Tratamiento combinado

De la hipertensión arterial

Dr De Cerchio E. Alejandro

Presidente comité de hipertensión FAC

2 Lewington et al. Lancet. 2002;360:1903–1913.

El riesgo de mortalidad CV se duplica con cada aumento de la PA de 20/10 mmHg

0

2

4

6

8

10

Au

men

to d

el ri

esg

o

CV

rela

tivo

1 veces

2 veces

4 veces

8 veces

115/75 135/85 155/95 175/105

PAS/PAD (mmHg)

• Metaanálisis de 61 estudios observacionales prospectivos

• 1 millón de adultos de entre 40-69 años de edad con PA > 115/75 mmHg

• 12,7 millones de personas-año

Normotensos

HT tratados con TA <140/90

HT tratados perocon TA >140/90

HT no tratados

Necesidad de control enérgico de TAS

ob

revid

a %

Benetos et al. J Hypertens 2003

Objetivos del tratamiento

Disminuir el riesgo asociado con la hipertensión arterial,

sin provocar efectos adversos que afecten la calidad de

vida.

5

Disminución

de 2 mmHg

de la PAS

media Reducción del

10% del riesgo de

mortalidad por

ictus

Reducción del

7% del riesgo de

mortalidad por

cardiopatía

isquémica y otras

enfermedades

vasculares

Cada disminución de 2 mmHg de la PAS reduce el riesgo CV en un 7–10%

Lewington et al. Lancet. 2002;360:1903–1913.

• Metaanálisis de 61 estudios observacionales prospectivos

• 1 millón de adultos de entre 40-69 años de edad con PA 115/75 > mmHg

• 12,7 millones de personas-año

Las evidencias indican que la reducción per se

de la presión arterial determinan la reducción del

riesgo cardiovascular.

7

Datos sólidos procedentes de ensayos clínicos indican que

la disminución de la PA reduce el riesgo CV

0,25

0,50

0,75

1,00

1,25

1,50

Od

ds r

ati

od

e m

ort

ali

da

d C

V

(ex

peri

me

nta

l/re

fere

ncia

)

p = 0,002

-5 0 5 10 15 20 25

Diferencia (tratamiento de referencia menos tratamiento experimental) en la PAS (mmHg)

Estudios controlados activamente

Estudios controlados con placebo

o ensayos con un grupo control

sin tratamiento

Los valores negativos indican un

control más estricto de la PA con

el tratamiento de referencia

Staessen et al. Hypertens. Res 2005;28:385–407.

MRC2

HOT L frente a H

HOT M frente a HMRC1

HEP

EWPHE

STOP1ATMHPART2/SCAT

Syst-China

Syst-EurSTONE

UKPDS L frente a HRCT70-80

HOPE

SHEP

MIDAS/NICS/VHAS

UKPDS C frente a A

INSIGHTNORDIL

CAPPP

STOP2/IECA

STOP2/BCC

Cualquier orden de fármacos que pretenda ser

establecida, resulta innecesaria y probablemente

engañosa.

Mecanismos presores

1- Excreción renal de sodio: Volumen corporal

2- Performance cardíaca

3- Tono vascular

10

Una minoría de los pacientes logran controlar la PA con monoterapia

39

20

0

10

20

30

40

Pacie

nte

s c

on

co

ntr

ol d

e la P

A (

%)

PA < 140/90 mmHg PA < 135/85 mmHg

Dickerson et al. Lancet. 1999:353:2008–2013.

11

Número medio de medicamentos antihipertensivos

1 2 3 4

Ensayo (PAS alcanzada)

ASCOT-BPLA (137 mmHg)

ALLHAT (138 mmHg)

IDNT (138 mmHg)

RENAAL (141 mmHg)

UKPDS (144 mmHg)

ABCD (132 mmHg)

MDRD (132 mmHg)

HOT (138 mmHg)

AASK (128 mmHg)

La mayoría de los pacientes hipertensos necesitan un tratamiento combinado para alcanzar los objetivos de PA

Bakris et al. Am J Med. 2004;116(5A):30S–38S;

Dahlöf et al. Lancet. 2005;366:895-906.

