¿es la epoc una enfermedad infecciosa? marc miravitlles institut clínic del tòrax. hospital...
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¿Es la EPOC una enfermedad infecciosa?
Marc MiravitllesInstitut Clínic del Tòrax.
Hospital Clínic. Barcelona
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Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106
Patogenia de la EPOC
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Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106
Patogenia de la EPOC
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25
5
51,7
24,1
0
10
20
30
40
50
60
70
% positive >10.000 cfu/ml
Estable Agudizada
Monsó et al. AJRCCM 1995; 152: 1316-20
%
Cultivos de cepillo protegido
en EPOC estable y agudizada
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Colonización bronquial y EPOC
Bresser et al. Eur Respir J 1997;10:2319-26
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Mio et al. AJRCCM 1997;155:1770-1776
Patogenia de la EPOC
Producción de IL-8por células epiteliales en respuesta a la exposición a extracto de humo de cigarrillo
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0
5
10
15
20
25
noPPMs 10(5-6) 10(6-7) 10(7-8) >10(8)
IL-8 (nM)
Cultivo cuantitativo de esputo en 160 pacientes en fase estable
Colonización e inflamación
Hill et al. Am J Med 2000; 109: 288-295
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Bresser et al. AJRCCM 2000;162:947-952
Colonización bronquial y EPOC
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Sethi et al. AJRCCM 2006;173: 991-998
Impacto de la colonización
Determinaciones en BAL en pacientes exfumadores con EPOC con o sin
colonización bronquial
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Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106
Patogenia de la EPOC
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Berenson et al. AJRCCM 2006; 174: 31-40
Impaired AM response to Haemophilus
Outer membrane protein (OMP) 6 induction of human alveolar and blood
macrophage TNF
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Vitalis et al. Eur Respir J 1998; 11: 664-669
Adenovirus y EPOC
Volumen de células inflamatorias (macrófagos) en parénquima pulmonar. El efecto de la infección (p=0,01) y el tabaco (p=0,02) fueron aditivos e independientes
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Retamales et al. AJRCCM 2001;164:469-473
Adenovirus y EPOC
A) Núcleos de células epiteliales alveolares que contienen la proteína E1A. B) Células E1A positivas y volumen de ICAM-1/m2 de
superficie en sección de pulmón
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Wilkinson et al. AJRCCM 2006; 173: 871-876
Detección de VRS y EPOC
Relación entre la detección de VRS y la caída del FEV1 . Los pacientes con VRS tienen una pérdida de FEV1 de 101,4 ml/año y sin VRS de 51,2 ml/año
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McManus et al. Eur Respir J 2008; 31: 1221-1226
EBV persistence in COPD
EBV is not behaving like a latent virus that arises during exacerbations and eventually clears from the
airway, but that it persists
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Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106
Patogenia de la EPOC
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0
5
10
15
20
25
noPPMs 10(5-6) 10(6-7) 10(7-8) >10(8)
IL-8 (nM)
Cultivo cuantitativo de esputo en 160 pacientes en fase estable
Colonización e inflamación
Hill et al. Am J Med 2000; 109: 288-295
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Perng et al. Chest 2004; 126: 375-381
Inflamación en la EPOC
Correlación entre concentraciones de IL-8 y neutrofilia en esputo.
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Perng et al. Chest 2004; 126: 375-381
Inflamación en la EPOC
Correlación entre neutrofilia en esputo y alteración de la función pulmonar en EPOC
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Barnes & Stockley. ERJ 2005;25:1084-1106
Patogenia de la EPOC
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Hogg et al. NEJM 2004;350:2645-53
Infección y EPOC
Hallazgos en la pequeña vía aérea en la EPOC. Folículos linfoides con centros germinales
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“We also postulate that colonisation and infection of the lower airways
are associated with an adaptive immune response that accounts for the increase in lymphocytes
and their organisation into lymphoid follicles in patients with COPD.”
Infección y EPOC
Hogg et al. NEJM 2004;350:2645-53
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Gossman et al. ERJ 2006; 27: 60-64
Infección y EPOC
Linfocitos B
en biopsia bronquial de un paciente
con EPOC
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Gossman et al. ERJ 2006; 27: 60-64
Infección y EPOC
Linfocitos B
en biopsia bronquial de pacientes con EPOC#p=0,007|p=0,02+p=0,004
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Drannik et al. AJRCCM 2004; 170: 1164-1171.
Infección y EPOC
Carga bacteriana en los pulmones tras la inoculación de P.aeruginosa
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Drannik et al. AJRCCM 2004; 170: 1164-1171.
