凍晶靜脈注射劑 500 毫克小瓶 - chi mei...標準劑量誘導治療 : 5 mg/kg...

June 2010 Product Information RO0313311 Cymevene, Vials

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0111-CYME-01

西美芬西美芬西美芬西美芬®凍晶靜脈注射劑凍晶靜脈注射劑凍晶靜脈注射劑凍晶靜脈注射劑 500毫克毫克毫克毫克/小瓶小瓶小瓶小瓶 Cymevene® Lyophilized IV Injection 500 mg/Vial Ganciclovir 衛署藥輸字第 022232號

分類分類分類分類

1. 說明說明說明說明

1.1 治療治療治療治療/藥理分類藥理分類藥理分類藥理分類

抗病毒劑

1.2 劑型劑型劑型劑型

凍晶注射劑

1.3 使用途徑使用途徑使用途徑使用途徑

靜脈輸注

1.4 無菌無菌無菌無菌/放射活性聲明放射活性聲明放射活性聲明放射活性聲明

無菌

1.5 成份含量組成成份含量組成成份含量組成成份含量組成

主成份 : 鈉鹽形式的 ganciclovir。每瓶含乾燥物質相當於 500毫克的 ganciclovir及約 46毫克(2 mEq) 的鈉。 2. 臨床特性臨床特性臨床特性臨床特性

2.1 適應症適應症適應症適應症

用於治療免疫功能缺乏之巨細胞病毒感染症。

2.2 用法用法用法用法和用量和用量和用量和用量

標準劑量

誘導治療 : 5 mg/kg靜脈輸注，時間大於 1小時，每 12小時一次，為期 14-21天。

維持治療 : 5 mg/kg靜脈輸注，時間大於 1小時，每 24小時一次，每週進行 7天；或 6

mg/kg每天一次，每週 5天。


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特殊狀況的劑量

a) 腎功能不良病患：對於腎功能不良病患，Cymevene的劑量應照下表所示調整。

肌氨酸酐清除率可依以下公式由血清肌氨酸酐值計算得出：

男性 = (140 - 年齡[歲]) x ( 體重 [公斤])

(72) x (0.011 x血清肌氨酸酐 [µmol/l])

女性 = 0.85 x男性值

肌氨酸酐清除率誘導劑量維持劑量

>70毫升／分鐘 5.0毫克／公斤／12小時 5.0毫克／公斤／天

50-69毫升／分鐘 2.5毫克／公斤／12小時 2.5毫克／公斤／天

25-49毫升／分鐘 2.5毫克／公斤／天 1.25毫克／公斤／天


<10毫升／分鐘 1.25毫克／公斤每週 3次（透析後） 0.625毫克／公斤每週 3次

腎功能不良病患依此建議調整劑量，因此應謹慎監測其血清肌氨酸酐或肌氨酸酐清除率

值。

b) 白血球過少、重度嗜中性球過少、貧血及血小板過少的病患

有些病患經過 ganciclovir治療會觀察到出現顆粒球過少（嗜中性球過少）、貧血和血小板

過少的現象。Ganciclovir的臨床毒性還包括白血球過少。對於白血球過少、重度嗜中性球

過少、貧血及血小板過少的病患應考慮減少劑量。

建議常做全血球計數和血小板計數的檢查。

c) 老年病患的使用 : 由於老年病患通常腎功能會降低，Cymevene使用於老年病患時應特別

注意他們的腎功能狀況（參見 2.5.6 腎功能受損）。

d) 兒童的使用 : ganciclovir在兒科的安全性與藥效未經確認，包括用於治療先天性或新生

兒的 CMV感染。對兒童使用 Cymevene必須極度謹慎，因為有長期致癌和生殖毒性的潛

在可能，治療的好處必須超過其危險性。


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備製 Cymevene溶液的方法

1. 欲還原經冷凍乾燥的 Cymevene，請將注射用的 10毫升滅菌水注入藥瓶。

不可使用含有不可使用含有不可使用含有不可使用含有 parabens的注射用制菌水的注射用制菌水的注射用制菌水的注射用制菌水，，，，因因因因 parabens和和和和 Cymevene滅菌粉不相容滅菌粉不相容滅菌粉不相容滅菌粉不相容，，，，可能可能可能可能

引起沈澱引起沈澱引起沈澱引起沈澱。。。。

2. 搖晃藥瓶使藥物溶解。

3. 繼續混合備製步驟前，請檢視還原溶液中是否有顆粒物質。

4. 藥瓶中的還原溶液在室溫下可保持 12小時的穩定。還原溶液不可冷藏。

輸注溶液的備製及使用

由病患體重計算出適當的劑量體積，由 Cymevene藥瓶（濃度 50 mg/ml）中抽出此體積，

加入經認可的輸注溶液中。生理食鹽水、5%右旋葡萄糖水溶液、林格氏液或乳酸林格氏

液經過測試在化學和物理特性上都與 Cymevene相容。輸注濃度不建議大於 10 mg/ml。

Cymevene不可和其他的靜脈注射產品混合。

由於 Cymevene使用非制菌性滅菌水還原，輸注溶液應盡快在稀釋後 24小時以內使用，以

減少細菌污染的機率。

灌注溶液應加冷藏，但不建議冷凍。

注意注意注意注意 - 不可快速或不可快速或不可快速或不可快速或推注推注推注推注注射入靜脈注射入靜脈注射入靜脈注射入靜脈！！！！血漿濃度過高可能會使血漿濃度過高可能會使血漿濃度過高可能會使血漿濃度過高可能會使 Cymevene的毒性增加的毒性增加的毒性增加的毒性增加。。。。

注意注意注意注意 - 肌肉或皮下注射可能導致嚴重的組織刺激肌肉或皮下注射可能導致嚴重的組織刺激肌肉或皮下注射可能導致嚴重的組織刺激肌肉或皮下注射可能導致嚴重的組織刺激，，，，因因因因 ganciclovir溶液具有高溶液具有高溶液具有高溶液具有高 pH值值值值

(~11)。。。。

不可超過建議的劑量不可超過建議的劑量不可超過建議的劑量不可超過建議的劑量、、、、頻率頻率頻率頻率、、、、或或或或輸輸輸輸注速率注速率注速率注速率。。。。

2.3 禁忌禁忌禁忌禁忌症症症症

Cymevene禁用於對 ganciclovir、valganciclovir或本品的任何組成成分過敏的病患。由於 Cymevene的化學結構和 aciclovir及 valaciclovir類似，因此在這些藥物之間可能會出現交叉過敏反應。

2.4 警語警語警語警語與與與與注意事項注意事項注意事項注意事項

2.4.1 一般一般一般一般

動物研究發現，ganciclovir 具有致突變性、致畸胎性及致癌性。因此應將Cymevene視為一種可能會使人類發生先天性畸形及癌症的潛在致畸胎物質與致癌物質(參見 4.2使用、處置及丟棄之特殊指示)。另外 Cymevene也被視為可能會導致暫時性或永久性抑制精子生成(參見 3.3臨床前安全性、2.5.1懷孕和 2.6不良反應)。


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曾在使用 Cymevene治療的患者中發現嚴重的白血球減少、嗜中性白血球減少、貧血、血小板減少、全血球減少、骨髓抑制、以及再生不良性貧血的現象。如果嗜中

性白血球絕對計數低於 500 cells /µL，或血小板計數低於 25,000 cells/µL，或血紅素低於 8 g/dL，則不可開始進行治療(參見 2.2.1特殊劑量指示和 2.6不良反應)。

建議在治療期間應監測全血球計數與血小板計數。對出現嚴重白血球減少、嗜中性

白血球減少、貧血及(或)血小板減少等現象的患者，建議考慮使用造血生長因子治療並(或)中斷投藥(參見 2.2.1特殊劑量指示和 2.6不良反應)。

在同時使用 imipenem-cilastatin與 ganciclovir的患者中曾有發生抽搐的報告。Cymevene不可與 imipenem-cilastatin併用，除非潛在的效益超越可能的風險(參見2.4.5與其他藥品間的交互作用以及其他形式的交互作用)。

Zidovudine與 Cymevene都可能會導致嗜中性白血球減少及貧血。有些患者可能無法耐受這兩種藥物以完整劑量併用治療(參見 2.4.5與其他藥品間的交互作用以及其他形式的交互作用)。

在與 Cymevene併用期間，didanosine的血漿濃度可能會升高；因此，應嚴密監視患者是否出現 didanosine毒性反應(參見 2.4.5與其他藥品間的交互作用以及其他形式的交互作用)。

Cymevene併用其它已知具骨髓抑制作用或者會導致腎功能損害的藥物可能會引發額外的毒性反應(參見 2.4.5與其他藥品間的交互作用以及其他形式的交互作用)。

2.4.2 藥物成癮及藥物成癮及藥物成癮及藥物成癮及依賴性依賴性依賴性依賴性

目前並無 Cymevene藥物成癮或依賴的資料。

2.4.3 駕駛及機器操作能力駕駛及機器操作能力駕駛及機器操作能力駕駛及機器操作能力

使用 Cymevene的病患可能會發生抽蓄、鎮靜、頭暈、運動失調、神智混亂及／或昏迷。如果發生這些現象時，可能會影響需要警覺性的工作，包括病患駕駛和操作機械的能力。

