Epidemiologia bolilor genetice

Marinău Cristian

I. Introducere

Scurt istoric

Epidemiologia , specialitatea individualizata din arhitectonica pluristructurala a stiintelor medicale, este tot mia mult solicitata astazi de specialistii din diverse ramuri de activiatate medicala si nemedicala, care o folosesc sub aspect metodologic si lucrativ, in definirea si rezolvarea practica a diverselor manifestari morbide de masa. Radacinile epidemiologiei sunt infipte in solul rodnic al istorieie cu mai bine de doua milenii in urma, primele elemente de epidemiologie gasindu-se in Biblie si in scrierile lei Hipocrat, care afirma in „aforisme” ca aparitia imbolnavirilor este infuentata de factori apartianad mediului de viata al colectivitatiilor umane. In lucrarea „Despre aer, apa si locuri”, Hipocat arata ca mediul natural influenteaza constitutia, temperamentul si comportarea oamenilor sanatosi sau a bolnavilor.Dupa Hipocrat , ceea ce este valabil si azi, receptivitatea sau nereceptivitatea la boli este dependenta de particularitatile de mediului geografic, altitudine, relief, calitatea apei, anotimp s.a. Factorii derivand din mediul inconjurator erau considerati cauze ale echilibrului (starii de sanatate,eucraziei) sau dezechilibrului (starii de boala , discraziei).Dupa Hipocrat, ca si dupa toti cei care l-au urmat preventia bolilor se realizeaza prin cunoasterea si neutralizarea actiunii factoriilor discraziei, inclusiv cei mosteniti (ereditari).Hipocrate includea in masurile preventionale sanogene (ca si azi de fapt), nutritia echilibrata, apa salubra, calitatea aerului, solului, interventia unor factori geografici, sezonieri etc. In evul mediu , medicina a apelat la invataturile lui Hipocrat, Galen si Aristotel, fara a aduce noi contributii.Raspandirea covarsitoare a conceptiilor relogioase despre lume au pus in umbra sau au altarat abservatiile corecte asupra bolilor castigate anterior.Europa a fost bantuita de cele mai extinse si grave boli infectioase epidemice. In dezvoltatea medicii in general, si a medicinei preventive in special, un aport deosebit l-a adus medicina araba dominanta de conceptii preventionale prtintre care un loc in frunte il ocupau normele de igiena individuala si colectiva prin contrast cu decaderea medicinii preventive in Europa medievala. In perioada Renasterii, medicina cunoaste o dezvoltare rapida, ca urmare a beneficiilor revolutiei tehnice si industriale, iar preocuparile pentru medicina preventiva de epidemiologie si igiena a vietii se dezvolta intrun ritm sustinut.Renastera o data cu eliberarea gandirii umane din misticismul si scolastica Evului Mediu, a permis si un avant in cunoasterea corecta a bolilor.S-ar adus argumente pentru existenta agentiilor parazitari (Fr. Redi), a fost explorat corpul uman (Vesalius, Morgagni). Marele filozof francez Rene Descartes a promovat ideea experimentului , iar conceptiile despre unitatea organismului, despre sanatate si boala au influentat puternic gandirea timpului. In secolul al XVIII-lea, se contureaza medicina stiintifica moderna. Epidemiologia trece de la observarea si descrierea fenomenelor la preocpari de analiza cauzala, verificate prin experiment (se contureaza o stiinta multidisciplinara).In acest scol omenirea a fost confruntata cu numerease boli epidemice, intre care cea mai grava era variola.Pornind de la ideea variolizarii intranazale, practicate de chinezii antici, numerosi medici europeni variolizeaza inoculand inradermic , laomul sanatos, cintinutul pustulei variolice. La 14 mai 1794 este practicata, pentru prima data, variolizarea stiintifica de catre medicul englez Edward Jenner (la noi a devenit obligatorie in 1931). Daca epidemiologia si igiena is au originea in antichitate, microbiologia apare in secolul al XIX-lea si aduce o contributie hotaratoare in prevenirea si terapia bolilor transmisibile.Acest secol a adus marele avant stintific si tehnic care a permis (mia ales prin perfectionarea microscopului) aprofundarea studiilor de morfopatologie (Virchow, Rokitanski) si descoperirea agentiilor baterieni infectiosi (Pasteur, Koch, Babes etc).

Cimistul francez Luis Pasteur (1822-1895) este parintele microbiologiei moderne si , prin aceasta, al epidemiologiei speciale a unor boli transmisibile, ca antrax, rabie, febrele puerperale cauzate de streptococ, infectii cu stafilococ etc.Dupa Jenner, Pasteur este cel care elaboreaza de pe pozitii moderne tehnologia prepararii unor vaccinuri. Astfel ca, la 6 iulie 1885, Pasteur vaccineazas antirabic un copil, cu succes. Se deschide astfel drumul triumfal al imunopreventiei practice. Pasteur devine al II-lea vaccinolog, descoperitor si practician din existenta omenirii si el propune introducerea notiunii de vaccin si vaccinare, care este aprobata de Academia de Stiinte din Franta. Preventia unor boli transmisibiel castiga enorm prin descoperirea in 1929, de catre Fleming, a activitatii antimicrobiene a mucegaiului Penicillium si prin reusita purificarii penicilinei, in 1940, de catre Flory si Chain. Epidemiologia moderna recunoaste un moment fundamental in dezvoltarea sa, reprezentat de studiile lui Doll si Hill din anii 50 privind corelatia dintre fumatul de tigarete si cancerul pulmonar. Ele au marcat si inceputurile epidemiologiei bolilor cronice. S-a realizat un studiu in randul unor medici din Marea Britanie, observandu-se ca rata mortalitatii pentru cancerul pulmonar in randul acestora creste odata cu numarul de tigareta fumate pe zi (relatie doza-raspuns si in acest caz este liniara).Astfel rata mortalitatii prin cancerul pulmonar in randul mediciilor nefumatori a fost de 0,1 la 1000 de medici.Daca se fumeaza 10 tigari/zi rata creste la aproximativ 0,8 iar daca fumeaza 20 de tigari/zi creste la 1,5 si asa mai departe. In conditiile actuale complexe din domeniul sanatatii publice, epidemiologia nu-si poate atinge obiectivele sale decat prin actiuni de cooperare multidisciplinara, folosindu-se de cunostintele si metodele microbiologiei, biostatisticii, igienei, ecologiei, geneticii, sociologiei, stiintelor economice, psihologiei, demografiei, matematicii etc.

Epidemiologia.Definitia si obiectul de studiu Denumirea lansata in antichitate si pastrata de-alungul veacurilor semnifica etimologic: epi=peste/deasupra ; demos=popor/populatie ; logos=stiinta. O definitie extrem de concisa este : „Studiul bolii ca fenomen de masa” (M. Greenwood, 1934) sau „Studiul raspandirii bolilor in colectivitatile omenesti” (Pemberton, 1962) sau „Studiul distributiei si determinantilor prevalentei bolilor la om” (M. Mahon, 1960).O definitie mai cuprinzatoare folosita in prezent este cea al lui Last, din 1988 is anume : „epidemiologia este stiinta medicala care se ocupa cu studiul distributiei si determinantiilor starilor sau evenimentelor legate de sanatate in anumite populatii, cu aplicarea rezultatelor acestui studiu in controlul problemelor de sanatate”. Unitatea de studiu in epidemiologie este populatia.Termenul de populatie se poate defini fien in termeni geograficim fie in alti termeni (de exemplu grup de bolnavi spitalizati, muncitorii dintr-o fabrica). Prin populatie se pot desemna toti locuitorii unei anumite regiuni geografice. Forma cea mai comuna de populatie utilizata in epidemiologie este cea dintr-o anumita regiune la un moment dat, Notiunea de populatie se poate referi la orice grup de persoane care au cel putin o caracteristica prezenta la toti membrii grupului. Pentru ca structura populatiei intre diferite regiuni geografice si in diferite perioade de timp , analizele epidemiologice trebuie sa tina cont de aceste aspecte. Epidemiologia este interesata de numarul subiectilor care prezinta a stare patologica sau biologica intr-o colectivitate. Dar ea nu se opreste aici ; ea cauta sa descopere toti factorii care au determinat starea respectiva, urmareste in timp starea respectiva si cauta sa dezvaluie implicatiile sociale, politice, economice, culturale, biologice, ecologice ale fenomenului. Ea supravegheaza prevalente ale unor astfel de stari si incearca sa elaboreze prognoze care sa orienteze actiuni complexe care sa previna riscuile patogene de a se repeta si sa previna consecintele negative in viitor. Facand apel la variate metode de investigatie, epidemiologia cerceteaza si colectivitati omenesti aparent sanatoase pentru a gasi boli latnente sau predispozitii la boli sau chiar si numai modificari biologice care pun semne de intrebare, la care nu li se descopera un sens precis, iar o predispozitie spre patologie nu este exclusa. Sunt studiate si particularitatiile biologice: ferilitatea, longevitatea, batranetea.In esenta, deci, epidemiologia identifica si studiaza factori de risc pentru sanatatea poplatiei, factori reali sau ipotetici, urmarind in permanenta promovarea sanatatii (sanogeneza). Asadar scopul principal al epidemiologiei fiind tocmai de a preveni epidemiiloe. „Tot asa cum meteorologia nu este limitata la studiul furtunilor, iar astronomia la studiul eclipselor de soare” (M. Mahon)Tocmai asa si pompierii

definiti adeseori ca „oameni care sting incendiile”, preocuparea lor principala este de a le preveni; incediul este fenomenul epatant, spectaculos pentru public, dar care ese de fapt doar consecinta unei ineficacitati preventive.Tot asa este epidemia semnul ca prevenirea calamitatii nu s-a facut sau nu s-a putu face. Scopurile epidmiologiei fundamentale pot fi rezumate astfel :

a. Explicarea principiilor cauzale ale inbolnavirilor, cu accent pe factorii de mediu variabili.b. Stimularea aplicarii epidemiologiei in prevenirea bolilor si in promovarea starii de sanatate

ata a populatiei, cat si a mediului.c. Pregatirea specialistilor din profesii conexe cu cea medicala pentru a cunoaste cat mai multe

aspecte ale starii de sanatate si pentru a asigura utilizarea optima a resurselor existente in vederea asigurarii starii de sanatate.

d. Aplicarea conceptelor de epidemiologie clinicae. Stimularea interesului asupra epidemiologiei.

