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Envolvimento renal na Envolvimento renal na crioglobulinemia crioglobulinemia Sabrina de Castro Lorena Sabrina de Castro Lorena Patricia Malafronte Patricia Malafronte Disciplina de Nefrologia - HCFMUSP Disciplina de Nefrologia - HCFMUSP

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Page 1: Envolvimento renal na crioglobulinemia Sabrina de Castro Lorena Sabrina de Castro Lorena Patricia Malafronte Disciplina de Nefrologia - HCFMUSP

Envolvimento renal na Envolvimento renal na crioglobulinemiacrioglobulinemia

Sabrina de Castro LorenaSabrina de Castro Lorena

Patricia MalafrontePatricia Malafronte

Disciplina de Nefrologia - Disciplina de Nefrologia - HCFMUSPHCFMUSP

Page 2: Envolvimento renal na crioglobulinemia Sabrina de Castro Lorena Sabrina de Castro Lorena Patricia Malafronte Disciplina de Nefrologia - HCFMUSP

IntroduçãoIntroduçãoCrioglobulinemia: Crioglobulinemia:

É a presença de imunoglobulinas circulantes no É a presença de imunoglobulinas circulantes no sangue, que precipitam no soro e plasma sangue, que precipitam no soro e plasma quando resfriadas a menos de 37°C e se quando resfriadas a menos de 37°C e se dissolvem quando reaquecidas.dissolvem quando reaquecidas.

A prevalência de crioglobulinemia clinicamente A prevalência de crioglobulinemia clinicamente significativa tem sido estimada em cerca de 1: significativa tem sido estimada em cerca de 1: 100.000, entretanto a presença de níveis 100.000, entretanto a presença de níveis circulantes significativos pode ser observada em circulantes significativos pode ser observada em pacientes com doenças crônicas.pacientes com doenças crônicas.

As As crioglobulinas crioglobulinas são compostas de são compostas de imunoglobulinas ou uma mistura de imunoglobulinas ou uma mistura de imunoglobulinas e componentes do imunoglobulinas e componentes do complemento.complemento.

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IntroduçãoIntrodução

Atualmente tem crescido o interesse Atualmente tem crescido o interesse nesta patologia devido a sua forte nesta patologia devido a sua forte associação com o associação com o vírus davírus da hepatitehepatite C C (VHC) (VHC) (80 a 95% dos casos). (80 a 95% dos casos).

Existe a hipótese de que o VHC atue Existe a hipótese de que o VHC atue com estímulo para o sistema imune e com estímulo para o sistema imune e dessa forma promova expansão clonal de dessa forma promova expansão clonal de linfócitos B e ativação da produção de linfócitos B e ativação da produção de auto-anticorpos.auto-anticorpos.

O VHC atua como um dos mais O VHC atua como um dos mais promissores modelos de doença auto-promissores modelos de doença auto-imune-linfoproliferativa induzida por imune-linfoproliferativa induzida por vírus.vírus.

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ClassificaçãoClassificação

TipoI:TipoI: Composta deComposta de Ig monoclonal (IgG ou Ig monoclonal (IgG ou IgM), geralmente relacionada a desordens IgM), geralmente relacionada a desordens hematológicas como Mieloma Mútiplo ou hematológicas como Mieloma Mútiplo ou Macroglobulinemia de Waldenstrom’s.Macroglobulinemia de Waldenstrom’s.

TipoII (TipoII (mais comum-40% dos casos)mais comum-40% dos casos): : Composta Composta por IgG policlonal atuando como antígeno e por IgG policlonal atuando como antígeno e IgM (fator reumatóide) monoclonal com ação IgM (fator reumatóide) monoclonal com ação contra IgG. A maioria (80%) apresenta contra IgG. A maioria (80%) apresenta infecção pelo VHC. infecção pelo VHC.

TipoIII: TipoIII: também mista,também mista, entretanto, tanto a entretanto, tanto a IgG, quanto o fator reumatóide são policlonais. IgG, quanto o fator reumatóide são policlonais. Mais associadas a processos inflamatórios Mais associadas a processos inflamatórios crônicos e autoimunes.crônicos e autoimunes.

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Tipo II e IIITipo II e III ( (crioglobulinemias mistas) podem ser crioglobulinemias mistas) podem ser ::

Essencial: Essencial: ausência de patologias associadasausência de patologias associadas

Secundária: Secundária: associada a patologias:associada a patologias:• Infecciosas (vírus Hepatite B, C, HIV, Epstein- Infecciosas (vírus Hepatite B, C, HIV, Epstein- Baar)Baar)• Neoplásicas (principalmente doenças Neoplásicas (principalmente doenças linfoproliferativas)linfoproliferativas)• Imunológicas (LES, Síndrome de Sjögren)Imunológicas (LES, Síndrome de Sjögren)

* Devido a alta prevalência do VHC nos pacientes * Devido a alta prevalência do VHC nos pacientes com crioglobulinemia mista, atualmente ¾ dos com crioglobulinemia mista, atualmente ¾ dos paciente não devem mais ser classificados como paciente não devem mais ser classificados como essencialessencial

ClassificaçãoClassificação

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Vasculite crioglobulinêmicaVasculite crioglobulinêmica

Até o momento não existe um consenso para classificação e diagnóstico.

