estudios de seguridad cv: fortalezas y debilidades
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Estudios de seguridad CV: fortalezas y debilidades
Dra. Eva Solá Izquierdo Sección de Endocrinología
Universidad de Valencia Hospital Universitario Doctor Peset
Agenda
• Objetivo de los estudios de seguridad CV y resumen de estudios pre - septiembre 2015
• Análisis de los últimos estudios
• Fortalezas y debilidades
• Conclusiones
Agenda
• Objetivo de los estudios de seguridad CV y resumen de estudios pre - septiembre 2015
• Análisis de los últimos estudios
• Fortalezas y debilidades
• Conclusiones
Requerimientos de las agencias reguladoras para fármacos antidiabéticos
Ensayos de eficacia CV tradicionales frente a ensayos de seguridad CV
Ensayos de resultados de eficacia CV (p. ej., LDL)
Inicio de tratamiento enmascarado o placebo
Diferencia de c-LDL entre tratamiento y placebo
Beneficio CV del tratamiento demostrado por una reducción significativa de los
resultados CV
Ningún ajuste para mantener
los niveles de LDL iguales en ambos grupos
Ensayos de resultados de seguridad CV (ej: F antidiabéticos)
Inicio de tratamiento enmascarado o placebo
No diferencia (de A1c) entre tratamiento y placebo
No hay aumento del riesgo CV (seguridad CV) con el tratamiento, demostrado por la no
inferioridad
Ajuste para mantener
los niveles (de A1c) iguales en ambos grupos
Ensayos de eficacia CV tradicionales: demuestran el beneficio CV (menor riesgo CV frente al placebo o al control activo)
Ensayos de seguridad CV: demuestran la seguridad CV (no aumento del riesgo CV frente al placebo formando parte del tratamiento habitual)
Estudios pre - septiembre 2015: objetivo 1º de seguridad CV con iDPP4 + lixisenatide
Estudios pre-2015: hospitalización por ICC con iDPP4 + lixisenatide
Agenda
• Objetivo de los estudios de seguridad CV y resumen de estudios pre- septiembre 2015
• Análisis de los últimos estudios
• Fortalezas y debilidades
• Conclusiones
Diseño del estudio: EMPAREG
• No cambios en el tratamiento antidiabético las primeras 12 semanas
• Doble ciego: se buscaba la ausencia de diferencias en control metabólico
• Se continúa el estudio hasta que 691 pacientes tuvieran un evento primario (potencia 90% para no inferioridad)
Randomización (n=7020)
Empagliflozina 10 mg (n=2345)
Empagliflozina 25 mg (n=2342)
Placebo (n=2333)
Screening (n=11531)
Doble ciego
DM2 de muy alto riesgo CV
Diseño del estudio: LEADER
• Doble ciego: se buscaba la ausencia de diferencias en control metabólico
• Se continúa el estudio hasta que 611 pacientes tuvieran un evento primario (potencia 90% para no inferioridad)
Randomización (n=9340)
Liraglutide 1.8 mg (n=4672)
Placebo (n=4668)
Screening (n=12076)
Doble ciego
DM2 de alto riesgo CV
Diseño del estudio: SUSTAIN-6
• Doble ciego: se buscaba la ausencia de diferencias en control metabólico
• Se continúa el estudio 2 años (122 eventos).
• Excluir un aumento de riesgo CV del 80% (límite superior IC del HR < 1,8).
