간섬유화의 비침습적 진단: transient elastography...

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간섬유화의 비침습적 진단: transient elastography

(FibroScan®)

연세 학교 의과 학 내과학교실

김 승 업

Transient elastography (TE, FibroScan®) is a novel non-invasive method that has been proposed for the assessment of

liver fibrosis in patients with chronic liver diseases, by measuring liver stiffness. TE is a rapid and user-friendly technique

that can be easily performed at the bedside or in the outpatient clinic with immediate results and good reproducibility.

Combining TE with serum markers increases diagnostic accuracy and as a result, liver biopsy could be avoided for initial

assessment in some patients with chronic liver disease. As TE has excellent patient acceptance it could be useful for mon-

itoring fibrosis progression and regression in the individual case, but more data are awaited for this application.

Guidelines are needed for the use of TE in clinical practice.

Key words: Fibroscan; Liver cirrhosis; Liver fibrosis, Liver stiffness measurement; Transient elastography

서 론

만성간염에서 간세포 염증 및 괴사가 지속되면 간섬유화가 발생하고 간섬유화가 더욱 진행되면 결국

간경변증으로 이행한다.1 임상적으로 만성간질환에서 간경변증으로 진행을 막는 것이 치료의 중요한 목

표이며, 이는 간세포암을 비롯한 간경변증의 합병증으로 인한 사망을 감소시키므로 만성간질환의 진행

과정에서 간섬유화를 평가하고 간경변증을 진단하는 것은 예후 및 치료 방침의 결정에 중요한 역할을

한다.2 지금까지 만성간질환의 진행은 주로 혈액 검사와 초음파 검사 등으로 확인했지만 간섬유화가 심

하지 않은 경우에는 이러한 검사들도 간섬유화의 예측력에 있어 한계를 보이고 있다.

간조직생검은 간섬유화와 간경변증을 직접적으로 검사하는 것으로 최종적 진단방법으로서의 역할을

했다. 하지만 간조직생검은 침습적인 검사로 시술과 관련된 합병증이 발생할 수 있다.3 시술 후의 통증

은 비교적 흔하며 드물지만 검사와 관련된 사망도 보고되었다. 이러한 문제점들로 간조직생검을 시행

하려는 의사나 시행 받는 환자들에게 거부감이 있으며 특히 간섬유화의 진행 및 퇴행을 확인하기 위해

반복적인 검사가 필요할 경우에는 더욱 간조직생검이 어렵게 된다. 일부 진행된 간섬유화를 가지고 있

는 환자에서는 혈소판의 저하나 응고장애가 동반되어 있어 간조직생검이 금기가 되는 경우도 있다. 이

김승업 간섬유화의 비침습적 진단: transient elastography (FibroScan®)

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외에도 검사자간 또는 검사자내의 간조직생검 결과의 다양성이 문제가 되기도 한다.4 간조직생검에서

충분한 간조직이 얻어지지 않으면 진단이 어려운 경우도 있으며 충분한 간조직이 얻어졌다 하더라도

간실질의 전체를 변하지 못할 가능성은 여전히 남아 있다.5

이러한 간조직생검의 침습적인 문제점으로 인해 비침습적으로 간섬유화를 예측하는 많은 모델들이

개발되어 왔다.6-8 혈청 표지자를 이용한 것으로 간섬유화의 과정에서 혈청에서 증가하는 물질들을 이용

하는 직접적인 방법이 있으며, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase (ALT), 나이, 혈소판 수

등을 이용하는 간접적인 방법이 있으나 복잡한 수식, 비용적인 문제, 그리고 간 외적인 영향에 따라서

수치가 변할 수 있는 점들이 여전히 문제점으로 지적되고 있다. 최근 FibroScan®을 이용한 간탄력도 검

사가 간섬유화를 비침습적으로 예측할 수 있다는 많은 연구 결과가 보고되고 있다. 본 강좌에서는 현재

까지 보고된 연구결과를 토 로 FibroScan®을 이용한 간탄력도 검사의 임상적 유용성을 알아보았다.

