eredità ar…
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Corso Integrato di Genetica e Biologia Molecolare
GENETICA
a.a.2016-2017
A.Turco
Giov. 6 ottobre 2016
Lezioni N. 5 e 6
Eredità Autosomica Recessiva
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Mendel, dominanza, recessività,
eterozigote, omozigote…ecc ecc ecc….
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Eredità mendeliana Autosomica Recessiva
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Counseling aids for geneticists, Greenwood Genetic Center 1995
Albero genealogico di ereditarietà AR
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Segregazione di un carattere AR
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Segregazione AR: famiglie diverse
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Criteri per distinguere ereditarietà AR
Se il carattere appare in più di un membro della famiglia, appare solitamente solo nella fratria
Maschi e femmine sono egualmente affetti
Il rischio di ricorrenza per ogni figlio di portatori è ¼
I genitori della persona affetta possono essere consanguinei, particolarmente se il gene è raro
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Frequenza di alcune malattie AR
Connor e Ferguson-Smith, Principi di Genetica Medica, Esculapio 1986
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Eterozigoti composti ed omozigoti veri
Vogel e Motulsky Human Genetics 4° ed 2010
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Pseudodominanza in alcaptonuria
Vogel e Motulsky, Genetica Umana, McGraw-Hill 1988
: sospetto alcaptonurico
Alcaptonuria descritta da Garrod nel 1956 : ereditarietà AR.
Nel 1959 è stata descritta questa famiglia con fenotipo simile, ma
con trasmissione apparentemente AD. Anni dopo gli autori hanno
riconosciuto l’errore, dovuto all’ incrocio fra eterozigote e
omozigote. Effetto della CONSANGUINEITA’
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Pseudodominanza
Neri e Genuardi, Genetica Umana e Medica, Elsevier Masson 2010
Incrocio fra un affetto da una malattia AR
e un portatore: rischio di trasmissione del
50%
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Eredità AR…..SMA1 (Atrofia Muscolare Spinale tipo 1)
Il truffatore Vannoni e
l’imbroglio Stamina…
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«La Stampa», 12.1.2014
Televideo 12.1.2014
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Eredità mendeliana AR…….. Albinismo Oculo Cutaneo (OCA)
aa x aa = 100% aa
Fenilalanina --------------------> Tirosina -----------------------> Melanina
F-idrossilasi Tirosinasi (manca nell’OCA)
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Albinismo AR: famiglie diverse
Stern, Principi di genetica umana, Zanichelli 1977
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L’ albinismo è diffuso in
moltissime specie animali
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Il RM della PKU si PREVIENE con una
DIETA priva di fenilalanina
(esempio importantissimo di una m.genetica
grave per cui esistono screening
e trattamento efficaci)
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Famiglia con sordità AR
Gelehrter Collins Ginsburg, Genetica Medica, Masson 1999
?
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Complementazione
dovuta a eterogeneità genetica
aaBB AAbb
tutti AaBb
Si dice che due geni complementano se
insieme ripristinano un fenotipo
selvatico
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Eterogeneità genetica
Di locus: geni diversi e stessa malattia.
Es. Retinite Pigmentosa AR : >20 geni diversi, sordità, EDS, ADPKD…..
Allelica o serie allelica: mutazioni diverse in un singolo gene e stessa malattia.
