Etablierte und zukünftige immunmodulatorische Medikamente bei MS

Fokus Forschung 01.11.2014Schweizer MS Gesellschaft

Ilijas Jelcic

Interessenkonflikte

Ilijas Jelcic has received honoraria and travel support from Bayer Schering Pharma, Biogen Idec, Merck Serono and Novartis, as well as research support from Biogen Idec and Novartis.

Sospedra & Martin, 2005

Therapieansätze: Immunmodulatorisch Neuroregenerativ

Neuroprotektiv

Verlauf der schubförmigen MS

Sospedra & Martin, 2005

Therapieansätze: Immunmodulatorisch Neuroregenerativ

Neuroprotektiv

Sospedra & Martin, 2005

Therapieansätze: Immunmodulatorisch Neuroregenerativ

Neuroprotektiv

Stufentherapie der MSIndikation CIS Schubförmige MS SPMS

Schubtherapie1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>

Stufentherapie der MSIndikation CIS Schubförmige MS SPMS

Schubtherapie 2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation ------------------------->1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>

Stufentherapie der MSIndikation CIS Schubförmige MS SPMS

Basistherapie

- Glatirameracetat- Interferon-b1a i.m.- Interferon-b1a s.c.- Interferon-b1b s.c.

Schubtherapie 2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation ------------------------->1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>

Stufentherapie der MSIndikation CIS Schubförmige MS SPMS

Basistherapie

- Glatirameracetat- Interferon-b1a i.m.- Interferon-b1a s.c.- Interferon-b1b s.c.

- Dimethylfumarat- Fingolimod- Teriflunomid- Glatirameracetat- Interferon-b1a i.m.- Interferon-b1a s.c.- Interferon-b1b s.c.

Schubtherapie 2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation ------------------------->1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>

Stufentherapie der MSIndikation CIS Schubförmige MS SPMS

Eskalationstherapie - Natalizumab- (2. Mitoxantron)

Basistherapie

- Glatirameracetat- Interferon-b1a i.m.- Interferon-b1a s.c.- Interferon-b1b s.c.

- Dimethylfumarat- Fingolimod- Teriflunomid- Glatirameracetat- Interferon-b1a i.m.- Interferon-b1a s.c.- Interferon-b1b s.c.

Schubtherapie 2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation ------------------------->1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>

Stufentherapie der MSIndikation CIS Schubförmige MS SPMS

Eskalationstherapie - Natalizumab- (2. Mitoxantron)

Basistherapie

- Glatirameracetat- Interferon-b1a i.m.- Interferon-b1a s.c.- Interferon-b1b s.c.

- Dimethylfumarat- Fingolimod- Teriflunomid- Glatirameracetat- Interferon-b1a i.m.- Interferon-b1a s.c.- Interferon-b1b s.c.

- Interferon-b1a s.c.- Interferon-b1b s.c.- Mitoxantron

Schubtherapie 2. Wahl <------------------------- Plasmaseparation ------------------------->1. Wahl <------------ Metyhlprednisolon (z.B. Solu-Medrol) ------------>

Interferon-b Präparate(Avanex®, Betaferon®, Extavia®, Rebif®)

• Hintergrund: Zentrale Rolle in der antiviralen Immunantwort• Ursprüngliche Hypothese: Antiviraler Effekt könne MS-Verlauf

verbessern.

• Reduktion der jährlichen Schubrate: 28-33%• Reduktion der Behinderungszunahme: Kein sicherer Einfluß (12-37%)

• Injektion: i.m. (1x/Woche) oder s.c. (alle 2 Tage oder 3x/Woche)• NW: lokale Nebenwirkungen, Leberwerterhöhungen Grippe-ähnliche

NW.

