envejecimiento ovÁrico y falla ovÁrica precoz · eje hipotálamo –hipófisis –ovario breve...

ENVEJECIMIENTO OVÁRICO Y FALLA OVÁRICA PRECOZ

Ateneo IDIM. Ateneo IDIM. Noviembre Noviembre 20122012

María Natalia AliquóMaría Natalia Aliquó

OBJETIVOS

� Eje Hipotálamo – Hipófisis – OVARIO� Breve REPASO de su fisiología

� Envejecimiento del ovario (EO) y falla ovárica precoz (FOP)� MECANISMOS implicados

� Cambios ENDOCRINOLÓGICOS

� Diagnóstico de FOP

María Natalia Aliquó

FISIOLOGÍAOVÁRICA

EL OVARIO

� Fundamental para la REPRODUCCIÓN

� FUNCIÓN

� Inicia: VIDA FETAL

� Finaliza: MENOPAUSIA


EL OVARIO

� CICLICIDAD� Interna

� Externa (acción en órganos blanco):

� MAMA

� ÚTERO� ÚTERO

� PRODUCCIÓN� ESTEROIDES SEXUALES (E y P)

� PÉPTIDOS (Inhibina, Activina, HAM)

� MADURACIÓN de FOLÍCULOS (ovulación)


EL OVARIO

� BAJO CONTROL del SNC

� HipotálamoHipotálamo

� Pulsos de GnRH

� Hipófisis

� FSH

� LH


Ciclicidad


El folículoUnidad funcional del ovario

Ovocito Maduro

Antrun folicularGranulosa


Membrana Prellucida

Ovocito

Cumulus ooforusTeca Interna

Teca externa

Células

Colesterol

TECA GRANULOSA

LDL

Folicular

LúteaFASE


AndrógenosAndrógenosLHLH

FSHFSH

LHLH

EstrógenosEstrógenos

AROMATASAAROMATASA

ProgesteronaProgesterona

HipotálamoHipotálamo

Pulsos Pulsos GnRHGnRH

++

F. Folicular

Ovario

FSHFSH

HAMHAM


EstrógenosEstrógenos LHLH

Selección y maduración

HipotálamoHipotálamo

Pulsos Pulsos GnRHGnRH

EstrógenosEstrógenos--

ProgesteronaProgesterona--

F. Lútea

Ovario

FSHFSH

HAMHAM


LHLH

OVULACIÓN

Activina

Inhibina

Ciclo ovárico

OVULACIÓNOVULACIÓNDesarrollo Desarrollo FOLICFOLIC

↑E2↑E2 Pico LHPico LH ↑↑ProgProg.. ↓↓GnRHGnRH↓LH y ↓LH y

FSHFSH


Células germinales

5 º semana


OOGONIASOOGONIAS

MITOSIS

10.000

8 º semana8 º semana600.000

ContinuaIrreversible


7 meses 7 meses (feto) (feto)

menopausiamenopausia

FOLÍCULOSFOLÍCULOSprimordialesprimordiales

Folículos 1º - 2º

ATRESIAMITOSIS MEIOSIS

7.000.000

Maduración de las células germinativas

5º semana: migración

6-7 º s: 10.000

8º s: 600. 000 8º s: 600. 000

20 º semana:20 º semana: 7 millones7 millones

Nacimiento: 1 – 2 millones

Pubertad: 300. ooo

Menopausia < 1000María Natalia Aliquó

400FÉRTILES

20 semanas20 semanas


OvulaciónOvulación

FSHFSH

GraafGraaf

Selección yDominancia

2º2º

AntralAntral

22--5 mm5 mm

Reclutamiento Cíclico

Reclutamiento

Foliculogénesis

1º1º

Independiente FSHIndependiente FSH

?????? 71 días71 días> 120 días> 120 días

Respondedor FSHRespondedor FSH

14 días14 días

Dependiente FSHDependiente FSH

AtrésicoAtrésico

22--5 mm5 mmReclutamiento inicial

PrimordialPrimordial


MúltiplesMúltiplesFactores de Factores de crecimientocrecimiento

ENVEJECIMIENTOOVÁRICO (EO)