Randomización (n=3297)
Semaglutide 0,5 mg (n=2345)
Placebo 1 mg (n=2342)
Placebo 0,5 mg (n=2333)
Screening (n=4346)
Semaglutide 1 mg (n=2342)
Doble ciego
DM2 de alto riesgo CV
Criterios de inclusión
LEADER y SUSTAIN-6:
• Edad ≥ 50 años con DM2, A1c ≥ 7% y ECV establecida:
– ECV, enf. cerebrovascular, enf. vascular periférica
– ICC (NYHA II-III)
– eGFR <60 mL/min/1.73m2
• Edad ≥ 60 años con DM2, A1c ≥ 7% y ECV subclínica:
– Albuminuria persistente
– HTA + hipertrofia VI
– Disfunción VI sistólica o diastólica
– ITB < 0,9
EMPAREG OUTCOME: • Edad ≥ 18 años con DM2, A1c 7–10%
(7-9% naïve)
• IMC ≤ 45 kg/m2
• Enfermedad cardiovascular establecida – IMA previo – Enfermedad coronaria – Angina inestable – ACV – Enfermedad arterial periférica
Objetivo primario • No inferioridad en MACE de 3 puntos: tiempo hasta el primer
evento consistente en:
– Muerte CV: muerte súbita, IMA fatal, ACV fatal
– IMA no fatal
– ACV no fatal
EMPAREG-OUTCOME
LEADER SUSTAIN-6
Demografía
Edad 63 años 64 años 65 años
Sexo masculino 72 % 64 % 61 %
IMC 30,6 kg/m2 32,5 kg/m2 32,7 kg/m2
Diabetes
Duración diabetes > 10 años 12,8 años 13,9 años
A1c inicial 8,1 % 8,7 % 8,7 %
Uso de fármacos antidiabéticos
Metformina 74 % 76 % 73,2 %
Sulfonilureas 42 % 50,5 % 42,8 %
Pioglitazona 4 % 6 % 2,3 %
Insulina 48 % 45 % 58 %
Características basales: DM2
EMPAREG-OUTCOME
LEADER SUSTAIN-6
FRCV (randomizados)
TAS 135 mmHg 136 mmHg 135,6 mmHg
TAD 77 mmHg 77 mmHg 77 mmHg
LDL 85 mg/dL 83 mg/dL 82,3 mg/dL
HDL 44 mg/dL 44,5 mg/dL 43,7 mg/dL
Nunca tabaco 41% 41,5% 45,3 %
FGe <60 mL/min/1,73m2(%, MDRD) 26 % 25 % 28,5 %
Uso de fármacos cardioprotectores
IECA/ARA2 81 % 83,5 % 82,8 %
Betabloqueantes 65 % 55 % 57,4 %
Diuréticos 43 % 42 % 38,2 %
Estatinas 77 % 72 % 72,8 %
Antiagregantes 89 % 67 % 76,3 %
Características basales: FRCV
EMPAREG-OUTCOME
LEADER SUSTAIN-6
ECV establecida 99 % 82 % 72,2%
Enfermedad coronaria 76 % ? 60,5 %
IMA 46 % 31 % 32,5 %
Bypass coronario 25 % 39 % ?
ACV 23 % 16 % 14,9 %
Enfermedad vascular periférica (%) 10 % 17,6% ?
Insuficiencia cardiaca 10 % 17,9 % 23,6 %
Características basales: ECV
MACE
EMPA-REG OUTCOME
LEADER
SUSTAIN-6
RR 14%
RR 13%
RR 26%
Muerte CV
EMPA-REG OUTCOME
LEADER
SUSTAIN-6
RR 38%
RR 22%
EMPA-REG OUTCOME
LEADER
SUSTAIN-6
Mortalidad total
LEADER
EMPA-REG OUTCOME
SUSTAIN-6
RR 32%
RR 15%
Hospitalización por insuficiencia cardiaca
HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) RR 35% p=0.0017
Cumulative incidence function. HR, hazard ratio
Agenda
• Objetivo de los estudios de seguridad CV y resumen de estudios pre- septiembre 2015
• Análisis de los últimos estudios
• Fortalezas y debilidades
• Conclusiones
EMPAREG-OUTCOME
• Fortalezas: - Efecto precoz
MACE MUERTE CV
EMPAREG-OUTCOME
• Fortalezas: - Efecto precoz
- Magnitud del efecto sobre mortalidad CV y mortalidad
MUERTE CV MUERTE TOTAL
EMPAREG-OUTCOME
• Fortalezas: - Efecto precoz
- Magnitud del efecto sobre mortalidad CV y mortalidad
- Efecto independiente del control glucémico
¿Cómo interpretar los resultados CV?