• Eine nicht unerhebliche Gruppe von MS Patienten spricht nicht auf IFN- an oder bildet neutralisierende Antikörper

Glatimaracetat (Copaxone®)• Hintergrund: Zufälliges Peptidgemisch aus 4 Aminosäuren • Ursprüngliche Hypothese: Sollte eine MS-ähnliche Erkrankung in

Mäusen auslösen, wirkte aber therapeutisch

• Reduktion der jährlichen Schubrate: 29%• Reduktion der Behinderungszunahme: Kein sicherer Einfluß (12%)

• Injektion: s.c. täglich• NW: lokale Nebenwirkungen, selten Flush, allergische Reaktion

• Wirkung setzt am ehesten langsamer eine als bei Interferonen.

Natalizumab (Tysabri®)• Hintergrund: Humanisierter monoklonaler Antikörper, der den Übertritt von

Immunzellen in das Hirn hemmt.

• Reduktion der jährlichen Schubrate: 68%• Reduktion der Behinderungszunahme: 42%

• Infusion: i.v. alle 4 Wochen• NW: Leberwert-Erhöhungen, allergische Reaktion• Achtung: Progressive multifokale Leukencephalopathie (PML) in 3/1000

Drews, 2006

Progressive multifokale Leukencephalopathie

• Risiko für PML: – Vorherige immunsuppressive Langzeit-Therapie (z.B. mit Mitoxntron)– Natalizumab-Therapiedauer > 2 Jahre– JCV-Antikörper positiv

PMLlesion

Contrastenhancement

Edema Glioticscare

PML PML-IRIS Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome

Nach IRIS

Fingolimod (Gilenya®)• Hintergrund: Unspezifischer Agonist der Sphingosinrezeptoren S1P1, S1P3, S1P4, S1P5,

der Immunzellen in Lymphknoten zurückhält.• Ursprüngliche Hypothese: Wirksam gegen Transplantat-Abstossungsreaktion.

• Reduktion der jährlichen Schubrate: 54%• Reduktion der Behinderungszunahme: 32%

• Tablette: 0.5mg täglich• NW:

– Herzrhythmusverlangsamung– Leberwerterhöhunge– Reduktion der weissen Blutkörperchen im Blut (Grenze 200 Lymphozyten/ul)– Maculaödem– Erhöhtes Risiko für Infektion mit Varizella-Zoster-Virus und anderen Herpesviren

• Achtung: Sehr selten Herpesvirusinfektion des Gehirns

LN

reduces T cell

infiltration in the CNS

FTY720 traps circulating

lymphocytes in peripheral lymph

nodes

Multiple Sclerosis

FTY720

T cell FTY720-P

S1P receptor

• Sphingosin-1-Phosphat- Rezeptoragonist Internalisierung zirkulierende Lymphozyten werden in Lymph- knoten „festgehalten“ Verminderung der Anzahl, die ins ZNS gelangen und Schübe auslösen kann

S-1-P-Rezeptor

Fingolimod

Verminderung von Entzündungszellenim Blut und ZNS

„Festhalten“ von Lymphozyten in Lymphknoten

Multiple Sklerose

T-Zelle

Fingolimod (Gilenya®)

Teriflunomid (Aubagio®)• Hintergrund: Hemmt die Nukleinsäuresynthese in Blutzellen.• Ähnlicher Wirkstoff (Leflunomid) aus Behandlung rheumatologischer Erkrankungen bekannt

• Reduktion der jährlichen Schubrate: 31%• Reduktion der Behinderungszunahme: 29.8%

• Tablette: 14mg täglich• NW:

– Gastrointestinal– Leberwerterhöhungen– Reduktion der weissen Blutkörperchen– Fruchtschädigende Wirkung

• Achtung: Verbleibt sehr lange im Körper

Dimethylfumarat/BG-12 (Tecfidera®)

• Hintergrund: Effekte im Immunsystem und wahrscheinlich im Hirn• Ursprünglich für die behandlung der Schuppenflechte entwickelt

• Reduktion der jährlichen Schubrate: 54%• Reduktion der Behinderungszunahme: 32%

• Tablette: 240mg 2x täglich• NW:

– Gastrointestinal (Durchfall, Übelkeit)– Leberwerterhöhungen– Reduktion der weissen Blutkörperchen (Grenze 500 Lymphozyten/ul)

• Achtung: Erster PML-Fall unter Tecfidera berichtet.

