Estudio del eje hipotálamo hipofisario

Ana Fuentes RozalénResidente 4º Obstetricia y GinecologíaHospital Universitario de Albacete

Objetivos

Repaso anatómico y funcional del eje hipotálamo hipofisario.

Pruebas para el estudio del eje hipotálamo hipofisario.

Aplicación clínica.

Introducción

Ciclo menstrual y proceso reproductivo:CONSECUENCIA DEL FUNCIONAMIENTO COORDINADO DE ELEMENTOS QUE SE COMUNICAN ENTRE SÍ MEDIANTE SEÑALES DE TIPO ENDOCRINO Y NERVIOSO

HipotálamoSituado en base del cerebro en torno al tercer ventrículo (por debajo del tálamo y encima de la hipófisis).

Varios núcleos neuronales (n. arcuato).

Conectado con: corteza cerebral, hipófisis, tálamo, tronco encefálico y médula espinal.

Funciones sobre sistema endocrino, sistema nervioso autónomo y sistema límbico.

GnRH

(liberador de gonadotropinas), CRH (liberador corticotropina), GHRH (liberador de hormona del crecimiento), TRH (liberadora de tirotropina).

HipófisisLocalizada en la base del cráneo en el hueso esfenoides (“Silla turca”). Unida al hipotálamo por el tallo hipofisario.

Hipófisis anterior (Adenohipófisis):

No tiene conexiones neurales con el hipotálamo (riego a través del plexo venoso portal).GH y prolactina (células eosinófilas); LF y FSH (basófilas) y TSH (cromófobas).

Hipófisis posterior (neurohipófisis): se considera una extensión física del hipotálamo y libera oxitocina (n. Supraóptico) y vasopresina (n. Paraventricular).

Hormonas.

HIPOTÁLAMO HIPÓFISIS ÓRGANO DIANAGnRH LH y FSH Gónada:Estrógeno

s, progesterona, inhibina, activina.

CRH ACTH Corteza suprarrenal: esteroides.

TRH TSH Tiroides: T4 y T3.

GHRH (somatostatina)

GH Crecimiento tisular

Factor inhibidor prolactina (Dopamina)

PRL Gl. Mamarias

GnRH

Decapéptido .núcleo arcuato.

Vida media corta (2-4 minutos).

Regula la secreción de LH y FSH.

Regulación:gonadotropinas y esteroides gonadales.

Sustancias liberadas en otros lugares pueden modificar su secreción: dopamina , noradrenalina, endorfinas (opiáceos endógenos), serotonina, melatonina, leptina: Cambios en el ciclo menstrual y reproductivo en: estrés, ejercicio físico, dieta, anorexia nerviosa.

GnRH

PULSATILIDAD: liberación constante mediante pulsos cada 60-120 minutos.

Transmite pulsatilidad a LH y FSH (<a FSH) , y a los esteroides sexuales.

Pulsatilidad variable en frecuencia y amplitud a lo largo del ciclo menstrual.

Desensibilización.

GonadotropinasLH, FSH, hCG.

Dos subunidades: β (específica) y α (común a las tres y a TSH).

Secreción pulsátil por la adenohipófisis (hCG por el sincitiotrofoblasto).

Regulación:GnRH: liberación y autosensibilización de la hipófisis a la GnRH con respuestas crecientes a los sucesivos pulsos.Esteroides gonadales.Péptidos gonadales (inhibinas, activinas y folistatinas).

GonadotropinasFunción:

FSH: Estimulación del crecimiento de las células de la granulosa ovárica.Control de la función de la aromatasa: transforma los andrógenos en estrógenos.

LH:Estimulación de las células de la Teca para la producción de andrógenos.Contribución a la formación del cuerpo lúteo.

hCG: Mantenimiento del cuerpo lúteo en el embarazo.

Esteroides Gonadales

Estrógenos:Estradiol :

C. Granulosa y aromatización. Efecto anabolizante. Caracteres sexuales femeninos.

Estrona: Menopausia.Aromatización periférica de androstendiona (suprarrenal).

Estriol:Embarazo.Influye en el flujo sanguíneo uteroplacentario.Procede de esteroides fetales.

Esteroides

Gonadales

Gestágenos:Progesterona:

sintetizado por el cuerpo lúteo (preparación del endometrio para la gestación).Embarazo:

sintetizado por el c. Lúteo hasta las 10 semanas. Después por la placenta.Deriva del colesterol materno.

17-OH progesterona: paso intermedio en el metabolismo aldosterona y cortisol en la glándula suprarrenal y de la androstendiona en el ovario.

Esteroides

Gonadales

Andrógenos:

Androstendiona :Andrógeno ovárico más abundante.

