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Erros Inatos da ImunidadeDIAGNÓSTICO E TRATAMENTO
Flavia Anisio de CarvalhoMédica do serviço de Alergia e Imunologia
Infecções de repetição são queixa comum em lactentes e crianças.
IRANIAN JOURNAL OF ALLERGY, ASTHMA AND IMMUNOLOGY, Vol. 11, No. 2, June 2012
F. Anisio
Trends in Immunology, March 2017, Vol. 38, No. 3
F. Anisio
Será mesmo Erro Inato da Imunidade?
DRGE
Atopia
Fibrose Cística
Cardiopatia Congênita
Discinesia Ciliar Primária
Nefropatia
Má Higiene
Desnutrição
HIV/AIDS
Drogas Imunossupressora
Esplenectomia
Diabetes Mellitus
Excluir condições que predispõem à infecções recorrentes para evitar
realização desnecessária de exames específicos para IDP (muitas vezes pouco disponíveis e de
alto custo).F. Anisio
Quando e como investigar?
F. Anisio
Acrônimo SPUR: Severe, Persistent, Unusual, Recurrent
F. Anisio
F. Anisio
Diagnóstico
Anamnese detalhada: Gestação/Queda do coto umbilical; Reações vacinais; Doenças próprias da infância – evolução; Quadros autoimunes/Desregulação; Uso de medicamentos; Infecções congênitas; Quadros infecciosos.
F. Anisio
Microorganismos x IDP
.
Adaptação. J Allergy Clin Immunol, February 2010
Anticorpo Combinadas Fagócitos Complemento
Vírus Enterovirus Maioria, em especial: CMV, RSV, EBV, Parainfluenza (Tipo 3)
Não Não
Bactérias • Streptococcus pneumoniae• Haemophilus influenzae• Pseudomonas aeuroginosa• Moraxella catarrhalis• Mycoplasma pneumoniae• Staphylococcus aureus• Neisseria meningitidis
Todas as descritas nos defeitos de anticorpo e:• Salmonella typhi• Listeria monocytogenes
• Staphylococcus aureus• Pseudomonas aeuroginosa• Nocardia asteroides• Salmonella typhi
Todas as descritas nos defeitos de anticorpo, especialmente Neisseriameningitidis
Mycobacteria Não Não tuberculosas (incluído BCG) Não tuberculosas (incluído BCG) Não
Fungos Não • Candida species• Aspergillus species• Cryptococcus neoformans• Histoplasmosis capsulatum
• Candida species• Aspergillus species
Não
Protozoários • Giardia lamblia • Pneumocystis jiroveci• Toxoplasma gondii• Cryptosporidium parvum
Não Não
F. Anisio
Autoimunidade x IDPDistúrbios Imunodeficiêcia Associada
Anemia Hemolítica Autoimune ePúrpura Trombocitopênica Idiopática
IDCV, Deficiência de IgA, DGC, Wiskott Aldrich, Síndrome de DiGeorge
Lúpus Eritematoso Sistêmico Deficiências do Complemento, DGC, Deficiência de IgA
Artrite Idiopática Juvenil Agamaglobulinemia ligada ao X, IDCV, Deficiência de IgA, DGC, Wiskott Aldrich, Síndrome de DiGeorge
Vasculites Wiskott Aldrich, Doença Linfoproliferativa ligada ao X
F. Anisio
Síndrome Linfoproliferativa
Autoimune
Poliendocrinopatia Autoimune
com Candidíase e Distrofia
ectodérmica (APECED)
Imunodesregulação ligada ao X,
Poliendocrinopatia e Enteropatia
(IPEX)
Anemia Hemolítica Autoimune
PTI
Neutropenia Autoimune
Cirrose Biliar Primária
Glomerulonefrite
HipoparatireoidismoHipoadrenalismo
DM
HipotireoidismoAtrofia Ovariana
VitiligoHepatite Autoimune
Eczema
DM
Hipotireoidismo
Anemia Hemolítica
Enteropatia Autoimune
F. Anisio
História Familiar
Herança genética Quadros de infecções de repetiçãoMorte precoce por infecção Consanguinidade AutoimunidadeNeoplasias
F. Anisio
EXAME FÍSICO
Ectoscopia Baixo ganho de pesoBaixa estaturaDimorfismo
Otoscopia Perfuração timpânica
Orofaringe Gengivoestomatite graveÚlcerasCandidíase recorrente e graveAlteração de dentição
Tecido Linfóide Linfadenopatia importanteAusência de linfonodos ou amidalasOrganomegalia
Pele Eczema graveEritrodermia neonatalReação grave à BCGAlbinismoTelangiectasiaIncontinência Pigmentar
Olhos Telangiectasia
Aparelho Respiratório Sinais de infecção respiratóriaBaqueteamento digital
Aparelho Cardiovascular Cardiopatia congênita
Adap. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2013;98:186–196
Serviço de Imunologia IFF (Fiocruz)
F. Anisio
Exames Complementares
Deficiência de Célula B Hemograma (com diferencial) Imunoglobulinas (IgA, IgM, IgG, IgE e
subclasses de IgG) Antígenos vacinais proteicos e
polissacarídeos → avalia produção deanticorpos específicos
Isohemaglutininas KREC → avaliação indireta da produção de
linfócitos B Avaliação de linfócitos B: CD19+, CD20+
Deficiência de Célula T Hemograma (com diferencial) Raio-x de tórax → avaliação do timo TREC (teste do pezinho) → avaliação
indireta da produção de linfócitos T Avaliação de linfócitos T e células NK:
CD3+, CD4+, CD8+, CD16, CD56+ Teste de hipersensibilidade tardia
F. Anisio
Exames Complementares
Deficiência de Complemento
CH50 (via clássica)
AP50 (via alternativa)
C3, C4, C5, C6,C7, C8, C9, properdina
Inibidor de C1 esterase
Deficiência de Fagócitos Contagem absoluta de neutrófilosMorfologia de neutrófilos Teste da oxidação da Dihidrorodamina (DHR)
Excluir outras causas: Fibrose Cística (teste do suor), HIV, Discinesia Ciliar Primária (biópsia da mucosa nasal),
Tuberculose (PPD).
