esempi applicativi di controindicazioni e intolleranze ai farmaci … · 2017. 12. 4. ·...
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Esempi applicativi di controindicazioni e Esempi applicativi di controindicazioni e intolleranze ai farmaci degli animali da intolleranze ai farmaci degli animali da
compagniacompagnia
Bertini S. - Università di [email protected]
Zaghini A. – Alma Mater Studiorum-Università di [email protected]
DEFINIZIONE DI FARMACODEFINIZIONE DI FARMACO
Molecola esogena in grado di apportare Molecola esogena in grado di apportare una una
modificazione nellmodificazione nell’’organismoorganismo
effetti terapeutici effetti terapeutici
effetti indesideratieffetti indesiderati
26/10/2010 2Bertini S.-Zaghini A.
�� I FANS sono per lo piI FANS sono per lo piùù presenti nel sangue sotto forma presenti nel sangue sotto forma ionizzata e posseggono un elevato legame farmacoproteico; ionizzata e posseggono un elevato legame farmacoproteico; per questo si accumulano nei tessuti infiammatiper questo si accumulano nei tessuti infiammati
�� La parte libera La parte libera èè quella farmacologicamente attivaquella farmacologicamente attiva
FANS FANS -- FarmacocineticaFarmacocinetica
FANS e danno renaleFANS e danno renale
Pazienti trattati con Pazienti trattati con FANSFANS
Pazienti non trattatiPazienti non trattati
Aumento dei Aumento dei vasocostrittori:vasocostrittori:angiotensina IIangiotensina IIcatecolaminecatecolamineADHADH
La sintesi di PG La sintesi di PG antagonizza gli effetti antagonizza gli effetti vasocostrittori a livello vasocostrittori a livello renalerenale
I FANS inibiscono la I FANS inibiscono la sintesi di PG sintesi di PG →→ azione azione vasocostrittricevasocostrittrice
Diminuzione delDiminuzione delflusso sanguignoflusso sanguignorenale (malattie renale (malattie cardiocardio--vascolari vascolari nefropatie)nefropatie)
Diminuzione delDiminuzione delvolume delvolume delsangue (cirrosi,sangue (cirrosi,nefrosi, diuretici,nefrosi, diuretici,scompenso scompenso cardiaco)cardiaco)
Effetti tossici dei FANSEffetti tossici dei FANS
Organo od apparatoOrgano od apparato EffettoEffetto
Tratto gastroTratto gastro--intestinaleintestinale
Diminuzione dellDiminuzione dell’’appetito, emesi, ematemesi, appetito, emesi, ematemesi, dolore addominale, diarrea, melena, erosioni dolore addominale, diarrea, melena, erosioni superficiali, ulcere, emorragie, perforazioni, superficiali, ulcere, emorragie, perforazioni, infiammazione, enteropatia da perdita di infiammazione, enteropatia da perdita di
proteineproteine
ReneRene
Ridotto flusso renale, ridotta velocitRidotto flusso renale, ridotta velocitàà di di filtrazione renale, ritenzione di sodio e di fluidi, filtrazione renale, ritenzione di sodio e di fluidi, iperkaliemia, iperazotemia, insufficienza renale iperkaliemia, iperazotemia, insufficienza renale
acuta, necrosi papillareacuta, necrosi papillare
FegatoFegato Aumento degli enzimi epatici, itteroAumento degli enzimi epatici, ittero
Sistema emostaticoSistema emostatico Riduzione dellRiduzione dell’’aggregazione piastrinica, aumento aggregazione piastrinica, aumento del tempo di sanguinamentodel tempo di sanguinamento
Sistema emopoieticoSistema emopoieticoDepressione del midollo osseo, anemia aplastica, Depressione del midollo osseo, anemia aplastica, anemia emolitica, trombocitopenia, neutropenia, anemia emolitica, trombocitopenia, neutropenia,
pancitopenia, metaemoglobinemiapancitopenia, metaemoglobinemia
Sistema immunitarioSistema immunitario Reazioni allergicheReazioni allergiche