Testosterona: Principal esteroide masculino (células de Leydig).

Dehidroepiandrosterona sulfato (DHEA-S):Corteza suprarrenal.Componente en la formación de testosterona y andrógenos.

Funciones:Alerta, respuesta al estrés, metabolismo hidratos de carbono, metabolismo óseo, líbido.

Prolactina

Células lactotropas adenohipófisis. Pulsátil.

Ritmo circadiano (máximo durante el sueño).

Regulación:Inhibición: Dopamina, noradrenalina, acetilcolina y GABA.Estimulación: TRH, VIP, serotonina, melatonina, estradiol.Inhibe su propia producción y la de GnRH.

Secreción:embarazo (causa fisiológica más importante de elevación), ingesta, estrés, fármacos.

Acción: Inicio de la lactogénesis y su mantenimiento.

Ciclo reproductivo

Infancia: Secreción pulsátil pero niveles de gonadotropinas bajos e indetectables de estradiol.

Pubertad: Incremento en la frecuencia y amplitud de los pulsos (mas por la noche) con elevación de GN y estradiol.

Menopausia:Disminución de estradiol (reserva folicular agotada).Aumento de GN: Mas elevada FSH.Declinación gradual de Gonadotropinas a partir de los tres años tras la menopausia.

Ciclo Menstrual.

Valoración

del eje hipotálamo hipofisario

Pruebas analíticas:Estáticas o dinámicas (estimulación o frenado).Técnicas sensibles capaces de detectar pequeños cambios en sus concentraciones.A tener en cuenta:

Anotar la hora de extracción en hormonas con secreción pulsátil o con ritmo circadiano.Momento del ciclo menstrual.En ayunas.Valores de referencia de cada laboratorio.

Otras pruebas: Ecografía, RMN, TC, …

Determinaciones Analíticas Estáticas

Radioinmunoanálisis (RIA) y ensayoinmunoanálisis (EIA): detección inmunológica de hormonas mediante anticuerpos.

Alta sensibilidad.

Pruebas de mayor utilidad clínica.

Determinaciones Analíticas Estáticas

17-β-Estradiol.

Valores Normales:Fase folicular inicial: 25-75 pg/ml.7-8 días antes del pico de LH: 90-330 pg/ml.6 día postovulación: 65-189 pg/ml.

Utilidad:Estudio inicial de esterilidad: 3 día de ciclo: niveles superiores a 70-80 pg/mlpredicen baja respuesta a la estimulación ovárica (Refleja el desarrollo folicular avanzado típico de pacientes con reserva ovárica baja).Seguimiento en la inducción de la ovulación. Aprox. 200 pg/ml por cada folículo mayor de 14 mm. Valores por encima de 3000 pg/ml elevan el riesgo de hiperestimulación ovárica. Niveles por debajo de 500 pg/ml justifican un régimen de estimulación mas intensivo o alternativo.

Determinaciones Analíticas Estáticas

Progesterona.

Extracción durante la fase lútea.

Valor normal en día 21 de ciclo: > 14 ng/ ml.

Utilidad:Su realización entre los días 21-23 de ciclo es un PREDICTOR DE OVULACIÓN.Ciclos regulares: Cifras >10 ng/ml indica la presencia de ovulación.Ciclos irregulares: Dos determinaciones los días 21º y 26º: Incrementos de 6,5 ng/ml con un intervalo de 5 días indican ovulación.Estudio de la paciente estéril , amenorrea.

Determinaciones Analíticas Estáticas

Gonadotropinas

Extracción por la mañana en primera fase de ciclo.

Valores normales:LH: 5-20 mUI/ml. 40 mUI/ml en el pico de LH.FSH: 3-20 mUI/ml.

Valores alterados:FSH >10 mUI/ml: Reserva folicular disminuida. >20: agotada.Relación LH/FSH aumentada. Valores de LH superiores a 25 mUI/ml: SOP.FSH < 1 mUI/ml: Hipogonadismo hipogonadotropo.Elevaciones como en el adulto en la pubertad precoz central.

Utilidad:Amenorrea , anovulación, estudio de la paciente estéril, Pubertad Precoz.

Determinaciones Analíticas EstáticashCG.

Método ELISA (determina la subunidad beta).

9-11 días tras el pico de LH en caso de embarazo.

Falsos positivos (<150 mUI/ml sin variaciones ).Interferencia en el análisis de otras sustancias (LH).Tumores no trofoblásticos.

Utilidad:Primera analítica a realizar en el estudio de amenorrea.Determinaciones seriadas para diferenciar embarazos normales de patológicos (y seguimiento del tratamiento):

Se duplica cada 48 h. Hasta cifras de 1000-1500 mUI/ml.Con valores de 1000 mUI/ml se visualiza gestación mediante ecografía transvaginal.

