ESTUDIO GENETICO DE LOS RETRASOS MENTALES y ALTERACIONES EN LA CONDUCTA.

Enfermedades causadaspor errores en el DNA???

Fundamentos moleculares y celulares de la herencia

• Célula a DNA• Formación de los cromosomas• Genes, conformación y ubicación• Alteraciones genéticas y consecuencias• Dos grandes áreas de la genética humana• Aplicación de la citogenética y biología mo-

lecular en el diagnostico de los RM en niños

GENOMA HUMANO

Informacióngenética

GENES

Diferencias en la distribución de BN distintos genes

INFORMACION GENETICA

• DNA

RNA

PROTEINAS

TRANSCRIPCION

TRANSDUCCION

División celular y conservación del DNA

Cómo se maneja la información genética cuando se combinan los DNA? Qué sucede con nuestros

progenitores….a quienes nos parecemos, que caracteres

heredamos?

RESPUESTA…………………..

50% DEL MATERIAL GENETICO DE CADA PROGENITOR

POLIMORFISMOS

PATRONES DE HERENCIA

• DOMINANTE

• RECESIVO

• LIGADO A “X”

Probabilidad de tener un hijo portador sano, no portador o afectado

PATRON DE HERENCIA DOMINANTE

HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA

HERENCIA LIGADA A X

Qué problemas pueden traernos los genes???...y por qué?

La diferente combinación de elloscomo puede afectar a nuestra salud?

RETRASOS MENTALES, MADURATIVOS

FALLAS CROMOSOMICAS

GENES DEFECTUSOS

MUTACIONESGENETICAS

GENES AFECTADOS

• Identificamos en forma cromosomica

• Identificación a nivel molecular

ESTUDIOS GENETICOS EN EL RETRASO MENTAL

• CARIOTIPO

• ESTUDIOS MOLECULARES (FRAXA-FRAXE)

• ESTUDIOS PARA MICRODELECIONES

• ESTUDIOS DE ANOMALIAS CROMOSOMICAS CRIPTICAS

CARIOTIPO MASCULINO

CROMOSOMAS

• CARIOTIPO

Tipos de mutaciones

47%

5%7%

32%

9% inserciones

Mutaciones puntuales

DuplicacionesRearreglos

Deleciones (parciales o totales)

Porcentaje de los distintos tipos de mutaciones

RETRASOS MENTALES

≤ 70 CI

OMS=3%Leve:50-70CI

Grave:20-35CI

Identificar mejor las causas

CAUSAS RM

• GENETICAS:30% cromosomicas,monogeni

cas y multifactorial.

• 15% ambientales

• 50% causa desconocidas.

Enfermedades Cromosómicas:

Numéricas: - Trisomía 21

- S. de Turner (45, X)

- S. de Klinefelter (47,XXY)

Estructurales: - Traslocaciones

- Deleciones

Enfermedades Monogénicas: el defecto reside en un solo gen

•Autosómica Dominante (1 sólo alelo mutado)

•Autosómica Recesiva (los 2 alelos mutados)

•Ligada al X

Enfermedades Multifactoriales: varios genes afectados

+ factores ambientales

Causas cromosomicas RM

Trisomia 21

FISH

• Cuadros con pequeñas microdeleciones como el síndrome de Prader Willi o Angelman del 15q11-q13

TEST DE METILACION

70% deleciónIntersticial de origenPaterno en el cr 15q

PRADER WILLI

ANGELMAN

gen UBE2A

HERENCIA NO MENDELIANA MONOGENICAS

DISOMIA UNIPARENTAL

Catch 22 o Síndrome Velocardiofacial o de Di George

• Diag= cardiopatía

• Cr 22q11.2

16% RM

Diag FISH

SINDROME DE WILLIAMS BEUREN

• Anomalías cardiacas frecuentes

• Cr 7q11.23

• Diagnóstico es por FISH

• Banda que se pierde por la deleción contiene entre 20 a 30 genes .