Avaliação da expressão de proteínas específicas
Avaliação funcional
Avaliação genética
F. Anisio
Uses of Next-Generation Sequencing Technologies for the Diagnosis of Primary Immunodeficiencies Front. Immunol., 24 July 2017 |
F. Anisio
Exames de Imagem
F. Anisio
IMPORTANTE:
Prematuros: TREC/Raio-x/Valores de
Imunoglobulinas
Hipogamaglobulinemia Transitória da
Infância
Antígenos polissacarídeos (IgG para
pneumococo – pelo menos 14
sorotipos) → não realizar em menores
de 2 anos
Mutação x Doença
F. Anisio
TRATAMENTO
F. Anisio
Medidas de saúde e higiene
Prevenção e manejo das infecções
Reposição de Imunoglobulina (venosa x
subcutânea)
Manejo da autoimunidade e autoinflamação
Vacinação para pacientes imunodeficientes
Medidas Gerais
Tratamentos especiais: Angioedema Hereditário, SCID
por deficiência de ADA (reposição de enzima PEG-ADA)
Imunobiológicos
Transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH)
Terapia gênica
F. Anisio
Angioedema HereditárioPRIMEIRA LINHA SEGUNDA LINHA
C1-INH derivado do plasma humano
(Berinert®/Cinryze®)
Plasma fresco congelado
C1-INH recombinante
(Ruconest®)
Danazol
(Ladogal®)
Ecallantide
(Kalbitor®)
Oxandrolona
Icatibanto
(Firazyr®)
Ácido trenaxâmico
(Transamin®/Hemoblock®)
F. Anisio
Adapt. Allergy Asthma Clin Immunol. 2018; 14(Suppl 2): 61.
TERAPIA DE SUPORTE DEFINITIVO
CID/SCID • Reposição de imunoglobulina• Profilaxia Antimicrobiana:
antibiótico e antifúngico• Tratamento agressivo de infecções• Precaução de infecção durante
internação• Contraindicação de vacinas vivas
• TCTH• Terapia gênica (SCID)
Defeito de Célula B • Reposição de imunoglobulina• Profilaxia Antimicrobiana:
antibiótico • Avaliação auditiva• Avaliação pulmonar• Comorbidades
• Terapia gênica no futuro
Defeito Imunidade Inata
• Profilaxia Antimicrobiana: antibiótico e antifúngico
• Reposição IFNɣ (DCG)• Vacinação (menigo)• Reposição de Imunoglobulina
(casos selecionados)
• TCTH (DGC)• Terapia gênica (DGC)
ANTIBIÓTICOS ANTIFÚNGICOS
Amoxicilina SMT-TMP Azitromicina
Fluconazol Itraconazol
F. Anisio
Indicações
IgG < 200 mg/dL → sempre indicar (exceto em
hipogamaglobulinemia transitória da infância sem
infecções graves)
IgG entre 200 e 500 mg/dL → indicar ao detectar
deficiência na produção de anticorpos OU infecções
recorrentes e/ou graves
IgG > 500 mg/dL → indicar apenas quando houver
defeito comprovado na produção de anticorpos
específicos E infecções recorrentes E graves
Einstein. 2017;15(1):1-16
Reposição de Imunoglobulina
F. Anisio
Adap.Einstein. 2017;15(1):1-16
ENDOVENOSA SUBCUTÂNEA
• A cada 3-4 semanas• Aumento rápido no nível sérico• Acesso venoso
• Semanal ou quinzenal• Nível sérico constante• Autoadministração, portátil para viagens
• Necessidade de monitorização• Maior risco de complicação
• Menor monitorização• Menor risco de complicação
• Reação sistêmica (principalmente na primeira infusão)
• Menor reação local
• Sem reação sistêmica• Reações locais mais comuns (hiperemia e
prurido → diminuem ao longo do tempo)• Melhor para pacientes com doença renal e
cardíaca
• Duração: 2 - 4 horas • Duração (bomba): 60 - 90 minutos• Duração (push): 5 - 20 minutos
F. Anisio
Guia de Imunização SBIM/ASBAI – Asma, Alergia e Imunodeficiências 2015-2016
IMUNODEFICIÊNCIA VACINAS CONTRAINDICADAS VACINAS PERMITIDAS
HumoralDeficiência grave de anticorpos
Agamaglobulinemia ligada ao X, IDCV
• VOP• BCG• Febre Amarela
Considerar varicela em imunodeficiência humoral isolada