Infección y EPOC
Afectación clínica y pérdida de peso tras la inoculación de P.aeruginosa
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58
46
7077
47
34
60 63
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Total Impact Symptoms Activity
PPM
nonPPM
PPM; FEV1= 40.3%nonPPM; FEV1= 45.2%
Colonización bronquial y EPOC
Banerjee et al. Eur Respir J 2004; 23: 685-691
P<0.03
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2,6
2,7
2,8
2,9
3
3,1
3,2
3,3
PPMs Non-PPMs
Colonización e inflamación sistémica
g/L
Concentraciones plasmáticas de fibrinógeno en 27 pacientes colonizados frente a 40 pacientes no colonizados
p<0,05
Banerjee et al. Eur Respir J 2004; 23: 685-691
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Correlación entre caída de FEV1 y carga bacteriana.R= 0,56; p=0,001
Wilkinson et al. AJRCCM 2003;167:1090-1095
Colonización y función pulmonar
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Relación entre colonización bacteriana y frecuencia de las agudizaciones.
Colonización e infección
Patel et al. Thorax 2002;57:759-764
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La mitad de los pacientes con EPOC terminal tenían H.influenzae en epitelio, submucosa bronquial,
bronquiolos, intersticio y epitelio alveolar.
H.influenzae es un patógeno invasivo que persiste en pacientes con EPOC terminal. ¿Influye en la progresión?
Möller et al. AJRCCM 1998; 157: 950-956
H. influenzae en la EPOC
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Erradicación bacteriana
H. pylori H. influenzae
++
+
+
+
Persistencia
Inflamación
Síntomas recurrentes
Efectos a largo plazo
Diagnóstico
++
+
+
+/-
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EPOC agudizada:Impacto y valor
pronóstico
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Infección bronquial y EPOC
Aaron et al. AJRCCM 2001; 163: 349-355
![Page 35: ¿Es la EPOC una enfermedad infecciosa? Marc Miravitlles Institut Clínic del Tòrax. Hospital Clínic. Barcelona marcm@clinic.ub.es](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062309/5665b4261a28abb57c8f88f1/html5/thumbnails/35.jpg)
NTHI en tejido
13 de 15 pacientes muy graves con agudización de la EPOC
8 de 24 EPOC estable0 de 7 controles
sanosPero sólo en el 7% de agudizaciones se aisló HI en el esputo.
Bandi et al. AJRCCM 2001; 164: 2114-19
H.influenzae en tejido bronquial
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Durante 7 años se observaron 122 “lapsos” en cultivos de esputo para H.influenzae.
17 periodos prolongados de cultivos de esputo negativos precedidos y seguidos por una cepa idéntica de H.influenzae.
El ADN de H.influenzae estaba presente en las muestras de esputo
Colonización persistente
Sethi et al. AJRCCM 2004;170:266-272
Los cultivos de esputo infraestiman la frecuencia de colonización/infección por H.influenzae en EPOC.
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Entre un 40%-60% de neumonías no se aisla ningún patógeno a pesar
de utilizar técnicas invasivas.Neumonías a germen desconocido
Entre un 40%-60% de agudizaciones no se aisla ningún patógeno en el
esputo.Agudizaciones no infecciosas
Infección bacteriana en la EPOC
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Análisis combinado de 7 estudios que emplearon el
CBP (1993-2002)Población:
70 individuos sanos181 con EPOC estable
(FEV1=51%)86 EPOC agudizada
(FEV1=37%)
Infección bacteriana y EPOC
Rosell et al. Arch Intern Med 2005; 165: 891-897
![Page 39: ¿Es la EPOC una enfermedad infecciosa? Marc Miravitlles Institut Clínic del Tòrax. Hospital Clínic. Barcelona marcm@clinic.ub.es](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062309/5665b4261a28abb57c8f88f1/html5/thumbnails/39.jpg)
0
10
20
30
40
50
60
70
27
5564
4,2
2,2
5,5
Individuos
sanos
EPOCestable
EPOCagudizada
Índice bacteriano
Cultivos +
Infección bacteriana y EPOC
Rosell et al. Arch Intern Med 2005; 165: 891-897
![Page 40: ¿Es la EPOC una enfermedad infecciosa? Marc Miravitlles Institut Clínic del Tòrax. Hospital Clínic. Barcelona marcm@clinic.ub.es](https://reader035.vdocuments.net/reader035/viewer/2022062309/5665b4261a28abb57c8f88f1/html5/thumbnails/40.jpg)
El “fall & rise” de las agudizaciones bacterianas de
la EPOC
Factores modificadores
Carg
a b
acte
rian
a
(CF
U/m
l)
Tiempo(días)
Dintel clínico
AB1
AB2
AB3
AE AB Cure Cure Cure Stop AB
Tiempo hasta recaída
Miravitlles et al. Eur Respir J 2002;20(Suppl 36): 9-19
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Chodosh et al. CID 1998; 27:730–738
Nº ACOPD en los 12 meses previos (p < 0,01)
Patógeno persistente Al final de la terapia(p < 0,01)
Tiempo libre de infección
1
0
0
9
0
8
0
7
0
6
0
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Pacie
nte
s li
bre
s d
e
infe
cció
n (%
)
Días desde el final del tto.100 200 300
400
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Hurst et al. AJRCCM 2006; 173: 71-78
El aislamiento de un patógeno respiratorio en las agudizaciones se asocia con una mayor inflamación sistémica
Infección e inflamación
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Hurst et al. AJRCCM 2006; 173: 71-78
Relación significativa entre inflamación neutrofílica de las vías aéreas bajas e inflamación sistémica en las agudizaciones
Infección e inflamación
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Los cambios en la concentración de neutrófilos en esputo y sangre periférica correlacionan con la
gravedad de las agudizaciones
Etiologia de las A-EPOC
Papi et al. AJRCCM 2006; 173: 1114-1121
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Parameters r Value p Value
Change in VAS vs IL-6 0.61 0.01
Change in VAS vs IL-8 0.58 0.04
Change in FEV1 vs IL-6 -0.51-0.51 0.040.04
Change in FEV1 vs TNF -0.71-0.71 0.020.02
Pinto-Plata et al. Chest 2007; 131: 37-43
Systemic inflammation and E-COPD
Correlation of changes between hospital admission
and recovery in symptoms, physiologic measurements, and cytokine levels.