원 리

FibroScan®을 이용한 간탄력도 검사의 원리는 간의 단단함(stiffness)과 간섬유화(fibrosis)가 연관성을

가지고 있고 간의 탄력도(elasticity)는 간의 단단함(stiffness)과 역시 상관관계를 가지고 있다는 것을 이용

하는 것으로 결과적으로 간의 탄력도(stiffness)와 간섬유화(fibrosis)는 깊은 상관관계를 가지고 있어 간의

탄력도 측정으로 간섬유화를 예측할 수 있다는 것이다.9 간의 단단함을 측정하기 위하여 간의 조직병리

상태에 좌우되는 탄력도를 이용하고 압력의 단위인 kilopascal (kPa)을 사용하여 표현한다. 간탄력도

검사의 탐촉자는 자체적으로 저진동수의 탄력파를 만들고 이렇게 만들어진 탄력파는 늑골 사이 피부표

면을 통과하여 간으로 전파되고 변환기(transducer)를 통하여 방출하고 되돌아 온 초음파의 이동속도를

측정한다. 이동속도가 빠를수록 간이 더 단단함을 시사하며 간접적으로 간섬유화가 상 적으로 진행했

음을 알 수 있다.

FibroScan®을 이용한 간탄력도 검사의 장점은 통증이 없고 비침습적이며, 쉽고 빠른 검사가 가능하며,

약 5분만에 즉시 결과를 얻을 수 있고, 재현성이 높으며, 타장기의 영향이 없이 직접 간실질의 탄력도를

측정하고, 간조직생검보다 100배 이상 많은 간실질을 표할 수 있다는 점이다.

검사 방법

환자의 오른팔을 머리 뒤로 들어올리고 누운 상태에서 간 위치의 우측 늑간의 피부 표면에 수직으로

탐촉자를 위치한다. 검사자는 화면상 간 내 혈관구조를 피하여 적절한(약 6 cm 두께 이상) 병소를 향하

여 탐촉자의 버튼을 누른다. 측정하는 간의 용적은 3 cm2 이상이다. 반복적으로 최소한 10회 이상 반복

측정하며 탄력파의 속도가 숫자로 표기된다. 10회 이상 측정하여 자동적으로 계산된 중앙값과 오차를

2011년 대한간학회 춘계 Single Topic Symposium

28

기록한다. 최근 FibroScan®을 이용한 간탄력도 검사는 식사 여부 및 호흡에 따라서 검사 결과가 영향을

받는 것으로 보고되어 검사 시 이에 한 고려가 필요하다.10,11

결과의 해석

FibroScan®을 이용한 간탄력도 검사의 결과가 신뢰성을 유지하기 위해서는 3가지 조건을 만족시켜야

한다. 즉, 10번 이상의 유효 검사, interquartile range (IQR) 값을 유효 검사 결과 중 중앙값으로 나눈 값

(IQR/M)이 0.3을 넘으면 안되며, 측정 성공률이 60% 이상 되어야지 간탄력도 검사 결과를 신뢰할 수가

있다. 하지만 이러한 조건들은 연구 결과를 토 로 한 것이 아니라 FibroScan® 제조사가 제시한 조건이

어서 최근 이를 확인하기 위한 연구가 발표 되었다.12-15 결과를 살펴 보면, 높은 IQR/M, 높은 체질량지

수, 높은 ALT 값, 그리고 간조직생검 당시의 간섬유화 정도 등이 간탄력도 검사의 신뢰도에 영향을 주

는 것으로 보고 되었다. 하지만 간탄력도 검사의 임상적인 해석은 반드시 전문가의 판단을 따라야 하며

환자의 상태, 만성간질환의 원인, 혈액 검사들을 비롯한 여러 가지 검사 결과들을 토 로 종합적으로

해석되어야 한다.