Pacientes tratados con terapia combinada enestudios recientes de drogas antihipertensivas

TRIAL Tratamiento rama 1Tratamiento rama

2

LIFE1 Losartan: 91% Atenolol: 90%

VALUE2 Valsartan: 73% Amlodipina: 65%

ASCOT3 Amlodipina: 85% Atenolol: 91%

1 Dahlöf et al. Lancet 2002;359:995–10032 Julius et al. Lancet 2004;363:2022–30

3 Dahlöf et al. Lancet 2005;366:895–906

La combinación de diferentes agentes produce incrementosaditivos de la eficacia, pero no de los eventos adversos

-10,7

-7,3

-3,7

-6,7

-13,3

-19,9

-25

-20

-15

-10

-5

0

Una droga Dos drogas Tres drogas

5,2

7,5

0

2

4

6

8

10

Una droga Dos drogas

Law et al. BMJ 2003;326:1427–34

Red

ucció

n d

e la P

AS

(mm

Hg

)

½ d

osis

está

nd

ar

Metaanálisis de 354 estudios aleatorizados controlados con

placebo

PAD

PASP

revale

ncia

de e

ven

tos

ad

vers

os (

%)

Grado de control según drogas

63%

37%

Controlado No controlado

TA < 140 / 90 mmHg.

Tres Drogas

81%

19%

Dos Drogas

86%

14%

Una Droga

TERAPIA COMBINADA:PRACTICA NECESARIA?

Fundamentos

Solo el 50 % de HTA grado I alcanza el objetivo

Los mecanismos contraregulatorios pueden ser

atenuados

Tiempo para logras el objetivo

Efectividad de una combinación de cuatro fármacosantihipertensivos a dosis muy bajas

Estudio prospectivo y randomizado que incluyó 108 pacientes hipertensos previamente no tratados con una edad media de 50 años y una PA basal de 160/96 mmHg

Los pacientes recibieronAmlodipina 5 mg (n= 22)

Atenolol 50 mg (n= 20)

Bendroflumetiazida 2,5 mg (n=22)

Captopril 50 mg/12 horas (n= 22)

O una cápsula conteniendo los cuatro componentes pero cada uno de ellos sólo con una cuarta parte de la dosis mencionada.

La medición de la PA se efectuó con un OMRON 705.

Mahmud A, Freely J. Hypertension 2007; 49: 272-5

Resultados

La reducción de la PA media con la combinación (19 + 2 mmHg) fue significativamente mayor que con cada uno de los agentes individuales

La proporción de pacientes que alcanzaron un nivel de PA < 140/90 mmHg fue:

60 % con la combinación32 % con amlodipina 40 % con atenolol 15 % con el diurético 45 % con captopril (p < 0,05 en todos los casos).

Los autores concluyen que la combinación terapéutica de 4 clases de fármacos antihipertensivos de uso habitual, a dosis muy bajas, es más efectiva que la monoterapia a dosis estándar.

Mahmud A, Freely J. Hypertension 2007; 49: 272-5

Deberíamos iniciar tratamiento con monoterapia o una

combinación?

Si iniciamos una combinación, debe ser una asociación

fija o drogas separadas?

ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO

Que dicen las guias?

22

También las directrices reconocen que la mayoría los pacientes

necesitan un tratamiento combinado para alcanzar los objetivos de PA

La mayoría de los pacientes con hipertensión requerirán dos o más medicamentos antihipertensivos para lograr sus objetivos de PA

- Cuando la PA es > 20/10 mmHg sobre el objetivo,debe considerarse la posibilidad de iniciar el tratamiento con dos fármacos

El tratamiento combinado debe ser considerado como primera opción cuando hay alto riesgo CV

- Es decir, en individuos en los que la PA se encuentre notablemente por encima del umbral de hipertensión (> 20/10 mmHg),o esté asociada a múltiples factores de riesgo, daño subclínico en órganos, diabetes, enfermedad renal o CV

Chobanian et al. JAMA. 2003;289:2560–2572; Mancia et al. Eur Heart J. 2007;28:1462–1536; http://www.nice.org.uk/

download.aspx?o=CG034fullguideline (accessed January 2010); Ogihara et al. Hypertens Res. 2009;32:3-107.

• Muchos pacientes requerirán más de un medicamento para lograr un control adecuado de la PA

– El razonamiento fisiopatológico sugiere que la adición de un IECA/ARA a un BCC o a un diurético (o viceversa en el grupo más joven) son combinaciones lógicas

• Con frecuencia, es necesario el uso de dos o tres fármacos en combinación para lograr el control deseado de la PA

– Debe incluirse en esta combinación un diurético a dosis baja

JN

C V

IIE

SH

/ES

CN

ICE

The Japanese Society of Hypertension Committee for Guidelines for the Management of Hypertension

2009

JS

H

JNC VII

Cuando el objetivo es >20/10 mm hg de descenso (>160/100

mm hg)

En diabetes o comorbilidades >150/90 mm hg

Inicio con monoterapia es razonable en Grado I y ancianos

24

El tratamiento combinado en pacientes con hipertensión está aumentando en la práctica habitual

* Las visitas con fármaco antihipertensivo se definen como: visitas como consecuencia de la hipertensión

durante las cuales se recetó un fármaco antihipertensivo genérico o de marca.

Ma et al. Hypertension. 2006;48:846-852.