2.4.4 與其與其與其與其他他他他藥品間的交互作用以及其藥品間的交互作用以及其藥品間的交互作用以及其藥品間的交互作用以及其他他他他形式的交互作用形式的交互作用形式的交互作用形式的交互作用

靜脈注射用 ganciclovir的藥物交互作用

Ganciclovir與血漿蛋白的結合率僅為 1%-2%，因此預計不會發生和結合部位取代有關的藥物交互作用。

Didanosine

與 ganciclovir (包括靜脈注射與口服)併用時，發現 didanosine的血漿濃度一貫都會出現升高的現象。口服投予 3及 6克/日之劑量的 ganciclovir時，didanosine的 AUC會升高 84 至 124%，同樣地，靜脈注射 5 及 10 毫克/公斤/日的劑量時，觀察到didanosine的 AUC會升高 38至 67%。這種 AUC 升高的現象並不能以競爭腎小管


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排泄分泌作用來解釋，因為 didanosine的分泌劑量百分比也有提高的現象。這種AUC 升高的現象可能是生體可用率升高或代謝作用降低所致。Ganciclovir的濃度並未受到任何具臨床意義的影響。不過，由於 didanosine的血漿濃度在併用ganciclovir的情況下會出現升高的現象，因此應嚴密監視患者是否出現 didanosine毒性反應(如胰臟炎) (參見 2.4警語與注意事項)。

Imipenem-cilastatin

在同時使用 ganciclovir與 imipenem-cilastatin的患者中曾有發生抽搐的報告。這兩種藥物不可合併使用，除非潛在的效益超越可能的風險(參見 2.4注意事項)。

Mycophenolate mofetil

根據一項針對建議劑量之口服用 mycophenolate mofetil (MMF)與靜脈注射ganciclovir所進行的單次投藥研究的結果，以及腎功能受損對 MMF 與 ganciclovir之藥物動力學的已知影響，一般認為合併投予這些藥物(可能會競爭腎小管分泌作用)會導致 mycophenolic acid的 phenolic glucuronide代謝物(MPAG)及 ganciclovir的濃度升高。Mycophenolic acid (MPA)的藥物動力學預期並不會發生明顯的改變，因此也不須調整 MMF 的劑量。對腎功能受損且合併使用 MMF 與 ganciclovir的患者，應遵循 ganciclovir的用藥建議劑量，並小心監視患者的狀況。

與其他可能的藥物交互作用

將 ganciclovir 與其它已知具骨髓抑制作用或是會造成腎功能損害的藥物 (如dapsone、 pentamidine、 flucytosine、 vincristine、 vinblastine、 adriamycin、amphotericin B、核苷類似物及 hydroxyurea)合併投予時，毒性可能會增強。因此，只有在潛在效益超越可能的風險時才可考慮合併使用這些藥物(參見 2.4警語與注意事項)。

2.5 特殊族群之使用特殊族群之使用特殊族群之使用特殊族群之使用 2.5.1 懷孕懷孕懷孕懷孕

動物實驗的研究結果顯示有生殖毒性，先天缺陷或即對胚胎或胎兒的發展、妊娠的

過程、或出生前後的嬰兒發展造成其他影響。動物實驗也觀察到致畸胎性。應建議具生育能力的婦女在治療期間採用有效的避孕措施。建議男性病患在使用

Cymevene治療期間及之後至少 90天施行阻絕式的避孕。(參見 2.4警語與注意事項和 3.3臨床前安全性)

對孕婦使用 Cymevene的安全性尚未確立。應避免對孕婦使用 Cymevene，除非對母親的效益超越胎兒可能面臨的風險。


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2.5.2 分娩與生產分娩與生產分娩與生產分娩與生產

目前並無任何於分娩與生產期間使用 Cymevene的資料可供參考。

2.5.3 授乳母親授乳母親授乳母親授乳母親

目前尚未研究過 ganciclovir對出生前後及出生後之胎兒發育的影響，但不能排除ganciclovir會分泌進入乳汁並導致餵哺母乳之嬰兒發生嚴重不良反應的可能性。因此，應考慮 Cymevene對授乳母親的潛在效益，然後做出停藥或停止餵哺母乳的決定。

2.5.4 小兒之使用小兒之使用小兒之使用小兒之使用

Ganciclovir在兒科的安全性與藥效未經確認。(參見 2.2.1特殊劑量指示和 3.2.5特殊族群的藥動學。)

2.5.5 老年人使用老年人使用老年人使用老年人使用

參見 2.2.1特殊劑量指示和 3.2.5特殊族群的藥動學。

2.5.6 腎功能受損腎功能受損腎功能受損腎功能受損

對腎功能受損的患者，必須依據肌酸酐廓清率調整劑量(參見 2.2.1特殊劑量指示和3.2.5特殊族群的藥動學)。

2.5.7 肝功能受損肝功能受損肝功能受損肝功能受損

在對肝功能受損患者使用 Cymevene方面，目前尚無任何資料可供參考。

2.6 不良反應不良反應不良反應不良反應

2.6.1 臨床試驗臨床試驗臨床試驗臨床試驗

靜脈注射 ganciclovir的使用經驗

HIV感染患者

有數項臨床試驗曾研究過對 AIDS患者使用靜脈注射 ganciclovir的安全性。六項臨床試驗使用靜脈注射 ganciclovir的綜合安全性資訊皆列於下表，並與其中一項研究的對照組(口服安慰劑加玻璃體內植入 ganciclovir)進行比較。在使用靜脈注射(iv) ganciclovir之患者中的發生率超過 2% (不考慮因果關係或嚴重性)，且 iv ganciclovir治療組中的發生頻率高於對照組的臨床不良事件如表 1所示。

和口服 ganciclovir相比較，使用 iv ganciclovir的患者較常發生注射部位反應。


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表 1. 在所有患者中之發生頻率等於或高於 2%之不良事件的發生率(病患比例)

身體系統身體系統身體系統身體系統不良事件

靜脈注射靜脈注射靜脈注射靜脈注射 ganciclovir N=412

對照組對照組對照組對照組 N=119

血液與淋巴系統血液與淋巴系統血液與淋巴系統血液與淋巴系統嗜中性白血球減少症 25.7% 11.8% 貧血 19.7% 16.8% 血小板減少症 6.6% 5.0% 白血球減少症 3.2% 0.8% 淋巴結病變 2.9% 1.7% 胃腸道系統胃腸道系統胃腸道系統胃腸道系統腹瀉 26.5% 24.4% 腹痛 9.0% 7.6% 吞嚥困難 2.7% 1.7% 食道念珠菌症 2.2% 1.7% 全身全身全身全身發燒 35.9% 35.3% 念珠菌症 10.4% 4.2% 注射部位感染 8.0% 0.8% 敗血症 6.1% 3.4% 繼發性敗血症 5.8% — 厭食 4.9% — 複合性禽鳥型分枝桿菌感染 4.9% 4.2% 疼痛 4.6% 2.5% 胸痛 4.4% 3.4% 血液培養陽性反應 3.2% 1.7% 注射部位發炎 2.2% — 中樞與周圍神經系統中樞與周圍神經系統中樞與周圍神經系統中樞與周圍神經系統感覺遲鈍 3.2% 1.7% 焦慮 2.4% 1.7% 皮膚與附屬組織皮膚與附屬組織皮膚與附屬組織皮膚與附屬組織搔癢 3.2% 2.5% 呼吸系統呼吸系統呼吸系統呼吸系統咳嗽 16.0% 15.1% 卡氏肺囊蟲肺炎 7.3% 2.5% 有痰咳嗽 3.6% 2.5% 鼻竇充血 3.4% 2.5% 代謝與營養疾患代謝與營養疾患代謝與營養疾患代謝與營養疾患血中鹼性磷酸酶升高 4.4% 4.2% 血中肌酸酐升高 3.2% 1.7% 肌肉骨骼系統肌肉骨骼系統肌肉骨骼系統肌肉骨骼系統關節痛 2.4% 1.7% 器官移植患者

有數項臨床試驗曾針對使用靜脈注射用 ganciclovir治療或預防器官移植患者的CMV疾病進行研究。


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在三項經過整合的骨髓研究中，於使用 iv ganciclovir之患者中的發生率等於或高於5%的臨床不良事件(不考慮因果關係或嚴重性)如表 2 所示。在安慰劑/觀察控制組中之發生頻率高於 iv ganciclovir組的不良事件並未納入表 2。


骨髓移植患者骨髓移植患者骨髓移植患者骨髓移植患者 (ICM 1308、1570與 1689)

身體系統身體系統身體系統身體系統不良事件不良事件不良事件不良事件

iv ganciclovir (N=122)

安慰劑安慰劑安慰劑安慰劑/觀察控制組觀察控制組觀察控制組觀察控制組 (N=120)