Interazioni FANS/altri farmaciInterazioni FANS/altri farmaci
FarmacoFarmaco EffettoEffetto
CorticosteroidiCorticosteroidi Aumento del rischio di ulcere gastrointestinali e Aumento del rischio di ulcere gastrointestinali e di tossicitdi tossicitàà renalerenale
EparinaEparina Aumento del rischio di sanguinamento Aumento del rischio di sanguinamento gastrointestinalegastrointestinale
AminoglicosidiAminoglicosidi Aumento del rischio di tossicitAumento del rischio di tossicitàà renalerenale
DiureticiDiuretici I FANS possono ridurre la risposta ai diureticiI FANS possono ridurre la risposta ai diuretici
ACEACE--inibitoriinibitori I FANS possono ridurre la risposta a questi I FANS possono ridurre la risposta a questi farmacifarmaci
ββ--bloccantibloccanti I FANS possono ridurre lI FANS possono ridurre l’’effetto antiipertensivoeffetto antiipertensivo
DigossinaDigossina Aumento del rischio di tossicitAumento del rischio di tossicitàà da digossinada digossina
CisplatinoCisplatino Aumento del rischio di tossicitAumento del rischio di tossicitàà da cisplatinoda cisplatino
MetotrexatoMetotrexato Aumento del rischio di tossicitAumento del rischio di tossicitàà da metotrexatoda metotrexato
Anticoagulanti oraliAnticoagulanti orali Aumento dellAumento dell’’effetto anticoagulanteeffetto anticoagulante
Il paracetamolo è normalmente glucuronato ed escreto. In caso di sovradosaggio si supera la capacità della glucuroniltransferasi e il farmaco viene allora coniugato con glutatione.
Quando anche le scorte di glutatione sono finite, il paracetamolo viene ossidato dal CYP450 in un metabolita altamente tossico (N-acetil-P-benzochinone imina) il quale provoca una necrosi epatica spesso letale.
Il gatto ha carenza di glucuronil-transferasi e quindi è molto sensibile alla tossicità da paracetamolo con danni ematici ed epatici.
In 2-4 h i metaboliti causano un danno ossidativo all’emoglobina con formazione dei corpi di Heinz ed emolisi.
La metaemoglobina è ridotta ad emoglobina dal glutatione; tuttavia la quantità di glutatione, in presenza di alte dosi di paracetamolo èinsufficiente
Intossicazione da paracetamoloIntossicazione da paracetamolo
Intossicazione da paracetamoloIntossicazione da paracetamolo
Intossicazione da paracetamoloIntossicazione da paracetamolo
Intossicazione da paracetamoloIntossicazione da paracetamolo
Intossicazione da paracetamoloIntossicazione da paracetamolo
Dose tossica (os) Sintomi clinici
Gatto: 50/120 mg/kg
Cane: 200 mg/kg
�Cianosi
�Edemi (muso, zampe, congiuntiva)
�Anoressia, depressione, letargia
�Difficoltà respiratorie
�Vomito
�Metaemoglobinemia
�Metaemoglobinuria
�Emolisi
�Formazione dei corpi di Heinz
�Ittero
�Necrosi epatica
Intossicazione da paracetamoloIntossicazione da paracetamolo
Terapia
� Far vomitare l’animale (se l’ingestione è recente) + carbone attivato
� Ossigenoterapia (in presenza di cianosi)
� NAC (N-acetil-cisteina) (140 mg/kg, os o i.v., poi 70 mg/kg ogni 6 h per 36-72h)
� Acido ascorbico (Vitamina C) 30-60 mg/kg, os o i.v., ogni 6 h
� Blu di metilene (1.5 mg/kg, i.v.) - cane
Intossicazione da paracetamoloIntossicazione da paracetamolo
Ac. acetilsalicilicoAc. acetilsalicilico
�� Le aspirine tamponate NON modificano il Le aspirine tamponate NON modificano il pH gastricopH gastrico
TT1/21/2 (h)(h)Dose Dose
(mg/kg)(mg/kg)Intervallo Intervallo
(h)(h)
CaneCane 8.68.6 10 10 –– 4040 8 8 –– 1212
GattoGatto 37.637.6 10 10 –– 4040 48 48 –– 7272
CavalloCavallo 1.01.0 15 15 –– 100100 2424
BovinoBovino 0.540.54 100100 24 ??24 ??