HumoralDeficiência leve de anticorpos
Deficiência de IgA, Deficiência de anticorpos específicos
• VOP• BCG• Febre Amarela
Outras vacinas vivas parecem seguras
• Pneumococo• Haemophilus influenzae
(tipo B)
CombinadaDefeito completo
SCID, Síndrome de DiGeorge Completa
Todas as vacinas vivas • Pneumococo
CombinadaDefeito parcial
Síndrome de DiGeorge Parcial, Síndrome de Wiskott-Aldrich
Todas as vacinas vivas • Pneumococo• Haemophilus influenzae
(tipo B)• Meningococo
Defeito do eixo IL12-INFɣ Deficiência de IFNɣR1 ou IFN-ɣ2, Deficiência de STAT1
Todas as vacinas bacterianas vivas
Deficiência de Fagócitos DGC Todas as vacinas bacterianas vivas
LAD Todas as vacinas vivas • Pneumococo
Deficiência de Complemento Deficiência via clássica, alternativa e deficiência de properdina
Nenhuma • Pneumococo• Haemophilus influenzae
(tipo B)• Meningococo
F. Anisio
Febre Amarela x IDP
Vacina Contraindicada• Imunodeficiências Combinadas (leve
ou grave)• Defeitos na Produção de Anticorpos
(leve ou grave)• Infusão de IGHV (reposição)• Defeitos de Adesão Leucocitária• Defeitos de Grânulos Citotóxicos• Defeitos da Imunidade Inata (com
infecções virais invasivas
Vacina Liberada• Desregulação Imune• Doença Autoinflamatória• Infusão de IGHV para imunomodulação• Fenocópias de IDP• Doença Granulomatosa Crônica• Neutropenias• Defeito da Imunidade Inata (sem infecções
invasivas por bactérias e micobactérias)• Defeitos do Sistema Complemento
Texto elaborado pela Comissão de Imunodeficiências da ASBAI/RJ
Na Deficiência Seletiva de IgA e Defeito Específico da Produção de Anticorpos Antipolissacárides a vacina é provavelmente segura. Porém, pela ausência de estudos de segurança, ela está indicada somente em casos em que haja risco real de exposição à doença.
F. Anisio
Vacinação x Reposição de Imunoglobulina
Na maioria dos casos vacinação não é necessária (imunoglobulina já tem anticorpos IgG)
Vacina contra influenza (inativada) e papilomavírus podem ser administradas (podem induzir
alguma imunidade celular)
Vacinas polissacarídicas conjugadas também podem ser consideradas, se houver evidência de
alguma resposta de anticorpos (exceto, talvez, em pacientes com Agamaglobulinemia)
Infusão de imunoglobulina pode interferir nas respostas imunes às vacinas contra sarampo,
rubéola e vacina viva contra varicela (o efeito sobre a vacina contra caxumba não é conhecido)
J ALLERGY CLIN IMMUNOL PRACTNOVEMBER/DECEMBER 2016,VOLUME 4, NUMBER 6
F. Anisio
SCID e CID Desregulação imune: ALPS, IPEX Defeito de fagócitos: DGC, LAD Defeitos de NFkB: NEMO, NFkBaWAS
Transplante de células tronco hematopoiética
F. Anisio
Transplantation outcomes for severe combined immunodeficiency.N Engl J Med 371:434–46, 2014
Fatores que afetam significativamente a sobrevida incluem: idade no momento do transplante, estado de infecção, tipo de doador e regime de condicionado.
F. Anisio
Terapia Gênica
F. Anisio
O TCTH falha na reconstituição de células T, B e NK e quimioterapia de alta dose.
Terapia gênica autóloga com vetores γ-retrovirais reconstituição imune células B e NK leucemia
Terapia gênica de vetor lentiviral combinada com condicionamento de bussulfano reconstituição de células T funcionais e células B e normalização de NK .
F. Anisio
Scandinavian Journal of Immunology, 2017
Tratamentos para autoimunidade
F. Anisio
Erros Inatos da Imunidade:
Suspeitar Investigar Tratar
F. Anisio