血液與淋巴系統血液與淋巴系統血液與淋巴系統血液與淋巴系統全血球減少症 31% 25% 白血球減少症 20% 7% 全身全身全身全身頭痛 15% 13% 黏膜疾患 14% 13% 發燒 11% 8% 發冷 7% 4% 敗血症 7% 2% 厭食 7% 5% 臉部水腫 5% 2% 胃腸道系統胃腸道系統胃腸道系統胃腸道系統腹瀉 24% 23% 噁心 20% 19% 消化不良 8% 6% 腹脹 8% 6% 代謝與營養疾患代謝與營養疾患代謝與營養疾患代謝與營養疾患血中肌酸酐升高 16% 13% 肝功能異常 11% 10% 血鎂降低 11% 10% 低血鈣 9% 8% 低血鉀 9% 8% 中樞與周圍神經系統中樞與周圍神經系統中樞與周圍神經系統中樞與周圍神經系統顫抖 8% 7% 意識混淆 5% 3% 皮膚與附屬組織皮膚與附屬組織皮膚與附屬組織皮膚與附屬組織剝落性皮膚炎 10% 9% 呼吸系統呼吸系統呼吸系統呼吸系統鼻炎 9% 5% 呼吸困難 6% 4% 心血管系統心血管系統心血管系統心血管系統心跳過速 16% 15% 低血壓 11% 7% 泌尿生殖系統泌尿生殖系統泌尿生殖系統泌尿生殖系統血尿 16% 13% 特殊感官特殊感官特殊感官特殊感官眼睛出血 5% 3% 肌肉骨骼系統肌肉骨骼系統肌肉骨骼系統肌肉骨骼系統


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肌痛 5% 3% 在一項安慰劑對照性心臟移植研究中，於使用 iv ganciclovir之患者中的發生率等於或高於 5% (不考慮因果關係或嚴重性)，且 iv ganciclovir治療組(N=76)中的發生頻率高於安慰劑組(N=73)的臨床不良事件如以下所列。 – 全身：頭痛(18%)、感染(18%)

– 代謝與營養疾患：水腫(9%)

– 中樞與周圍神經系統：意識混淆(5%)、周圍神經病變(7%)

– 呼吸系統：肋膜積液(5%)

– 心血管系統：高血壓(20%)

– 泌尿生殖系統：腎功能損害(14%)、腎衰竭(12%)

其他不良事件

因不符合前面段落之任一表列的納入條件而未列於上文的相關不良事件如以下所

列。

– 血液與淋巴系統：再生不良性貧血、骨髓抑制、嗜伊性白血球增多症

– 胃腸道系統：胃腸道出血、打嗝、排便失禁、口腔潰瘍、胰臟炎、舌頭疾患

– 感染：和骨髓抑制及免疫功能減弱有關的事件，如局部性與全身性的感染及敗血症

– 出血性併發症：和血小板減少有關且可能會危及生命的出血反應

– 全身：惡病質、脫水、疲倦、注射部位血栓、注射部位膿瘍、注射部位水種、注射部位疼痛、注射部位出血、不適、光敏感反應

– 中樞與周圍神經系統：激動不安、痙攣、幻覺、精神疾患、思考異常、做夢異常、運動失調、昏迷、口乾、欣快情緒、緊張、嗜睡

– 皮膚與附屬組織：皮膚炎、痤瘡、禿髮、單純皰疹、蕁麻疹

– 特殊感官：視網膜剝離、視力異常、失明、耳聾、眼睛疼痛、青光眼、玻璃體疾患

– 代謝與營養疾患：血中肌酸磷酸激酶升高、血糖降低、乳酸脫氫酶升高


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– 泌尿生殖系統：頻尿

– 心血管：心律不整(包括心室性心律不整)、深部血栓性靜脈炎、偏頭痛、靜脈炎

– 肌肉骨骼系統：肌無力症候群

2.6.1.1 實驗室檢驗異常實驗室檢驗異常實驗室檢驗異常實驗室檢驗異常

HIV感染患者中的實驗室檢驗異常現象

在三項針對 HIV 感染患者使用靜脈注射 ganciclovir做為 CMV視網膜炎之維持治療用藥的臨床試驗中所通報的實驗室檢驗異常現象，皆列於以下的表 3。有 179位患者符合進行實驗室檢驗異常分析的條件。

表 3. 實驗室檢驗異常

實驗室檢驗異常實驗室檢驗異常實驗室檢驗異常實驗室檢驗異常 N=179 嗜中性白血球減少嗜中性白血球減少嗜中性白血球減少嗜中性白血球減少(ANC/mm3) <500 25.1% 500 – <750 14.3% 750 – <1000 26.3% 貧血貧血貧血貧血(血紅素 g/dL) <6.5 4.6% 6.5 – <8.0 16.0% 8.0 – <9.5 25.7% 血小板減少血小板減少血小板減少血小板減少(血小板/mm3) <25000 2.9% 25000 – <50000 5.1% 50000 – <100000 22.9% 血清肌酸酐血清肌酸酐血清肌酸酐血清肌酸酐(mg/dL) >2.5 1.7% >1.5 – 2.5 13.9%

2.6.2 上市後上市後上市後上市後

在靜脈注射及口服 ganciclovir的上市後自發性報告中，曾見於 HIV 感染患者或其它免疫功能減弱的患者(如器官移植患者)，但在前面的段落中皆未提及且無法排除其因果關係的不良事件如下。

– 過敏性反應

– 男性生育力降低

在上市後所通報的不良事件和在 ganciclovir之臨床試驗中所見者大致相同。

2.7 過量過量過量過量

靜脈注射 ganciclovir使用過量的經驗


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在臨床試驗與上市後的使用期間都曾接獲靜脈注射用 ganciclovir使用過量的報告。其中有些病例並未發生任何不良事件。大部份患者都是發生一種(含)以上的下列不良事件：

– 血液學毒性：全血球減少症、骨髓抑制、骨髓再生不良、白血球減少症、嗜中性白血球減少症、顆粒性白血球減少症

– 肝毒性：肝炎、肝功能異常

– 腎毒性：有一位原本即有腎功能受損問題的患者出現血尿惡化的現象、急性腎衰竭、肌酸酐升高

– 胃腸道毒性：腹痛、腹瀉、嘔吐

– 神經毒性：全身顫抖、痙攣

此外，有一位玻璃體內注射過量 iv ganciclovir溶液的成人患者曾出現暫時性視力喪失的現象，並且因所注射的液體容量導致眼內壓升高而續發視網膜中央動脈阻塞。

對過量使用口服 ganciclovir的患者，血液透析及補充水份或有助於降低血中濃度(參見第 3.2.5特殊族群的藥動學)。

Valganciclovir使用過量的經驗

有一位成人患者在連續數天使用較腎功能受損(肌酸酐廓清率降低)患者之建議劑量高出至少 10倍的劑量之後發生致命性的骨髓抑制反應(骨髓再生不良)。

3. 藥理特性及療效藥理特性及療效藥理特性及療效藥理特性及療效

3.1 藥效學特性藥效學特性藥效學特性藥效學特性

3.1.1 作用機轉作用機轉作用機轉作用機轉

Ganciclovir是一種人工合成的 2’-deoxyguanosine類似物，在體外及體內都可抑制皰疹病毒的複製作用。對其具敏感性的人類病毒包括人類巨細胞病毒(HCMV), 、單純皰疹病毒-1和-2 (HSV-1與 HSV-2)、人類皰疹病毒-6、-7和-8 (HHV-6、HHV-7、HHV-8)、Epstein-Barr病毒(EBV)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、以及 B型肝炎病毒。目前的臨床研究僅限於評估其對 CMV感染患者的療效。

在被 CMV 感染的細胞中，ganciclovir一開始會被病毒的蛋白激酶(UL97)磷酸化成ganciclovir單磷酸鹽。再經過數種細胞激酶的作用便會進一步磷酸化成 ganciclovir三磷酸鹽，然後會在細胞內緩慢地代謝。此過程已證實會發生於被 HSV與 HCMV感染的細胞，且移除細胞外之 ganciclovir後的半衰期分別為 18小時與 6至 24小時之間。由於磷酸化作用極為倚賴病毒的激酶，因此 ganciclovir的磷酸化會優先發生於受到病毒感染的細胞。


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Ganciclovir能夠產生病毒抑制作用是因為它可透過下列方式抑制病毒 DNA 的合成：(1)競爭性地抑制去氧鳥糞嘌呤核苷三磷酸(deoxyguanosine triphosphate)透過DNA 聚合酶併入 DNA 的作用，以及(2) ganciclovir三磷酸鹽會併入病毒的 DNA，導致病毒的 DNA延長作用終止或受到極大程度的限制。在體外試驗中，其對 CMV的典型抗病毒 IC50在 0.14 µM (0.04 µg/mL)至 14 µM (3.5 µg/mL)的範圍內。

3.1.2 臨床臨床臨床臨床/療效研究療效研究療效研究療效研究

病毒抗藥性

根據體外試驗的分析，巨細胞病毒對 ganciclovir具抗藥性的現行有效定義為中位抑制濃度(IC50) >1.5 µg/mL (6.0 µM)。巨細胞病毒對 ganciclovir具抗藥性的情形相當少見(~1%)。曾在從未使用 ganciclovir治療的 AIDS 與巨細胞病毒視網膜炎患者中發現這種現象。在使用 Cymevene注射劑或 Cymevene膠囊治療巨細胞病毒視網膜炎的最初 6個月期間，有 3%至 8%的患者出現病毒抗藥性。在治療期間出現巨細胞病毒視網膜炎惡化現象的患者大部份都不會散播具抗藥性的巨細胞病毒。也曾在長期

