urinaire 4.1
Facteurs de risques associés au E coli BLSE
non CTX-M
OR
Trachéotomie 14.8
Prélèvement cutané 23.3
Nosocomiale 14.8
Lavigne et al, J Clin Microbiol 2007; 630
- 65 souches de E Coli BLSE, CTX-M
- 47 souches de E coli BLSE, non CTX-M
Comment identifier les « communautaires » vrai?
Facteurs de risques d’infections à E coli BLSE293 patients avec une infection à E coli BLSE
45 (15%) nosocomiales, 248 communautaires177 (72%) communautaires vrais55 (28%) liés aux soins
Laupland et al, K-131, ICAAC 2007
FDR OR IC 90%
Hémodialyse 56 15 - 147
Incontinence urinaire 21 15 – 30
Cancer 11 7 – 17
Insuffisance cardiaque 6 4 – 9
Diabète 4 2 – 7
Voyage en Inde 145 77 – 252
Voyage au Moyen-Orient 18 8 – 35
Voyage en Afrique 7 2,8 – 17
EBLSE en ville : caractéristiques des patientsEtude ONERBA
x2
+10%
x1,5
Total E. coli Autres
Age moyen 66 (1-97) 62 (1-97) 73 (33-96)
Sexe Ratio F/H 1.6 1.8 1.2
Soins à domicile 56% 41% 85%
ALD 73% 61% 96%
Hosp. antérieure 62% 58% 67%
ATB < 3 mois 68% 59% 86%
EBLSE connue 36% 28% 50%
D’après J Robert, Pitié salpétrière
Analyse des facteurs de risque
• Témoins (n=947) : 18% ont un antécédent d’hospitalisation :
contre 62% chez les BLSE+ ( p<0,01)aussi bien chez E. coli BLSE+ que les autres EBLSE
CAS BLSE+ Témoins %
Total 72 6771 1,1
Sans ATCD hosp. 27 5552 0,5
Sans Hosp+ALD+SAD 10 -
Sans ATB 6 -
D’après J Robert, Pitié salpétrière
Plan
• Rappels et définitions• Epidémiologie
» Europe – Monde» France
• Facteurs de risques de portage• Facteurs de risques d’infection• Modalité de maitrise du risque• Thérapeutique possible• Conclusion
Quelles sont les conséquences ?
• A titre individuel
– Inadéquation de l’antibiothérapieZahar et al, Clin Microbiol Infect. 2007 ;13:219
– Délai d’adéquation associé à la surmortalitéMelzer et al, J Infect 2007, 55:254
– Délai d’adéquation augmenté, OR : 5.56, IC 95% 2.94 - 10.51– Mortalité augmentée, OR 1.85, IC95% 1.39-2.47
Schwaber et al, J Antimicrob Chemother 2007;60:913
Quelles sont les conséquences ?
• A titre collectif : Dissémination de la ville vers l’hôpital (?)
-13,7 % des hémocultures à Entérobactéries isolées dans les 48 premières heures
Ben-Ami et al, Clin Infect Dis 2006, 42: 925
-51 % des bactériémies E coli EBLSE étaient communautaires dont 19% communautaires vraies
Rodriguez-Bano, Clin Infect Dis 2006; 43:1407
- Les EBLSE isolées dans les 48 premières heures à NEM représentent 44 % des EBLSE totales
Données NEM 2006-2007
Pourquoi faut il dépister ?Identifier le réservoir
• Le % des prélèvements cliniques est faible
– Seuls 29 (25%) des 117 porteurs à l’admission auront secondairement un prélèvement clinique positif
Harris et al, Emerg Infect Dis 2007;13:1144
– Seuls 35 (8.5%) des 413 porteurs identifiés auront secondairement une bactériémie
Reddy et al, Clin infect Dis 2007; 45:846
• En l’absence de dépistage le réservoir risque d’être méconnu
– Le dépistage a permis d’identifier 89 (59%) des 150 patients porteurs d’EBLSE isolées dans les 48 premières heures de leur hospitalisation
Données NEM 2006-2007
PREVENTION DE LA DIFFUSION DES BMR
Pourquoi SARM et EBLSE ?