Metodele epidemiologiei In cercetarea lumii omenirea a observat de mult ca descifrarea fenomenelor bazate numai pe observatii nu da decat o cunoatere limitate, superficiala, fiind necesare in plus anumite cai, anumite moduri de abordare, indrumate teoretic. Metoda s-a nascut astfel si este calea de cercetare, sistemul de reguli si principii pentru a avea acces la cunoasterea realitatii si la transformare. Metodele epidemiologiei moderne sunt bazate pe conceptiile noi ale etiopatogieniei pluricauzale, ale complexitatii si interactiunii facturilor cauzali si ale unitatii omului cu mediul sau natural si social iar metodologia sa este fundamentata de teoria procesului epidemiologic si cunoasterea legilor care guverneaza aparitia si raspandirea bolilor ce afecteaza masa populatiei. In mod obisnuit se folosesc urmatoarele metode epidemiologice:

Anamneza Observatia Experimentul Statistica Ancheta epidemiologica Laboratorul Modelarea Compararea Supravegherea epidemiologica Deductia si prognoza Educatia pentru sanatate

1.Metoda anamnezei Are un rol hotarator in acumularea de date cu privire la factorii ce se intrunesc, la un moment dat, si declanseaza procesul epidemiologic, asupra modului cum evoluaza acesta si care este eficienta masurilor de combatere aplicate. De aceea, convorbirea cu bolnavul si anturajul acestuia se considera a fi cea mai importanta sursa de informatii necesare caracterizarii si evaluarii unui fenomen epidemiologic semnalat intr-o colectivitate umana. 2.Metoda observatiei A fost cea dintai care a furnizat date despre prezenta unor stari morbide cu extindere populationala si de asemenea a stat la baza primelor conceptii despre existenta unor cauze obiective ale aparitiei extinderii si stingerii unui proces epidemiologic in populatie.Studiile observationale sunt in particular specifice epidemiologiei , iar atunci cand urmaresc verificarea unor ipoteze sunt obisnuit analitice si permit descifrarea unor relatii intr-o anumita boala si factorii cauzali posibili. 3.Metoda experimantului S-a dezvoltat odata cu descoperirile din domeniul microbiologiei carora li s-a adaugat cele parazitologice, entomologice, epizootologice.Cu ajutorul experimentului epidemiologic se poate stabili cu certitudine eficienta in actiunin de masa, a vaccinurilor, serurilor profilactice, imunoglobulinelor, insecticidelor, raticidelor, chimioprofilacticelor etc. 4.Metoda statistica A fost aplicata in studiile de epidemiologie incepnad cu ultimul deceniu al secolului al XVIII-lea permitand elaborarea unor conceptii noi asupra structurii si formelor de manifestare a

procesului epidemiologic.Largindu-se treptat sfera de utilizare a acestei metode s-a conturat statistica epidemiologica care, prin operatiuni descriptive si analitice, retrospective si prospective ajuta la sintetizarea si interpretarea datelor privind bolile transmisibile si netransmisibile care evoluaza in colectivitati uname oferind astfel o metodologie utila studiului distributieie bolilor si a factorilor de risc. 5.Ancheta epidemiologica Ancheta epidemiologica este metoda prin care se aprofundeaza cunoasterea fenomenelor patologice sau biologice raspandite intr-o colectivitate prin cercetarea fiecarei unitati statistice sau element component al fenomenului epidemiologic. Ea este un comportament de baza al epidemiologiei analitice urmarind dezvoltatea cauzelor si conditiilor care au dus la aparitia fenomenului epidemiologic. 6.Laboratorul Metodele moderne de laborator sunt numeroase, au atins performante nebanuite si se perfectioneaza rapid.Dozarile cu izotop, rezonanta magnetica nucleara (RMN) etc., au dus sensibilitatea detectarii pana dincolo de nanograme. Testele imunoenzimatice (EIA, RIA), reactia lanturilor de polimeraza (PCR) au marit posibilitatile de diagnostic in patologia infectioasa. Chimia acizilor nucleici descopera tot mai mult bazele moleculare ale geneticii si vin in ajutorul bolilor ereditare si a cancerului. 7.Modelarea In afara de modelarea neuronului, in medicina, modelarea a servit de ghid pentru construirea de agregate sau piese de mare interes (inima artificiala, rinichi artificiali, implant de articulatii, de clistalin ocular etc.). In epidemiologie s-au incercat mai multe feluri de modelari.S-a simtit nevoia lor cu cat modalitatiile de experiment in colectivitatiile omenesti sunt foarte limitate. Modele de epizootologie experimentala nu au dat rezultate satisfacatoare, decat pentru segente din procesul epidemiologic.Asa a fost in cazul modelarii de ploaie bacilifera prin picaturile lui Flugge. S-au mai incerct modele matematice pentru mecanismele de control ale sistemului nervos si endocrin, mecanisme de transport la nivel celular, dinamica genetica a populatiei. 8.Metoda comparativ-istorica Ne premite sa cunoastem istoria naturala a fiecarei boli, privita ca un proces complex, cu particularitati spatiale si temporale, cu schimbari ce survin in configuratia procesului epidemiologic si a manifestariloe clinice.Cunostintele referitoare la istoria unei maladi, comparate cu cele ce se refera la manifestarile prezente, asociate cu informatiile furnizate de alte metode, creeaza posibilitatea efectuarii de prognoze.

Studii epidemiologice Studiile epidemiologice sunt studii care urmaresc sa determine frecventa si distributia unui fenomen al starii de sanatate in populatie, sa identifice cauzele aparitiei acestuia sau sa masoare eficacitatea unei interventii destinate modificarii evolutiei evenimentelor de sanatate. Studiile epidemiologice (SE) se bazeaza pe fie pe date clinice, fie pe date obtinute la triajele efectuate in scopul depistarii precoce a unei stari de sanatate in populatie. Prin studii epidemiologice se culeg informatii necesare pentru identificarea unei probleme de sanatate sau pentru a stabili determinanti ai starii de sanatate. De cele mai multe ori aceste informatii se inregistreaza intr-un esantion derivat din populatia tinta. Motivele alegerii unui esantion sunt legate de faptul ca procedeul este cu mult mai ieftin fata de culegerea de informatii pentru populatia in intregime, timpul necesar este mai scurt, informatia obtinuta este de obicei mai exacta, iar gradul de eroare introdus prin procedeul de esantionare este masurabil. Exista mai multe tipuri de studii epidemiologice. Clasificarea acestora se poate face dupa existenta unei ipoteze de lucru stabilita a priori si care trebuie verificata (studii descriptive si studii analitice) sau dupa interventia sau nu a investigatorului asupra subiectilor care intra in studiu (studii observationale si studii experimentale).

A. Existenta unei ipoteze a priori care trebuie verificata Studii descriptive Studii analitice

B. Interventia asupra subiectilor intrati in studiu Studii observationale

Studii experimantale

Studiile descriptive nu au o ipoteza de lucru prestabilita, ele stabilesc totdeauna distributii dupa caracteristici de timp, loc, persoana. Studiile analitice au o ipoteza de lucru stabilita anterior pe care urmaresc sa o dovedeasca. Studiile observationale, permit studierea unor evenimente sau fenomenul de sanatate in desfasurarea lor naturala, fara a fi supuse interventiei cercetatorului. Studiile experimentale sau de interventie, sunt studiile in care cercetatorul intervine activ asupra subiectiilor influentand evolutia prin administrarea unui tratament sau modificand expunerea la un factor de risc.

Epidemiologia genetica Progresele medicinii in general, si ale geneticii si imunologiei, in special, au permis aprofundarea cauzelor de boala si identificarea interventiei unor factori etiologici genetici si de mediu. Astfel, la intersectia dintre epidemiologie si genetica s-a nascut o stiinta speciala , epidemiologia genetica, ce se ocupa in special de bolile comune (adica frecvente) ale adultului, cu o etiologie complexa, multifactoriala. Majoritatea specialistiilor agreeaza definitia lui Morton si Chung (1993): ”epidemiologia genetica se ocupa cu studiul etiologiei bolii in grupuri de personae inrudite, pentru a stabilii cauzele agregarii familiale, si cu studiul cauzelor ereditare ale bolii in populatie”. Dupa Khoury (1993) –epidemiologia genetica este “o disciplina care cauta sa clarifice rolul factorilor genetici si interactiunea lor cu factorii de mediu in etiologia bolilor, folosind studiile familiale si populationale”. Avand ca obiectiv final controlul si profilaxia bolilor frecvente, epidemiologia genetica joaca si va juca un rol semnificativ in practica sanatatii publice. Epidemiologia genetica pote fi considerata ca o colectie de metodologii proiectate sa raspunda la urmatoarele intrebari:

Boala studiata agrega in familii? Agregarea este o relfectare a unui stil de viata comun, a unui mediu comun sau a unor

profiluri similare de factori de risc? Modelul de boala (sau factorii de risc pentru boala) in familii este concordat cu criteriile

transmiterii mendeliene a genei presupuse? Care este localizarea cromozomica a genei presupuse?

Pentru a raspunde la aceste intrebari, epidemiologia genetica se bazeaza pe studiul familiilor (abordare diferita de epidemiologia traditionala), care presupune ca subiectii luati in studiu sunt independenti. Abordarea epidemiologica pentru abordarea factoriilor genetici care influenteaza boala nu necestita cunostinte anterioare despre procesul fiziopatologic care sta la baza receptivitatii ereditare. Mai exact, stabilind ca o boala care agrega in familie nu este determinata de mediul comun si nu este compatibila cu transmiterea mendeliana a unei gene majore, obiectivul principal este sa se indentifice regiunea din ADN care cosegrega (se mosteneste in acelsi mod) cu boala studiata.Oata ce regiunea cromozomica este delimitata, stafeta este transmisa geneticianului molecularist care, folosind tehnici inalt specializate, va identifica gena corespunzatoare.Aceasta abordare, numita clonarea pozitionala sau cartografie functionala (care se bazeaza pe proteina implicata in patogenia bolii). In ultimii 10 ani, a inceput sa se dezvolte epidemiologia moleculara (termen introdus de Perrera si Weinstein in 1995). Epidemiologia moleculara are posibilitatea realizarii unei avertivari precoce a bolii prin semnalizarea efectelor preclinice ale expunerilor.Dupa Perrera-care a studiat cauzele cancerului-epidemiologia moleculara combina „progresele biologiei si geneticii moleculare ale cancerului cu epidemiologia, pentru a intelege doza moleculara a agentiilor specifici, efectele lor prielnice si factorii lor biologici care moduleaza receptivitatea la expunerea lor”. Epidemiologia moleculară studiază expunerea la anumite substanţe specifice(ADN) şi răspunsul precoce biologic (mutaţii somatice), de a evalua caracteristicile gazdă (genotip şi fenotip), medierea răspunsului la agenţii externi, şi a markerilor la utilizarea unui efect specific (cum ar fi expresia genică) pentru a determina categoria bolii (cum ar fi eterogenitatea, etiologia şi prognostic).

Epidemiologia genetica studiaza, asa cum am mai precizat, in special bolile comune ale adultului, in care factorii genetici determina o predispozitie (receptivitate/vulnerabilitate) la boala, care se trasmite la mai multi membrii ai familiei. Boala apare numai atunci cand asupra unui individ, vulnerabil genetic, actioneaza anumiti factori de mediu. In aceste boli multifacoriale, ponderea factoriilor genetici, desi variabila de la o familie la alta, de la un individ la altul , este importanta. In bolile trasmisibile, rolul cauzal al agentiilor patogeni este foarte mare.Totusi, factorii genetici din genomul unui individ pot influenta, aparitia, gravitatea si evolutia infectiei. Epidemiologia genetică coincide cu epidemiologia moleculară. Este evaluarea epidemiologică a bolilor moștenite în familie şi în populaţiile , vizănd modelul moştenitor al unei anumite boli, localizănd gena şi găsind un marker asociat cu boala.Prin „marker” înțelegem substanța chimică folosită pentru studierea unui fenomen ,unui fenomen sau a unei alte substanțe .Studierea interacțiunilor dintre o genă si o alta genă ,respectiv interacțiunea între gene şi mediu ar trebui să fie, de asemenea, studiat în epidemiologia genetică a unei boli. Epidemiologia genetica s-a nascut in anii 1960. Pionieri epidemiologiei genetice fiind: Newton Morton, Douglas Falconer, Robert C Elston, Elizabeth O Thompson si Neil Risch. Pașii în cercetarea epidemiologiei genetice sunt:

1. Stabilirea componentei genetice din tulburare 2. Stabilirea relațiilor dintre componenta genetică și factorii fizici,chimici, intrauterini, precum şi

aspectele comportamentale şi sociale.3. Identificarea genei responsabile pentru componenta genetica a boli.