48

60

0

10

20

30

40

50

60

70

Vis

itas c

on

fárm

aco

s

an

tih

ipert

en

siv

os (

%)*

1993 2004

Aumento en la prescripción de un

tratamiento combinado desde

1993 hasta 2004

Las combinaciones de ISRA

lideran la tendencia

68 9 10

1517 16

27

0

10

20

30

Vis

itas c

on

fárm

aco

s

an

tih

ipert

en

siv

os (

%)*

βB–

ISRABCC-

ISRA

Diuréticos

– βB

Diuréticos

– ISRA

1993

2004

• 1993: 29,8 millones (número ponderado) de visitas ambulatorias de adultos con

hipertensión esencial no complicada; se recetaron antihipertensivos en el 74% de

esas visitas

• 2004: 39,6 millones de adultos fueron diagnosticados de hipertensión esencial no

complicada; al 70% de estos se les recetó un tratamiento antihipertensivo

Riesgo relativo de evento CV

Adherencia

Los pacientes adherentes tienen menor riesgo CV

Mazzaglia et al. Circulation 2009;120:1598-1605

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Baja (<40%) Media (40-79%) Alta (>=80%)

50% menor riesgo de un evento CV

(n = 7,624)(n = 9,666) (n = 1,516)

27

*Se define como el número total de días de tratamiento para la medicación entregada/365 días de seguimiento

del estudio

Gerbino, Shoheiber. Am J Health System Pharm. 2007;64:1279-1283.

Combinación de un

solo comprimido

(IECA/BCC)

(n = 2.839)

Combinación libre

(IECA + BCC)

(n = 3.367)

Cociente de posesión de medicación (%)*

p < 0,0001

88,0%

69,0%

0 20 40 60 80 100

Las combinaciones en un solo comprimido de IECA y BCCmejoran el cumplimiento del tratamiento

n 18000 - 3 estudios de cohortes y 2 trabajos

Asociaciones fijas mejor cumplimiento comparado con

combinaciones libres

(OR: 1.21 [95% CI: 1.03 a 1.43] P=0.02)

Mayor cumplimiento con asociaciones fijas

Hypertension. 2010;55:399

Asociación sinérgia

COMBINACIONES ESPECIFICAS

IECAS+ diureticos:

•Asociación sinérgica

• El diurético disminuye vol. Intra vascular y activa

SRAA

• IECA Disminuye posibilidad de hipokalemia

• Clortalidona + eficacia de HCTZ

• Seguro eficaz efectivo

• RECOMENDABLE

COMBINACIONESESPECIFICAS

IECA+BCC

•Sinergismo completo

•Mejora la tolerabilidad ( bloq. Simpático; reduce

edemas perisféricos)

• ACOMPLICH (superior a ieca+diu?)

•RECOMENDABLE

32

La fuga de líquido venoso inducida por los BCC...

Dilatación

arterial

(BCC)

Sin

dilatación

venosa

Fuga de líquidos

Lecho capilar

Opie et al. In: Opie LH, editor. Drugs for the Heart. 3rd ed. 1991:42–73; White et al. Clin Pharmacol Ther.

1986;39:43–48; Gustaffson. J Cardiovasc Pharmacol. 1987;10:S121–S131.

Fuga de líquidos

33

se reduce mediante la administración conjunta de ARA

Opie et al. In: Opie LH, editor. Drugs for the Heart. 3rd ed. 1991:42–73; White et al. Clin Pharmacol Ther. 1986;39:43–48;

Gustaffson. J Cardiovasc Pharmacol. 1987;10:S121–S131; Messerli et al. Am J Cardiol. 2000;86:11821187.

Dilatación

arterial

(BCC y

ARA)

Dilatación

venosa

(ARA)

Lecho capilar

34

En pacientes hipertensos de riesgo, la combinación de BCC/ISRA reduce la morbimortalidad CV significativamente más que la

combinación de HCTZ/ISRA (ACCOMPLISH)

Características basales

Pacientes, n 11.506

Edad media, años 68,4

Varones, % 60,5

PA en la aleatorización, mmHg 145/80

Hipertensión, % 100

IMC, kg/m2 31,0

Diabetes, % 60,4

IM previo, % 23,6

Angina inestable,% 11,5

Injerto de derivación aortocoronaria,%

21,3

Ictus previo, % 13,1

HVI, % 13,3

Jamerson et al. N Engl J Med. 2008;359:2417-2428.