한계점 및 재현성

간탄력도 검사의 정확성이 떨거지거나 불가능한 경우는 일반적으로 복수가 있거나 늑골 사이 간격이

좁은 경우를 들 수 있다.9 복수가 있는 경우는 탄력파가 간실질에 도달하지 못하여 측정이 어렵고 늑골

사이 간격이 좁으면 탐촉자의 위치 설정이 어렵기 때문이다. 이러한 한계점 이외에도 최근 간탄력도 검

사에 영향을 미칠 수 있는 요인에 한 많은 연구가 있었다. Foucher 등은 높은 체질량 지수(> 28 kg/m2)

를 보이는 환자에서 간탄력도 검사의 실패 가능성이 4.5%로 체질량 지수가 낮은 환자에서보다 비교적

높다는 결과를 보고하였다.16 Kettaneh 등은 체질량 지수뿐만 아니라 나이에 따라서도 간탄력도 검사의

성공률이 달라질 수 있다고 보고하였다.17

흥미로운 점은 이러한 간탄력도 검사의 실패 가능성은 서양의 연구(4.3-7.0%)에서 보다 아시아 연구

에서 상 적으로 낮을 것(1.1-3.5%)을 알 수 있으며 이는 아시아인의 상 적으로 낮은 체질량 지수로 설

명될 수 있다(Table 1)18.

이외에도 간염 바이러스에 의한 만성간질환 환자에서 ALT 값이 상승하였을 때 간탄력도 검사가 영향을

받을 수 있다고 보고 되었다.26-28 따라서 최근에는 높은 ALT 값을 보이는 경우 연구 상에서 제외하는

경향을 보이고 있으며 ALT 값의 상승 정도에 따라서 cutoff 값을 다르게 적용하려는 시도도 되고

있다.29,30 그 외에도 총 빌리루빈 수치에 의해 간탄력도가 영향을 받는 것을 보고한 연구도 있다.31

간탄력도 검사가 임상에서 널리 사용되려면 재현성은 중요한 필요조건이다. Sandrin 등이 처음으로


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Table 1. Failure rate of transient elastography measurement

Asian study European study

　 Kim19 Chan20 Masuzaki21 Wong22 Ziol23 Marcellin24 Maimone25

Etiology HBV HBV HCV HBV HCV HBV HBV

Total patients, n 74 1,136 876 487 327 202 230

Excluded patients, n 5 30 10 34 76 29 10

Excluded patients due to TE failure, n

1 30 10 17 23 14 10

TE failure rate, % 1.4 2.6 1.1 3.5 7.0 6.9 4.3

Enrolled patients, n 69 1,106 866 453 251 173 220

Age, years 38.9 (mean) 47 (mean) 66.2 (mean) 37 (median) 47.5 (mean) 40.1 (mean) 45.2 (mean)

Male, n (%) 35 (50.7) - 398 (46.0) 270 (60.0) 155 (61.8) 115 (66.5) 99 (45.0)

BMI, kg/m2 22.6 (mean) - 22.5 (mean) 22.4 (median) 23.9 (mean) 24.5 (mean) -

Failure criteria

Success rate < 60% < 60% < 60% < 60% < 60% < 50% < 60%

The number of VMs < 10 VMs < 10 VMs < 8 VMs < 10 VMs < 10 VMs < 7 VMs < 10 VMs

VM: valid measurement

간탄력도 검사의 높은 재현성을 보고하였다(intra-and inter-operator standardized coefficient of variation: 각각

3.2% and 3.3%).9 그 이후에 규모 연구가 추가로 발표되어 간탄력도 검사의 높은 재현성이 증명 되었다.32

정상 간탄력도 수치

FibroScan®을 이용한 간탄력도 검사가 만성간질환이 있는 환자에게 간섬유화를 예측하는 유용성을

언급하기 전에 간탄력도 검사가 만성간질환이 있는 환자들과 정상인을 구별할 수 있는지 확인하는 것은

중요하다. 이러한 것이 해결이 되지 않는다면 만성간질환이 있는 환자들에서 간섬유화를 예측한다는

의미는 축소되기 때문이다. 하지만 최근까지 부분의 연구는 만성간질환이 있는 환자들을 상으로 진행이

되어 왔다.

최근 정상인을 상으로 간탄력도 검사를 시행하여 잠재적인 만성 간질환을 가지고 있는 환자들을

구별해 내는 것에 관심을 가지게 되면서 정상 간탄력도 수치에 한 관심 역시 증가하였다. 이를 반영

하듯, 연구의 디자인은 다르지만 최근 아시아 연구 2개를 비롯하여 정상 간탄력도 수치에 한 연구가

보고되었다(Table 2).18 표 2를 보면 알 수 있듯이 정상 간탄력도 수치들의 상한치가 일반적으로 7-8

kPa39-41로 보고된 의미 있는 간섬유화(significant fibrosis, ≥F2)를 예측하기 위한 cutoff 값보다 낮은 것을

알 수 있다. 따라서 FibroScan®을 이용한 간탄력도 검사는 잠재적인 간질환을 가지고 있는 환자들을 일

반인들부터 구별해 낼 수 있다는 것을 의미한다.