Pașii pot fi urmați fie în cadrul unei familie (segregare, legătura, asociaţie) sau în studii asupra populaţiei (asociaţie). Metode generale utilizate în epidemiologia genetică:

Studiile genetice de risc : Care este contribuţia componentei geneticie, spre deosebire de infuența mediului, asupra boli?

Analize de segregare : Cum arată componenta genetică (oligogenic-un fenotip produs de două gene-ambele avînd un efect moderat ; poligenic-conține mai multe gene, fiecare cu un efect mic, etc)? Care este modelul de transmitere a trasaturi genetice? Analiza de segregare necesită arbori genealogici, de preferinţă, cu mai mulți membri afectați.

Legatura genetică (linkage):Pe care parte a cărui cromozom se află gena mutantă? Principiul de bază a legăturii genetice este cosegregarea(tendința unei gene lincate de a segrega împreuna cu un marker genetic) a două gene (dintre care una este mutantă).

Studii de asociere : Care este alela asociată cu boala? Principiul este coexistenţa a aceluiași marker de pe acelaș cromozom a persoanelor afectate (ca urmare a dezechilibrului genei lincate). Studii de asociere pot fi efectuate asupra arborelui genealogic sau asupra populaţiei.

Această abordare tradițională asupra rolului factorului genetic a boli sa dovedit a fi de succes, în identificarea anomaliilor monogenice si a genei responsabile. Ca să putem identifica componeța genetica a boli, iar apoi să putem evalua factori de risc, trebuie mai întai să cunoaștem careotipul uman normal.Careotipul e prezentarea ordonată a cromozomilor unei celule diploide, pe perechi și pe grupe alcatuite după marime, formă și alte trăsături reprezentative. Cromozomii constituie suportul material al ereditatii.La randul lor cromozomii conțin acid deoxirobonucleic(ADN), acid ribonucleic(ARN),proteine histonice și proteine nonhistonice. AND-ul împreună cu ARN-ul(acizi nucleici) sunt substațe chimice macromoleculare alcatuite din unități care se repetă ,numite nucleotide.Fiecare nucleotidă e compusă din trei părți:

Bază azotată-care la randu ei este de două tipuri:purinice(adenine,goanina) și pirimidinice(citozina,timina/uracil în ARN),

Radical fosoric-face legătura între două nucleotide,

Pentoză- cinci atomi de carbon în moleculă

AND-ul deține informația ereditară, o exprimă sub forma caracterelor noastre morfologice, funcționale sau biochimice și o conservă în succesiunea generațiilor de celule și organisme. AND-ul se găsește în nucleul celulelor fiind întotdeauna bicatenar.O mica cantitate de ADN exista și în mitocondrii (2%).ARN-ul are în general o structură monocatenară fiind alcatuit dintr-un singur lanț polinucleotidic, care în anumite reginuni poate prezenta o structură bicatenară, datorita răsucirii catenei în jurul propriei axe.Există mai multe tipuri de ARN pe care le vom enumera: viral, massager,de transport, ribozomal,nuclear mic;fiecare cu funcții diferite.Proteinele histonice și nonhistonice intervin în reglajul genetic. Histonele asigură stabilitatea structurii fibrei de cromatină,condensarea sa în cromozomii eucariotelor si inactivarea nespecifică a genelor.Nonhistonele au un rol important în reglajul specific diferențiat al genelor. Prezența lor determină tipul genelor ce vor fi transcrise în anumite celule si țesuturi.Cromozomii au rezultat prin condensarea cromatinei.Ei pot fi monocromatici-conțin o cromatină,în anafază;sau bicromatitidici-conțin doua cromatine unite prin centromer.Cromozomii sunt de mai multe tipuri și grupe. Tipurile sunt în funcție de raportul lungimii brațelor lor:metacentrici,sudmetacentrici,subtelocentrici,acrocentrici,telocentrici.Grupele de cromozom fiind : A-mari, B-submetacentrici mari , C-mijlocii , D-acrocentrici mijlocii cu sateliți , E-mici , F-metacentri mici , G-acrocentrici mici cu sateliți.Celulele umane sunt diploide (ca de altfel ale tuturor organismelor din regnul animal) şi conţin 22 de perechi de autozomi, plus încă o pereche de cromozomi heterozomi(ai sexului).Aşadar, o celulă umană are un total de 46 de cromozomi (2n=46). Fiinţa umană posedă o pereche de cromozomi sexuali: femeile au doi cromozomi X (numiţi astfel din cauza formei lor aproximative) iar bărbaţii au un cromozom X şi un cromozom Y, versiune erodată a lui X şi care nu conţine mai mult de o sută de gene (cromozomul X conţine 1.100 de gene).

II. Material si metoda

Autismul

Epidemiologie

Studiile epidemiologice cu privire la prevalența patologiei autiste, fără a fi numeroase, implicau pana in 1987 soar cateva arii geografice.Astfel , cinci studii se realizeaza in Europa(Brask 1972, Gilllberg 1984, Lotter 1966, Steinhausen,Gobel,Breinlinger,Wolhleben, 1983 ,Wing ,Yeats, Brierly,Gould 1976 ) sase fusesera efectuate in Japonia, unul in Africa (Lotter 1980) si unul in Statele Unite(Treffert 1970).Pana la aceasta data si in Romania si se realizase un studiu epidemiologic care, fara a viza in exclusivitate autismul , avea in vedere si prevalenta acestei patologii in randul populatiei generale.Este voarba despre un studiu cu privire la tulburari psihice si neuropsihice la copii si la adolescenti , desfasurat in perioada 1981-1984 , ca parte a Proiectului Centaur , singurul studiu de acest fel in ultimele trei decenii in Romania. In mad particular , in cazul patologiei autiste , realizarea unor studii epidemiologice da amploare ridica numeroase probleme , mai ales de ordin practic.Autismul, in pofida sporitei mediatizari de care se bucura astazi , ramane totusi o afectiune rar intalnita in practica medicala , ceea ce impune , in vederea inregistrarii unui numar sufucuent de cazuri pentru analizarea , realizarea unor cercetari de amploare si , nu in ultimul rand , costisitoare.Cele mai multe cazuri sunt de obicei identificare in unitati speciale de tratament si supraveghere, fapt ce necesita o buna colaborare cu extrem de numeroase astfel de institutii.Nu lispista de importanta este si inexistenta consensului in privinta criteriilor de diagnosticare folosite, a nivelului conceptual si a definitilor operationale folosite.Astfel , folosindu-se de criterii diagnostice considerate a fi conservatoare , care vizeaza simptomatologia clasica sau „ nucleara ” a autismului , prevalenta acestuia, asa cum este raportata la

majoritatea studiilor epidemiologice, este de aproximativ 2 cazuri la 10000 de copii.Daca criteriile diagnostice sunt mai laxe , atunci prevalenta autismului creste la 4-5 cazuri creste la 4-5 cazuri al 10000 de copii. Cresterea interesului pentru aceasta patoligie , atat in lumea stintifica ,cat si in populatia generala ,elaborarea , in unele tari , a unor programe de diagnosticare si de integrare scolare a copiilor autisti au dus , implicit, si la cresterea nu numai a numarului de studiu epidemiologice , ci si a ariilor geografice in care aceste studii sau realizat. Astfel intr-un studiu cu caracter retrospectiv publicat in 2003, Eric Fambone raporta ca existenta a 32 de studii epidemiolologie cu privire al patologia autista, studiile realizate in tari precum : Franta, Japonia, Marea Britanie, Island, Finlanda, Suedia, Norvegia, Danemarca, Irlanda, Germania, Canada, Indonezia si Statele Unite ale Americii. In functie de marimea esantioanelor investigate. Prevalenta autismului variaza, conform studiilor anterior mentionate, intre 0,7 respectiv 72,6 la 10000 de cazuri. In Romania, studiul mai sus amintit a identificat, pentru cei 15.360 de subiecti ai lotului de populatie investigat , un numar de 4 cazuri de autism (1 in grupa de varsta 0-2 ani, 1 grupa de varsta 3-5 ani, celelalte 2 apartinand grupei de varsta 6-9 ani), ceea ce corespunde unei prevalente de 0,13%.Trei dintre copii identificati ca fiind autisti au fost baieti.De asltfel toate studiile efectuate pana in prezent au aratat faptul ca , intre copii autisti, baietii sunt majoritatea.Astfel raportul baieti/fete intre copii autisti este cuprins , conform majoritatii studiilor mentionate , intre 1,4/1 si 3,4/1 , existand chiar si rezultate care identifica acest raport ca fiinnd de 9:1(Fukushima, Japonia) sau chiar de 15,2:1(Wing 1981). Conform acelorasi studii , acest raport creste odata cu valoarea IQ-ului.Se considera ,astfel , ca numarul baietiilor autisti este semnificativ mai mare deca al feteor autiste, mai ales in cazul esantioanelor de populatie pentru care valoarea globala a coeficientului de inteligenta este mai mare de 50.Pentru valori mai mici de 50 ale IQ-ului exista tendinta ca acest raport sa se egalizeze , insa nici in aceasta situatie el nu atinge niciodata unitatea. Printre obiectivele sudiilor epidemiologice mentionate se numara, in unele cazuri, si identificarea distributiei copiilor autisti in functie de valoarea coeficientului de inteligenta al acestora.Majoritatea unor astfel de studii arata ca 44% pana la 69% dintre copii autisti functioneaza , din punct de vedere , sub nivelul considerat normal. In 1943 atunci cand Kanner aduce in atentia lumii medicale sipmtomatologia autista, el laseaza si ipoteza unei manifestari predilecte a bolii in clasele sociale superioare.Au fost efectuate si studii epidemiologice care investigheaza aspectul privind caracteristicile background-ului social de provenienta al copiilor autisti.Parte a acestei categorii de studiu cu caracter epidemiologic, sunt si cele care investigheaza frecventa cazurilor de autism in randul emigrantilor, incercand, in acest fel, sa stabileasca o legatura intre diagnosticul de autism si rasa de provenienta a celui diagnosticat.Pentru putinele studii care indentifica o frecventa crescuta a cazurilor de autism in patura elevata a societatii, rezultatul a fost explicat prin solicitarea sporita a insitutiilor specialozate de cartre persoane apatinand paturii sociale , mami instruite si mia avizate, care urmareste cu mai multa atentie evolutia si dezvoltarea propriilor copii. Un alt aspect particular al simptomatologiei autiste, si anume prezenta abilitatiilor savante , exceptionale , ale unora din purtatorii acestor boli, a constituit subiect de interes pentru un singur studiu epidemiologic , cel realizat in Rimland in 1978, care identifica o rata de 9.8% a abilitatiilor savante in randul populatiei autiste. O problema interesanta , recent indicata, in studii epidemiologice efectuate in ultimii ani, este cea cu privire la aparenta crestere a prevalentei autismului. Am folosit termenul „aparenta” pentru ca aceasta crestere este datorata, se pare, mai degraba unor cauze artefactuale decat unei reale cresteri in numarul de cazuri de autism.Intre acestea amintim : includerea in studii nu numai a cazurilor diagnosticate cu autism in forma clasica, descrisa de Kanner, ci si a unor forme mai usoare, apartinand spectrului autist, diversificarea si rafinarea metodelor de sreenind si diagnostic , cresterea numarului institutiilor in care sunt oferite astfel de servicii, costientizarea sporita a opiniei publice cu privire la existenta acestei afectiuni.In plus , coborarea varsteri de diagnostic de la 4-5 ani al 2 ani este un alt factor care influenteaza rezultatele oferite de studiile epidemiologice mai recente. Nu trebuie exclusa , insa ,nici posibilitatea unei reale cresteri a prevalentei acestei patologii, cercetarea posibilelor cauze ale patologiei fiind in masura sa ne aduca un pas mai aproape de elucidarea misterului bolii.