Acquisition Réservoir Transmission
Sélection Diffusion Hum. Env. Manup.Indirecte
sous AB clonale
SARM - +++ +++ + +++ +EBLSE ± +++ +++ - +++ -A. baumannii ± ++ ++ ++ +++ ++Eb HPCase +++ + +++ - ++ -P. aeruginosa +++ + ++ ++ + +ERV + +++ +++ + +++ +
Harris et al, Am J Infect Conrol, 2007
• Etude de cohorte prospective• 1806 admissions dont 74 porteurs à l’admission
– Délai moyen de séjour en réanimation : 6.8 jours
• 27 acquisitions d’K pneumoniae BLSE• 23 acquisitions d’ E coli BLSE
97 souches étudiées en PFGE
Harris et al, Am J Infect Conrol, 2007
• 23 acquisitions d’ E coli BLSE– 14 type différents de PFGE– 3 patients épidémiologiquement liés et avec même profil PFGE
Existe-t-il un risque environnemental ?• Etude prospective suite à une épidémie de BLSE: 7 espèces
différentes• 46 (26%) des 176 prélèvements environnementaux sont positifs à
EBLSE• L’étude génotypique met en évidence
– 13 profils environnementaux différents
– 23 profils patients différents
– Seules 4 souches sont identiques
• Etude prospective sur 2 mois• 150 prélèvements de surface, 101 isolats d’entérobactéries
• 14 (9%) entérobactéries BLSE (toutes CTXM-15)
Kac et al, Infect Control Hosp Epidemiol 2004
Touati et al, J Hosp Infect 2007
Maîtriser la prescription antibiotique
• Etude des facteurs de risques d’acquisition d’EBLSE• 119 cas et 132 témoins• Facteurs de risques :
• Jour de ventilation mécanique 1,1 (1,06 – 1,15), p < 0,001• SDRA 3,1 (1 – 9,7), p=0,05• Aminosides 2,7 (1,2 – 6,1), p=0,02• CSP 3ième génération 7,2 (2,6 – 20), p=0,01• TMP-SMX 8,8 (3,1- 26), p=0,001
Graffunder et al, J Antimicrob Chemoth 2005
Graffunder et al, J Antimicrob Chemoth 2005
Maîtriser la prescription antibiotique
Plan
• Rappels et définitions• Epidémiologie
» Europe – Monde» France
• Facteurs de risques de portage• Facteurs de risques d’infection• Modalité de maitrise du risque• Thérapeutique possible• Conclusion
Virulence et ESBLE
• 2003-2006 : 114 isolats d’E coli BLSE» Souches CTXM-15 et non CTXM-15» Souches épidémiques et non épidémiques
• Etude des groupes pylogénétiques• Screening par PCR pour 33 gènes de virulence
– Appartenance au groupe phylogénétique B2– 100% des souches épidémiques CTX-M15
– 60% des souches non épidémques CTX-M15
– 75% des non CTX-M15
– Prévalence des gènes de virulence : pas de différence majeure
Karisik et al, J Antimicrob Chemother, 2008
Morbidité – Mortalité ?
• Etude de cohorte incluant 99 patients bactériémiques à EBLSE et 99 témoins (appariés sur l’espèce isolée)
• Etude des conséquences:» Mortalité» Mortalité due à l’infection» Durée d’hospitalisation» Délai d’adéquation antibiotique
Schwaber et al, AAC 2006
Morbidité – Mortalité ?
cas témoins OR IC 95% p
Mortalité 35% 18% 2.5 1.3 – 4.7 0.01
Mortalité due à l’infection
30% 16% 2.3 1.4 – 4.5 0.03
Durée d’hospitalisation 11 jours
[5 – 21]
5 jours
[3 – 9]
<0.001
Délai d’adéquation 66% 7% 25.1 10.5 – 60.2 0.001
Coûts (shekels) 65509 23538
Schwaber et al, AAC 2006
Morbidité – Mortalité ?