Es. Fibrosi cistica: circa 2.000 mutazioni nel gene CFTR
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Consanguineità in sordità AR
Read e Donnai Genetica clinica, Zanichelli 2007
Consanguineità: la malattia AR è più frequente
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Coefficiente di consanguineità (r)
r indica la frazione di geni in comune
Gelehter Collins Ginsburg, Genetica Medica, Masson 1999
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Rischio di malattia nei parenti di un affetto
Dallapiccola e Novelli, Genetica Medica Essenziale, Phoenix 1998
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Matrimoni fra parenti
Dallapiccola e Novelli, Genetica Medica Essenziale, Il Minotauro 2006
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Malattie AR in alcuni gruppi etnici
Emery & Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics, Churchill
Livingstone 2002
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FIBROSI CISTICA (CF)
• E’ la malattia autosomica recessiva piu’
comune fra i bambini caucasici
(1: 2500 nati)
• Circa un individuo su 25, nella
popolazione generale, è portatore sano di
un allele recessivo del gene CFTR
(codificante per la proteina canale del
cloro)
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Malattia di Tay-Sachs
Read e Donnai Genetica clinica, Zanichelli 2007
Malattia da accumulo di gangliosidi nei lisosomi neuronali
dovuta a difetto di esosaminidasi A. La forma più grave è
caratterizzata da ritardo dello sviluppo psicomotorio,
debolezza muscolare progressiva con esito in paralisi
decerebrazione e morte attorno a 2-4 anni di età
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Frequenza dei portatori di talassemia in Italia
Bodmer e Cavalli Sforza, Genetica Evoluzione Uomo, vol.2, Mondadori 1977
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Malaria continues to select for sickle cell trait
(SCT) in Central Africa
Map of Gabon. (A) SCT prevalence. Pale yellow,
prevalence less than 10%; dark red, prevalence
more than 10%; blue dots, sampled villages;
dotted lines, province limits. (B) Malaria
prevalence. Pale yellow, prevalence less than 30%;
dark red, prevalence more than 30%.
Elguero e et al 2015
Un aumento del 10% della prevalenza di malaria da P.falciparum è associato ad un aumento del 4,3% di portatori del tratto falcemico
(C) SCT prevalence as a function of P.
falciparum prevalence.
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Diminuzione dei nati talassemici
Programma di screening dei portatori di
talassemia in Sardegna
Cao A , 1994
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Lo screening neonatale
Lo screening neonatale degli errori congeniti del
metabolismo è un sistema coordinato che
comprende la informazione, lo screening, il follow-
up dei risultati anomali del test, i test di conferma,
la diagnosi, il trattamento e la valutazione dei
risultati.
Lo scopo finale dello screening neonatale e dei
programmi di follow-up è quello di ridurre la
morbidità e la mortalità dovuta a queste malattie
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Fenilalanina --------------------> Tirosina -----------------------> Melanina
F-idrossilasi Tirosinasi
(manca in PKU)
Fenilchetonuria (PKU) – causa di GRAVE ritardo mentale
Bambini gravemente ritardati con PKU non trattata
Iperfenilalaninemia (aumento Phe nel sangue) è estremamente tossica per i neuroni!
Impedisce sviluppo normale del SNC
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Fenilchetonuria (PKU)
La forma più comune di Fenilchetonuria è dovuta al difetto
dell’enzima Fenilalanina Idrossilasi (PAH) che trasforma
Phe in Tyr. L’alto livello di Phe porta a un grave ritardo
mentale progressivo se non precocemente diagnosticato e
curato con la riduzione della Phe nella dieta
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PKU
Screening neonatale
(Test di Guthrie)
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Screening neonatale per Fenilchetonuria
Grazie allo screening neonatale la
Fenilchetonuria è stata una delle prime
malattie genetiche ad entrare nel campo della
salute pubblica, dimostrando l’efficacia del
trattamento
Questo ha causato un cambiamento
dell’atteggiamento verso le malattie genetiche
Scriver CR, 2007
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Screening neonatale esteso (SNE)
In molte regioni italiane si utilizza lo “screening
neonatale esteso” basato sulla tandem
spettrometria di massa (MS-MS) che permette di
rilevare fino a circa 60 diverse malattie
metaboliche ereditarie, oltre alle tre malattie
obbligatorie PKU, ipotiroidismo congenito e
fibrosi cistica.
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ESPRESSIONE DI UN CARATTERE MONOGENICO
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Connor e Ferguson-Smith, Principi di Genetica Medica, Esculapio 1986
Dominanza e recessività
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Il concetto di dominanza
E’ un concetto operativo e non riflette alcuna
proprietà intrinseca del gene: si potrà dire che uno stesso gene controlla un carattere recessivo o dominante a seconda del livello di analisi del fenotipo.
Perciò è corretto parlare di dominanza e di recessività riferite ai caratteri e non ai geni (Ciononostante si usa definire dominanti e recessivi i geni)