• EMPAREG-OUTCOME:
- Inicio precoz
- Curva de mortalidad CV paralela a la de ICC
Muerte CV Hospitalización por insuficiencia cardiaca
Mecanismos propuestos
• EMPAREG-OUTCOME:
- Efecto diurético y natriurético
“Hipótesis reno-cardiaca”
Curso temporal del beneficio: estudios en IC
EPHESUS (epleronona en IC clase II FE<35%)
SOLVD (enalapril en IC clase II-III y FE < 35%)
RALES (espironolactona en IC grave con FE < 35%)
Mecanismos propuestos
• EMPAREG-OUTCOME:
- Efecto diurético y natriurético
- Efecto beneficioso del glucagón
Mecanismos propuestos
• EMPAREG-OUTCOME:
- Efecto diurético y natriurético
- Efecto beneficioso del glucagón
- Efecto beneficioso del βhidroxibutirato
Mecanismos propuestos
• EMPAREG-OUTCOME:
- Efecto diurético y natriurético
- Efecto beneficioso del glucagón
- Efecto beneficioso del βhidroxibutirato
- Efecto beneficioso del aumento del hematocrito
Mecanismos propuestos
• EMPAREG-OUTCOME:
- Efecto diurético y natriurético
- Efecto beneficioso del glucagón
- Efecto beneficioso del βhidroxibutirato
- Efecto beneficioso del aumento del hematocrito
- Efecto sobre miocardio independiente de SGLT2 (NHE)
Vettor. Diabetologia 2017; 60: 395 Baartscheer . Diabetologia 2017;60:568
Na+ citoplasma Ca++ citoplasma Ca++ mitocondrial
IC muerte súbita por arritmias
Empa: inhibición directa de NHE y ¿de NCX?
Na+ citoplasma Ca++ citoplasma Ca++ mitocondrial
Mecanismos propuestos
• EMPAREG-OUTCOME:
- Efecto diurético y natriurético
- Efecto beneficioso del glucagón
- Efecto beneficioso del βhidroxibutirato
- Efecto beneficioso del aumento del hematocrito
- Efecto sobre miocardio independiente de SGLT2 (NHE)
- Efecto favorecedor del sistema parasimpático
EMPAREG-OUTCOME
• Fortalezas: - Efecto precoz
- Magnitud del efecto sobre mortalidad CV y mortalidad
- Efecto independiente del control glucémico
EMPAREG-OUTCOME
• Debilidades: - Efecto heterogéneo sobre los componentes del MACE
EMPAREG-OUTCOME
• Debilidades: - Efecto heterogéneo sobre los componentes del MACE
- Sólo aplicable a población similar a estudio (ECV)
EMPAREG-OUTCOME
ECV establecida 99 %
Enfermedad coronaria 76 %
IMA 46 %
Bypass coronario 25 %
ACV 23 %
Enfermedad vascular periférica (%) 10 %
Insuficiencia cardiaca 10 %
EMPAREG-OUTCOME
• Debilidades: - Efecto heterogéneo sobre los componentes del MACE
- Sólo aplicable a población similar a estudio (ECV)
- Efecto sobre los ACV
La mayoría de los ACV no fatales que contribuyeron a las diferencias numéricas ocurrieron más de 3 meses tras suspender el tratamiento
18 de los 21 ACV no fatales ocurrieron >90 días tras abandonar el tratamiento.