Alemtuzumab (Lemtrada®)• Hintergrund: Humanisierter monoklonaler Antikörper, der eine breite Auswahl

an Immunzellen zerstört.• In den 70er Jahren entwickelt, ursprünglich bei Leukämie eingesetzt

• Reduktion der jährlichen Schubrate: 69-74%• Reduktion der Behinderungszunahme: 71-72%

• Infusion: i.v. einmalig (5 Tage), nach einem Jahr erneut (3 Tage)• NW:

– Lang andauernde Reduktion weisser Blutkörperchen– Sekundäre Autoimmunerkrankungen (18% Schilddrüse, 1-3% ITP/Gerinnungsstörung,

selten Niere)– Häufiger Atemwegsinfektionen

• Achtung: Effekt hält über Monate, teils Jahre an

Zukünftige immunmodulatorische Therapien

Eine kleine Auswahl:

• Peginterferon-b1a• Daclizumab-HYP• Rituximab / Ocrelizumab / Ofatumumab

Peginterferon-b1a

• Pegylierung des Interferon-b1a führt zu einer längeren Halbwertszeit

• Reduktion der jährlichen Schubrate: 36%• Reduktion der Behinderungszunahme: Wahrscheinlich (38%)

• Injektion: s.c. alle 2 Wochen• NW: lokale Nebenwirkungen, Leberwerterhöhungen Grippe-

ähnliche NW.

Daclizumab-HYP• Hintergrund: Humanisierter monoklonaler Antikörper gegen CD25• Ursprünglich in der Transplantionsmedizin eingesetzt

• Reduktion der jährlichen Schubrate: ca. 54% (bzw. 45% im Vergleich zu Avonex)

• Injektion: s.c. 1x oder 2x/Monat• NW:

– Ausschläge– Leberwerterhöhungen– Lymphknotenschwellung

• Insgesamt gut vertragen

Rituximab (ähnlich: Ocrelizumab / Ofatumumab)

• Hintergrund: monoklonaler Antikörper, der B-Zellen zerstört.• Ursprünglich bei der Behandlung von Lymphomen und Leukämien

eingesetzt

• Reduktion der jährlichen Schubrate: 56%

• Infusion: i.v. verschiedene Schemata, meist 2 Infusionen alle 6 Monate• NW:

– Fraglich erhöhte Infektanfälligkeit– Fraglich PML-Risiko?

• Achtung: Effekt hält über Monate an.

Behandlung der MS

Interferon-b

Glatirameracetat

1995, 1997 2004

Behandlung der MS

Interferon-b

Glatirameracetat

1995, 1997 2004 2007

Natalizumab

Behandlung der MS

Interferon-b

Glatirameracetat

1995, 1997 2004 2007 2013

Natalizumab

2011

Fingolimod

2014

Teriflunomid

Dimethylfumarat

Zukünftige Behandlung der MS

Interferon-b

Glatirameracetat

1995, 1997 2004 2007 2013

Natalizumab

2011

Fingolimod

2014

Teriflunomid

Dimethylfumarat

2015

AlemtuzumabDaclizumabPeginterferon

2015

Zukünftige Behandlung der MS

Interferon-b

Glatirameracetat

19952014 2015

Natalizumab

Fingolimod

2016

Teriflunomid

Dimethylfumarat

2018...

Alemtuzumab DaclizumabPeginterferon

Zelltherapien

Antigen-spezifischeTolerisierung

Kominations-Behandlungen

IndividualisierteTherapie

Neuroprotektion

Fazit

• Plus: – Grössere Auswahl der Präparate– Potente Medikamente sind unterwegs

• Minus: – Noch keine hauptsächlich neuroprotektive Medikamente etabliert– Teils unvorteilhafte Nebenwirkungsprofile

• Vorsicht– Vor „Medikamenten-Hopping“ / zu schnelle Wechsel der Therapie

Vielen Dank

Klinischer Forschungsschwerpunkt Multiple Sklerose (KFSP MS)