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Quadro clínicoQuadro clínico Crioglobulinemia tipo I:Crioglobulinemia tipo I: a maioria dos paciente a maioria dos paciente

são assintomáticos , entretanto é comum a são assintomáticos , entretanto é comum a presença de sinais relacionados a presença de sinais relacionados a hiperviscosidade e/ou trombose como isquemia hiperviscosidade e/ou trombose como isquemia digital ou fenômeno de Raynaud. A lesão renal digital ou fenômeno de Raynaud. A lesão renal está relacionada a doença trombótica mas é está relacionada a doença trombótica mas é incomum.incomum.

Crioglobulinemias mistasCrioglobulinemias mistas (tipo II e III)(tipo II e III) as as principais manifestações clínicas incluem:principais manifestações clínicas incluem:

• Sintomas inespecíficos (artalgia , mialgia, febre);Sintomas inespecíficos (artalgia , mialgia, febre);• Púrpura palpável;Púrpura palpável;• Neuropatia periférica;Neuropatia periférica;• Hipocomplementenemia (via clássica, com Hipocomplementenemia (via clássica, com

consumo importante de C4, muitas vezes consumo importante de C4, muitas vezes indetectável);indetectável);

• Acometimento visceral (glomerulonefrite, Acometimento visceral (glomerulonefrite, hepatopatia, lesão pulmonar)hepatopatia, lesão pulmonar)

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Quadro clínicoQuadro clínico

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Quadro clínicoQuadro clínico

Púrpura pálpavel em paciente com VHC e crioglobulinemia

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Acometimento RenalAcometimento Renal Na crioglobulinemia mista há lesão renal em Na crioglobulinemia mista há lesão renal em

cerca de 20-30% dos casos na época do cerca de 20-30% dos casos na época do diagnóstico da doença.diagnóstico da doença.

A doença renal geralmente se torna evidente A doença renal geralmente se torna evidente após o aparecimento do rash purpúrico.após o aparecimento do rash purpúrico.

A maioria dos pacientes apresenta como A maioria dos pacientes apresenta como quadro clínico hematúria ou proteinúria quadro clínico hematúria ou proteinúria assintomática com consumo de complemento e assintomática com consumo de complemento e função renal normal ou levemente aumentada.função renal normal ou levemente aumentada.

Síndrome nefrótica, nefrítica ou Síndrome nefrótica, nefrítica ou glomerulonefrite rapidamente progressiva glomerulonefrite rapidamente progressiva também podem fazer parte das manifestações também podem fazer parte das manifestações renais em cerca de 20% dos pacientes.renais em cerca de 20% dos pacientes.

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Acometimento RenalAcometimento RenalPatologia:Patologia: A lesão renal reflete o dano inflamatório A lesão renal reflete o dano inflamatório

mediado por depósito de imunocomplexos.mediado por depósito de imunocomplexos.

Histopatologia:Histopatologia: Microscopia óptica: Microscopia óptica: glomerulonefrite glomerulonefrite

membranoproliferativa tipo Imembranoproliferativa tipo I é a lesão mais é a lesão mais comum (60 a 80% dos casos).comum (60 a 80% dos casos).

Imunofluorescência: depósitos de Imunofluorescência: depósitos de imunoglobulinas e fatores do complemento.imunoglobulinas e fatores do complemento.

Lesões específicas:Lesões específicas:• Trombos intraluminais compostos de Trombos intraluminais compostos de

crioglobulina na microscopia ópticacrioglobulina na microscopia óptica• Imunofluorescência com depósito de IgM nas Imunofluorescência com depósito de IgM nas

alças capilaresalças capilares• Depósitos subendoteliais na microscopia Depósitos subendoteliais na microscopia

eletrônicaeletrônica

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Light micrograph in mixed cryoglobulinemia showing large cryoprecipitates occluding many of the capillary

loops (arrows). Courtesy of Helmut Rennke, MD.

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Light micrograph in mixed cryoglobulinemia showing a Light micrograph in mixed cryoglobulinemia showing a membranoproliferative pattern with increased cellularity membranoproliferative pattern with increased cellularity and thickening of the glomerular capillary walls. The and thickening of the glomerular capillary walls. The pathognomonic finding is PAS-positive microthrombi pathognomonic finding is PAS-positive microthrombi composed of precipitated cryoglobulins that are occluding composed of precipitated cryoglobulins that are occluding some of the capillary loops (arrows). Courtesy of Helmut some of the capillary loops (arrows). Courtesy of Helmut Rennke, MD. Rennke, MD.

©2007 UpToDate

®

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Immunofluorescence microscopy showing almost pathognomonic diffuse deposition of IgM in the capillary loops in mixed cryoglobulinemia. The subendothelial location of these deposits is suggested by the relatively smooth outer portions (arrows) due to their pressing against the inner aspect of the glomerular basement membrane. Courtesy of Helmut Rennke,

MD. ©2007

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Electron micrograph in mixed cryoglobulinemia shows subendothelial deposits (D) under the glomerular basement membrane (GBM) with some of the granular material present within an infiltrating macrophage (arrows). The latter represents a phagocytic process that would remove the cryoprecipitate if no further deposition occurred. Courtesy of Helmut Rennke, MD.