552 (9,6%) pacientes con acontecimientos con

ISRA/BCC frente a 679 (11,8%) con ISRA/HCTZ (RR

20%; HR 0,80; IC del 95% 0,72-0,90, p <0,001)

Criterio de valoración principal

Benazepril + amlodipina

Benazepril + hidroclorotiazida

Meses

Pa

cie

nte

s c

on

aco

nte

cim

ien

tos p

rin

cip

ale

s (%

)

COMBINACIONES ESPECIFICAS

Inhibidores de renina+ARAII:

•Parcialmente sinérgico

• Bien tolerado( comparado con placebo)

• Valsartan + aliskiren ( 30% más eficacia)

•No hay evidencias

COMBINACIONES ESPECIFICAS

BCC+DIURÉRICOS:

•Parcialmente sinérgicos

•Propiedades farmacológicas

-Ambos aumentan excreción renal de sodio

-Vasodilatación a largo término

• Evidencia: VALIU

• No son favorables sobre efectos colaterales

• ACEPTABLE

1 24 482 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66

Julius S et al. Lancet. June 2004;363.

Valsartan (N= 7649)

Amlodipina(N = 7596)

135

140

145

150

155

mm

Hg

Meses

TAS según el Grupo de Tratamiento

Basal 1 24 482 3 4 6 12 18 30 36 42 54 60 66

0

1.0

2.0

3.0

4.0

mm

Hg

Meses

5.0Diferencia de TAS entre Valsartan y Amlodipina

–1.0

(o visita final)

(o visita final)

VALUE: Nivel de TAS durante el estudio

COMBINACIONES ESPECIFICAS

B bloq + Diureticos:

•Metaanálisis sugiere: los B bloq. son menos efectivo

• Efecto antihipertensivo

-disminución del gasto cardíaco

-Disminuye liberación de renina

• sinergismo completo

• ACEPTABLE

• Aumenta la intolerancia a la glucosa,fatiga y disf. sexual

COMBINACIONES ESPECIFICAS

BCC + B bloq.

• Drogas complementarias

• sinergismo completo

• efectos colaterales atenuados

•ACEPTABLE

COMBINACIONES MENOS EFECTIVAS

IECA + ARA II:

• asociación no sinérgica

• Aumentan los efectos colaterales

• ONTARGET

• Menos efectiva

• No recomendable

ONTARGET - Eventos AdversosRam

N=857

6

Tel+Ram

N=8502

Tel+Ram vs. Ram

RR P

Hipotensión 149 405 2.74 <0.0001

Síncope 15 29 1.95 0.032

Tos 359 392 1.10 0.176

Diarrea 12 39 3.28 0.0001

Angioedema 25 18 0.73 0.30

Insuficiencia renal 59 93 1.59 0.0047

Total 2098 2492 1.20 <0.0001

NEJM 358;15 10.Abril 2008

COMBINACIONES MENOS EFECTIVAS

IECA +B bloq

•Sinergismo pobre

• Menos efectiva si el objetivo es la HTA

• Asociación frecuente en EC e IC

COMBINACIONES MENOS EFECTIVAS

B bloq + agentes de acción central

• Menos efectiva

• No recomendable

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Pro

po

rció

n d

e p

ac

ien

tes

co

n p

rim

er

eve

nto

(%

)Compuesto de muerte CV, accidente cerebrovascular e

IM

Losartan

Atenolol

Objetivo primario compuesto

Mes del estudio 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

Losartan (n) 4605 4524 4460 4392 4312 4247 4189 4112 4047 3897 1889 901Atenolol (n) 4588 4494 4414 4349 4289 4205 4135 4066 3992 3821 1854 876

Reducción de riesgo ajustada 13,0%, p=0,021

Reducción de riesgo no ajustada 14,6%, p=0,009

Dahlöf B et al Lancet 2002;359:995-1003.

Número

en riesgo

El uso de combinaciones permite alcanzar los objetivos terapéuticos en forma más efectiva y precoz que lo que podría alcanzarse con monoterapia

La combinación de fármacos permite la utilización de dosis menores de sus componentes que cuando ellos son utilizados como monoterapia reduciendo de esta manera la incidencia de efectos colaterales

Las Combinaciones Fijas permiten mejorar significativamente el cumplimiento terapéutico. La falta de cumplimiento constituye una de las razones fundamentales del escaso control de la HTA y se vincula, entre otras razones, al número de comprimidos diarios que el paciente debe ingerir

Revisión 2007 Guías EuropeasESH/ESC 2007

ESH–ESC Guidelines. J Hypertens. 2007;25:1105-1187

Ustedes saben mejor que nadie que en el conocimiento y la cultura no sólo hay esfuerzo sino también placer.

Dicen que la gente que trota por la rambla, llega un punto en el que entra en una especie de éxtasis donde ya no existe el cansancio y sólo le queda el placer.

Creo que con el conocimiento y la cultura pasa lo mismo. Llega un puntodonde estudiar, o investigar, o aprender, ya no es un esfuerzo y es puro disfrute.

José Mujica

GRACIAS