CapraCapra 0.800.80 50 50 –– 100100 12 12 –– 2424
SuinoSuino 5.95.9 3030 1212
Intossicazione da aspirinaIntossicazione da aspirina
Intossicazione da FANSIntossicazione da FANS
““Dosages in dogs and cats Dosages in dogs and cats should not be extrapolated should not be extrapolated from recommended human from recommended human dosagesdosages””
Ulcere da FANSUlcere da FANS
COXCOX--1 / COX21 / COX2
Stimolo fisiologicoStimolo fisiologico Stimolo infiammatorioStimolo infiammatorio
COXCOX--11costitutivacostitutiva
COXCOX--22InducibileInducibile
Funzione fisiologicaFunzione fisiologica InfiammazioneInfiammazione
TXATXA22 PGIPGI22 PGEPGE22 PGIPGI22 PGEPGE22
StomacoStomacoPiastrinePiastrineRene Rene
CitochineCitochineEndotossineEndotossineMitogeni Mitogeni
Esistono almeno due isoforme della COXEsistono almeno due isoforme della COX
COXCOX--1 / COX1 / COX--2: 2: COX buona / COX cattiva ?COX buona / COX cattiva ?
Acido arachidonicoAcido arachidonico LOXLOX
COXCOX--11(costitutiva)(costitutiva)
COXCOX--22(inducibile)(inducibile)
FANSFANS �� Guarigione ferite/ulcereGuarigione ferite/ulcere�� Ischemia (SNC)Ischemia (SNC)�� Funzione sulla riproduzione Funzione sulla riproduzione �� Metabolismo osseoMetabolismo osseo�� Rene: secrezione di reninaRene: secrezione di renina�� Protezione vascolareProtezione vascolare�� Altre funzioni?Altre funzioni?
�� IntegritIntegritàà della mucosa GIdella mucosa GI�� Aggregazione piastrinicaAggregazione piastrinica�� Funzione renaleFunzione renale
�� Infiammazione, doloreInfiammazione, dolore�� FebbreFebbre�� Morbo di AlzheimerMorbo di Alzheimer�� NeoplasieNeoplasie
FANS / COXFANS / COX--2 inibitori 2 inibitori selettiviselettivi
Aspirina a basse dosiAspirina a basse dosi
↓↓ sintesi TXAsintesi TXA22
antianti--tromboticotrombotico
Inibitori selettivi COXInibitori selettivi COX--22
↓↓ sintesi PGIsintesi PGI22
propro--tromboticotrombotico
COXCOX--2 inibitori selettivi2 inibitori selettivi
�� RofecoxibRofecoxib�� CelecoxibCelecoxib�� ValdecoxibValdecoxib�� ParecoxibParecoxib�� EtoricoxibEtoricoxib�� LumiracoxibLumiracoxib�� CSCS--502502
Principali effetti indesideratiPrincipali effetti indesiderati
�� Possibile effetto proPossibile effetto pro--trombotico trombotico (bloccano le prostacicline, che hanno (bloccano le prostacicline, che hanno attivitattivitàà antiaggregante e antiaggregante e vasodilatatore).vasodilatatore).Aumento % infarto miocardico Aumento % infarto miocardico rispetto ai tradionali FANS nellrispetto ai tradionali FANS nell’’uomouomo
�� Ritardano morfologicamente e Ritardano morfologicamente e meccanicamente la maturazione del meccanicamente la maturazione del callo osseo e ritardano la guarigione callo osseo e ritardano la guarigione delle fratturedelle fratture
�� ColitiColiti�� Possibile riduzione della fertilitPossibile riduzione della fertilitàà�� Reazioni allergiche, talvolta anafilassiReazioni allergiche, talvolta anafilassi
1a Gen.