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DiagnósticoDiagnóstico

O diagnóstico compreende principalmente a O diagnóstico compreende principalmente a demonstração laboratorial de crioglobulinas demonstração laboratorial de crioglobulinas em associação com quadro clínico sugestivo e em associação com quadro clínico sugestivo e se possível análise histopatológica.se possível análise histopatológica.

O resultado negativo na dosagem de O resultado negativo na dosagem de crioglobulinas, não afasta o diagnóstico, visto crioglobulinas, não afasta o diagnóstico, visto que a presença de falso negativo é muito que a presença de falso negativo é muito comum, devido ao erro na coleta, no comum, devido ao erro na coleta, no armazenamento e/ou no manuseio da amostra.armazenamento e/ou no manuseio da amostra.

A biópsia das lesões de pele podem confirmar A biópsia das lesões de pele podem confirmar o diagnóstico, já a biópsia renal deve ser o diagnóstico, já a biópsia renal deve ser reservada para pacientes com doença reservada para pacientes com doença progressiva ou na dúvida diagnóstica. progressiva ou na dúvida diagnóstica.

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TratamentoTratamento

A abordagem terapêutica da vasculite A abordagem terapêutica da vasculite crioglobulinêmica é complexa, principalmente devido crioglobulinêmica é complexa, principalmente devido a etiopatogênese complexa, que frequentemente está a etiopatogênese complexa, que frequentemente está associada a outras patologias. associada a outras patologias.

O tratamento geralmente é baseado na gravidade dos O tratamento geralmente é baseado na gravidade dos sintomas e na patologia de base (quando houver).sintomas e na patologia de base (quando houver).

Paciente assintomáticos:Paciente assintomáticos: monitorização clínica monitorização clínica cuidadosa.cuidadosa.

Doença leve Doença leve sem lesão visceral: tratamento sem lesão visceral: tratamento conservador – evitar frio, AINH ou baixas doses de conservador – evitar frio, AINH ou baixas doses de corticóides para dores articulares, mialgias e outros corticóides para dores articulares, mialgias e outros sintomas inflamatóriossintomas inflamatórios

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TratamentoTratamento

Doença moderada/severa:Doença moderada/severa: Geralmente Geralmente apresenta acometimento visceral pela apresenta acometimento visceral pela vasculite ou trombose, e o paciente precisará vasculite ou trombose, e o paciente precisará de terapia imunosupressora.de terapia imunosupressora.

Tratamento anti-viral concomitante poderá Tratamento anti-viral concomitante poderá ser empregado se houver evidência de ser empregado se houver evidência de infecção viral e ausência de contra-indicação.infecção viral e ausência de contra-indicação.

Medicações imunossupressoras:Medicações imunossupressoras: • CorticóideCorticóide ou ou plasmaférese plasmaférese em associação em associação

com com ciclofosfamidaciclofosfamida: Considerada como : Considerada como primeira linha em pacientes com primeira linha em pacientes com complicações da vasculite como complicações da vasculite como glomerulonefrite ou neuropatia. glomerulonefrite ou neuropatia.

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TratamentoTratamento

• RituximabRituximab (anticorpo monoclonal anti-CD20): (anticorpo monoclonal anti-CD20): tem sido aplicado em pacientes com doença tem sido aplicado em pacientes com doença severa com bons resultados e menores efeitos severa com bons resultados e menores efeitos colaterais, quando comparado com a colaterais, quando comparado com a ciclofosfamida.ciclofosfamida.

* Apesar da falta de estudos controlados, para * Apesar da falta de estudos controlados, para verificar o real benefício a longo prazo desta verificar o real benefício a longo prazo desta medicação, sua boa tolerância e eficácia medicação, sua boa tolerância e eficácia sugerem que seu uso seja preferível como sugerem que seu uso seja preferível como terapia imunossupressora.terapia imunossupressora.

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TratamentoTratamento

Associação com VHC:Associação com VHC:

• A terapia combinada com anti-virais e A terapia combinada com anti-virais e imunossupressores deve ser o tratamento imunossupressores deve ser o tratamento de escolha para a doença severa renal.de escolha para a doença severa renal.

• No caso de acometimento renal deve ser No caso de acometimento renal deve ser introduzidos medicações anti-proteinúricas introduzidos medicações anti-proteinúricas (IECA, ARAII).(IECA, ARAII).

• Na fase aguda: plasmaférese e esteróides Na fase aguda: plasmaférese e esteróides podem ser utilizados para remover podem ser utilizados para remover crioglobulinas circulantes, ou ainda o crioglobulinas circulantes, ou ainda o rituximab.rituximab.

• O tratamento anti-viral deve ser realizado O tratamento anti-viral deve ser realizado de preferência com a associação de de preferência com a associação de interferon peguilado e ribavirina por no interferon peguilado e ribavirina por no mínimo 48 meses.mínimo 48 meses.

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TratamentoTratamento

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BibliografiaBibliografia

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