Etiopatologie-ramură a medicinei care studiază cauzele și mecanismele bolilor Conform definitiei data de Gilberg, care implica cuvinte putine dar pline de continut, autismul este o afectiune biologica cu un determinism multifactorial, datorata principal unor leziuni cerebrale genetice determinate sau dobandite ulterior, cu un profil neurocognitiv relatic caracteristic, dar fara nici un simptom patognomonic in modul absolut.Un aspect extrem de important pentru tema in discutie , bine surprinsa in randurile de mai sus, este acela ca pentru aceasta patologie nu se poate vorbi despre o singura cauza ci ,mai degraba, despre un lant cauzal.In acest sens Uta Frith considera ca discutia cu privire la etiopatologenia autismului se structureaza de obicei pe trei paliere : cauzalitate genetice, cauze neurobiologice si cauze comportamentale.Vom prelua, in cele ce urmeaza acest mod de structurare a discutiei, isistand in special asuprea primilor doi factori cauzali, cei genetici si neuroboilogici.

A. Genetica autismului Din punct de vedere genetic, autismul este considerat o „boala extrem de eterogena , caracterizata de o variabilitare marcata in expresia fenotipica”.Transmiterea acesteia de la parinti la urmasi nu respecata caile clasice : autozomal recesic, autozomal dominant sau X-linkata.In marea majoritate a cazurilor de autism este vorba de o transmitere poligenica sau oligogenica.Localizarea cromozomiala a genelor de care se leaga exprimarea autismului nu se cunoaste insa cu precizie.Studiile efectuate pana in prezent identifica ca fiind cel mia frecvent asociata patologiei autiste locusul AUTS1, situat la nivelui cromozomului 7q.Alte locatii insa precum 15q11-q13, 16p, 2q, la care se adauga mici portiuni situate la nivelul cromozomiilor 4, 7, 10, 15, 16, 19, 22, sunt si ele considerate ca fiind implicate in etiopatologenia bolii.A fost lansata inclusiv ipoteza inspirata de cazul sclerozei tuberoase, a mai multor gene care actioneaza independent in determinarea bolii.Studiile anterioare apreziaza numarul acestra ca variind de la 10 la 15. Una din cele mai moderne a problemei etiopatogenei autiste , din perspectiva genetica, este reprezentata de studiul proteomilor.Acestia sunt definiti ca „intregul set de proteine care este exprimat si modificat de intregul genom de celule”.Strategiile moderne de cercetare bazate pe studiul proteomilor urmaresc in principal analiza proteinelor cerebrale in vederea verificarii variantelor de proteine nou aparute sau acelor care dispar cu desavarsire la pacientii autisti, in vederea obtinerii de informatii cu privire la genele ce determina boala.Desi se asteapta mult de la nuoa abordare, lipsa de tesut cerebral apartinand persoanelor autiste reprezinta o piedica importanta in avansarea cercetariilor in aceasta directie. Pe de alta parte , posibilitatea existentei unnui determinism exclusiv genetic este exclusa de semnalarea unor cazuri.Aceste cazuri cu leziuni cerebrale dobandite sau afectari ale unor anumite arii cerebrale care apar in cursul unei alte afectinui, fara determinata genetica, au dus la aparitia uni simptomatologii autiste. Desi in prezent se acorda o mare importanta cu privire la genetica patologiei autiste , nu trebuie pierdut din vedere nici rolul pe care il au factorii ambientali in modelarea influentei factorilor genetici.Extrem de interesant din acest punct de vedere este un studiu realizat de Spiker si colaboratorii, care arata ca in familie cu mai multi copii autisti ordinea in care s-au nascut acestia influenteaza atat valoarea IQ-ului verbal cat si valoarea celui non-verbal.Astfel primul nascut are de obicei un IQ non-verbal mai mare decat al celui de al doilea nascut, dar si abilitatiile verbale mult mai slabe.Mai mult agregarea familiala de certa a cazurilor de autism nu exclud implicarea factoriilor de mediu in exprimarea patologiei, cunoscut fiind faptul ca influenta acestora este in egala masura resimtita de membri aceeasi familii.Se vorbeste astfel despre rolul pe care il au infectiile virale sau bacteriene in etiopatogenia bolii despre posibila implicare ale anumitor vaccinuri a diferite toxine (mercurul este cel mai des amintit de studiiel de specialitate) etc.Dintre factorii exogeni , non-genetici , infectiile virale i implicare lor in producerea autismului au fost in mod particular studiate.In acest sens s-a indicat drept posibila legatura dintre autism si infectiile cu virusul rubeolic citomegalovirus, herpes simplex fara a se oferi insa evidente categorice.Extrem de discutata este si recent semnalata legatura dintre anumite vaccine antivirale (cel mia frecvent mentionat de literatura de specialitate este vaccinul anti rubeola-rujeola-oreion ) si dezvoltarea unei simptomatologie autista.Se incrimineaza in legatura cu acest subiect nu atat un eventual raspuns imunologic consecutiv vaccinarii, considerat pricum ar fi mult mai slab decat cel urmand infestarii directe , cat efectul toxic al unor substante chimice cu rol de conservanti ce au in componenta lor mercur (thimerosal).Desi numeroase

studii care analizeaza retrospectiv efectele secundare ale acestui vacin nu confirma ipoteza mai sus mentionata, subiectul este departe totusi de a fi inchis. B.Cauze neurobiologice In ceea ce priveste cauzele neurobiologice ale autismului , desi exista astazi un consens general cu privire la existenta acestora , ele nu sunt inca clar identificate.Se apreciaza astfel ca aproximativ 90% dintre copii autisti prezinta o forma de disfunctie cerebrala anatomica sau functionala.Nu s-a identificat pana in prezent o anomalie unica specifica universal identificabila in randul acestor copii.De altfel de-alungul timpului aprope fiecare sistem neuronal cerebral a fost propus la un moment dat cauza principala a autismului.Studiile neuroimagistice , CAT-scan,MRI-scan, PET-scan,SPECT (Sigle Photon Emision Computed Tomography) au identificat in mod constant diverse anomalii fara a reusi selectarea acelei perturbari anatomico-functionale caracteristice patologiei autiste.In general sunt identificate ca implicate in etiopatogenia afectiunii in disfunctie formatiuni neuro-anatomice precum : portiunea medie a lobului temporal si structurile relationare acestuia , lae sistemului limbic, cortexul prefrontal , in special aria dorsolaterala. O problema de o importanta particulara in abordarea etiopatogeniei autiste din perspectiva neurobiologica este cea ridicata dintre asocierea dintre autism si epilepsie.Se cunoaste ca 20% dintre autisti au prezent convulsi non-febrile inainte de trei ani altii 15-20% dintre acestia dezvolta crize epileptice de obicei la pubertate.Mai mult numeroase persoane autiste prezinte anomalii cu EEG bilateral localozate la nivel cerebral care insa nu se focalizeaza intro regiune specifica.Sunt considerate drept caracteristice autistilor mai ales crizele coplexe partiale , respectiv spasmele infantile. Extrem de interesanta este si identificarea unei marimi a volumului cerebral la persoanele autiste marire cu 1% ce variaza intre 5%-10%.Clinic aceasta este diagnosticata in urma masurarii circumferintei occipito-frontale care trebuie sa fie cu doua deviatii standard peste media sorespunzatoare varstei pentru ca macrocefalia sa poata fi diagnosticata.Se pare ca aceasta conditie este diagnosticata la aproximativ 25-30% dintre copii autisti , caracteristic acestora fiind asocierea la simptomatologia autista de baza a hiperactiviatii si a problemelor de deficit de atentie. Se pare ca modificarea de volum cerebral este puternic influentata de varsta. Ea este mai mult pronuntata in copilarie si se cosidera ca se realizeaza in special pe baza materiei albe. Posibile explicatii ale expansiunii de volum al substantei albe sunt fie existenta unei densitati axonale insotita de tulburari de mielinizare ce pot determina alterarea functiilor de conectivitate , fie proliferarea gliala anormala care nu afecteaza insa conectiviatea inter-neuronala.Pentru verificarea acestor ipoteze sau folosit in studii de specialitate tehnica exploratorie DTI(difusion tension).S-a aratat astfel ca stuctura substantei albe cerebrale este afectata in special in regiunile corticale traditional considerate raspunzatoare de formarea abilitatiilor sociale (in special cele de recunoastere a expresiei faciale : gyrusul fusiform si sulcusul temporal superior si cele implicate in perceperea status-ului interior al unei persone, i.e. cortexul cingulat anterior , amigdala, cortexul prefrontal ventromedial).Au fost deopotriva identificate ca aberanta tracturile de substanta alba ce conecteaza regiunile corticale responsabile de elaborarea a theory of mind : cortexul prefrontal ventromedial,cortexul cingulat anterior, jonctiunea temporo-parietala, sulcusul temporal superior , amigdala.Cautandu-se factorii raspunzatorii de producerea acestor anomalii au fost identificate la pacitentii autisti concentratii anormale din LCR a IGF-1 (factorul de crestere insulin-linke) si nivelul sangvin crescut de serotonina doi factori neurotrofici extrem de importanti.O alta implicatie de asta data de natura genetica, este oferita de existenta a unor anomalii in cazul autismului , a genei HOCSA-1 cu rol extrem de important in formarea structurii nervoase corticale si a nervilor cranieni presupunandu-su ca alela acesteia, A218G, este responsabila de cresterea circumfeintei craniene la pacientii autisti. Se considera ca marirea de volum cranian afecteaza negativ mai ales interconectivitatea dintre sistemele neurale inalt specializate, ducand astfel la producerea unor scheme de procesaremintala fragmentate.Un argument suplimentar in favoarea ipotezei afiramte este faptul ca acel inclinat corpus calosum principala structura cerebrala interconectiva este redusa in volum la pacientii autisti.Se argumenteaza astfel faptul ca principala problema de dezvoltare si de maturare a structurilor nervoase priveste in special structurile conective cerebrale.Astfel daca pentru creierul normal preocesul de dezvoltare are drept rezultat producerea unor regiuni extrem de specializate dar in acelasi timp integreate funcitonal prin multiple legaturi divers specializate cu arii cerebrale similare pentru copilul autist dezvoltatrea structurilor nervoase are drept rezultat obtinerea unor regiuni inalt specializate funcional dar izolate neintagrate functionarii cerebrale globlale.