흥미로운 것은 아시아의 정상치는 서양의 그것보다 약간 낮은 경향을 나타낸다는 것이다. 조직검사


30

Table 2. Normal liver stiffness values of transient elastographyAsian study European study

　 Kim19 Fung33 Corpechot34 Roulot35 Sirli36 Colombo37 Colombo38

Type Full article Full article Letter Full article Full article Abstract AbstractNumber of subjects, n 69 28 71 429 144 327 746Population Liver and

kidney donorsLiver

donorsHealthy

volunteersMedical check-up

Healthy volunteers

Blood donors

Blood donors

Liver stiffness, kPa 4.6 (mean)

4.6 (median)

4.8 (median)

5.5 (mean)

4.8 (mean)

4.9 (mean)

4.4 (median)

95th percentile, kPa 4.7 - - 8.6 - 7.8 6.7BMI, kg/m2 22.6 (mean) - 22.5 (median) 25.8 (mean) - - -Effects on TE Age No - No No No No No Gender M = F - M > F M > F M > F M = F M > F High BMI No - No Increased TE

values No Increased TE values

No

Metabolic syndrome - - - Increased TE values

- - -

Fatty liver - - - - - Increased TE values

Increase TE values

Table 3. Diagnostic performance of transient elastography in patients with chronic hepatitis CFibrosis score (Metavir) Significant fibrosis Severe fibrosis Cirrhosis

Ziol23 Castera43 Ziol23 Castera43 Ziol23 Castera43

Number of patients (%) 163/25, 65 136/183, 74 76/152, 30 83/183, 45 49/251, 19 46/183, 25Cutoff (kPa) 8.8 7.1 9.6 9.5 14.6 12.5Sensitivity (%) 56 67 86 73 86 87Specificity (%) 91 89 85 91 96 91Negative predictive value (%) 56 48 93 81 97 95Positive predictive value (%) 88 95 71 87 78 77Positive likelihood ratio 6.63 6.09 5.76 8.11 23.05 9.66Negative likelihood ratio 0.48 0.37 0.16 0.29 0.14 0.14AUROC 0.79 0.83 0.91 0.9 0.97 0.95

결과가 없어서 직접 비교할 수 없지만 아시아 연구의 낮은 체질량 지수, 젊은 연령, 및 낮은 사성 질

환의 유병률 등으로 설명이 가능할 것으로 생각되며, 생체이식 공여자를 상으로 한 아시아의 연구와

는 다르게 서양 연구에서는 간탄력도 검사 수치에 영향을 줄 수 있는 높은 ALT 값과 지방간 등을 가진

연구 상을 충분히 제외하지 않았던 것으로도 설명이 가능하다.

간탄력도 검사를 이용한 의미 있는 간섬유화(significant fibrosis)의 예측

만성 C형 간염의 경우, area under the receiver operating characteristic curve (AUROC)가 0.79에서 0.83으로


31


32

Table 6. D iagnostic perform ance of transient elastography for the diagnosis of significant fibrosis according to liver disease etiology