Marcador de cromosomopatías.

Determinaciones Analíticas EstáticasProlactina.

Extracción en ayunas, a primera hora de la mañana.

Valores normales: 2-29 ng/ml.

Falsos positivos:Macroprolactinemias: Elevación de prolactina biológicamente inactiva (big y big-big). Hiperprolactinemias asintomáticas.Elevación de prolactina por estrés, estimulación del pezón, intervenciones quirúrgicas recientes, ejercicio o relaciones sexuales

Utilidad:Estudio de amenorrea y anovulación (elevada en el 30% de las pacientes con amenorrea); estudio de la paciente estéril en casos seleccionados .>100 ng/ml: sugiere prolactinoma.

Determinaciones Analíticas Estáticas

Andrógenos.

Valores normales:Testosterona: 3-86 ng/dl.DHEA-S: hasta 350 mcg/dl.

Valores alterados:Testosterona >200 ng/dl: Neoplasia ovárica. DHEA-S >700 mcg/dl: Tumor suprarrenal.

Utilidad:Estudio de hirsutismo e hiperandrogenismos.

Determinaciones Analíticas Estáticas

17-

OH progesterona.

Fase folicular inicial.

Valores normales: < 200 ng/dl.

Valores alterados:> 800 ng/dl: HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA.200-800 ng/ dl: Test de ACTH (diferencia entre SOP e Hiperplasia suprarrenal congénita).

Utilidad:Estudio de hirsutismo e hiperandrogenismos.

Determinaciones Analíticas EstáticasTSH.

Vida media larga, por lo que determinaciones aisladas son adecuadas.Valores normales: 0,4-4 mUI/ml.Utilidad: Amenorrea y en las que se sospecha anovulación. (efecto liberador de prolactina).

Inhibina.Concentración inversamente proporcional a la FSH.Disminuida en el fallo ovárico precoz.< 45 pg/ml: mala respuesta a la estimulación (baja precisión).

Hormona antimulleriana.Producida en las células de la granulosa.0,7-075 ng/ml: puede predecir baja respuesta. EXPECTATIVAS DE MEJOR PREDICTOR.

Métodos Indirectos de dosificación hormonal.

Test

de Gestágenos

Administración de 10 mg de medroxiprogesterona 5-10 días.

Medida indirecta del nivel de estrogenización.

Significado:+: Hemorragia por deprivación (en las 2 semanas siguientes).

FUNCIÓN OVÁRICA SUFICIENTE Y TRACTO GENITAL ÍNTEGRO.ANOVULACIÓN DE ORIGEN PERIFÉRICO (COMO SOP).

- : No hay hemorragia por deprivación.

Métodos Indirectos de dosificación hormonal.

Test

de Gestágenos

Utilidad:

Diagnóstico diferencial de la amenorrea.

Limitaciones:FALSOS NEGATIVOS: 20% de mujeres con amenorrea y estrógenos presentes, no se produce hemorragia por deprivación.FALSOS POSITIVOS: 40% en pacientes con estrés, pérdida de peso, ejercicio o hiperprolactinemia: la producción estrogénica está reducida.

Métodos Indirectos de dosificación hormonal.

Test

de Estroprogestágenos.

21 días.

Significado:+: Hemorragia por deprivación en las dos semanas siguientes.

ESTADO HIPOESTROGÉNICO GONADAL (causa ovárica o central).INTEGRIDAD DEL TRACTO GENITAL.

-: No se produce hemorragia.ALTERACIÓN UTEROVAGINAL

Pruebas analíticas dinámicas.Test

del Citrato de Clomifeno

o Navot.

Antiestrógeno: bloqueo de receptores estrogénicos hipotalámicos (aumento de GnRH).

Administración de 100 mg clomifeno 5 días. Determinación de FSH 3º y 10º día.

Respuesta normal: Elevación de LH en mayor medida que FSH.

Significado: Si la suma de las dos mediciones >25 mUI/ml: predicción de baja respuesta a la estimulación ovarica en TRA.Ausencia de incremento de LH tras 5-10 días: Alteración hipotalámica.

Utilidad:.

Marcador pronóstico TRA. Controversia como marcador de reserva ovárica.

Pruebas analíticas dinámicas.Test

de estimulación de GnRH

(Luforán).

Administración de un bolo IV (100 mcg) de GnRH sintético.

Determinación de LH y FSH basal a los 30 y 60 min.

Significado:+: Niveles de gonadotropinas se doblan tras el estimulo.