使用 Cymevene注射劑治療巨細胞病毒視網膜炎的患者中發現病毒抗藥性。在一項探討使用口服用 ganciclovir預防 AIDS相關的巨細胞病毒疾病的對照性研究中，有364位受試者在使用 ganciclovir治療至少 90天後進行了一次(含)以上的培養試驗。其中有 113位受試者有至少一次的培養結果呈陽性反應。針對自各個受試者身上所取得的最後有效分離病毒株檢測敏感性降低情形的結果發現，40株病毒株中有 2株對 ganciclovir具抗藥性。這些具抗藥性的分離病毒株後續導致視網膜炎治療失敗。

對在治療期間反覆出現臨床反應不佳之現象或持續排出病毒的患者，應考慮出現病

毒抗藥性的可能性。巨細胞病毒對 ganciclovir產生抗藥性的主要機制為形成活性三磷酸官能基的能力降低；已有報告指出，具抗藥性的病毒乃是在巨細胞病毒控制

ganciclovir磷酸化作用的 UL97基因發生突變。也曾有報告指出，病毒的 DNA聚合酶發生突變會促使病毒對 ganciclovir產生抗藥性，而發生這種突變的病毒可能也會對其它的抗巨細胞病毒藥物產生抗藥性。

3.2 藥物動力學藥物動力學藥物動力學藥物動力學

3.2.1 吸收吸收吸收吸收

對 HIV+/CMV+患者或成年 AIDS患者以 1小時靜脈輸注的方式投予單劑 5毫克/公斤的 ganciclovir之後，所達到的全身曝藥量(AUC0-24)為 21.4±3.1 (N=16)至 26.0 ±6.06 (N=16) µg.h/mL。在此病患群中，所達到的尖峰血漿濃度(Cmax)為 7.59±3.21 (N=10)、8.27±1.02 (N=16)至 9.03±1.42 (N=16) µg/mL。

3.2.2 分佈分佈分佈分佈

就靜脈注射用(iv) ganciclovir而言，其分佈體積和體重有關，穩定狀態下的分佈體積為 0.536±0.078 (N=15)至 0.870±0.116 (N=16)升/公斤。在兩位每 8小時或每 12小時靜脈注射一劑 2.5毫克/公斤之 ganciclovir的患者中，投藥後 0.25-5.67小時所達


13

到的腦脊髓液濃度為 0.50至 0.68 µg/mL，相當於各自之血漿濃度的 24%-67%。在0.5至 51 µg/mL的濃度範圍內，ganciclovir的血漿蛋白結合率為 1%-2%。

3.2.3 代謝代謝代謝代謝

無資料。

3.2.4 排除排除排除排除

以靜脈注射的方式給藥時，在 1.6-5.0毫克/公斤的劑量範圍內，ganciclovir的藥物動力學會呈線性。透過腎絲球體過濾作用與腎小管主動分泌作用，腎臟排出未改變

的原形藥物是 ganciclovir的主要排除途徑。在腎功能正常的患者中，靜脈注射投予的 ganciclovir有 89.6±5.0% (N=4)會以未代謝的形態出現於尿液中。在腎功能正常的受試者中，全身廓清率為 2.64±0.38毫升/分鐘/公斤(N=15)至 4.52±2.79毫升/分鐘/公斤(N=6)，腎臟廓清率為 2.57±0.69毫升/分鐘/公斤(N=15)至 3.48±0.68毫升/分鐘/公斤(N=20)，相當於所投予之 ganciclovir的 90%-101%。在腎功能未受損之受試者中的半衰期為 2.73±1.29 (N=6)至 3.98±1.78小時(N=8)。

3.2.5 特殊族群的藥動學特殊族群的藥動學特殊族群的藥動學特殊族群的藥動學

腎功能受損病患

曾針對 10位腎功能受損的免疫功能減弱患者評估靜脈注射投予 1.25–5.0毫克/公斤之 Cymevene靜脈注射溶液後的藥物動力學。

進行血液透析的患者

在靜脈注射给藥及口服給藥之後，血液透析都會使 ganciclovir的血漿濃度降低約50% (參見 2.7過量)。

在進行間歇性血液透析期間，ganciclovir的廓清率估算值為 42至 92毫升/分鐘，等於的透析中半衰期則為 3.3至 4.5小時。連續透析期間的 ganciclovir廓清率估算值較低(4.0至 29.6毫升/分鐘)，但投藥間隔中的 ganciclovir移除率則較高。就間歇性血液透析而言，單次透析期間的 ganciclovir移除比率為 50%至 63%不等。

兒童(安全性與藥效未經確認)

曾針對 27名 2至 49天大的新生兒探討靜脈注射 4毫克/公斤(N=14)與 6毫克/公斤(N=13)之 ganciclovir的藥物動力學表現。較低劑量與較高劑量下的平均 Cmax分別為

5.5±6 µg/mL與 7.0 ±1.6 µg/mL。Vss (0.7升/公斤)與全身廓清率的平均值(在 4毫克/公斤之劑量下為 3.15±0.47毫升/分鐘/公斤，在 6毫克/公斤之劑量下為 3.55±0.35毫升/分鐘/公斤)和在腎功能正常之成人中所見者大致相當。

也曾針對 10名 9個月至 12歲且腎功能正常的兒童探討 ganciclovir的藥物動力學。在單次與多次投予(q12h)靜脈注射劑量(5毫克/公斤)之後，ganciclovir所呈現的藥物動力學特性都相同。以平均 AUC∞為評估基礎，第 1天與第 14天的曝藥量分別為


14

19.4±7.1 與 24.1±14.6 µg.h/mL，對應的 Cmax值分別為 7.59±3.21 (第 1 天)與8.31±4.9 µg/mL (第 14天)。這些曝藥量範圍和成人研究中的觀察結果大致相當。第1 天投予單劑藥物後及重複給藥階段結束時(第 14 天)的穩定狀態分佈體積為0.68±0.20升/公斤。在同天的全身廓清率為 4.66±1.72 (第 1天)與 4.86±2.96毫升/分鐘/公斤(第 14 天)。第 1 天與第 14 天的腎臟廓清率平均值(0–12小時)分別為3.49±2.40與 3.49±1.19毫升/分鐘/公斤。對應的半衰期平均值為 2.49±0.57 (第 1天)與 2.22±0.76小時(第 14天)。Ganciclovir在此項研究中的藥物動力學表現和新生兒及成人研究中的觀察結果大致相同。

老年人

目前尚未進行過以 65歲以上之成人為對象的研究。

3.3 臨床前安全性臨床前安全性臨床前安全性臨床前安全性

3.3.1 致癌性致癌性致癌性致癌性

Ganciclovir對小鼠淋巴細胞具致突變性，對哺乳動物細胞具染色體傷害性。這些結果和以 ganciclovir所進行之陽性小鼠致癌性研究的結果相符。Ganciclovir是一種潛在的致癌物質。

3.3.2 致突變性致突變性致突變性致突變性

Ganciclovir對小鼠淋巴細胞具致突變性，對哺乳動物細胞具染色體傷害性。

3.3.3 生育力損害生育力損害生育力損害生育力損害

在動物研究中，ganciclovir會導致生育力受損及畸胎(參見 2.4警語和注意事項)。

在動物研究中，ganciclovir在低於治療程度的全身曝藥量下會引發無精蟲症，因此，一般認為 ganciclovir可能會使人類的精蟲生成作用受到抑制。

3.3.4 致畸胎性致畸胎性致畸胎性致畸胎性

在動物研究中，ganciclovir會導致畸胎。

3.3.5 其他其他其他其他

並無任何額外的相關資訊。

4. 藥劑特性藥劑特性藥劑特性藥劑特性

4.1 儲存儲存儲存儲存

儲存於 30°C以下

此藥物在過期後(EXP)不得繼續使用，期限如包裝上標示。


15

4.2 使用使用使用使用、、、、處置及丟棄之特殊指示處置及丟棄之特殊指示處置及丟棄之特殊指示處置及丟棄之特殊指示

處理 Cymevene時應謹慎。

由於認為 Cymevene對人類的致癌性和致畸胎性，，所以處理時務必謹慎 (參見 2.4警語與注意事項)。避免吸入或直接接觸藥瓶中的粉末，或將還原溶液直接接觸皮膚或黏膜。Cymevene溶液為強鹼 (pH值約 11)。如果發生此類狀況，請用肥皂和清水徹底沖洗。接觸到眼睛時使用大量清水沖洗。

未使用/過期藥品的處理

藥物排放至環境中須減到最小量。藥物不可經由廢水處理且避免以家庭廢棄物處

理。若有的話，使用回收系統進行回收。

5. 包裝包裝包裝包裝

每小瓶 500毫克，100小瓶以下盒裝。西美芬凍晶靜脈注射劑 500毫克/小瓶衛署藥輸字第 022232號。請置於孩童無法取得之處。本藥限由醫師使用。 FE_CDS 2.0 2010年 06月 11.10-CYM-3A01 製造廠名稱：F. Hoffmann-La Roche Ltd 製造廠地址 : Grenzacherstrasse 124 CH-4070 Basel, Switzerland 廠商 : 羅氏大藥廠股份有限公司地址 : 台北市民生東路 3段 134號 9樓電話 : 02-27153111