Blanca Santander

EL OVARIO

� QUIESCENTE hasta la pubertad

� Hipotálamo INMADURO en la NIÑA pre púber

� GnRH SIN PULSOS

� Hipófisis NO ESTIMULA el ovario� Hipófisis NO ESTIMULA el ovario

� Cesa su función en la MENOPAUSIA � Pérdida de FOLÍCULOS (unidades funcionales)

� Oocitos

� Células productoras de esteroides


PUBERTAD

PREPUBERAL

AUSENCIA Función

EL OVARIO


MENOPAUSIA

POSMENOPAUSIA

AUSENCIA de función

ovárica

FunciónReproductora

y endocrina

Envejecimiento Ovárico: DEFINICIÓN

DECLINAR PROGRESIVO e IRREVERSIBLE de la FUNCIÓN OVÁRICA.


MECANISMOS DE EO

� FISIOLÓGICOS

� Complejos

� Poco comprendidos


Menor calidadMenor calidadgenéticagenética

< Nº y calidad< Nº y calidad(c. Granulosa) (c. Granulosa)

< Nº de FOLÍCULOS (edad)

7 millones (20 7 millones (20 semsem. VIU). VIU)

2 millones (Nacimiento)2 millones (Nacimiento)

400.000 (pubertad)400.000 (pubertad)

CAPITAL FOLICULARCAPITAL FOLICULARE

DA

DE

DA

D

CALIDAD OVOCITARIACALIDAD OVOCITARIA

ED

AD

ED

AD

< 1000 < 1000 (menopausia)(menopausia)

30 años>ANEUPLOIDÍA>ANEUPLOIDÍA(alteraciones nº cromatina)(alteraciones nº cromatina)

> ALTERACIONES > ALTERACIONES MEIÓTICASMEIÓTICAS

CALIDAD OVOCITARIACALIDAD OVOCITARIA


Nº folículo

FERTILIDADFERTILIDADÓPTIMAÓPTIMA DECLINARDECLINAR

FERTILIDADFERTILIDAD FIN FIN FERTILIDADFERTILIDAD

MENOPAUSIAMENOPAUSIA

CiclosCiclosAlter.Alter.

Oocitos de pobre

calidad

Hansen Kr et al. 2008, Hum Reprod 23:699–708 María Natalia Aliquó

ENDOCRINOLOGÍA DEL EO

� Folículos

� Inhibinas� Inhibinas

� HAM

� FSH


FSHFSH

AntralesAntralesGraafGraaf

2º2º

INHIBINAINHIBINA

HAMHAM

1º1º

FF tempranaFF temprana((máxmáx))

No varía con el No varía con el ciclociclo

<6mm


MarcadorRESERVA

ovárica

FSHFSHLHLH

InhibinasInhibinas

Mujer jovenMujer joven GnRHGnRH

InhibinasInhibinas

HAMHAM


LHLH

InhibinasInhibinas

EnvejecimientoEnvejecimiento

FSHFSHInhibinasInhibinas

HAMHAM


FSHFSH

Nº folículos

HAM(reserva O)

INHIBINA

A MAYOR EDADA MAYOR EDADde la MUJER…de la MUJER…

(reserva O)

FSH

¿En qué MOMENTOS de la EDAD del a mujer

ocurren estos cambios?


2001: Clasificación de ETAPAS ETAPAS REPRODUCTIVASREPRODUCTIVAS (STRAW)(STRAW)

Etapas Reproductivas

Patrones del Patrones del Patrones del Patrones del CICLO CICLO

MENTRUALMENTRUAL

Niveles de Niveles de FSHFSH

Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW). J Womens Health Gender-Based Med, 2001, 10:843–848 María Natalia Aliquó

Fases de STRAW

FASESFASESREPRODUCTIVASREPRODUCTIVAS

TRANSICIÓN TRANSICIÓN a MENOPAUSIAa MENOPAUSIA

MM

TEMPARANATEMPARANA PICOPICO TARDÍATARDÍA TEMPARANATEMPARANA TARDÍATARDÍA

Menor

CiclosCiclos

REGULARESREGULARES

Ciclo de Ciclo de Duración Duración

VARIABLEVARIABLE(más cortos)(más cortos)