O alta teorie cu privire la mutarea disfunctiilor neurologice caracteristice autismului este cea care presupune ca desi exprimarea intregului sindrom autist (tulburari ale abilitatiilor sociale , de limbaj si comportamentale) implica lezarea mai multor sisteme neuronale ramane totusi posibil ca afectarea initiala sa fie localizata intr-o arie cerebrala specifica.Datorita interdependentei intime a proceselor timpurii ale dezvoltarii acest deficit localizat duce la perturbarea functionala si a zonelor cerebrale de care aste legata functional influentand astfel aparitia unor deviatii in numeroase alte aspecte ale dezvoltarii. Important in intelegerea rolului pe care il au defectele neuroanatomice careacteristice autismului in determinarea simptomatologia acestuia este si identificarea momentului producerea perturbariilor.Cu alte cuvinte e important sa aflam nu doar „unde” ci si „cand” se produc deficitele in cauza.Cercetarile efectuate in aceasta arie arata ca exista doua posibil trei perioade vulnerabile.Prima este localizata intre saptaman a patra si a cincea de gestatie, a doua spre jumatatea vietii intrauterine si o a treia , posibila , in cel de-al doilea an de viata.Exista insa si studii care arata ca infectia cu virus citomegalus in ultimul trimestru de sarcina poate fi la randul ei responsabila de producerea simptomatologiei autiste.Identificarea perioadei de vulnerabilitate pentru aparitia acestor defecte neuronale prenatal sau postnatal, poate avea urmari importanta in intelegerea , mecanismelor de producere a acestera.S-ar putea alfa astfel daca este vorba despre o perturbare a proceselor de proliferare neuronala sau gliala, a proceselor de migrare neuronala sau a proceselor de apoptoza. Studiiel efectuate pana in prezent par a sugera o origine prenatala a afectiunii , datorata in special afecterii proceselor de migrare neuronala caracteristice dezvoltarii cortexului fetal.In plus, identificarea unui numar scazut de celule cu Purkinje in cerebel pare a sustine aceeasi ipoteza.Trebuie mentionat faptul ca anomaliile sunt caracteristice autistilor care asociaza simptomatologiei de baza si retardul mintal si mai putin celor al caror IQ se alfa in limitele normalului. Una dintre formatiiunile cerebrale despre a carei implicarea in patologia autista se discuta cu precadere este sistemul limbic , amigdala si formatiunile nervoase care sunt in mod particular functional atasate acesteia, i.e. cortexul frontal si temporal.Aceaasta se intampla mai ales datorita implicarii in controlarea si modelarea proceselor emotionale si in producerea comportamentului social al structurilor nervoase.Rezultatele biopsiilor efectuate pe zonele mai sus amintite au identificat anomalii in ceea ce priveste dinsitatea, marimea si arborizatia dendritica a neuronilor sistemului limbic. Alte formatiuni nervoase a caror implicare in producerea sipmtomatoligiei autiste este suspectata , sunt gyrusul temporal superor si cortexul prefrontal stang.Acestea au fost identificate ata de studii carea au analizat inregistrariile cu EEG ale apcientiilor autisti, cat si de studii de imagistica cerebrala, drept regiuni afectate mai mult sau mai putin caracteristic de patologia autista.Se pare ca afectarea prioritara a uneia dintre cele doua reginui are un rost extrem de important in imprimarea unui anumit inclinat pattern coportamental.Astfel pacientii autisti care prezinta in deosebi tulburari de comunicare si ineractiune sociala au evidentiat un flux sangvin anormal in regiunea prefrontala stanga.Pacientii autisti caracterizati in deosebi de interese si preocupari stereotipe si de o toleranta extrem de mica la schimbare, prezinta din punctul de vedere al neuroanatomiei cerebrale , anormalitati ale lobului mediu temporal. C.Biochimia autismului In legatura cu acest subiect sunt de obicei aminitite in studiile de specialitate nivelele serice anormale ale monoaminelor si opioidelor endogene.Se considera astfel ca o treime din persoanele autiste au nivele crescute sangvine ale serotoninei. In 1985, Told si Cinarelli raporteaza pentru prima data existenta anticorpiilor anti-receptori serotoninergici in creierul persoanelor autiste.In plus se stie astazi ca este afectat in cazul pacientiilor autisti si feed-back-ul care permite controlarea seritoninemiei prin mecanisme plasmatice care inghiba activitarea receptoriilor pentru serotonina.Spre deosebire de pacinetii autisti care asociaza si retard mintal (LF), persoanele cu retard mintal , forma nonautista, nu prezinta aceeasi anticorpi antireceptori serotoninergici, dovedind in schimb o scadere a numarului de receptori serotoninergici limfocitari. Se deschide astfel calea identificarii unor posibil marker-i biologici, care sa permita diferentierea autismului de retardul mintal si care sa ofere infirmatii despre nivelul plasmatic de serotonina, identificarea anticorpiilor antireceptori serotogenici, numarul receptorilor serotogenici limfociatri. Implicate in discutia cu privire la posibilele cauze ale patologiei autiste sunt si proteinele gliale si gangliozidele a caror concentratie a fost gasita a fi de trei ori mia mare la persoanele autiste decat in

populatia normala.Acest lucru sugereaza existenta unui turn-over sinaptic anormal in autism probabil autoimun indus.Identificarea autoanticorpilor anti GFA-p (glial fibrillary acidic protein) la pacientii autisti dar nu si la cei cu retard mental aduce un argument suplimentar in acest sens. Se discuta in aceelasi context si despre o reducere a nivelului de reelina (oglicoproteina extrem de importanta in corectara stratificare cerebrala) si de Bcl-2 (o proteina de membrana care are un puternic rol inhibitor in procesul de apoptoza al celulelor nervoase localizate cerebelar).Scaderea nivelului de reelina indica perturbari ale procesului de migratie neuronala ce se produce in etapele timpurii ale dezvoltarii corticale, dar si o posibila implicare a genei care codifica caeasta proteina in producerea patologiei autiste.In ceea ce priveste Bcl-2 se raporteaza o scadere a nivelului acesteia la persoane autiste , scaderea ce nu urmareste dinamica uzuala a acestei proteine : o crestere importanta a concetratiei ei in perioada embrionica urmata de o scadere a concentratiei in perioada perinatala si in copilarie, urmata de o crestere graduala a concentratiei in perioada adulta. O alta perturbare electrofiziologica relativ frecvent intalnita in randul populatiei autiste este si cea determinata de hipersecretie de melatonina pineala.Aceasta determina o cascada de efecte ce au drept rezultat final hiposecretia pituitara de pripiomelanocortina (PMC), precum si secretia de serotonina si peptide opioide.Din perspectiva acestor descoperiri autismul este rezultatul unei perturbari functionale a axei pinalo-hipotalamo-pituitaro adrenale.Un efect auxiliar al disfunctiei pe aceasta axa hormonala este reprezentat de scaderea secretiei de beta endorfine pituitare si a scaderii concentratiei de ACTH. O ipoteza interesanta lansata de Green si colaboratorii relationeaza defectele caracteristice autismului, in special cele legate de interactiunea sociala, de scaderea nivelului plasmatic de oxitocina prezent intalnite la pacientii autisti.Este bine cunoscut faptul ca sistemul oxitocinergic (ce implica ata structurile limbice, cat si alte arii cerebrale) controleaza comportamentul amtern, anxietatea de separare a copilului si comportamentul sexual.Este astfel posibil ca partial simptomatologia autista se fie rezultatul perturbarilor existente in procesul cerebral de secretie a oxitocinei, posibil datorat unui efect genetic. Interesanta dar mai putin explorata este si ipoteza cu privire la existenta unui deficit de Fe carecteristic copiilor autisti.Rolul importatn pe care acesta il are ata in mielogeneza, cat si in eficintizarea conductivitatii fibrelor nervoase face din acest ion un posibil candidat in explicare frecventei codiagnosticari in cazul copiilor autisti ata a retardului mintal, cat si a disfunctiilor intestinale considerate caracteristice acestora.

Sindromul Seckel Sindromul Seckel reprezinta o boala mostenita (congenitala) extrem de rara, caracterizata prin deficit de crestere, ce se instaleaza anterior nasterii (retard de crestere intrauterina) cu nasterea unui fat de greutate mica. Retardul de crestere continua si dupa nastere (postnatal), rezultatul acestui proces fiind un copil de statura mica (pitic). In 2000, gena sindromului Seckel a fost cartografiata pe cromosomul uman 3q22.1-q24 (SCKL) la doua famili consangvinizate apartinand aceluias sat pakistanez, avand intervalul genetic de 12 cM (centimorgani) intre locusul D3S1316 si locusul D3S3710. Aceasta gene a fost ulterior identificata ca ATR (ataxia telangiectasia impreuna cu proteina Rad-3). Mutatia ATR-ului (A2102G in exonul 9) afecteaza translatia ARN-ului, rezultand nivele scazute de ATR in cazul indivizilor afectati.Un alt locus a fost cartografia in anul 2001 respectiv anul 2003 la cromosomul 18p11.31-q11.2 (SCKL) intr-o familie din Irak, si cromosomul 14q23 (SCKL) in 13 familii din Turcia. Rezultatele linkage confirma teoria ca sindromul Seckel este o conditie heterogenica.Alte studii asupra sindromului Seckel aratau ca nu in toate cazurile gena ATR este cea mutanta, si cum ca locusul SCKL3 este cel predominant. Diagnosticarea acestei boli depinde de cele mai multe ori de capacitatea factorului clinic. Intr-unele din cazuri au fost raportate ruperi cromozomiale, dar acest fapt nu se poate aplica ca un mod de diagnosticare concret. De altfel razele X ofera unele informati cum ar fi : slab dezvoltarea tesutului osos si o mica dislocare al capului radiusului.

Gradul de inrudire al parintilor poate fi un factor ce poate declansa gena autozomal recisiva. Procentajul de a avea inca un copil cu sindromul Seckel dupa o nastere cu un individ afectat de acest sindrom, este de aproximativ 25%. Sfatul genetic este indicat catre membrii familiilor care vor sa se asigure ca acest sindrom nu va afecta vitorul lor copil. Alte simptome si caracteristici fizice asociate sindromului Seckel includ: - cap de dimensiuni mici (microcefalie) - grade variate de retard mintal - caracteristici neobisnuite ale fizionomiei cu protuzia nasului ("nas in cioc") - ochi neobisnuit de mari - fata ingusta - urechi malformate - maxilare neobisnuit de mici (micrognatie) Unii copii mai pot prezenta fixarea permanenta a degetului mic intr-o pozitie incurbata (crinodactilie), malformatii la nivelul soldului (displazie de sold), dislocatia unui os de la nivelul antebratului (dislocatie radiala), si/sau alte anomalii fizice. Sindromul Seckel pare a fi mostenit intr-o maniera autozomal recesiva. In nu putem determina cu exactitate ,datorita carentelor de informatii, daca heterogenitatea genetica este inrudita intr-un fel sau altul cu heterogenitatea clinica. Instabilitatea cromosomiala urmata dupa momentul replicatiei a fost recent descrisa ca fiind in stranse legaturi cu fenotipul individului afectat. Sindromul Down