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Donaldson et al. Thorax 2002; 57: 847-852
FEVFEV11 (L) (L)
0.750.75
0.800.80
0.850.85
0.900.90
0.950.95
00 11 22 33 44
YearsYears
Efecto de las agudizaciones sobre la función pulmonar en 109 pacientes con EPOC. FEV1 medio = 1,00 l
Impacto de las agudizaciones
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-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
0 ag. 1 2 o 3 4 o más
SGRQ
Impacto de las agudizaciones
Miravitlles et al. Thorax 2004; 59: 387-395
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During last episode of flare-up, the patient...
58%
45%
45%
41%
24%
10%
Exhausted easily but still continuedwith daily tasks
Could still move but not drive or dosports/ tiring activities
Moved to another room within thehouse
Had to stay in bed/ on couch all day
Took higher doses of medication but still had a normal life
Had to stop working
Living with E-COPD
Results from 1,100 interviews
in 5 European countries and USA
Miravitlles et al. Respir Med 2007; 101: 453-460
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Physical activities in COPD
Pitta et al. AJRCCM 2005;171:972-977
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-0,2
-0,15
-0,1
-0,05
0Infrequent Frequent
P<0.01
Impact of E-COPD
Donaldson et al. AJRCCM 2005; 171: 446-452
Decline in time spent outdoors (hours/year)
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Gracia-Aymerich et al. Thorax 2006; 61: 772-778
Actividad física y pronóstico en EPOC
A)Tiempo hasta el primer ingreso.
B)Tiempo hasta la muerte (mortalidad de cualquier causa) seún el nivel de actividad física regular
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Soler-Cataluña et al. Thorax 2005; 60: 925-931
Agudizaciones y mortalidad
Supervivencia según número de agudizaciones con ingreso: A=0 B=1-2 C= 3 o más
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Infección y EPOC
FEV1 bajo
Colonización
Ag. Frecuentesy graves
Antibióticos?
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Antibióticos en EPOC estable
Banerjee et al. Respir Med 2005; 99: 208-215
Tratamiento con claritromicina 500 mg/dia o placebo en 66 pacientes, 22 de ellos con PPMs en esputo al inicio.No cambios en bacteriólogía, agudizaciones o HRQoL
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Proportion of patients without an exacerbation vs time to the first exacerbation in placebo and macrolide arms (p=0.02)
Prevention of exacerbations with
macrolides
Seemungal et al. AJRCCM 2008; 178: 1139-47
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Pulsed moxifloxacin usage and its long-term impact on the reduction of subsequent exacerbations
AECB Steering CommitteeSanjay Sethi - PI (USA) Paul Jones (UK) Marc Miravitlles (Spain) Ethan Rubenstein (Israel)Wisia Wedzicha (UK)Robert Wilson (UK)
Resistance Advisory
BoardRichard Wise (UK) Tom File (USA)Don Low (Canada)
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Mod-severe CBstable phase
Moxi 400mg OD x 5
days
Screened & Randomized
Primary variable:no. of
exacerbations
Placebo OD x 5
days
Pulse#2
Pulse#2
8 wks
Pulse#6
Pulse#6
8 wks
ET
8 wks 8 wks
ET
FU#1
8 wks
FU#1
FU#3
FU#3
Secondary variables:•no. of exacerbations •diff in lung function•HEOR•QoL, etc.
48 week treatment period 24 week follow-up period
N=1132
Trial overview
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Moxifloxacin
N (%)
PlaceboN (%)
Total enrolled 1404
Not randomised 247
Randomised 573 (100) 584 (100)
ITT 569 (99) 580 (99)
PP (End of Treatment) 351 (61) 387 (66)
Data sets analysed
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Statistical analysis: clinical efficacy of moxifloxacin vs placebo
(Per-Protocol—End of Treatment)
AECB primary definition
AECB secondary definition
*adjusted for region and pre-therapy %PFEV1
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Statistical analysis: clinical efficacy of moxifloxacin vs placebo
(Purulent/mucopurulent sputum at baseline)
*adjusted for region and pre-therapy %PFEV1
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Exacerbation
Impact of exacerbations
Activity
HRQoL
FEV1 6 MW
T
BODE
Mortality