Utilidad:Diagnóstico diferencial de hipogonadismos hipogonadotropos:

Positivo: origen hipotalámico. Negativo: origen hipofisario.

Pubertad precoz: Si aumenta LH: pubertad precoz central.Si no aumenta: periférica.

Utilidad limitada: FALSOS NEGATIVOS.

Pruebas analíticas dinámicas.Test

de ACTH.

Independiente del ciclo menstrual.

Administración de ACTH sintético.

Estimula el metabolismo de las hormonas suprarrenales.

Determinación de 17-OH progesterona (metabolismo intermedio).

Significado: Cifras superiores a 6 ng/ml indican HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA.

Utilidad:.

Estudio de hiperandrogenismos

Pruebas analíticas dinámicas.Test

de supresión nocturna con dexametasona.

Test corto: 1 o 2 mg de dxm a las 23 h. Medición de cortisol, testosterona y DHEA-S a las 8h.

Test largo: 2mg/día 7 días y medición de 17-OH progesterona.

Significado: Disminución de testosterona y DHEA-S a la mitad: ORIGEN SUPRARRENAL.Descenso de DHEA-S y cortisol, testosterona sin cambios. ORIGEN OVÁRICO.No descenso: síndrome de Cushing o Tumor.

Utilidad: Estudio de hiperandrogenismos.

<1% de falsos negativos para el diagnóstico de S. Cushing. 13% falsos positivos en pacientes obesas.

Otros métodos diagnósticos.

Ecografía ginecológica.

TC/RMN.

Histeroscopia.

Rx de mano.

Utilidad clínica en el estudio del eje

hpt-hpf.

Evaluación de la pubertad femenina.

Alteraciones del ciclo menstrual, principalmente amenorrea (incluyendo menopausia precoz, SOP).

Hirsutismo. Hiperandrogenismos.

Causas de Esterilidad.

Seguimiento de las técnicas de reproducción asistida.

Estudio de la amenorrea.

Estudio básico inicial: FSH, LH, estradiol, prolactina y TSH basales.

GIER (2011): Los test analíticos no se recomiendan de manera sistemática.

Pruebas complementarias: Ecografía, histeroscopia, RMN pélvica (valorar el tracto genital, patología organica del sistema nervioso central).

Estudio de la amenorrea.

Algoritmo diagnóstico. GIER 2010.

Estudio del hirsutismo.

Aislado o acompañado de pubertad precoz o alteraciones del ciclo menstrual (ciclos anovulatorios y amenorrea).

Estudio básico:LH Y FSH: Orienta al diagnóstico de SOP.Testosterona: síndromes de virilización (disfunción ovárica o hiperplasia suprarrenal congénita).17-OH progesterona , test ACTH (si no concluyente): hiperplasia suprarrenal congénita.DHEA-S.Test de supresión con dexametasona: S. Cushing (oligomenorrea, o amenorrea por hiperandrogenismo).

Estudio de la pubertad precoz.

Estudios hormonales basales: criterio diagnóstico más importante.

Hipergonadotropa o central (80%):Maduración precoz del eje hipotálamo hipofisario.Elevación de FSH, LH y estradiol.Madurez ósea superior a la edad.

Periférica o hipogonadotropa:Tumores productores de hormonas sexuales (t. Granulosa-teca).Producción aumentada de andrógenos de origen suprarrenal u ovárico (FSH, LH y estradiolnormales).Hirsutismo: 17-OH progesterona, DHEA-S, testosterona, cortisol, test de supresión con dexametasona.

Otras pruebas: ETV (descartar masa ovárica), TC craneal y suprarrenal, radiografía ósea de la mano (pubertad precoz central).

Estudio de la paciente estéril.

Estudio inicial:- Determinación de progesterona a mitad de la fase lútea: Mayor

coste-

eficacia (nivel de evidencia Iib, grado de recomendación B). Para confirmar ovulación.

- FSH, LH, estradiol en fase folicular precoz.- Prolactina solo en caso de sospecha de anovulación o presencia de

galactorrea.- TSH: carece de valor diagnóstico en pacientes con ciclos regulares.

Reserva ovárica:- Test dinámicos: citrato de clomifeno . Utilidad controvertida.- Mejor predictor: FSH, Expectativas de la hormona antimulleriana.- Realización de un primer ciclo de FIV: TEST MAS INFORMATIVO

CONCLUSIONESEl conocimiento del eje hpt-hpf es imprescindible para el clínico en la resolución de problemas de endocrinología ginecológica.

Repercusión en:Ciclo menstrual.Pubertad.Menopausia.Funciones reproductivas.

Interpretación de las pruebas diagnósticas.

Conocimiento de los agentes neurofarmacológicos que actúan en cada nivel.

GRACIAS