autismo

FRAGILIDAD DEL CR “X”

SOUTHERN BLOT

A: carril 1: mujer normal..2,3 y 4 probando masculino MCB: carril 1 mujer normal,carril 2 probando con mutación completa y premut.C probando con MC y metilacion parcial,carril 2 mujer normal

FENOTIPO DE VARONES FRAXA

• Frente prominente, especialmente en jóvenes y adultos

• Mandíbulas prominentes, especialmente en adultos

• Orejas prominentes, dismórficas y largas

• Genitalia: macroorquidismo en adultos, ocasionalmente en niños; pene normal, piel del escroto a veces engrosada.

• Tejido conectivo: hiperextensibilidad de las articulaciones, especialmente de los dedos

• Ocasionalmente: epilepsia, hiperreflexia de las piernas, ginecomastia

• Comportamiento: desde normal a autista, hiperactivo, automutilación, psicóticos • Inteligencia: la distribución de valores del CI se indica a continuación:

CI Varones (N=222) %

Mujeres (N=32) %

Inteligencia normal 85 - 115 1 59

Límite 70 - 85 2 19

Retraso mental débil

50 - 70 19 22

Retraso mental moderado

35 - 49 32 --

Retraso mental severo

20 - 34 38 --

Retraso mental profundo

< 20 8 --

AUTISMO

• Genes que mapean en Cr 15 4.,5 17

Anormalidades subtelomericas

Reordenamientos subtelomericos

Pacientes con autismoY rasgos dismorficos

OTROS SINDROMES AUTOSOMICOS MONOGENICOS

• Asociado por ej a Neurofibromatosis o

Esclerosis tuberosa ( genes supresores de

Tumores)

NEOMUTACIONES….dominantes. Ej S. Sotos

AUTOSOMICAS RECESIVAS

• ENFERMEDADES METABOLICAS o

• ERRORES CONGENITOS DEL METAB.

Ej: fenilcetonuria.

TRASTORNO DE HIPERACTIVIDAD Y DEFICIT DE ATENCION

• FACTORES GENETICOS Y AMBIENTALES.

• PADRES DE NIÑOS TGHD 2-8 RIESGO.

• LA TRANSMISION FAMILIAR ≠PENETRANCIA DEPENDIENDO DEL SEXO. NIÑA: LOS ANTECEDENTES

FAMILIARES SON MAS PREVALENTES

EFECTO UMBRAL PROPIO DEL SEXO

POPPER AND WEST

• Menor penetrancia para la expresión clínica en niñas

• Diferencias del estilo cognitivo y comorbilidad

• Diferencias de la propia sintomatología TGHD

• Difencias etiológicas

GENETICAMENTE

• Cr 20

• Actualidad: poligenico.

• Genes estudiados: acción dopaminergica

• DAT1…transportador de dopamina que mapea 5p15.3

• Receptor de la dopamina DRD4 mapea 11p15.15

SEGUNDA TEORIA

• Dos alelos del HLA. Gen C4B y el gen DR

CONSANGUINIDAD

• A mayor grado de parentesco mayor riesgo para la pareja.

• Trastornos: muertes infantiles, malformaciones y retardo mental…herencia AR.( dos copias del gen).

• Errores innatos del metabolismo.• En cada embarazo corren el mismo riesgo,la

probabilidad NO TIENE MEMORIA

CONSEJO GENETICO

• Informar a los padres probabilidad de recurrencia ante un futuro embarazo.

• Tener en cuenta si el RM es de causa medioambiental

• RM de causa genética.

• RM severo causa genética, muchas veces ligada a X.

CONCLUSIONES

• Bases genética son variadas y complejas• Tecnológicamente tenemos una batería de

pruebas FISH,CGH,MLPA que nos acercan a un buen diag.

• La mitad de los RM nos quedan sin poder diagnosticar.

• Hoy en día hay múltiples genes en estudios• que necesitan ser secuenciados.

DRA BETTINA COLOSwww.biogenet.org

drabcolos@biogenet.org