Author de Ledinghen48 Yoneda41 Vergara49 Corpechot50 Kelleher40

Number of patients 72 67 169 95 129

Prevalence of significant fibrosis (F≥2) (% ) 61 49 62 60 50.4

Etiology HCV-HIV NAFLD HCV-HIV PBC&PSC NASH

Proposed cutoffs (kPa) 4.5 6.6 7.2 7.3 8.7

Sensitivity (% ) 93.2 82.7 88 84 81

Specificity (% ) 17.9 81.3 66 87 78

Negative predictive value (% ) 61 59.1 75 79

Positive predictive value (% ) 65 93.5 88 91

Positive likelihood ratio 1.35 4.42 2.59 6.46 3.68

Negative likelihood ratio 0.38 0.21 0.18 0.18 0.24

AURO C 0.72 0.87 0.83 0.92 0.86

보고 되었고, 그에 따른 cutoff 값은 연구마다 조금씩 상이하다(Table 3).42 만성 C형 간염에서 간내 지방은

간탄력도 검사 결과에 영향을 주지 않는 것으로 보이나 추가 연구가 필요한 실정이다.9

최근 만성 B형 간염에서도 연구가 활발하다. Marcellin 등이 처음으로 만성 B형 간염에 있어서 간탄

력도 검사의 유용성을 보고하였고 이 연구에서 의미 있는 간섬유화를 예측하기 위한 cutoff 값은 7.2 kPa

이었다.24 그 이후 아시아권에서도 만성 B형 간염에서 간탄력도 검사에 한 후속 연구들이 발표되고

있다(Table 4, 5).44-46 만성 B형 간염에서도 지방간은 영향을 미치지 않는 것으로 보고 되었다.47 만성 B형

간염의 경우에는 항바이러스 약물의 시작 및 어떤 항바이러스 약물을 사용할지 판단하기 위해서는

조금 더 정확한 간섬유화의 예측이 필요하다. 따라서 만성 B형 간염에서 더 많은 연구 결과가 요구된다.

만성 C형 및 B형 간염 이외의 원인에 의한 만성간질환의 경우에도 간탄력도 검사의 유용성이 보고되

었다. HIV-HCV 동시 감염, 담즙정체성질환, 및 지방간염 등이 그 예이며, 의미 있는 간섬유화를 예측

하기 위한 AUROC는 0.72-0.92이고 그에 따르는 cutoff 값은 4.5-8.7 kPa로 보고 되었다(Table 6).42 최근

메타분석에서 간탄력도 검사의 의미 있는 간섬유화 예측력은 높은 것으로 보고 되었다[민감도 70%

(95% 신뢰구간, 67-73%), 특이도 84% (95% 신뢰구간, 80-88%), 양성예측도 4.2 (95% 신뢰구간, 2.4-7.2),

음성예측도 0.31 (95% 신뢰구간, 0.23-0.43)].51

간탄력도 검사를 이용한 의미 있는 간경변증(cirrhosis)의 예측

FibroScan®을 이용한 간탄력도 검사는 간경변증의 조기 발견에 유용한 검사이다. 초기에 발표된 연구

에서 만성 C형 간염에서는 간경변증 진단에 있어서 AUROC는 0.95-0.97이었고 cutoff 값은 12.5 kPa (양

성예측도 77%, 음성예측도 95%)과 14.6 kPa (양성예측도 78%, 음성예측도 97%)이었다.23,43 이 연구에서


33

Table 7. Diagnostic performance of transient elastography for the diagnosis of cirrhosis according to liver disease etiology

Authors de Ledinghen48

Fraquelli32 Coco26 Vergara49 Ganne-Carrie53

Gomez-Dominguez54

Yoneda41 Corpechot50 Foucher55

Number of patients 72 200 228 169 775 97 67 95 354

Prevalence of cirrhosis (%)

23.6 12 20.2 38.5 15.5 17 7.5 16 13.3

Etiology HCV-HIV All HCV & HBV

HCV-HIV All All NAFLD PBC&PSC All

Proposed cutoff 11.8 11.9 14 14.6 14.6 16 17 17.3 17.6

Sensitivity (%) 100 91 78 93 79 89 100 93 77

Specificity (%) 82.7 89 98 88 95 96 98 95 97

Negative predictive value (%)

82 98 82 94 96 98 96 99 92

Positive predictive value (%)