1

0111-CYME-01

西美芬西美芬西美芬西美芬®凍晶靜脈注射劑凍晶靜脈注射劑凍晶靜脈注射劑凍晶靜脈注射劑 500毫克毫克毫克毫克/小瓶小瓶小瓶小瓶 Cymevene® Lyophilized IV Injection 500 mg/Vial Ganciclovir 衛署藥輸字第 022232號

分類分類分類分類

1. 說明說明說明說明

1.1 治療治療治療治療/藥理分類藥理分類藥理分類藥理分類

抗病毒劑

1.2 劑型劑型劑型劑型

凍晶注射劑

1.3 使用途徑使用途徑使用途徑使用途徑

靜脈輸注

1.4 無菌無菌無菌無菌/放射活性聲明放射活性聲明放射活性聲明放射活性聲明

無菌

1.5 成份含量組成成份含量組成成份含量組成成份含量組成

主成份 : 鈉鹽形式的 ganciclovir。每瓶含乾燥物質相當於 500毫克的 ganciclovir及約 46毫克(2 mEq) 的鈉。 2. 臨床特性臨床特性臨床特性臨床特性

2.1 適應症適應症適應症適應症

用於治療免疫功能缺乏之巨細胞病毒感染症。

2.2 用法用法用法用法和用量和用量和用量和用量

標準劑量

誘導治療 : 5 mg/kg靜脈輸注，時間大於 1小時，每 12小時一次，為期 14-21天。

維持治療 : 5 mg/kg靜脈輸注，時間大於 1小時，每 24小時一次，每週進行 7天；或 6

mg/kg每天一次，每週 5天。


2

特殊狀況的劑量

a) 腎功能不良病患：對於腎功能不良病患，Cymevene的劑量應照下表所示調整。

肌氨酸酐清除率可依以下公式由血清肌氨酸酐值計算得出：

男性 = (140 - 年齡[歲]) x ( 體重 [公斤])

(72) x (0.011 x血清肌氨酸酐 [µmol/l])

女性 = 0.85 x男性值

肌氨酸酐清除率誘導劑量維持劑量

>70毫升／分鐘 5.0毫克／公斤／12小時 5.0毫克／公斤／天

50-69毫升／分鐘 2.5毫克／公斤／12小時 2.5毫克／公斤／天



<10毫升／分鐘 1.25毫克／公斤每週 3次（透析後） 0.625毫克／公斤每週 3次

腎功能不良病患依此建議調整劑量，因此應謹慎監測其血清肌氨酸酐或肌氨酸酐清除率

值。

b) 白血球過少、重度嗜中性球過少、貧血及血小板過少的病患

有些病患經過 ganciclovir治療會觀察到出現顆粒球過少（嗜中性球過少）、貧血和血小板

過少的現象。Ganciclovir的臨床毒性還包括白血球過少。對於白血球過少、重度嗜中性球

過少、貧血及血小板過少的病患應考慮減少劑量。

建議常做全血球計數和血小板計數的檢查。

c) 老年病患的使用 : 由於老年病患通常腎功能會降低，Cymevene使用於老年病患時應特別

注意他們的腎功能狀況（參見 2.5.6 腎功能受損）。

d) 兒童的使用 : ganciclovir在兒科的安全性與藥效未經確認，包括用於治療先天性或新生

兒的 CMV感染。對兒童使用 Cymevene必須極度謹慎，因為有長期致癌和生殖毒性的潛

在可能，治療的好處必須超過其危險性。


3

備製 Cymevene溶液的方法

1. 欲還原經冷凍乾燥的 Cymevene，請將注射用的 10毫升滅菌水注入藥瓶。

不可使用含有不可使用含有不可使用含有不可使用含有 parabens的注射用制菌水的注射用制菌水的注射用制菌水的注射用制菌水，，，，因因因因 parabens和和和和 Cymevene滅菌粉不相容滅菌粉不相容滅菌粉不相容滅菌粉不相容，，，，可能可能可能可能

引起沈澱引起沈澱引起沈澱引起沈澱。。。。

2. 搖晃藥瓶使藥物溶解。

3. 繼續混合備製步驟前，請檢視還原溶液中是否有顆粒物質。

4. 藥瓶中的還原溶液在室溫下可保持 12小時的穩定。還原溶液不可冷藏。

輸注溶液的備製及使用

由病患體重計算出適當的劑量體積，由 Cymevene藥瓶（濃度 50 mg/ml）中抽出此體積，

加入經認可的輸注溶液中。生理食鹽水、5%右旋葡萄糖水溶液、林格氏液或乳酸林格氏

液經過測試在化學和物理特性上都與 Cymevene相容。輸注濃度不建議大於 10 mg/ml。

Cymevene不可和其他的靜脈注射產品混合。

由於 Cymevene使用非制菌性滅菌水還原，輸注溶液應盡快在稀釋後 24小時以內使用，以

減少細菌污染的機率。

灌注溶液應加冷藏，但不建議冷凍。

注意注意注意注意 - 不可快速或不可快速或不可快速或不可快速或推注推注推注推注注射入靜脈注射入靜脈注射入靜脈注射入靜脈！！！！血漿濃度過高可能會使血漿濃度過高可能會使血漿濃度過高可能會使血漿濃度過高可能會使 Cymevene的毒性增加的毒性增加的毒性增加的毒性增加。。。。

注意注意注意注意 - 肌肉或皮下注射可能導致嚴重的組織刺激肌肉或皮下注射可能導致嚴重的組織刺激肌肉或皮下注射可能導致嚴重的組織刺激肌肉或皮下注射可能導致嚴重的組織刺激，，，，因因因因 ganciclovir溶液具有高溶液具有高溶液具有高溶液具有高 pH值值值值

(~11)。。。。

不可超過建議的劑量不可超過建議的劑量不可超過建議的劑量不可超過建議的劑量、、、、頻率頻率頻率頻率、、、、或或或或輸輸輸輸注速率注速率注速率注速率。。。。

2.3 禁忌禁忌禁忌禁忌症症症症

Cymevene禁用於對 ganciclovir、valganciclovir或本品的任何組成成分過敏的病患。由於 Cymevene的化學結構和 aciclovir及 valaciclovir類似，因此在這些藥物之間可能會出現交叉過敏反應。

2.4 警語警語警語警語與與與與注意事項注意事項注意事項注意事項

2.4.1 一般一般一般一般

動物研究發現，ganciclovir 具有致突變性、致畸胎性及致癌性。因此應將Cymevene視為一種可能會使人類發生先天性畸形及癌症的潛在致畸胎物質與致癌物質(參見 4.2使用、處置及丟棄之特殊指示)。另外 Cymevene也被視為可能會導致暫時性或永久性抑制精子生成(參見 3.3臨床前安全性、2.5.1懷孕和 2.6不良反應)。


4

曾在使用 Cymevene治療的患者中發現嚴重的白血球減少、嗜中性白血球減少、貧血、血小板減少、全血球減少、骨髓抑制、以及再生不良性貧血的現象。如果嗜中

性白血球絕對計數低於 500 cells /µL，或血小板計數低於 25,000 cells/µL，或血紅素低於 8 g/dL，則不可開始進行治療(參見 2.2.1特殊劑量指示和 2.6不良反應)。

建議在治療期間應監測全血球計數與血小板計數。對出現嚴重白血球減少、嗜中性

白血球減少、貧血及(或)血小板減少等現象的患者，建議考慮使用造血生長因子治療並(或)中斷投藥(參見 2.2.1特殊劑量指示和 2.6不良反應)。

在同時使用 imipenem-cilastatin與 ganciclovir的患者中曾有發生抽搐的報告。Cymevene不可與 imipenem-cilastatin併用，除非潛在的效益超越可能的風險(參見2.4.5與其他藥品間的交互作用以及其他形式的交互作用)。

Zidovudine與 Cymevene都可能會導致嗜中性白血球減少及貧血。有些患者可能無法耐受這兩種藥物以完整劑量併用治療(參見 2.4.5與其他藥品間的交互作用以及其他形式的交互作用)。

在與 Cymevene併用期間，didanosine的血漿濃度可能會升高；因此，應嚴密監視患者是否出現 didanosine毒性反應(參見 2.4.5與其他藥品間的交互作用以及其他形式的交互作用)。

Cymevene併用其它已知具骨髓抑制作用或者會導致腎功能損害的藥物可能會引發額外的毒性反應(參見 2.4.5與其他藥品間的交互作用以及其他形式的交互作用)。

2.4.2 藥物成癮及藥物成癮及藥物成癮及藥物成癮及依賴性依賴性依賴性依賴性

目前並無 Cymevene藥物成癮或依賴的資料。

2.4.3 駕駛及機器操作能力駕駛及機器操作能力駕駛及機器操作能力駕駛及機器操作能力

使用 Cymevene的病患可能會發生抽蓄、鎮靜、頭暈、運動失調、神智混亂及／或昏迷。如果發生這些現象時，可能會影響需要警覺性的工作，包括病患駕駛和操作機械的能力。