Placebo (n=2333)
Empagliflozin 10 mg (n=2345)
Empagliflozin 25 mg (n=2342)
30–60 días tras última toma de medicación
0 1 (on day 42) 1 (on day 39)
60–90 días tras última toma de medicación
0 0 1 (on day 69)
>90 días tras última toma de medicación
3 11 7
Zinmsan B. Stroke 2017;48:00-00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.015756
0,5 1,0 2,0
Patients with event/analysed
Empagliflozin Placebo HR (95% CI) p-value
Intent-to-treat population
164/4687 69/2333 1.18 (0.89, 1.56) 0.2567
ACV fatal y no fatal
On-treatment analysis*
141/4607 66/2308 1.04 (0.78, 1.40) 0.7849
0,5 1,0 2,0
Favours empagliflozin
Favours placebo
Favours empagliflozin
Favours placebo
La diferencia numérica se debía en su mayoría a eventos ocurridos > 30 días tras suspender el
tratamiento
Zinman B. Stroke 2017;48:00-00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.015756
ACV fatal y no fatal
Zinman B. Stroke 2017;48:00-00. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.015756
• Aunque el riesgo global de ictus no fue estadísticamente significativo, sí se vieron algunos subgrupos en los que el riesgo alcanzó significación estadística:
- Pacientes <65 años (HR 1.6; 95% IC 1.03, 2.49)
- Pacientes procedentes de Europa (HR 2.04; 95% IC 1.26, 3.29)
- Pacientes con HbA1c inicial ≥8.5% (HR 2.13; 95% IC 1.21, 3.74)
- Pacientes tratados con insulina (HR 1.57; 95% IC 1.03, 2.41)
Subgrupos con aumento de ACV
EMPAREG-OUTCOME
• Debilidades: - Efecto heterogéneo sobre los componentes del MACE
- Sólo aplicable a población similar a estudio (ECV)
- Efecto sobre los ACV
- Efecto sobre los IMA silentes
Análisis posterior: aparecieron 53 IMA silentes:
IMA no fatales silentes en EMPAREG
En el contaje de eventos inicial no se incluyeron los IMA silentes:
Ya no hay diferencias significativas…
MACE incluyendo IMA silentes
EMPAREG-OUTCOME
• Debilidades: - Efecto heterogéneo sobre los componentes del MACE
- Sólo aplicable a población similar a estudio (ECV)
- Efecto sobre los ACV
- Efecto sobre los IMA silentes
- Categorización de la muerte CV
• Las muertes no atribuidas a causa específica o a causa no CV, se presume que son muertes de causa CV.
• De las 463 muertes en el ensayo, 124 (71 empa, 53 placebo) fueron definidas como “eventos fatales no clasificables” (muertes indeterminadas), y se asumieron de causa CV.
• Suponen 124/309 (40%) de las muertes de causa CV y 124/463 (27%) de todas las muertes en el estudio
• Análisis de sensibilidad excluyendo esos 124 casos: • Sigue significativa del riesgo CV de muerte (HR 0.59; 95% CI 0.44,
0.79) con empagliflozina comparado con placebo • Límite alto del 95% IC para muerte por todas las causas sigue siendo
menor de 1 (HR 0.68; 95% CI 0.57, 0.82)
Muerte ¿CV? en EMPAREG
LEADER – SUSTAIN-6
• Fortalezas: - Consecución objetivo 1º en dos fármacos del mismo
grupo (coherencia)
LEADER
SUSTAIN-6
LEADER – SUSTAIN-6
• Fortalezas: - Consecución objetivo 1º en dos fármacos del mismo
grupo (coherencia)
- Efecto homogéneo (LEADER) en componentes del MACE
LEADER – SUSTAIN-6
• Fortalezas: - Consecución objetivo 1º en dos fármacos del mismo
grupo (coherencia)
- Efecto homogéneo (LEADER) en componentes del MACE
- Efecto mayor sobre objetivo primario con SUSTAIN-6
LEADER – SUSTAIN-6
• Debilidades: - No equilibrio glucémico
Resultados: A1c ¿equilibrio glucémico?