OLIGO / OLIGO / luegoluego

AMENORREAAMENORREA

FSHFSHFSHFSH NORMALNORMAL


Menorfertilidad

TEMPRANATEMPRANA

HAMHAM ESTABLE cicloESTABLE ciclo

FSH FSH

1º1º

2º2º


INHIBINA INHIBINA BB

TARDÍATARDÍA

Max FF tempranaMax FF temprana

Endocrine Reviews August 1, 2009 vol. 30 no. 5 465-493

2º2º

3º3º

ESTRADIOL

4º4º


Endocrine Reviews August 1, 2009 vol. 30 no. 5 465-493Halla JE, Endocrinol Metab Clin N Am, 2004, 33: 637-659

Edad de la MenopausiaEdad: 50 ± 4 años

Importante variabilidad individual (30 – 85%).

Múltiples factores genéticos implicados


Genes con efectos Genes con efectos HORMONALES (función)HORMONALES (función)

Genes con efectos en Genes con efectos en “RECLUTAMIENTO “RECLUTAMIENTO

INICIAL” y INICIAL” y CrecimientoCrecimiento

FSH, LH, sus R, CYP 17, CYP19

Sandro Botticelli, El Nacimiento de Venus. Florencia c. 1485


Angelines Del Riego, Mariposa Metamorphosis

FALLA OVÁRICA PRECOZ (FOP)

FOP: Introducción

� Cese de la función ovárica antes de los 40 años (2 DS de la edad media de la menopausia).

• Prevalencia: A. Primaria: 10 – 28 %A. Secundaria: 4 – 18 %

1: 100 < 40 años

Lawrence M. Nelson, M.D. Primary Ovarian Insufficiency. N Engl J Med., 2009; February 5; 360(6): 606–614.


Infertilidad

Idiopática Masculina FemeninaIdiopática Masculina Femenina

FOP


Mecanismos fisiopatológicos de FOPde FOP


En FOPEn FOP

Alteraciones Alteraciones FOLICULARESFOLICULARES

(en cualquier ETAPA(en cualquier ETAPA


(en cualquier ETAPA(en cualquier ETAPADe la vida)De la vida)

Alteraciones Alteraciones FOLICULARESFOLICULARES

PérdidaPérdida


FOLICULARESFOLICULARES(en cualquier ETAPA)(en cualquier ETAPA)

DisfunciónDisfunción

ALTERACIONES FOLICULARES

MECANISMOSCAUSAS

�� DISFUNCIÓN DISFUNCIÓN FOLICULARFOLICULAR

� Cromosómicas

� Genéticas

Inmunológicas FOLICULARFOLICULAR

�� PÉRDIDA PÉRDIDA FOLICULARFOLICULAR

� Inmunológicas

� Tóxicas (RT – QT)

� Infecciosas (parotiditis urleana- CMV – H zoster)

� Postquirúrgica


DISFUNCIÓNDISFUNCIÓN

Defectos Defectos Defectos Defectos En señalesEn señales

(receptores (receptores ––PosRPosR) )

Déficit Déficit enzimáticosenzimáticos

AutoinmuneAutoinmuneOoforitisOoforitis linfocitarialinfocitaria


LHLHLHLH

TECATECA GRANULOSAGRANULOSA

Defectos Defectos de señalde señal

DISFUNCIÓNDISFUNCIÓN

FSHFSHGG


LHLHLHLH

TECATECA GRANULOSAGRANULOSAAutoinmuneAutoinmune

OoforitisOoforitis linfocitarialinfocitaria

Disfunción folicularDisfunción folicular

TECATECAInfiltración linfocitaria Infiltración linfocitaria

FSHFSH

LHLH


AutoinmuneAutoinmuneOoforitisOoforitis linfocitarialinfocitaria

••Ovarios MULTIFOLICULARESOvarios MULTIFOLICULARES


LHLHLHLH

TECATECA GRANULOSAGRANULOSADéficit Déficit

enzimáticosenzimáticos

Disfunción folicularDisfunción folicular

••Ovarios aumentado de tamaño y Ovarios aumentado de tamaño y MULTIFOLICULARES (17 MULTIFOLICULARES (17 --20 D)20 D)