2.4.4 與其與其與其與其他他他他藥品間的交互作用以及其藥品間的交互作用以及其藥品間的交互作用以及其藥品間的交互作用以及其他他他他形式的交互作用形式的交互作用形式的交互作用形式的交互作用

靜脈注射用 ganciclovir的藥物交互作用

Ganciclovir與血漿蛋白的結合率僅為 1%-2%，因此預計不會發生和結合部位取代有關的藥物交互作用。

Didanosine

與 ganciclovir (包括靜脈注射與口服)併用時，發現 didanosine的血漿濃度一貫都會出現升高的現象。口服投予 3及 6克/日之劑量的 ganciclovir時，didanosine的 AUC會升高 84 至 124%，同樣地，靜脈注射 5 及 10 毫克/公斤/日的劑量時，觀察到didanosine的 AUC會升高 38至 67%。這種 AUC 升高的現象並不能以競爭腎小管


5

排泄分泌作用來解釋，因為 didanosine的分泌劑量百分比也有提高的現象。這種AUC 升高的現象可能是生體可用率升高或代謝作用降低所致。Ganciclovir的濃度並未受到任何具臨床意義的影響。不過，由於 didanosine的血漿濃度在併用ganciclovir的情況下會出現升高的現象，因此應嚴密監視患者是否出現 didanosine毒性反應(如胰臟炎) (參見 2.4警語與注意事項)。

Imipenem-cilastatin

在同時使用 ganciclovir與 imipenem-cilastatin的患者中曾有發生抽搐的報告。這兩種藥物不可合併使用，除非潛在的效益超越可能的風險(參見 2.4注意事項)。

Mycophenolate mofetil

根據一項針對建議劑量之口服用 mycophenolate mofetil (MMF)與靜脈注射ganciclovir所進行的單次投藥研究的結果，以及腎功能受損對 MMF 與 ganciclovir之藥物動力學的已知影響，一般認為合併投予這些藥物(可能會競爭腎小管分泌作用)會導致 mycophenolic acid的 phenolic glucuronide代謝物(MPAG)及 ganciclovir的濃度升高。Mycophenolic acid (MPA)的藥物動力學預期並不會發生明顯的改變，因此也不須調整 MMF 的劑量。對腎功能受損且合併使用 MMF 與 ganciclovir的患者，應遵循 ganciclovir的用藥建議劑量，並小心監視患者的狀況。

與其他可能的藥物交互作用

將 ganciclovir 與其它已知具骨髓抑制作用或是會造成腎功能損害的藥物 (如dapsone、 pentamidine、 flucytosine、 vincristine、 vinblastine、 adriamycin、amphotericin B、核苷類似物及 hydroxyurea)合併投予時，毒性可能會增強。因此，只有在潛在效益超越可能的風險時才可考慮合併使用這些藥物(參見 2.4警語與注意事項)。

2.5 特殊族群之使用特殊族群之使用特殊族群之使用特殊族群之使用 2.5.1 懷孕懷孕懷孕懷孕

動物實驗的研究結果顯示有生殖毒性，先天缺陷或即對胚胎或胎兒的發展、妊娠的

過程、或出生前後的嬰兒發展造成其他影響。動物實驗也觀察到致畸胎性。應建議具生育能力的婦女在治療期間採用有效的避孕措施。建議男性病患在使用

Cymevene治療期間及之後至少 90天施行阻絕式的避孕。(參見 2.4警語與注意事項和 3.3臨床前安全性)

對孕婦使用 Cymevene的安全性尚未確立。應避免對孕婦使用 Cymevene，除非對母親的效益超越胎兒可能面臨的風險。


6

2.5.2 分娩與生產分娩與生產分娩與生產分娩與生產

目前並無任何於分娩與生產期間使用 Cymevene的資料可供參考。

2.5.3 授乳母親授乳母親授乳母親授乳母親

目前尚未研究過 ganciclovir對出生前後及出生後之胎兒發育的影響，但不能排除ganciclovir會分泌進入乳汁並導致餵哺母乳之嬰兒發生嚴重不良反應的可能性。因此，應考慮 Cymevene對授乳母親的潛在效益，然後做出停藥或停止餵哺母乳的決定。

2.5.4 小兒之使用小兒之使用小兒之使用小兒之使用

Ganciclovir在兒科的安全性與藥效未經確認。(參見 2.2.1特殊劑量指示和 3.2.5特殊族群的藥動學。)

2.5.5 老年人使用老年人使用老年人使用老年人使用

參見 2.2.1特殊劑量指示和 3.2.5特殊族群的藥動學。

2.5.6 腎功能受損腎功能受損腎功能受損腎功能受損

對腎功能受損的患者，必須依據肌酸酐廓清率調整劑量(參見 2.2.1特殊劑量指示和3.2.5特殊族群的藥動學)。

2.5.7 肝功能受損肝功能受損肝功能受損肝功能受損

在對肝功能受損患者使用 Cymevene方面，目前尚無任何資料可供參考。

2.6 不良反應不良反應不良反應不良反應

2.6.1 臨床試驗臨床試驗臨床試驗臨床試驗

靜脈注射 ganciclovir的使用經驗

HIV感染患者

有數項臨床試驗曾研究過對 AIDS患者使用靜脈注射 ganciclovir的安全性。六項臨床試驗使用靜脈注射 ganciclovir的綜合安全性資訊皆列於下表，並與其中一項研究的對照組(口服安慰劑加玻璃體內植入 ganciclovir)進行比較。在使用靜脈注射(iv) ganciclovir之患者中的發生率超過 2% (不考慮因果關係或嚴重性)，且 iv ganciclovir治療組中的發生頻率高於對照組的臨床不良事件如表 1所示。

和口服 ganciclovir相比較，使用 iv ganciclovir的患者較常發生注射部位反應。


7


身體系統身體系統身體系統身體系統不良事件

靜脈注射靜脈注射靜脈注射靜脈注射 ganciclovir N=412

對照組對照組對照組對照組 N=119

血液與淋巴系統血液與淋巴系統血液與淋巴系統血液與淋巴系統嗜中性白血球減少症 25.7% 11.8% 貧血 19.7% 16.8% 血小板減少症 6.6% 5.0% 白血球減少症 3.2% 0.8% 淋巴結病變 2.9% 1.7% 胃腸道系統胃腸道系統胃腸道系統胃腸道系統腹瀉 26.5% 24.4% 腹痛 9.0% 7.6% 吞嚥困難 2.7% 1.7% 食道念珠菌症 2.2% 1.7% 全身全身全身全身發燒 35.9% 35.3% 念珠菌症 10.4% 4.2% 注射部位感染 8.0% 0.8% 敗血症 6.1% 3.4% 繼發性敗血症 5.8% — 厭食 4.9% — 複合性禽鳥型分枝桿菌感染 4.9% 4.2% 疼痛 4.6% 2.5% 胸痛 4.4% 3.4% 血液培養陽性反應 3.2% 1.7% 注射部位發炎 2.2% — 中樞與周圍神經系統中樞與周圍神經系統中樞與周圍神經系統中樞與周圍神經系統感覺遲鈍 3.2% 1.7% 焦慮 2.4% 1.7% 皮膚與附屬組織皮膚與附屬組織皮膚與附屬組織皮膚與附屬組織搔癢 3.2% 2.5% 呼吸系統呼吸系統呼吸系統呼吸系統咳嗽 16.0% 15.1% 卡氏肺囊蟲肺炎 7.3% 2.5% 有痰咳嗽 3.6% 2.5% 鼻竇充血 3.4% 2.5% 代謝與營養疾患代謝與營養疾患代謝與營養疾患代謝與營養疾患血中鹼性磷酸酶升高 4.4% 4.2% 血中肌酸酐升高 3.2% 1.7% 肌肉骨骼系統肌肉骨骼系統肌肉骨骼系統肌肉骨骼系統關節痛 2.4% 1.7% 器官移植患者

有數項臨床試驗曾針對使用靜脈注射用 ganciclovir治療或預防器官移植患者的CMV疾病進行研究。


8

在三項經過整合的骨髓研究中，於使用 iv ganciclovir之患者中的發生率等於或高於5%的臨床不良事件(不考慮因果關係或嚴重性)如表 2 所示。在安慰劑/觀察控制組中之發生頻率高於 iv ganciclovir組的不良事件並未納入表 2。