LEADER
EMPA-REG OUTCOME
- 0,6% - 0,35%
- 1,2/ - 1,5 - 0,7% / - 1%
5 .0
6 .0
7 .0
8 .0
9 .0
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
0 6 1 2 2 4 3 6 4 8
L ira g lu t id e
P la ce b o
3 5 41 8 3 0 4 2 E O T
- 1% - 0,4%
SUSTAIN-6
SUSTAIN-6: medicación antidiabética introducida durante el ensayo
Semaglutide 0.5 mg
Semaglutide 1.0 mg
Placebo 0.5 mg
Placebo 1.0 mg
Total
N (%) N (%) N (%) N (%) N (%)
Glucose-lowering
medication 172 (20.8)*** 160 (19.5)*** 345 (41.9) 325 (39.4) 1002 (30.4)
Insulin 85 (10.3)*** 70 (8.5)*** 204 (24.8) 191 (23.2) 550 (16.7)
Basal insulin 31 (3.8)*** 20 (2.4)*** 98 (11.9) 93 (11.3) 242 (7.3)
Basal+bolus insulin/
pre-mix 60 (7.3)*** 50 (6.1)*** 123 (14.9) 118 (14.3) 351 (10.6)
Bolus insulin 2 (0.2) 5 (0.6) 7 (0.8) 1 (0.1) 15 (0.5)
Non-insulin glucose-
lowering medication 104 (12.6)*** 111 (13.5)*** 199 (24.2) 197 (23.9) 611 (18.5)
Alpha glucosidase
medication 1 (0.1)* 4 (0.5) 8 (1.0) 11 (1.3) 24 (0.7)
Biguanides 30 (3.6) 21 (2.6) 46 (5.6) 29 (3.5) 126 (3.8)
Glucose-lowering
combination therapya 4 (0.5) – 4 (0.5) 2 (0.2) 10 (0.3)
DPP4-inhibitors 14 (1.7)* 22 (2.7) 32 (3.9) 21 (2.5) 89 (2.7)
EMPAREG-OUTCOME
LEADER SUSTAIN-6
Demografía
Edad 63 años 64 años 65 años
Sexo masculino 72 % 64 % 61 %
IMC 30,6 kg/m2 32,5 kg/m2 32,7 kg/m2
Diabetes
Duración diabetes > 10 años 12,8 años 13,9 años
A1c inicial 8,1 % 8,7 % 8,7 %
Uso de fármacos antidiabéticos
Metformina 74 % 76 % 73,2 %
Sulfonilureas 42 % 50,5 % 42,8 %
Pioglitazona 4 % 6 % 2,3 %
Insulina 48 % 45 % 58 %
Características basales: DM2
Actions taken to ensure optimal glycaemic control
Global newsletter to all sites including blood glucose treatment guidelines (June 2013)
Treatment guidance re-distributed to all Investigators (Dec 2014)
Global letters distributed to all Investigators (May 2015, Nov 2015)
Direct contact with sites on patients with inadequate glycaemic control (Dec 2014)
Action for National Investigator/National Study Coordinator Groups to remind their sites (continuously from March 2015)
Issue raised at Local Investigator meetings (2015)
Local and Regional Trial Managers – continuously remind sites during monitoring visits
SUSTAIN-6: protocolo respecto al control glucémico
Treatment guidelines Blood glucose
Target HbA1c ≤ 7.0% (individualised depending on patient). If HbA1c > 7.0%, additional HbA1c measurement after 3 months. If HbA1c is still > 7.0%, treatment should be intensified to achieve target if appropriate
Therapy Lifestyle modifications and metformin are considered foundational therapy in most countries
Add on to metformin: TZDs, SUs, alpha-glucosidase inhibitors, according to local practice (DPP-4 inhibitors and other incretin based therapies are not allowed in SUSTAIN™ 6). Insulin therapy should be based on local practice. Basal insulin and pre-mixed insulin can be added. Bolus insulin could also be added after steady state of the maintenance dose of semaglutide is reached
Patients meeting the criteria for intensified treatment under the course of treatment with maintenance dose of semaglutide should be offered antihyperglycaemic treatment intensification at the discretion of Investigator
Intensification If appropriate glucose control cannot be ensured in the context of the clinical trial protocol, trial medication should be discontinued permanently. Patients should be encouraged to continue trial visits and assessments
“All investigators were encouraged to treat all the patients according to local guidelines to achieve the most effective glycemic control, and additional non-investigational antihyperglycemic medication (non-incretin-based therapy) could be added or adjusted. In both arms, adherence to current targets for the treatment of type 2 diabetes (glycaemic control, (…)) will be encouraged”.