FSHFSH

e

ESTRADIOLESTRADIOL


Atresia Atresia

PÉRDIDAPÉRDIDA

DepleciónDeplecióninicialinicial

Atresia Atresia aceleradaacelerada

••DisgenesiaDisgenesia gonadalgonadal••IdiopáticaIdiopática Toxicidad (QT Toxicidad (QT –– RT)RT)

Relacionadas con el “ X”Relacionadas con el “ X”••S. TurnerS. Turner••Mosaicos XMosaicos X••DelecionesDeleciones del Xdel X


Cromosoma X

--Región más importante Región más importante Proximales Proximales XqXq y y XpXp

Genes responsables del Genes responsables del mantenimientomantenimientode la de la FUNCIÓN OVÁRICAFUNCIÓN OVÁRICA

Proximales Proximales XqXq y y XpXp

Región críticaRegión críticaDAÑO DAÑO

Intervalo Intervalo 13 a 2613 a 26

GoswamiGoswami DD, , ConwayConway GSGS.. PrematurePremature ovarianovarian failurefailure. . HumHum ReprodReprod UpdateUpdate. 2005 Jul. 2005 Jul--Aug;11(4):391Aug;11(4):391--410. 410. EpubEpub 2005 2005 MayMay 26.26.


SS. . De TURNERDe TURNER

45, XO45, XO

FOP: daños en el cromosoma X

Falta de un cromosoma X

Deleciones/Translocaciones

PremutaciónFMR1 (FRAX)

Síndrome del X frágilSíndrome del X frágil: : Causa genética más Causa genética más

frecuente de RETARDO frecuente de RETARDO MENTALMENTAL


Otros genes implicados en FOP

ePatología MULTIGÉNICAPatología MULTIGÉNICA

e

Patología MULTIGÉNICAPatología MULTIGÉNICAMutaciones o PolimorfismosMutaciones o Polimorfismos

Difícil de demostrarDifícil de demostrarFaltan estudiosFaltan estudios


SíndromesSíndromes GenéticosGenéticos GenGen

X FrágilX Frágil FMR 1

SPGSPG 11 AIRE

SPG 2SPG 2

HSCHSC--déficit 17 déficit 17 αα HidroxilasaHidroxilasa CYP17A1HSCHSC--déficit 17 déficit 17 αα HidroxilasaHidroxilasa CYP17A1

HiperplasiaHiperplasia adrenal congénita lipoideaadrenal congénita lipoidea STAR

Déficit de AROMATASADéficit de AROMATASA CYP19A1

GalactosemiaGalactosemia GALT

Ataxia Ataxia -- teleangiectasiateleangiectasia ATM

Anemia de Anemia de FanconiFanconiMaría Natalia Aliquó

90 % FOP 90 % FOP

IDIOPÁTICASIDIOPÁTICAS


ENDOCRINOLOGÍA DE FOP

� Folículos

� Inhibinas� Inhibinas

� HAM

� FSH


LHLH

InhibinasInhibinas

FOPFOP

FSHFSH

DISFUNCIÓN / DISFUNCIÓN / DEPLECIÓN DEPLECIÓN FOLICULARFOLICULAR

InhibinasInhibinas

HAMHAM


FSHFSH

Disfunción o Depleción

FOPFOP

Depleción

HAM INHIBINA

FSH


Algoritmo de estudio


� 1- Confirmar la FOP

� 2- Estudios complementarios � 2- Estudios complementarios


1 1 –– Confirmar FOPConfirmar FOP

Alteraciones menstruales(oligomenorrea – amenorrea – metrorragia)

por 4 meses

Mujer < 40 años

por 4 meses

+FSH en rango menopáusico

(medida 2 veces, con 1 mes de diferencia)