血液與淋巴系統血液與淋巴系統血液與淋巴系統血液與淋巴系統全血球減少症 31% 25% 白血球減少症 20% 7% 全身全身全身全身頭痛 15% 13% 黏膜疾患 14% 13% 發燒 11% 8% 發冷 7% 4% 敗血症 7% 2% 厭食 7% 5% 臉部水腫 5% 2% 胃腸道系統胃腸道系統胃腸道系統胃腸道系統腹瀉 24% 23% 噁心 20% 19% 消化不良 8% 6% 腹脹 8% 6% 代謝與營養疾患代謝與營養疾患代謝與營養疾患代謝與營養疾患血中肌酸酐升高 16% 13% 肝功能異常 11% 10% 血鎂降低 11% 10% 低血鈣 9% 8% 低血鉀 9% 8% 中樞與周圍神經系統中樞與周圍神經系統中樞與周圍神經系統中樞與周圍神經系統顫抖 8% 7% 意識混淆 5% 3% 皮膚與附屬組織皮膚與附屬組織皮膚與附屬組織皮膚與附屬組織剝落性皮膚炎 10% 9% 呼吸系統呼吸系統呼吸系統呼吸系統鼻炎 9% 5% 呼吸困難 6% 4% 心血管系統心血管系統心血管系統心血管系統心跳過速 16% 15% 低血壓 11% 7% 泌尿生殖系統泌尿生殖系統泌尿生殖系統泌尿生殖系統血尿 16% 13% 特殊感官特殊感官特殊感官特殊感官眼睛出血 5% 3% 肌肉骨骼系統肌肉骨骼系統肌肉骨骼系統肌肉骨骼系統


9





肌痛 5% 3% 在一項安慰劑對照性心臟移植研究中，於使用 iv ganciclovir之患者中的發生率等於或高於 5% (不考慮因果關係或嚴重性)，且 iv ganciclovir治療組(N=76)中的發生頻率高於安慰劑組(N=73)的臨床不良事件如以下所列。 – 全身：頭痛(18%)、感染(18%)

– 代謝與營養疾患：水腫(9%)

– 中樞與周圍神經系統：意識混淆(5%)、周圍神經病變(7%)

– 呼吸系統：肋膜積液(5%)

– 心血管系統：高血壓(20%)

– 泌尿生殖系統：腎功能損害(14%)、腎衰竭(12%)

其他不良事件

因不符合前面段落之任一表列的納入條件而未列於上文的相關不良事件如以下所

列。

– 血液與淋巴系統：再生不良性貧血、骨髓抑制、嗜伊性白血球增多症

– 胃腸道系統：胃腸道出血、打嗝、排便失禁、口腔潰瘍、胰臟炎、舌頭疾患

– 感染：和骨髓抑制及免疫功能減弱有關的事件，如局部性與全身性的感染及敗血症

– 出血性併發症：和血小板減少有關且可能會危及生命的出血反應

– 全身：惡病質、脫水、疲倦、注射部位血栓、注射部位膿瘍、注射部位水種、注射部位疼痛、注射部位出血、不適、光敏感反應

– 中樞與周圍神經系統：激動不安、痙攣、幻覺、精神疾患、思考異常、做夢異常、運動失調、昏迷、口乾、欣快情緒、緊張、嗜睡

– 皮膚與附屬組織：皮膚炎、痤瘡、禿髮、單純皰疹、蕁麻疹

– 特殊感官：視網膜剝離、視力異常、失明、耳聾、眼睛疼痛、青光眼、玻璃體疾患

– 代謝與營養疾患：血中肌酸磷酸激酶升高、血糖降低、乳酸脫氫酶升高


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– 泌尿生殖系統：頻尿

– 心血管：心律不整(包括心室性心律不整)、深部血栓性靜脈炎、偏頭痛、靜脈炎

– 肌肉骨骼系統：肌無力症候群

2.6.1.1 實驗室檢驗異常實驗室檢驗異常實驗室檢驗異常實驗室檢驗異常

HIV感染患者中的實驗室檢驗異常現象

在三項針對 HIV 感染患者使用靜脈注射 ganciclovir做為 CMV視網膜炎之維持治療用藥的臨床試驗中所通報的實驗室檢驗異常現象，皆列於以下的表 3。有 179位患者符合進行實驗室檢驗異常分析的條件。

表 3. 實驗室檢驗異常

實驗室檢驗異常實驗室檢驗異常實驗室檢驗異常實驗室檢驗異常 N=179 嗜中性白血球減少嗜中性白血球減少嗜中性白血球減少嗜中性白血球減少(ANC/mm3) <500 25.1% 500 – <750 14.3% 750 – <1000 26.3% 貧血貧血貧血貧血(血紅素 g/dL) <6.5 4.6% 6.5 – <8.0 16.0% 8.0 – <9.5 25.7% 血小板減少血小板減少血小板減少血小板減少(血小板/mm3) <25000 2.9% 25000 – <50000 5.1% 50000 – <100000 22.9% 血清肌酸酐血清肌酸酐血清肌酸酐血清肌酸酐(mg/dL) >2.5 1.7% >1.5 – 2.5 13.9%

2.6.2 上市後上市後上市後上市後

在靜脈注射及口服 ganciclovir的上市後自發性報告中，曾見於 HIV 感染患者或其它免疫功能減弱的患者(如器官移植患者)，但在前面的段落中皆未提及且無法排除其因果關係的不良事件如下。

– 過敏性反應

– 男性生育力降低

在上市後所通報的不良事件和在 ganciclovir之臨床試驗中所見者大致相同。

2.7 過量過量過量過量

靜脈注射 ganciclovir使用過量的經驗


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在臨床試驗與上市後的使用期間都曾接獲靜脈注射用 ganciclovir使用過量的報告。其中有些病例並未發生任何不良事件。大部份患者都是發生一種(含)以上的下列不良事件：

– 血液學毒性：全血球減少症、骨髓抑制、骨髓再生不良、白血球減少症、嗜中性白血球減少症、顆粒性白血球減少症

– 肝毒性：肝炎、肝功能異常

– 腎毒性：有一位原本即有腎功能受損問題的患者出現血尿惡化的現象、急性腎衰竭、肌酸酐升高

– 胃腸道毒性：腹痛、腹瀉、嘔吐

– 神經毒性：全身顫抖、痙攣

此外，有一位玻璃體內注射過量 iv ganciclovir溶液的成人患者曾出現暫時性視力喪失的現象，並且因所注射的液體容量導致眼內壓升高而續發視網膜中央動脈阻塞。

對過量使用口服 ganciclovir的患者，血液透析及補充水份或有助於降低血中濃度(參見第 3.2.5特殊族群的藥動學)。

Valganciclovir使用過量的經驗

有一位成人患者在連續數天使用較腎功能受損(肌酸酐廓清率降低)患者之建議劑量高出至少 10倍的劑量之後發生致命性的骨髓抑制反應(骨髓再生不良)。

3. 藥理特性及療效藥理特性及療效藥理特性及療效藥理特性及療效

3.1 藥效學特性藥效學特性藥效學特性藥效學特性

3.1.1 作用機轉作用機轉作用機轉作用機轉

Ganciclovir是一種人工合成的 2’-deoxyguanosine類似物，在體外及體內都可抑制皰疹病毒的複製作用。對其具敏感性的人類病毒包括人類巨細胞病毒(HCMV), 、單純皰疹病毒-1和-2 (HSV-1與 HSV-2)、人類皰疹病毒-6、-7和-8 (HHV-6、HHV-7、HHV-8)、Epstein-Barr病毒(EBV)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、以及 B型肝炎病毒。目前的臨床研究僅限於評估其對 CMV感染患者的療效。

在被 CMV 感染的細胞中，ganciclovir一開始會被病毒的蛋白激酶(UL97)磷酸化成ganciclovir單磷酸鹽。再經過數種細胞激酶的作用便會進一步磷酸化成 ganciclovir三磷酸鹽，然後會在細胞內緩慢地代謝。此過程已證實會發生於被 HSV與 HCMV感染的細胞，且移除細胞外之 ganciclovir後的半衰期分別為 18小時與 6至 24小時之間。由於磷酸化作用極為倚賴病毒的激酶，因此 ganciclovir的磷酸化會優先發生於受到病毒感染的細胞。


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Ganciclovir能夠產生病毒抑制作用是因為它可透過下列方式抑制病毒 DNA 的合成：(1)競爭性地抑制去氧鳥糞嘌呤核苷三磷酸(deoxyguanosine triphosphate)透過DNA 聚合酶併入 DNA 的作用，以及(2) ganciclovir三磷酸鹽會併入病毒的 DNA，導致病毒的 DNA延長作用終止或受到極大程度的限制。在體外試驗中，其對 CMV的典型抗病毒 IC50在 0.14 µM (0.04 µg/mL)至 14 µM (3.5 µg/mL)的範圍內。

3.1.2 臨床臨床臨床臨床/療效研究療效研究療效研究療效研究

病毒抗藥性

根據體外試驗的分析，巨細胞病毒對 ganciclovir具抗藥性的現行有效定義為中位抑制濃度(IC50) >1.5 µg/mL (6.0 µM)。巨細胞病毒對 ganciclovir具抗藥性的情形相當少見(~1%)。曾在從未使用 ganciclovir治療的 AIDS 與巨細胞病毒視網膜炎患者中發現這種現象。在使用 Cymevene注射劑或 Cymevene膠囊治療巨細胞病毒視網膜炎的最初 6個月期間，有 3%至 8%的患者出現病毒抗藥性。在治療期間出現巨細胞病毒視網膜炎惡化現象的患者大部份都不會散播具抗藥性的巨細胞病毒。也曾在長期