Este cea mai frecventa, cea mai cunoscuta sic ea mai bine studiata anomalie cromozomiala. Trasatura este cunoscuta de mai bine de 100 de ani, mai exact de la 1866 cand a fost descrisa pentru prima oara de medicul londonez Longdon Down. Dovada etiologiei cromozomiale a venit dupa 100 de ani, in anul 1959 cand Lejeune si col., la Paris, au identificat cromozomul 21 trizomic, aceasta fiind de altfel prima anomalie cromosomiala cunoscuta. Incidenta generala la nastere a trizomiei 21 este 1 la 700 nou nascuti. Incidenta la conceptie este insa mult mai mare, dar peste 60% dintre aceste sarcini sunt avortate spontan iar cel putin 20% dintre sarcini se termina cu nou nascuti morti.Incidenta este net influentata de varsta materna, existand o proportionalitate evidenta intre varsta mamei si incidenta S. Down. Sindromul Down este o boala genetica, cromosomiala. In 95% din cazuri Sindromul Down se prezinta ca trisomia 21. In 5% din cazuri cauza genetica a bolii este o translocatie sau mozaicism. Organismul uman are 23 perechi de cromosomi: 22 autozomi si doi cromosomi sexuali (la femei 22+ XX, la barbati 22+ XY). Fiecare celula din organism poseda deci 46 cromosomi cu exceptia celulelor sexuale (ovul/spermatozoid) care au jumatate din setul cromosomial (ovulul: 22+X, spermatozoidul: 22+X sau 22+Y). La unirea dintre spermatozoid si ovul va rezulta o celula cu un set complet cromosomial (44+XX sau 44+XY). In cazul trisomiei 21 fiecare celula al organismului poseda trei cromosomi 21. Acest extra cromosom 21 provine din ovul sau spermatozoid. Se presupune ca in timpul formarii celulelor sexuale cei doi cromosomi 21 nu se separa (nondisjunctie). In timpul fertilizarii, la fuziunea dintre ovul si spermatozoid (in mod normal fiecare cu 23 cromosomi) unul va avea un cromosom in plus in pozitia 21 rezultind o celula cu 47 cromosomi. Aceasta celula, cu dezvoltarea embrionului se multiplica, fiecare celula va avea 47 cromosomi, dezvoltindu-se sindromul Down. In cazul translocatiei sint prezenti trei cromozomi 21 dar unul este lipit (sau translocat) de un alt cromosom, de obicei cromosomul 14, 21 sau 22. 3-4% din cazuri sint cauzate de translocatie. Aproximativ la o treime sau la jumatate din cazuri translocatia se transmite de la unul dintre parinti. Parintele este purtator, fara semen de boala, avind material genetic normal, cu diferenta ca un cromosom 21 este atasat de un alt cromosom. O alta forma a sindromului Down este mozaicismul care apare la aproximativ 1% din cazuri. In cazul mozaicismului nondisjunctia apare dupa ferilizare, in timpul formarii embrionului. In acest caz doar o parte dintre celule va fi afectata, restul celulelor vor avea set cromosomial normal. Forma clinica a sindromului Down va fi determinate de numarul celulelor afectate. Sindromul Down este cauzat de cele mai multe ori de existenta unui cromozom supranumerar care se adauga la cea a 21-a pereche de cromozomi, subiectul atins posedand deci 47

cromozomi in loc de 46. Mai rar, unul dintre cromozomii 21 ai tatalui sau ai mamei este transferat pe un alt cromozom: subiectul nu are atunci decat 45 cromozomi; ci insusi nu este afectat, dar risca sa aiba un copil care va fi afectat. Evolutia paralela a varstei mamei si a frecventei trisomiei 21 sugereaza faptul ca ovulul este mai mult implicat decat spermatozoidul in constituirea acestei anomalii. Aceasta se produce in cursul primelor diviziuni celulare care urmeaza fecundatiei ovulului de catre spermatozoid. Majoritatea copiilor cu Sindrom Down au cateva din urmatoarele trasaturi fizice:

- statura mica: copilul are de obicei un ritm de crestere mai lent, iar la varsta adulta, inaltimea este mai mica decat media

- tonus muscular scazut (hipotenie): un copil poate avea mai putina forta musculara decat alti copii de aceeasi varsta; tonusul scazut al musculaturii abdominale determina, de asemenea, protruzia stomacului; in mod normal, la copil musculatura gastrica se tonifica progresiv pana in jurul varstei de 2 ani

- gat scurt, gros cu tesut adipos (grasime) si piele in exces: de obicei, aceasta trasatura devine mai putin evidenta pe masura ce copilul creste

- brate si picioare scurte si indesate: unii copii pot prezenta un spatiu mai larg intre degetul mare si degetul al doilea de la picior

- un singur pliu la nivelul partii centrale a palmei: acesta este numit pliu palmar transvers sau linia simiana.

- urechi de forma modificata: de obicei mici si jos inserate- gura si limba anormal constituite: limba copilului poate protruziona partial, iar cerul

gurii (palatul) poate fi foarte arcuit si ingust- afectiuni ale inimii: aproximativ 50% dintre copiii cu Sindrom Down se nasc cu

afectiuni ale inimii; majoritatea sunt diagnosticate la nastere sau la putin timp dupa aceasta

- susceptibilitate pentru alte probleme medicale, cum ar fi infectii respiratorii, afectarea auzului si probleme dentare

- boli precum hipotiroidism, boala celiaca si afectiuni oculare- dinti atipici si incovoiati: pot aparea mai tarziu si intr-un mod neobisnuit

Riscul de recurenta pentru parintii tineri care au deja un copil cu trizomia 21 este de 1%. Este un risc mic dar cu toate acesta multe din aceste cupluri tinere solicita cariotipare felata pentru urmatoarea sarcina. Daca mama are varsta de 35 de ani riscul este de 1 la 378. Riscul de recurenta pentru purtatorii unei translocatii balansate variaza de la 1-3% pentru barbatii purtatori la 10-15% la femeile purtatoare.Pentru cazurile foarte rare in care unul dintre parinti este purtatorul unei translocatii 21q21q riscul de recurente este 100%. Foarte rar persoanele afectare sunt capabile de reproducere.Barbatii sunt, de regula, infertili, in timp ce femeile afectate pot ramane gravide. Cu toate ca Sindromul Down reprezinta o provocare, majoritatea persoanelor cu aceasta afectiune pot duce o viata normala, fericita si activa. Multe dintre provocari sunt in relatie cu disfunctia cognitiva (retardul mintal) si problemele de sanatate. Persoanele cu Sindrom Down sunt predispuse la anumite boli si afectiuni, precum hipertiroidism sau alte probleme de sanatate, cum ar fi pierderea auzului sau infectii respiratorii.

Sindromul Cornelia de Lange

Sindromul a fost recunoscut in 1933 de către medicul pediatru olandez Cornelia de Lange, dupa care şi-a luat şi numele, deşi primul caz a fost descris în 1916 de către dr. W. Brachmann. De aceea el mai este cunoscut şi sub numele de sindrom Brachmann-de Lange. Sindromul Cornelia de Lange se caracterizea prin retard de creştere pre şi postnatal, retard mintal sever până la profund, dismorfism facial caracteristic, anomalii ale membrelor. Dintre indivizii afectati, multi prezinta tulburari comportamentale similare cu autismul. Boala reprezintă o tulburare de dezvoltare complexa, foarte rara, care afectează multe parţi ale organismului. Simptomatologia clinică variază de la un individ la altul, gradul de severitate fiind variabil. Indivizii cei mai sever afectaţi se nasc cu: hernie diafragmatica bilaterala, micromelie, dismorfism facial caracteristic.

În prezent este unanim acceptata forma moderata de boala cu indivizi cu viaţa independenta, capabili de reproducere. Pentru a face distincţie intre cele două forme, termenul „clasic” include pacientii cu retard mintal si de crestere severe, iar termenul „moderat” include indivizii cu retard mintal si de crestere moderate. Cornelia de Lange este o boală rara, incidenta sa fiind de 1:10000-1:50000. Nu exista diferente între rase. Nu s-a raportat o predilectie pentru un anumit sex. Multi autori considera incidenta ca fiind subestimata, fie datorita mortalitatii infantile crescute, fie datorita sub-diagnosticului in formele moderate, fie datorita unei omisiuni diagnostice. Diagnosticul diferential cu alte anomalii este deseori dificil (mai cu seamă cu sindromul alcoolic fetal). Sindromul Cornelia de Lange apare fie datorita unor mutatii spontane (in marea majoritate a cazurilor), fie se transmite autozomal dominant. Gena responsabila- NIPBL, situata pe bratul scurt al comozomului 5 (5p13.1) - a fost descoperita in 2004 de cercetatorii de la Spitalul de Copii din Philadelphia. Această gena codează sinteza unei proteine numită delangin. Rolul acesteia nu este bine stabilit desi se pare ca joacă un rol esential in dezvoltarea intrauterina. Ea regleaza activitatea altor gene implicate in dezvoltarea membrelor, a fetei sau a altor parti ale organismului. Formele mai blande de manifestare a sindromului se coreleaza cu mutatii ale genei SMC1A, de pe cromozomul X ( descoperita de cercetatorii italieni) si ale genei SMC3 de pe cromozomul 10, descoperita in 2007 de echipa din Philadelphia. Intrucat cel mai adesea apare sporadic, riscul de recurenţă este 2-5%.Ocazional se poate transmite autozomal dominant. Aceasta înseamna ca, este suficient o gena alela să fie alterata ca sa cauzeze boala, riscul de recurenta in cazul unui parinte afectat pentru viitoarea sarcina este de 50%.S-au raportat anumite familii cu ereditate autozomal recesiva, dar acest lucru mai probabil se datoreaza unui mozaicism germinal. Daca se ia în calcul un posibil risc pentru mozaicism germinal, atunci acesta este de sub 1%. Tabloul clinic al sidromului Cornelia de Lange este dominat de:

- Retard somatic intrauterin;- Retard mintal cu IQ valabil, in medie 50; se asociaza constant hipertonie mai ales la

varsta mica- Nastere prematura;- Plans de tonalitate joasa la nastere;- Hipertonicitate initiala;- Dificultati respiratorii si de hranire in copilarie;- Reflux gastrointestinal: apare in 90% din cazuri;- Stenoza pilorica; hernie diafragmatica congenitala;- Intarzierea dezvoltarii psihosomatice;- Hiperactivitate;- Insomnii;- Agresivitate, tendinta de autoflagelare;- Sprancene unite (99% din cazuri); sprancene bine definite;- Gene lungi si alungite (99%);- Gat scurt;- Hirsutism linia parului este joasa, atat anterior cat si posterior (92%);- Cianoza periorala;- Olidactilie (degete lipsa) in formele severe;- Maini si picioare scurte;- Microcefalie;- Malformatii cardiace;- Scolioza;- Miopie, ptoza, blefarita, microcornee, nistagmus, astigmatism, atrofie optica;

Evolutie cu retard de crestere, dificultati de alimentatie, retard mental sever, autism, tendinta de automutilare, stereotipii. Fetitele care au supravietuit peste 13 ani au avut pubertate si menstre normale. Durata de viata este periclitata de episoadele de aspiratie la varsta de sugar, crize de apnee complicatii cardiace, ileus intestinal. Diagnosticarea sindromului Cornelia de Lange se face pe baza examenului clinic, care identifica trasaturile craniofaciale specifice, retardul somatic si mintal, anormalitatile la nivelul

membrelor si hirsutismul. Deoarece nu exista teste diagnostice pentru sindrom, managementul prenatal implica monitorizarea ecografica atenta a anomaliilor structurale cum ar fi scurtarea membrelor, her-nia diafragmatica, MCC sau profilul facial caracteristic.Profilul facial consta in micrognatism sever cu un filtrum alungit, nas mic.