Schwaber et al, AAC 2006
EBLSE en ville: Etude ONERBA
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
% d
e se
nsib
ilité
AMC FOX FEP IPM GM AN NA OFX SXT
E. coli
Autres
D’après J Robert, Pitié Salpetrière
Résistances associées
• 285 souches d’Entérobactéries sécrétrices de BLSE(E Coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp, Salmonella, Citrpbacter spp)
• CTX-M prédominantes (65.8% communautaire, 58.6% nosocomiales)
0,00%
10,00%
20,00%
30,00%
40,00%
50,00%
60,00%
Résistance
Gentamicine
Tobramycine
Amikacine
Trimethoprim
Ciprofloxacine
Morosini et al, AAC 2006
Résistances associées
Calbo et al, J Antimicrobial Chemother 2006, 57; 780
Epidémiologie AP-HP
MH Nicolas-Chanoine et al, Clin Microbiol Infect 2008
Résistance et Fluoroquinolones
• Plusieurs mécanismes de résistance– Chromosomiques– Plasmidiques, PMQR
» Qnr A, Qnr B, Qnr S » Bas niveau de résistance (Nal R, Ciprofloxacine CMI =0.5-
1)» Prévalence 0.2-50%
– Enzymatique aac (6’) –Ib-cr» Acétyl transférases, KTA résistant
– Qep A gene » Touche Norflo et Ciprofloxacine» Prévalence 0.3%
• Signification clinique ?
Plan
• Rappels et définitions• Epidémiologie
» Europe – Monde» France
• Facteurs de risques de portage• Facteurs de risques d’infection• Modalité de maitrise du risque• Thérapeutique possible• Conclusion
Thérapeutique: que nous reste t’il?La Témocilline ?
Glupczynski, Eur J Clin MIcrobiol Infect Dis 2007
Thérapeutique: que nous reste t’il?La Témocilline ?
Glupczynski, Eur J Clin MIcrobiol Infect Dis 2007
Thérapeutique: que nous reste t’il? Carbapenems
Imipenem Meropenem Ertapenem
Spectre large large
Cmax (mg/l)
Demie vie
Liaison aux protéines
Elimination urinaire
12-20
0.95
13-20
70
23
0.95
10
70
155
4
95
38
Thérapeutique: que nous reste t’il?• Fosfomycine
• Résistance chez E coli = Faible incidence (<2%)• excrétion urinaires élevée ( > 85%)
• Nitrofurantoine• Résistance rare, 1.8% (Honderlick, 2006)• 71.8% des souches BLSE sont sensibles • excrétion urinaire ( > 47%)
• Tigecycline– Glycylcycline dérivé de la minocycline– Activité bactériostatique– CMI<2 mg/l
Conclusion 1
• Diffusion des EBLSE en communautaire• L’Epidémiologie Françaises semble encore être
de « type nosocomial »• L’amplification du phénomène est prévisible
» Antibiothérapie» Hygiène Hospitalière
• La diffusion des EBLSE est une problématique majeure des prochaines décennies
Conclusion 2
• Les patients potentiellement porteurs sont :– EBLSE liés aux soins
• Les anciens porteurs
• Les patients transférés d’unité à risque
• Les patients avec du matériel étranger
– EBLSE communautaires• Les infections urinaires « répétées »
• La prescription préalable d’antibiotique (place des CSP ?)
• Les patients venant de pays à prévalence élevée
Conclusion 3
• La maîtrise du risque passe par– L’identification du réservoir– Le contrôle de la prescription antibiotique– La mise en place des mesures contacts
• Reste à définir les services hospitaliers concernés