• This trial was not powered to demonstrate superiority and superiority testing was not prespecified
– The treatment effect of semaglutide and the accrual of more events than estimated resulted in a significantly lower risk of the primary outcome in patients randomised to semaglutide
• Relatively short trial duration (2.1 years) with patients at high cardiovascular risk
– The generalisability of these findings to other populations and a longer duration of treatment is unknown
• The extent to which the lack of equipoise in HbA1c levels between treatment arms contributed to the results is unknown
SUSTAIN-6: Study limitations
Marso et al. NEJM
Mecanismos propuestos
• LEADER / SUSTAIN-6: reducción de arteriosclerosis
Meier, Nat Rev Endocr 2012; 8: 728
Curso temporal del beneficio
CARDS ADVANCE
STENO-2 LEADER SUSTAIN-6 LOOK-AHEAD
Cambio de FRCV
A1c - 0,7 % - 0,4% - 0,7 / -1% - 0,22%
Peso = - 2,3 kg - 2,9 kg / - 4,3 kg - 4 kg
TAS - 11 mmHg - 1,2 mmHg - 1,3 / -2,6 mmHg - 1,9 mmHg
TAD - 4 mmHg + 0,6 mmHg - 2,6 mmHg - 0,1 mmHg
LDL (mg/dL) - 34 mg/dL = menos estatinas
- 3 mg/dL menos estatinas
+ 1,6 mg/dL
HDL (mg/dL) = = + 2 mg/dL + 1,2 mg/dL
Tabaco = ? ?
MACE expandido
HR 0,47 0,88 0,74 No diferencias
NNT 5 en 7,8 años 48 en 3 años 23 en 2 años -
Inicio temporal 12 meses 9-12 meses 16 meses -
¿Efecto de la molécula o efecto del control glucémico sin hipoglucemias y con pérdida de peso?
LEADER – SUSTAIN-6
• Debilidades: - No equilibrio glucémico
- No reducción de mortalidad en SUSTAIN-6 (gran heterogeneidad)
LEADER – SUSTAIN-6
• Debilidades: - No equilibrio glucémico
- No reducción de mortalidad en SUSTAIN (gran heterogeneidad)
- Efecto neutro sobre ICC
LEADER
SUSTAIN-6
Agenda
• Objetivo de los estudios de seguridad CV y resumen de estudios pre- septiembre 2015
• Análisis de los últimos estudios
• Fortalezas y debilidades
• Conclusiones
Conclusiones
• Población con diabetes tipo 2 y alto/muy alto RCV: – Edad media 63 años
– ECV previa comprobada 72-100%
– ICC 10-24%
– FG < 60 ml/min en 25-30%
– Tto cardioprotector (estatinas 72-77%, IECA/ARA2 81-84%, AAS 67-89%)
– Tasa esperada de MACE 1,8-4%/año y de muerte CV 1,8%/año
• En esta población: empagliflozina, liraglutide y semaglutide reducen eventos cardiovasculares 13-26%
Muy alto RCV: 99 % ECV Alto RCV: 82 % ECV Alto RCV: 72 % ECV
NNT para prevenir un MACE
>80 % IECA/ARA2
> 75 % estatinas
Sept 2015 Jun 2016 Sept 2016
>80 % IECA/ARA2
> 75 % estatinas
>80 % IECA/ARA2
> 75 % estatinas
63 EMPAREG OUTCOME
(3 años)
66 LEADER (3 años)
45 SUSTAIN-6
(2 años)
NNT para prevenir una muerte CV
>80 % IECA/ARA2
> 75 % estatinas
Sept 2015 Jun 2016 Sept 2016
>80 % IECA/ARA2
> 75 % estatinas
>80 % IECA/ARA2
> 75 % estatinas
Muy alto RCV: 99 % ECV
45 EMPAREG OUTCOME
(3 años)
Alto RCV: 82 % ECV
77 LEADER (3 años)
Alto RCV: 72 % ECV
SUSTAIN-6 (2 años)
NNT para prevenir una muerte
>80 % IECA/ARA2
> 75 % estatinas
Sept 2015 Jun 2016 Sept 2016
>80 % IECA/ARA2
> 75 % estatinas
>80 % IECA/ARA2
> 75 % estatinas
Muy alto RCV: 99 % ECV
39 EMPAREG OUTCOME
(3 años)
Alto RCV: 82 % ECV
98 LEADER (3 años)
Alto RCV: 72 % ECV
SUSTAIN-6 (2 años)
Conclusiones
• ¿MACE o muerte CV?
• Los beneficios de empagliflozina parecen deberse a mecanismos diferentes a los beneficios de liraglutide y semaglutide.
• ¿¿Los beneficios CV podrían ser aditivos??