Sindromul X fragil (Sindromul Martin-Bell)

Sindromul X fragil (SXF) este una dintre cele mai frecvente forme de retard mintal de cauza genetica. In literatura de specialitate mai poate fi intalnit sub denumirea ssindromul Martin-Bell. Baietii au un singur cromozom X, iar daca el este anormal, apar semne de boala. In schimb, fetele au doi cromozomi X, iar dacă unul dintre ei este anormal şi celalalt normal, semnele de boala se manifesta foarte discret sau lipsesc.Numele de Sindrom X fragil vine de la aspectul particular al cromozomului X la indivizii afectati – prezinta o strangulare pe bratul lung ca si cum s-ar rupe la acel nivel (situs fragil). Prevalenta sa este estimată unu la 4000 nou-nascuti  de baieti si unu la 8000 de fete. SXF survine la toate populatiile (toate rasele) in toate regiunile geografice si afecteaza mai frecvent sexul masculin. Retardul mintal asociat cu x-fragilul este cea dea doua cauza identificabila de retard mintal moderat si sever la baieti, dupa Trizomia 21. SXF face parte din categoria retardului mintal legat de X, care se recunoaste in primul rand prin transmiterea caracteristica in familie - cel putin doi baieti  inruditi pe linie materna-de exemplu fiul si fratele unei  femei purtatoare sau fiii a doua surori. In locul unde se evidentiaza situs-ul fragil se gaseşte o gena care se numeste FMR1 si care contine informatia pentru sinteza unei proteine numite FMRP. In gena FMR1 se gaseste o secventa care se repeta. In functia si numarul repetitii individul este sanatos sau bolnav.In cazul indivizilor afectati gena FMR1 este blocata, nu mai produce proteina FMR, ceea ce duce la aparitia semnelor de boala. La baietii afectati, 4-60% din celule prezentata un sit fragil pe cromozomul X la nivelul bratului lung (Xq27.3). Femeile purtatoare, in special cele cu retard mintal, pot avea de asemenea un mic procent de celule cu sit fragil X dar ccc. ½ dintre femeile obligatoriu purtatoare sunt citogenetic normale. Baietii au un singur cromozom X, iar daca el este anormal, apar semne de boala. In schimb, fetele au doi cromozomi X, iar daca unul dintre ei este anormal şi celalalt normal, semnele de boala se manifesta foarte discret sau lipsesc. Semnele caracteristice la Sindromul X Fragil  (indivizi cu mutatie completa) apare la baieti dupa pubertate si sunt definite de triada:

Aspect particular al fetei alungit cu barbie proeminenta si urechi mari, proeminente; Dimensiuni crescute ale testiculelor; Retard mintal, de obicei, moderat la care se asociaza elemente de autism (persoana evita

comunicarea ; nu se uita în ochii persoanei cu care discuta si repeta acelasi cuvant/gest de mai multe ori).

La copii se inregistreaza foarte putine semne de boala: de obicei, capul este mai mare decat ar trebui, au intarziere in dezvoltarea limbajului (leaga cuvintele după varsta de 4 ani), prezinta hiperactivitate cu deficit de atentie si elemente de autism. La copii poate fi inregistrata o sensibilitate sporita la stimuli exteriori (zgomote puternice, aglomeratie etc.). Uneori se pot inregistra complicatii ortopedice (luxatii, scolioză, picior plat), otorinolaringologice (otite acute). La femei cu mutatie completa aspectul particular al fetei si retardul mintal, ca si elementele de autism, sunt mai discrete. La femei cu premutatie apar frecvent sarcini cu gemeni si menopauza inaintea varstei de 40 ani. Atunci cand la o persoana se banuieste diagnosticul de SXF se poate face initial un test pe radacina firului de par sau pe o picatura de sange intinsa pe o lamă de sticla . Se cauta prezenta proteinei FMRP in celule. Daca ea este prezenta, atunci persoana nu are SXF.Daca insa proteina lipseste, atunci individul ar putea avea SXF si sunt necesare teste de confirmare.

Diagnosticul de SXF este confirmat prin cariotip (examen de cromozomi) si prin teste de ADN (moleculare). Transmiterea bolii este legata de cromozomul X, ceea e inseamnă ca barbati afectati vor avea baieti sanatosi si fete afectate mai uşor, iar femeile afectate au risc 50% si pentru baieti si pentru  fete de a fi afectate. Deocamdata nu exista un tratament care sa se adreseze cauzei (genei anormale). Masurile de terapie se adreseaza semnelor de boala. Tulburari de comportament:

o intarzierea in dezvoltarea limbajului trebuie urmarita si tratata de logoped;o pentru rsspunsul exagerat la factorii de mediu – parintii trebuie avizati asupra acestui

aspect; initial trebuie evitata excesivitatea stimulilor, apoi copilul trebuie treptat familiarizat cu acesti stimuli;

o problemele legate de hiperactivitatea si deficitul de atentie, ca si elementele de autism, trebuie evaluate si tratate la psiholog; daca afectarea este deosebit de severa, copilul trebuie evaluat de psihiatru, care va indica tratamentul adecvat cu medicamente;

o otitele trebuie tratate cu antibiotice de catre medicul ORL-ist;o complicatiile ortopedice trebuie evaluate si tratate de medicul ortoped

In familiile afectate se pot face teste pentru depistarea bolii în timpul sarcinii – la 16-18 saptamani de sarcina, sub control ecografic (pentru a nu atinge fatul) se face o punctie si se recolteaza lichid amniotic (lichid în care stă copilul)- metoda se numeste amniocenteza. In lichid se gasesc celule apartinaotare fatului. Se separa celulele, se extrage AND din celule si se fac teste moleculare. Daca se aplica metode educative adaptate profilului psihologic al copilului asociate cu terapie ocupationala, recuperarea copilului cu SXF este buna. Copilul poate fi integrat in societate si sa exercite o profesiune care nu trebuie sa implice stimuli excesivi din partea mediului sau un timp prelungit de concentrare a atentiei. Baietii cu mutatie completa nu pot urma o scoala obişnuita. Au rezultate relativ bune la scoala speciala, dar aplicarea cat mai precoce a unei educatii adecvate profilului psihologic combinate cu terapie ocupationala duce la recuperarea cea mai buna. Otitele repetate trebuie tratate cu antibiotice pentru a evita scaderea auzului. Dacă apar complicarii ortopedice, ele trebuie urmarite si tratate de ortoped. Fetele cu mutatie completa pot urma scoala obisnuită cu rezultate slabe sau scoala speciala. Au nevoie de educatie adaptata combinata cu terapie ocupationala.

Sindromul Marfan

Reprezinta o anomalie genetica de tip autozomal dominant ce afecteaza tesutul conjunctiv si este caracterizata prin cresterea exagerata, disproportionala a membrelor superioare, degete foarte lungi, talie inalta si o predispozitie la anomalii cardio-vasculare, mai ales afectand aorta si valvele. Pot fi afectate si o serie de alte structuri si organe, incluzand plamanii, ochiul, maduva spinarii si palatul dur. Numele este dat de catre Antoine Marfan, pediatrul francez ce a descris sindromul pentru prima data in 1899, la o intrunire a Societatii Medicale din Paris. A prezentat cazul unei fetite de 5 ani, pe nume Gabrielle. In 1902, Mery si Babonneix au studiat din nou aceeasi fetita, dar au avut avantajul noi tehnologii aparute. La radiografia toracica au observat asimetrie toracica si au denumit boala hipercondroplazie, deoarece credeau ca este opusul acondroplaziei. Sindromul Marfan afecteaza femeile si barbatii intr-o masura egala. Fiecare parinte diagnosticat cu acest sindrom are 50% sanse sa transmita boala copilului. Majoritatea celor afectati au o ruda ce sufera de acelasi sindrom, dar aproximativ 15-30% din toate cazurile sunt cauzate de mutatii genetice aparute de novo. Asemenea mutatii spontane apar la aproximativ 1 din 20 000 nasteri. Se considera ca aparitia sindromului Marfan este corelata cu un defect la nivelul genei FBN1, pe cromozomul 15, care codifica o glicoproteina numita fibrilina-1. Fibrilina este esentiala in formarea fibrelor elastice din tesutul conjunctiv. Fara suportul sau structural, tesutul conjuntiv este slabit, acest fapt avand uneori urmari dramatice. O boala inrudita a fost descoperita la soarece, unde s-a demonstrat ca o simpla reducere a nivelului de fibrilina-1 conduce la o boala tip Marfan.De asemenea, TGFβ joaca un rol important in cadrul sindromului. Fibrilina-1 leaga TGFβ si il

inactiveaza. In sindromul Marfan, nivelele scazute de fibrilina-1 permit factorului activat sa atace inima si plamanii. Un defect la nivelul TGFβR, pe cromozomul 3 a fost si el incriminat in patogenia bolii. Nu exista semne si simptome specifice sindromului Marfan. De obicei, este incriminat un singur semn sau simptom aparent, care va conduce medicul catre alte investigatii si diagnostic. Chiar indivizii apartinand aceleiasi familii pot manifesta diferite grade de severitate a bolii.Cele mai vizibile semne sunt asociate cu sistemul osos. Majoritatea celor afectati de sindrom au o inaltime mult peste medie. Unii dintre acestia prezinta si membre superioare foarte lungi, cu degete subtiri si lungi (arahnodactilie). Pot asocia si scolioza, pectus excavatum sau pectus carinatum. Alte semne includ flexibilitate anormala a articulatiilor, picior plat. Anumiti bolnavi pot avea tulburari de vorbire, datorita dimensiunilor mai mici ale mandibulei. Sindromul Marfan poate sa afecteze vederea. Astigmatismul este comun, iar subluxatia de cristalin uni- sau bilaterala poate aparea frecvent. Complicatiile pot merge pana la detasarea retinei sau glaucom.Totusi, cea mai serioasa afectare este cea la nivel cardio-vascular. Fatigabilitate, dispnee, palpitatii, durere retrosternala, toate reprezinta motive posibile pentru care un bolnav cu Marfan poate ajunge la medic. Ecocardiografic se pot decela prolaps de valva mitrala sau anomalii la nivelul inelului aortic. Cea mai grava complicatie este reprezentata de anevrismul aortic sau chiar disectie de aortaIn timpul sarcinii, chiar in absenta unor probleme la nivel cardiac in antecedente, femeile afectate de sindrom se afla la risc crescut pentru disectia de aorta. Este necesar un consult cardiologic efectuat cu regularitate. Scopul tratamentului cardiologic este incetinirea dezvoltarii dilatatiei aortice si afectarea valvulara, prin eliminarea aritmiilor, aducerea frecventei cardiace la valori normale, precum si controlarea tensiunii arteriale.Experimentele efectuate pe soareci au demonstrat ca un antagonist de receptori pentru angiotensina II poate incetini formarea de anevrisme de aorta. Sindromul Marfan reprezinta un factor de risc pentru pneumotoraxul spontan, cu aparitia de cianoza, dispnee si , in lipsa tratamentului, cu evolutie spre exitus. De asemenea, sindromul prezinta asocieri cu apneea de somn si cu boli obstructive pulmonare O alta afectare care poate scadea calitatea vietii pentru acesti bolnavi este cea a sistemului nervos , cu manifestari pornind de la durere lombara, simptome neurologice sau cefalee si evoluand catre numeroase complicatii Boala nu are un tratament curativ, dar speranta de viata a crescut semnificativ pe parcursul ultimelor decade.