2a Gen.
In studio
Effetti indesideratiEffetti indesiderati
� Più comuni per somministrazioni prolungate ad alte dosi
� Soppressione della risposta ad infezioni e della guarigione da
traumi, ulcera peptica
� Sindrome di Cushing
Effetti correlati a:
� Tipo di steroide� Dose, durata� Via di somministrazione� Schema posologico
aumento grasso addome
aumento grasso addome
zampe sottilizampe sottili
scarsa cicatrizzazione ferite
scarsa cicatrizzazione ferite
pelle sottilepelle sottile
necrosi asettica testa del femorenecrosi asettica testa del femore
catarattacataratta
maggior sensibilitàad infezioni
maggior sensibilitàad infezioni
Effetti indesideratiEffetti indesiderati
� Osteoporosi → predisposizione alle fratture
↓ assorbimento di calcio e ↑ eliminazione renale
↑ trascrizione gene della collagenasi con maggiore degradazione del collagene
↓ attività degli osteoblasti e fibroblasti e ↑ quella degli osteoclasti
� Tendenza alla iperglicemia (possibile sviluppo di diabete conclamato)
� Ipotrofia muscolare e debolezza
� Negli animali giovani ci può essere ritardo nella crescita
� Un minore apporto di sangue all’osso può portare alla necrosi asettica della testa
del femore
1. Ritenzione Na+ e di acqua
2. Aumento effetti catecolamine
3. Aumento della espressione genica dei recettori per
noradrenalina e angiotensina II
Effetti indesideratiEffetti indesiderati
� Glaucoma, cataratta
� Aumento della pressione endocranica, disturbi della coagulazione
� Ipertensione a causa di:
�� Un farmaco somministrato per os può subire reazioni Un farmaco somministrato per os può subire reazioni biotrasformative per:biotrasformative per:
•• Gli enzimi della mucosa del tratto gastroGli enzimi della mucosa del tratto gastro--enterico enterico
•• Flora microbicaFlora microbica
•• FegatoFegato
Attenzione alla BIODISPONIBILITAAttenzione alla BIODISPONIBILITA’’!!!!
Effetto di primo passaggioEffetto di primo passaggio
EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO
Una parte del metabolismo di 1° passaggio avviene anche nella parte intestinale
Dose 100 mg
non assorbito 20 mg
80 mg
metabolismo 1°passaggio 60 mg
circolo sistemico20 mg
Fegato
Vena porta
Intestino
Legame farmaco-proteico
Per farmaci molto legati alle proteine plasmatiche:
� Maggiori rischi di sovradosaggio per saturazione dei siti di legame con le proteine plasmatiche
� Un farmaco A può spiazzare dal legame un altro farmaco B con minore affinità di legame con aumento della concentrazione plasmatica del farmaco B
� Maggiore rischio di effetti indesiderati
Farmaci molto legati...