2- Estudios complementarios

Genéticos Inmunológicos•Cariotipo•Entrevista genética 1-TIROIDES

13-66% asociada a una patología

AUTOI NMUNE

Ecografía TV

genéticaAsesoramiento adecuado

1-TIROIDES14 – 27 % T. Hashimoto

2-ADRENALAntiadrenales y Anti 21 hidroxilasa)

(+) 2-10% FOP


Evaluar Evaluar CLÍNICACLÍNICA dedeINSUFICIENCIA ADRENALINSUFICIENCIA ADRENAL(estudiar si hay sospechas)(estudiar si hay sospechas)

¿Está justificado solicitar otros anticuerpos?

- A. anti ovario- A. anti ovario- A. anti FSH- Relacionados con enfermedades AI


No definen conductaNo definen conducta

Baja especificidadBaja especificidad

A. Anti ovario (30% mujeres c. regulares son +)

A. Anti FSH

Miastenia Miastenia gravisgravis, LES, AR, Insuficiencia adrenal , LES, AR, Insuficiencia adrenal

No solicitar. No solicitar.

Solo observar clínicamenteSolo observar clínicamente

Ac. De patologías AI relacionadas a FOP


Objetivos terapéuticos

� Salud emocional

� TRH

� Salud ósea� Salud ósea

� Planificación familiar

� Prevención de las enfermedades CV


Claudia Mazzuchelli, Escondia den el pajonal


Envejecimiento ováricoEnvejecimiento ovárico

y FOPy FOP

En resumen…


PATOLÓGICAFISIOLÓGICA

DECLINACIÓNDECLINACIÓN

FUNCIÓNOVÁRICA

FOP

ENVEJECIMIENTO PRECOZ (< 40 años)

MENOPAUSIA


FOPEO

FOLÍCULOSFOLÍCULOS

Pérdida PROGRESIVA

Disminución de la

Pérdida ACELERADA

Falla en la FUNCIÓNCALIDAD


HAM HAM –– INBINB-- E2E2

FSHFSH

- Variaciones IMPREDECIBLES en la función ovárica en aprox. un 50 %

FOP ≠ MENOPAUSIA


función ovárica en aprox. un 50 %

- Un 5-10 % pueden concebir luego del diagnóstico

¡Mecanismos y ¡Mecanismos y comportamientos comportamientos

DIFERENTES!DIFERENTES!

FOP nono es MENOPAUSIA “precoz”

Sentimientos de

“estigmatización”, ANGUSTIA e inseguridad.ANGUSTIA e inseguridad.

IMPORTANTE:

Salud Salud emocionalemocional


FIN Laura López Cano


¡Gracias por su Atención!


Diego Rivera, Retrato de Mujer

¿Se puede predecir FOP con marcadores de reserva ovárica?ovárica?


Marcadores hormonales de la reserva ovárica

Inhibina B Inhibina B

HAM


HAMHAMInhibinaInhibina BB

Conteo de Folículos Conteo de Folículos AntralesAntrales

En FOPEn FOP


EDAD: 25 EDAD: 25 –– 40 años40 añosFSHFSH

>40>4010 10 -- 4040

AmenorreaAmenorrea(por 4 meses)(por 4 meses)REGULREGUL OLIGOOLIGO


INCIPIENTEINCIPIENTE(IOF)(IOF)

TRANSICIÓNTRANSICIÓN(TOF)(TOF)

POFPOF

HAM = capital folicularHAM = capital folicular

33 % 33 % normalnormal75 %75 % normalnormal0 % normal0 % normal6% detectable6% detectable

J Clin Endocrinol Metab. 2009 Mar;94(3):786-92.

HAM: HAM:


Se necesitan más estudios para definir: Valores de corte según la edad, y para mejorar su valor predictivo.

HAM: HAM: único marcador que mostró una DIFERENCIA único marcador que mostró una DIFERENCIA

significativasignificativaEntre FO Entre FO INCIPIENTE y TRANSICIÓN INCIPIENTE y TRANSICIÓN

envejecimiento ovÁrico y falla ovÁrica precoz · eje hipotálamo –hipófisis –ovario breve...

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