Sindromul Patau

Sindromul Patau, numit si trisomia 13, este o afectiune congenitala caracterizata de prezenta in plus a unui cromozom 13. Cromozomul in plus determina numeroase malformatii fizice si mentale, in special afectiuni cardiace. Sindromul Patau a fost denumit dupa doctorul Klaus Patau, care a descoperit in 1960 acest sindrom si asociatia sa cu trisomia. Copiii mostenesc in mod normal 23 de cromozomi de la fiecare parinte, avand in total 46. Un om sanatos are 46 de cromozomi: 22 de perechi de cromozomi prezenti la ambele sexe, fiind formate din cromozomi autozomi sau somatici, si o pereche de cromozomi prezenta in combinatie diferita la barbati si femei, formata din cromozomi gonozomi sau cromozomii sexului. Unii copii se pot nasc cu mai mult de 46 de cromozomi din cauza unor probleme ale spermatozoizilor sau ovulului; sau din cauza mutatiilor care apar dupa ce spermatozoidul se uneste (fuzioneaza) cu ovulul pentru a forma embrionul. In mod normal exista cate doua copii ale fiecaruia dintre cei 23 de cromozomi, cate o copie de la fiecare parinte. Afectiunea, numita trisomie, apare atunci cand sunt trei copii ale unui cromozom, in loc de doua, prezente la un embrion uman in dezvoltare. Cromozomul 13 in plus nu este singura cauza a sindromului Patau. Alte modificari ale cromozomului 13 ca translocatia, pot duce de asemenea la acest sindrom. In aceste cazuri apare o eroare care determina ca o portiune din cromozomul 13 sa fie schimbata cu o portiune a altui

cromozom. Aceasta nu reprezinta o productie in plus de cromozomi (material genetic), ci o schimbare de material genetic intre cei 2 cromozomi afectati. Trisomia 13 apare la unul din 10.000 de copii nou-nascuti. In majoritatea cazurilor aceasta afectiune nu se mosteneste, ci este rezultatul unei malformatii a diviziunii celulare care apare dupa fecundare.

Severitatea simptomelor sindromului Patau variaza in functie de malformatia cromozomiala, de la foarte grave la aspect aproape normal al copilului.

Trisomia 13 completa, care este prezenta in majoritatea cazurilor, duce la cele mai grave si numeroase malformatii interne si externe. Frecvent creierul nu se divide in emisfere, iar capul capata un aspect neobisnuit de mic (microcefalie). Maduva spinarii se poate exterioriza din cauza unei malformari a coloanei vertebrale.

Non-dijunctia fie in prima fie in a doua diviziune meiotica, la oricare dintre parinti determina boala. In cca. 20% din cazuri unul din parinti este purtatorul unei traslocatii.In cca. 5% se paote gasi un mozaicism. Roscul de recurenta este mai mic de 1% cu conditia ca unul dintre parinti sa nu fie purtatorul unei traslocatii echilibrate.

Procentajul acelora care decedeaza in prima luna de viata se ridica la 50%, 70% din pacienti mor inaintea varstei de 6 luni, si doar 10% supravietuiesc varstei de 1 an.

In cazuri foarte rare sindromul Patau poate exista impreuna cu sindromul Klinefelter sau alte anomalii cromozomiale.

Dezvoltarea incompleta a nevrului optic si nervului olfactiv apare adesea impreuna cu afectarea cerebrala descrisa mai sus. Ochii pot fi neobisnuit de mici (microftalmie), si un ochi poate fi absent (anoftalmie). Uneori ochii sunt foarte apropiati (hipotelorism) sau chiar fuzionati intr-o singura structura. Dezvoltarea incompleta a oricaror structuri din interiorul ochilor (coloboma) si incapacitatea retinei de a se dezvolta normal vor produce de asemenea probleme vizuale. Nou-nascuti afectati de sindromul Patau pot fi de asemenea surzi (partial sau total) si predispusi la infectii otice.

Trasaturile faciale ale persoanelor afectate par aplatizate. Urechile sunt de obicei malformate si jos inserate. Frecvent un copil cu trisomie 13 prezinta o despicatura labiala sau palatina, si limba despicata. Alte trasaturi fizice caracteristice afectiunii pot include gat scurt si gros, cu hemangioame pe ceafa, degete in plus, degete flectate in palma, calcaie proieminente, coaste lipsa, amprente modificate, malformatii genitale (testicule necoborate, un scrot anormal dezvoltat, forma anormala a uterului).

In majoritatea cazurilor copiii afectati de acest sindrom prezinta insuficienta respiratorie si defecte cardiace ce includ: defecte de sept atrial si ventricular (gauri intre camerele inimii), vase de sange malformate care cauzeaza o directie anormala a curgerii sangelui, plasarea inimii in partea dreapta a toracelui. Rinichii si tractul gastro-intestinal sunt de asemenea afectate cu chisturi. Aceste defecte sunt frecvent severe si pun in pericol viata.

Trisomia partiala a segmentului distal al cromozomului 13 este de obicei mai putin grava decat cea totala. Dar cauzeaza de asemenea simptome destul de grave si un aspect facial specific cu nas scurt si lat, o distanta mare intre nas si buza superioara, spancene paroase, hemangioame pe frunte.

Trisomia partiala a segmentului proximal al cromozomului 13 este mai putin fatala. Este asociata cu o varietate de trasaturi faciale ca: nas lat, buza superioara scurta.Ambele forme de trisomie partiala duc la retard mental sever.Dupa varsta de o luna, alte simptome care apar la acesti copii sunt: constipatie si dificultati in hranire, reflux gastro-esofagian, rata scazuta de crestere, curbarea coloanei spinarii, hipertensiune arteriala, infectii ale sinusurilor, infectii ale tractului urinar, infectii ale ochilor si urechilor. Sindromul Patau este detectabil in cursul sarcinii prin ecografie, amniocenteza si prelevarea de monstre din vilozitatile corionice. La nastere numeroasele malformatii ale nou-nascutului indica posibilitatea unei anomalii cromozomiale.

Trisomia 13 este diagnosticata prin determinarea cariotipului sau alta procedura de examinare a tiparului genetic. Determinarea cariotipului implica separarea si izolarea cromozomilor prezenti in celulele prelevate de la pacient. Cei 22 de cromozomi autozomi se identifica dupa marime, de la cel mai mare la cel mai mic. Cromozomii sexuali de asemenea se identifica. Diagnosticul de sindrom Patau este confirmat de prezenta a 3, in loc de 2, copii ale cromozomului 13. Pentru copii nascuti cu malformatii severe si ireversibile nu exista tratament.Insa, copiii cu prognostic mai bun necesita tratament medical pentru a corecta malformatiile structurale si

complicatiile asociate acestor malformatii. Pentru problemele nutritionale (de hranire) se pot folosi diferite pozitii, tehnici speciale si formule alimentare. Se poate efectua alimentatia prin sonda, ceea ce reprezinta introducerea unei sonde in stomac.Malformatiile structurale cum ar fi buza si palatul despicat pot fi corectate prin interventii chirurgicale.Diete speciale, aparate pentru auz si vedere pot fi folosite pentru a atenua simptomele sindromului Patau. De asemenea se poate recurge la diferite terapii. Supravietuirea pana la varsta adulta este foarte rara.Majoritatea supravietuitorilor prezinta grave dizabilitati psihice si fizice. Insa, capacitatea de invatare a copiilor cu trisomie 13 difera de la caz la caz. Copiii mai mari pot fi capabili sa mearga cu sau fara cadru. Este posibil totodata sa inteleaga cuvinte si fraze, sa execute comenzi simple, sa foloseasca putine cuvinte si semne si sa recunoasca persoanele din jur.

III. Concluzii

Autism

In genetica 1. Identificarea caracteristicilor moleculare ale tesutului cerebral al creerului pacientiilor

autisti in particular identificarea genelor respunsabile de anomaliile structurale caracteristice autismului.

2. Verificarea ipotezei cu privire la existenta unei partiale inactivari a cromozomului X la barbatul autist si o inactivare totala excesiva a cromozomului X activ la femeia autista.

3. Caracterizarea genelor implicate in producerea afectiunilor spectrului autist.Pana in prezent alele de risc sunt considerate a fi si cele ale genelor care codifica DBN (deponin beta hidroxilaza), MAO (monoamin oxidaza), PAH (fenilanalin hidroxilaza) si ale genelor care codifica trasportorii pentru dopamina , serotonina, norepinafrina.

In neurobiologie1. Principala provocare este realizarea unei corespondente adecvate intre deficite

cerebrale anatomice circumscrise, relativ mici si un numar extrem de mare de anomalii comportamentale.

2. Una dintre directiile prioritare de cercetare este reprezentata de studierea anomaliilor de procesare auditorie a limbajului.In aceasta arie relevate sunt studierea alterariilor anatomice caracteristice ariilor Wenrike si Broca inclusiv la nivel histologic si identificarea eventualele turbari ale circuitelor corticale ce implica celule piramidale si interneuronii din arii lingvistice.

3. Studierea amigdalei si a structurilor nervoase invecinate reprezinta o alta prioritate in vederea obtinerii unui raspuns cu privire acesteia in producerea tulburariilor sociale si emotionale.

4. Studierea eventualelor anomalii sinaptice din autism este considerata si ea importanta, studii recente oferind indicii evidente cu privire la existenta unor anonalii ale conexiuniilor sinaptice in special in sistemul limbic si trunchiul cerebral.

5. In plus studierea a implicarii sistemului serotoninergic in geneza autismului este considerata a fi importanta in special in identificarea posibilelor beneficii terapeutice ce a rezultat din folosirea medicamentelor efecte asupra acestui sistem (e.g : sertralina, fluoxetina).

6. Studierea rolului pe care il au factorii de crestere neuronala in patogeneza afectiunii autiste, in special BND (brain derived neuroleptic factor) si CNTH ( ciliary neurothopic factor) par a fi si ele in mod particular importante in explicarea patogeniei autiste datorita rolului pe care il au in formarea, dezvoltarea, migrarea si moartea celulelor nervoase.

Crestere dramatica a prevalentei bolii poate fi explicata prin faptul ca:

1. Tot mai multi copiii se nasc cu autism2. Datorita mediatizarii autismului, de ex. incercari de a da in judecata fabricantii de vaccinuri

(S.U.A) 3. Diagnosticul a fost aplicat dincolo de granitile conventionalismului, datorita redefinirii

sindromului4. 40% din copii diagnosticati cu PLI (pragmatic language impairment) in deceniile trecute azi

sunt diagnosticati cu autism5. Datorita unor factor de risc cum ar fi: unele alimente, boli infectioase, pesticide, vaccinul

impotriva rubeolei din timpul sarcinii.

Nu se cunoaste inca un remediu pentru autism, dar sunt cazuri care dupa tratamente intensive in copilarie, au putut ca adult sa traiasca independent (rata este de 3-25%). Nu putem fi siguri daca frecventa autismul a crescut cu adevarat. Oricum este necesar sa ne punem problema influentei mediului, aflat in permanenta schimbare, si sa ne concentram atentia asupra componentei genetice a autismului.

Bibliografie

Annamaria Antics –Epidemiologie Note de curs, Editura Universitatii din Oradea, 2006

Marius Bembea –Genetica Medicala si Clinica, Editura Universitatii din Oradea, 2001

Oana Muraru, Cernomazu –Aspecte generale ale patologiei autiste, Editura Universitatii Suceava Romania, 2005

M.Tevfik DORAK -GENETIC EPIDEMIOLOGY (http://www.dorak.info/epi/genetepi.html)

Online Encyclopedia for Genetic Epidemiology Studies (http://www.oege.org/software/)

Epidemiology of autism (http://en.wikipedia.org/wiki/Epidemiology_of_autism)

Alte site-uri: http://www.sfatulmedicului.ro/ http://www.medicultau.com/http://www.informatiamedicala.ro http://www.medikal.ro http://www.autism.ro