100 53 98 86 74 80 64 78 91

Positive likelihood ratio

13.7 8.27 39 7.75 15.8 22.25 50 18.6 25.66

Negative likelihood ratio

0 0.1 0.22 0.08 0.11 0.11 0 0.07 0.23

AUROC 0.97 0.9 0.96 0.95 0.95 0.94 0.99 0.96 0.96

간탄력도 검사가 단독으로도 다른 비침습적인 간섬유화 예측 모델보다 우월한 것을 확인하였고 약 90%의

환자에서 간조직생검을 피할 수 있는 결과가 나왔다.43 최근 메타 분석에 따르면 만성간질환의 원인에

관계 없이 간경변증의 진단에 높은 예측력을 보인다고 발표되었다 [민감도 87% (95% 신뢰구간, 84-90%),

특이도 91% (95% 신뢰구간, 89-92%), 양성예측도 11.7 (95% 신뢰구간, 7.9-17.1), 음성예측도 0.14 (95%

신뢰구간, 0.10-0.20).51

간탄력도 검사를 이용한 간경변증의 예측에 필요한 cutoff 값은 연구에 따라 다르며 11.8 kPa에서 17.3

kPa까지 다양하다(Table 7).42 만성 B형 간염만을 상으로 했을 경우는 9.0 kPa에서 11 kPa로 cutoff가 보

고 되었다(Table 8).52 이처럼 연구마다 cutoff가 다른 이유는 각 연구의 간경변증의 분포가 달라서이다.56

만성 B형 간염에서 간경변증의 cutoff 값은 만성 C형 간염에서보다 낮은 경향을 나타내는데 이는 만성

B형 간염은 결절정 간경변증의 가장 흔한 원인으로 간내 섬유화의 총량이 작은 경향을 보이는 것을

원인으로 설명하고 있다.42

결 론

지금까지 간조직생검이 간섬유화 진단의 최종적 진단방법로 생각되어 왔으나 최근, 간조직생검이 약

점을 인정하고 있으며 그에 따라서 FibroScan®을 이용한 간탄력도 검사에 한 관심이 증가하고 있다.


34

Table 8. Validation of liver stiffness m easurement against liver histology in studies with chronic hepatitis B

Parameter M arcellin24 Chan45 Kim 44

Feature

Patients, n 115 161 91

Ethnicity French Chinese Korean

Age, years 40.1 (± 12.8) 45 (±11) 40 (± 13)

Body mass index, kg/m 2 25.5 (± 4.0) 24 (±4) 23.8 (± 4.6)

HBeAg positive, % Not reported 43 59

M etavir score 54 (30-85) 93 (±78) 46 (± 24)

F0, % 9.2 6 0

F1, % 40.5 17 9.9

F2, % 25.4 29 36.3

F3, % 16.8 40 11

F4, % 8.1 25 42.9

LSM

F0, kPa 5.1 (2.5-8.5) 5.9 (3.1-8.9)

F1, kPa 6.0 (2.7-35.3) 5.9 (2.5-10.2)

F2, kPa 7.0 (2.8-17.6) 7.0 (3.9-19.6) 9.1 (± 5.4)

F3, kPa 12.8 (5.9-45.1) 8.8 (4.8-34.3)

F4, kPa 23.7 (6.4-59.3) 14.2 (8.0-36.9) 14.0 (± 7.5)

Performance

Fibrosis stage F4

Cutoff, kPa 11 9 10.3

Sensitivity, % 93 98 59

Specificity, % 87 75 78

Positive predictive value, % 38 57 68

Negative predictive value, % 99 98 72

이상적으로 간탄력도 검사는 정상인들 중에서 잠재적인 간질환을 가지고 있는 환자들을 구별해 낼 수

있고 만성 간질환을 가진 환자 중에서는 의미 있는 간섬유화의 존재를 예측함으로써 항바이러스 약물의

시작 여부의 판단에 도움을 줄 수 있고, 간경변증 환자 중에서는 문맥압 항진증이 동반된 환자들이나

간세포암 발생의 위험을 예측하는데 도움을 줄 수 있다.

현재까지는 만성 C형 간염에 한 연구가 주를 이루었고 유럽에서는 간탄력도 검사가 FibroTest 등과

함께 처음으로 간섬유화를 진단하는 방법으로 사용되고 있다. 그에 비하여 상 적으로 만성 B형 간염에

한 연구는 미약했다. 하지만 최근 아시아를 중심으로 만성 B형 간염에 있어서 간탄력도 검사의 역할이

서서히 규명되고 있어서 향후에 만성 C형 뿐만 아니라 B형 간염에서도 FibroScan®을 이용한 간탄력도

검사의 역할이 기 된다.


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