使用 Cymevene注射劑治療巨細胞病毒視網膜炎的患者中發現病毒抗藥性。在一項探討使用口服用 ganciclovir預防 AIDS相關的巨細胞病毒疾病的對照性研究中，有364位受試者在使用 ganciclovir治療至少 90天後進行了一次(含)以上的培養試驗。其中有 113位受試者有至少一次的培養結果呈陽性反應。針對自各個受試者身上所取得的最後有效分離病毒株檢測敏感性降低情形的結果發現，40株病毒株中有 2株對 ganciclovir具抗藥性。這些具抗藥性的分離病毒株後續導致視網膜炎治療失敗。

對在治療期間反覆出現臨床反應不佳之現象或持續排出病毒的患者，應考慮出現病

毒抗藥性的可能性。巨細胞病毒對 ganciclovir產生抗藥性的主要機制為形成活性三磷酸官能基的能力降低；已有報告指出，具抗藥性的病毒乃是在巨細胞病毒控制

ganciclovir磷酸化作用的 UL97基因發生突變。也曾有報告指出，病毒的 DNA聚合酶發生突變會促使病毒對 ganciclovir產生抗藥性，而發生這種突變的病毒可能也會對其它的抗巨細胞病毒藥物產生抗藥性。

3.2 藥物動力學藥物動力學藥物動力學藥物動力學

3.2.1 吸收吸收吸收吸收

對 HIV+/CMV+患者或成年 AIDS患者以 1小時靜脈輸注的方式投予單劑 5毫克/公斤的 ganciclovir之後，所達到的全身曝藥量(AUC0-24)為 21.4±3.1 (N=16)至 26.0 ±6.06 (N=16) µg.h/mL。在此病患群中，所達到的尖峰血漿濃度(Cmax)為 7.59±3.21 (N=10)、8.27±1.02 (N=16)至 9.03±1.42 (N=16) µg/mL。

3.2.2 分佈分佈分佈分佈

就靜脈注射用(iv) ganciclovir而言，其分佈體積和體重有關，穩定狀態下的分佈體積為 0.536±0.078 (N=15)至 0.870±0.116 (N=16)升/公斤。在兩位每 8小時或每 12小時靜脈注射一劑 2.5毫克/公斤之 ganciclovir的患者中，投藥後 0.25-5.67小時所達


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到的腦脊髓液濃度為 0.50至 0.68 µg/mL，相當於各自之血漿濃度的 24%-67%。在0.5至 51 µg/mL的濃度範圍內，ganciclovir的血漿蛋白結合率為 1%-2%。

3.2.3 代謝代謝代謝代謝

無資料。

3.2.4 排除排除排除排除

以靜脈注射的方式給藥時，在 1.6-5.0毫克/公斤的劑量範圍內，ganciclovir的藥物動力學會呈線性。透過腎絲球體過濾作用與腎小管主動分泌作用，腎臟排出未改變

的原形藥物是 ganciclovir的主要排除途徑。在腎功能正常的患者中，靜脈注射投予的 ganciclovir有 89.6±5.0% (N=4)會以未代謝的形態出現於尿液中。在腎功能正常的受試者中，全身廓清率為 2.64±0.38毫升/分鐘/公斤(N=15)至 4.52±2.79毫升/分鐘/公斤(N=6)，腎臟廓清率為 2.57±0.69毫升/分鐘/公斤(N=15)至 3.48±0.68毫升/分鐘/公斤(N=20)，相當於所投予之 ganciclovir的 90%-101%。在腎功能未受損之受試者中的半衰期為 2.73±1.29 (N=6)至 3.98±1.78小時(N=8)。

3.2.5 特殊族群的藥動學特殊族群的藥動學特殊族群的藥動學特殊族群的藥動學

腎功能受損病患

曾針對 10位腎功能受損的免疫功能減弱患者評估靜脈注射投予 1.25–5.0毫克/公斤之 Cymevene靜脈注射溶液後的藥物動力學。

進行血液透析的患者

在靜脈注射给藥及口服給藥之後，血液透析都會使 ganciclovir的血漿濃度降低約50% (參見 2.7過量)。

在進行間歇性血液透析期間，ganciclovir的廓清率估算值為 42至 92毫升/分鐘，等於的透析中半衰期則為 3.3至 4.5小時。連續透析期間的 ganciclovir廓清率估算值較低(4.0至 29.6毫升/分鐘)，但投藥間隔中的 ganciclovir移除率則較高。就間歇性血液透析而言，單次透析期間的 ganciclovir移除比率為 50%至 63%不等。

兒童(安全性與藥效未經確認)

曾針對 27名 2至 49天大的新生兒探討靜脈注射 4毫克/公斤(N=14)與 6毫克/公斤(N=13)之 ganciclovir的藥物動力學表現。較低劑量與較高劑量下的平均 Cmax分別為

5.5±6 µg/mL與 7.0 ±1.6 µg/mL。Vss (0.7升/公斤)與全身廓清率的平均值(在 4毫克/公斤之劑量下為 3.15±0.47毫升/分鐘/公斤，在 6毫克/公斤之劑量下為 3.55±0.35毫升/分鐘/公斤)和在腎功能正常之成人中所見者大致相當。

也曾針對 10名 9個月至 12歲且腎功能正常的兒童探討 ganciclovir的藥物動力學。在單次與多次投予(q12h)靜脈注射劑量(5毫克/公斤)之後，ganciclovir所呈現的藥物動力學特性都相同。以平均 AUC∞為評估基礎，第 1天與第 14天的曝藥量分別為


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19.4±7.1 與 24.1±14.6 µg.h/mL，對應的 Cmax值分別為 7.59±3.21 (第 1 天)與8.31±4.9 µg/mL (第 14天)。這些曝藥量範圍和成人研究中的觀察結果大致相當。第1 天投予單劑藥物後及重複給藥階段結束時(第 14 天)的穩定狀態分佈體積為0.68±0.20升/公斤。在同天的全身廓清率為 4.66±1.72 (第 1天)與 4.86±2.96毫升/分鐘/公斤(第 14 天)。第 1 天與第 14 天的腎臟廓清率平均值(0–12小時)分別為3.49±2.40與 3.49±1.19毫升/分鐘/公斤。對應的半衰期平均值為 2.49±0.57 (第 1天)與 2.22±0.76小時(第 14天)。Ganciclovir在此項研究中的藥物動力學表現和新生兒及成人研究中的觀察結果大致相同。

老年人

目前尚未進行過以 65歲以上之成人為對象的研究。

3.3 臨床前安全性臨床前安全性臨床前安全性臨床前安全性

3.3.1 致癌性致癌性致癌性致癌性

Ganciclovir對小鼠淋巴細胞具致突變性，對哺乳動物細胞具染色體傷害性。這些結果和以 ganciclovir所進行之陽性小鼠致癌性研究的結果相符。Ganciclovir是一種潛在的致癌物質。

3.3.2 致突變性致突變性致突變性致突變性

Ganciclovir對小鼠淋巴細胞具致突變性，對哺乳動物細胞具染色體傷害性。

3.3.3 生育力損害生育力損害生育力損害生育力損害

在動物研究中，ganciclovir會導致生育力受損及畸胎(參見 2.4警語和注意事項)。

在動物研究中，ganciclovir在低於治療程度的全身曝藥量下會引發無精蟲症，因此，一般認為 ganciclovir可能會使人類的精蟲生成作用受到抑制。

3.3.4 致畸胎性致畸胎性致畸胎性致畸胎性

在動物研究中，ganciclovir會導致畸胎。

3.3.5 其他其他其他其他

並無任何額外的相關資訊。

4. 藥劑特性藥劑特性藥劑特性藥劑特性

4.1 儲存儲存儲存儲存

儲存於 30°C以下

此藥物在過期後(EXP)不得繼續使用，期限如包裝上標示。


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4.2 使用使用使用使用、、、、處置及丟棄之特殊指示處置及丟棄之特殊指示處置及丟棄之特殊指示處置及丟棄之特殊指示

處理 Cymevene時應謹慎。

由於認為 Cymevene對人類的致癌性和致畸胎性，，所以處理時務必謹慎 (參見 2.4警語與注意事項)。避免吸入或直接接觸藥瓶中的粉末，或將還原溶液直接接觸皮膚或黏膜。Cymevene溶液為強鹼 (pH值約 11)。如果發生此類狀況，請用肥皂和清水徹底沖洗。接觸到眼睛時使用大量清水沖洗。

未使用/過期藥品的處理

藥物排放至環境中須減到最小量。藥物不可經由廢水處理且避免以家庭廢棄物處

理。若有的話，使用回收系統進行回收。

5. 包裝包裝包裝包裝

每小瓶 500毫克，100小瓶以下盒裝。西美芬凍晶靜脈注射劑 500毫克/小瓶衛署藥輸字第 022232號。請置於孩童無法取得之處。本藥限由醫師使用。 FE_CDS 2.0 2010年 06月 11.10-CYM-3A01 製造廠名稱：F. Hoffmann-La Roche Ltd 製造廠地址 : Grenzacherstrasse 124 CH-4070 Basel, Switzerland 廠商 : 羅氏大藥廠股份有限公司地址 : 台北市民生東路 3段 134號 9樓電話 : 02-27153111

凍晶靜脈注射劑 500 毫克 小瓶 - chi mei...標準劑量 誘導治療 : 5 mg/kg...

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