– FANS
– warfarin
– ceftiofur
– doxiciclina
– furosemide
– chinidina
– diazepam
– propranololo
Fattori che modificano il legame farmaco-proteico
�Ogni modificazione del tasso di proteine plasmatiche:
– Insufficienza epatica
– Insufficienza renale
– Enteropatie
– Parassitosi
– Ustioni
�Se aumenta la quota libera:
– Aumento dell’effetto (e di eventuali effetti tossici)
– Aumento della velocità di eliminazione
Nei tossicodipendenti affetti da tubercolosi, in trattamento con metadone, la rifampicina evoca il quadro clinico della sindrome d’astinenza da oppioidi
Infatti si verifica un aumentato metabolismo del metadone dovuto all’induzione degli enzimi microsomiali epatici ad opera della rifampicina
Interazione tra rifampicina e metadone
Sono frequenti e documentati, specie nell’uomo, i polimorfismi genetici, con minore o maggiore attività innata di isoforme del CYP450
Due fenomeni acquisiti molto importanti sono l’inibizione e l’induzioneenzimatica
Inibizione enzimatica:
Molte sostanze inibiscono isoforme del CYP450 per cui se si cosomministraun farmaco substrato dello stesso enzima, si avrà aumento della concentrazione plasmatica del secondo farmaco, con possibili effetti tossici. Ad esempio: ketoconazolo (si lega irreversibilmente al Fe3+ del CYP3A4) cimetidina, cloramfenicolo, macrolidi, succo di pompelmo
Induzione enzimatica:
Altre sostanze aumentano la sintesi del CYP450, con minore efficacia delfarmaco cosomministrato. Ad esempio: barbiturici, etanolo, rifampicina, carbamazepina, crucifere
Metabolismo dei farmaci
�� Ampiamente utilizzati per lAmpiamente utilizzati per l’’uomo e per gli animali, ma:uomo e per gli animali, ma:
•• PesciPesci
•• UccelliUccelli
•• RettiliRettili
•• Tutte le specie che dispongono di reazioni di Tutte le specie che dispongono di reazioni di biotrasformazione poco efficacibiotrasformazione poco efficaci
Molto sensibiliMolto sensibili
PiretroidiPiretroidi
26/10/2010 Bertini S.-Zaghini A. 33
FluorochinoloniFluorochinoloni
ARTROPATIA-ARTRALGIE
•Danno delle cartilagini in animali ma con variabilità di specie (si per il cane; no per il gatto) PREMATURA OSSIFICAZIONE
•Meccanismo non definito� tossico diretto; blocco DNA sintesi condrociti dei proteoglicani; (deficienza Mg)
•Chiara dimostrazione di variabilità nel causare artralgia tra i chinolonici: basso per la ciprofloxacina; relativamente alto per la enrofloxacina
•Mai dimostrata una persistenza del problema “artropatico” nei casi che hanno avuto sintomi; piccoli studi di follow-up non hanno riportato deficit accrescitivi
26/10/2010 Bertini S.-Zaghini A. 34
Ivermectina Ivermectina (avermectine)(avermectine)
PARTICOLARE SENSIBILITA’ AGLI EFFETTI DEPRESSANTI – RAZZA COLLIE
•Particolare sensibilità di razza, comunque con differenze individuali
•Probabile causa: mutazione recessiva del gene MDR1 (multidrug resistance) che determina la sintesi di una glicoproteina P “non corretta”, che non sarebbe in grado di “attivarsi” per espellere l’ivermectina dal SNC (accumulo di ivermectina)
26/10/2010 Bertini S.-Zaghini A. 35
ANTIBATTERICIANTIBATTERICI
FLORA INTESTINALE DEL CONIGLIO E’PARTICOLARMENTE DELICATA
•Attenzione alla somministrazione di antibatterici per via orale
•Attenzione, soprattutto, agli antibatterici ad ampio spettro d’azione
•Attenzione ad antibatterici somministrati per via parenterale ed eliminati con la bile in forma attiva
�� LL’’uso non corretto dei farmaci può provocare vari uso non corretto dei farmaci può provocare vari disordinidisordini
�� Attenta valutazione del rapporto rischioAttenta valutazione del rapporto rischio--beneficiobeneficio�� Buona conoscenza della cinetica nelle specie Buona conoscenza della cinetica nelle specie
targettarget
�� Attenzione alle interazioni farmaceutiche o Attenzione alle interazioni farmaceutiche o farmacologichefarmacologiche
�� Attenzione alle interazioni con molecole endogeneAttenzione alle interazioni con molecole endogene
26/10/2010 36Bertini S.-Zaghini A.
Attenzione alla Attenzione alla ““eccessiva medicalizzazione eccessiva medicalizzazione della vitadella vita””!!!!
Grazie per lGrazie per l’’attenzioneattenzione
26/10/2010 Bertini S.-Zaghini A. 37
““Piccole gioiePiccole gioie””
Kandinsky (1915)Kandinsky (1915)